专利名称：一种普瑞巴林的制备方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种普瑞巴林的制备方法。
背景技术：
普瑞 巴林(Pregabalin, I)，化学名称为(S) _3_氨甲基_5_甲基己酸，是由Pfizer公司开发的新型Y-氨基丁酸(GABA)受体拮抗剂。2004年7月首次经欧盟批准用于治疗成年患者的部分癫痫发作，商品名为Lyrica。2005年6月经美国食品与药品管理局(FDA)批准在美国上市，2006年3月增加适应症，治疗广泛性焦虑障碍和社交性焦虑障碍，2009年又获准治疗脊髓损伤、外伤、多发性硬化症、糖尿病性神经疼痛和带状疱疹神经疼痛，使其临床应用得到进一步扩展。外消旋的异丁基-GABA的抗惊厥作用主要归因于(S)-对映异构体的普瑞巴林(Bioorg.Med.Chem.Lett., 1994，4，823-826)。因此，普瑞巴林的商业应用要求有效的的方法来制备具有高对映异构体过量的(S) -GABA。典型的方法是合成外消旋混合物，然后对其拆分为R-和S-对映体。现有技术中已知不同的方法，如:“丙二酸盐”合成(us 5840956)或“霍夫曼重排”合成(US 5616793)。采用拆分消旋体的的传统方法来获得(S)-普瑞巴林，这需要手性试剂制备盐，以分离和纯化得到目标物(S)-普瑞巴林，虽然拆分试剂可以回收循环使用，但是这需要额外的处理成本，而且产生了副产物(R)-普瑞巴林。因此，该方法的普瑞巴林的产率最高为50%。US 6359169，US 6028214 等采用手性辅助剂(4R, 5R)-4-甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮，通过立体选择性的方法合成(S)-普瑞巴林。但是这些方法难于大规模生产，因为使用难于处理的昂贵试剂和特殊的低温设备以达到期望的操作温度。Mark J.Bruk (J.0rg.Chem.2003，68，5731-5734)等报道了采用不对称合成方法制备(S)-普瑞巴林。先采用手性配体[(R，R)-(Me-DuPHOS) Rh (COD) ]BF4对中间体化合物3-氰基-5-甲基-己-3-烯酸乙酯进行不对称氢化，再经过一系列反应得到具有光学活性的(S)-普瑞巴林。该方法所选用的催化剂价格昂贵，稳定性差，从而提高了(S)-普瑞巴林的合成成本。W02008009897A1采用奎宁不对称催化方法制备(S)-普瑞巴林，但其对映选择性较低，仍需通过拆分方法获得高光学纯度的中间体及(S)-普瑞巴林。
发明内容
本发明的目的在于提供一种对映选择性好、收率高、成本低、反应环境好的普瑞巴林的制备方法。本发明所提供的普瑞巴林的制备方法，是在有机胺的催化下，3-异丁基戊二酸酐与甲醇在有机溶剂中进行不对称开环反应，制得化合物；在有机胺催化下，化合物与叠氮磷酸二苯酯发生Curtius重排反应，再经一锅法与醇发生加成反应制得化合物；在碱催化下，化合物有机溶剂和水的混合溶剂发生水解制得化合物；在钯碳催化下，化合物在有机溶剂中氢化制得普瑞巴林。合成路线如
图1所示。
其具体步骤如下:
(1)在有机胺的催化下，3-异丁基戊二酸酐与甲醇在有机溶剂中进行不对称开环反应，制得(R) _3_(2-(节基疏基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸；
(2)在碱催化下，(R)-3-(2-(苄基巯基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸与叠氮试剂在有机溶剂中发生Curtius重排反应，然后经一锅法与醇通过有机溶剂发生加成反应，制得
(S)-S-苯基3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸硫酯；
(3)在碱催化下，(S)-S-苯基3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸硫酯在有机溶剂和双氧水混合溶液中，经水解制得(S)-S-苯基3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸；
(4)在钯碳催化剂催化下，(S)-S-苯基3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸在有机溶剂中进行氢化反应制得普瑞巴林。在步骤(I)中，3-异丁基戊二酸酐采用有机胺催化甲醇进行不对称开环反应，所述有机胺为右胺衍生物A、B、C或D中的一种；所述右胺衍生物A、B、C、D结构如下:
