专利名称：制备嘧啶衍生物的方法
技术领域：
本发明首先涉及下式(I)表示的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶和其酸加成盐的制备方法；其次，本发明涉及制备化合物(I)的中间产物的制备方法；第三，本发明涉及一种新的中间产物化合物。更确切地说，本发明首先涉及下式(I)表示的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶和其酸加成盐的制备方法， 在该方法中，下式(II-A)表示的嘧啶衍生物与下式(III)表示的1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉反应， 在式(II-A)中，Hal代表卤素；其次，本发明涉及式(II-A)表示的嘧啶衍生物和式(III)表示的化合物的制备方法；以及第三，本发明涉及包括式(II-A)表示的嘧啶衍生物的中间化合物。
上式(I)的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶借助于可逆质子-泵(reversible proton-pump)抑制作用可以抑制胃酸的分泌，并因此可以作为抗溃疡剂使用。该化合物是由本发明的发明人开发的，本发明人已就该化合物和/或其制备方法在韩国和其它国家申请专利(参见国际申请号WO 96/05177)。
根据在上述专利申请中公开的制备方法，按照下列反应流程图A制备5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶反应流程图A 因为上述反应流程图的原材料具有二个反应位置(即二个CI原子)，所以第一反应不可避免地产生副产物，该副产物降低所希望化合物的产率。
本发明人长期致力于研制一种制备式(I)的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶的新方法，而该方法不会产生副产物。结果，我们发现通过式(II-A)表示的嘧啶衍生物与式(III)表示的1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉反应可以有效地制备所希望的式(I)化合物，而不会产生副产物，并因此完成本发明。
本发明涉及一种制备式(I)表示的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶和其酸加成盐的新方法。
更确切地说，本发明涉及式(I)表示的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶和其酸加成盐的制备方法， 在该方法中，下式(II-A)表示的嘧啶衍生物与下式(III)表示的1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉反应， 在式(II-A)中，Hal代表卤素。
此外，本发明涉及式(II-A)表示的嘧啶衍生物和式(III)表示的化合物的制备方法。
另外，本发明涉及包括式(II-A)表示的嘧啶衍生物的下式(II)表示新的中间化合物， 在式(II)中，R表示羟基或卤素。
根据本发明，正如在下列反应流程
图1中所描述的一样，可以通过式(II-A)化合物与量式(III)的1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉反应来制备式(I)化合物反应流程图1 因为反应流程图1的起始化合物(即式(II-A)化合物)包含单个的反应位置(即Hal)，所以该反应流程不会产生任何副产物，并因此使所希望产物即式(I)化合物的产率最佳化。
下面更详细地描述本发明。
虽然根据本发明式(II-A)表示的4-卤代-2-(4-氟代苯基氨基)-5，6-二甲基-嘧啶可以与等量式(III)表示的1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉反应，但是，优选使用过量的，而不是等量的后者进行该反应。因为后者在反应条件下是一种液体，在该反应结束之后易于除去未反应的1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
本发明的反应优选在溶剂的存在下进行。可以用于该目的的溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、正丁醇、正戊醇、正己醇、二甲基亚砜、乙二醇、1，2-丙二醇和它们的混合物。其中丙二醇和乙二醇是最优选的，因为使用这二者之一可以使反应时间和副产