权利要求
1.一种普瑞巴林的制备方法，其特征在于具体步骤为: (1)在有机胺的催化下，3-异丁基戊二酸酐与甲醇在有机溶剂中进行不对称开环反应，制得(R) _3_(2-(节基疏基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸； (2)在碱催化下，(R)-3-(2-(苄基巯基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸与叠氮试剂在有机溶剂中发生Curtius重排反应，然后经一锅法与醇通过有机溶剂发生加成反，应制得(S)-S-苯基3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸硫酯； (3)在碱催化下，(S)-S-苯基3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸硫酯在有机溶剂和双氧水混合溶液中，经水解制得(S)-S-苯基3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸； (4)在钯碳催化剂催化下，(S)-S-苯基3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸在有机溶剂中进行氢化反应，制得普瑞巴林。
2.如权利要求1所述的普瑞巴林的制备方法，其特征在于步骤(I)中，所述有机胺为右胺衍生物A、B、C或D中的一种；所述右胺衍生物A、B、C、D结构如下:
3.如权利要求2所述的普瑞巴林的制备方法，其特征在于步骤(I)中，所述有机胺与3-异丁基戊二酸酐的摩尔比为0.1:1.(Tl.0:1.0。
4.如权利要求1所述的普瑞巴林的制备方法，其特征在于步骤(2)中，所述叠氮试剂为叠氮磷酸二苯酯、叠氮磷酸二甲酯或叠氮磷酸二乙酯； 所述碱为三乙胺、三丁胺或碳酸钠；所述有机溶剂是甲苯、苯、二甲苯、三甲苯、苯甲醚或四氢呋喃中的一种，或其中几种混合； 反应温度为60 150 °C。
5.如权利要求4所述的普瑞巴林的制备方法，其特征在于所述叠氮试剂与(R) _3_ (2-(节基疏基)~2~氧乙基)-5-甲基己酸的摩尔比为:1:1 3:1。
6.如权利要求4所述的普瑞巴林的制备方法，其特征在于所述碱与(R)-3-(2-(苄基巯基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸的摩尔比为:1:广3:1。
7.如权利要求1所述的普瑞巴林的制备方法，其特征在于步骤(3)中，所述碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯的水溶液； 所述机溶剂是甲醇、乙醇、四氢呋喃或二氧六环中的一种，或其中几种混合； 反应温度为(Γ60 °C。
8.如权利要求7所述的普瑞巴林的制备方法，其特征在于所述碱与(S)-S-苯基3_((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸硫酯的摩尔比为1:1飞:1。
9.如权利要求1所述的普瑞巴林的制备方法，其特征在于所述双氧水浓度为20%-70%。
10.如权利要求 1所述的普瑞巴林的制备方法，其特征在于步骤(4)中，所述钯碳含钯量为59TlO%;所述有机溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃，反应温度为(Γ60 °C;反应压力为Γ5 MPa。
全文摘要
本发明提供了一种普瑞巴林的合成方法。此方法包括由3-异丁基戊二酸酐在甲醇中合成(R)-3-(2-(苄基巯基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸；再在碱催化下，合成(S)-S-苯基3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸硫酯；然后将其水解合成(S)-S-苄基3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸；最后将其氢化制成普瑞巴林。本发明方法原料易得，操作简便，反应条件温和，易于工业生产。
文档编号C07C229/08GK103073443SQ201310042719
公开日2013年5月1日 申请日期2013年2月4日 优先权日2013年2月4日
发明者陈芬儿, 杨鸿均, 熊方均, 李 杰 申请人:复旦大学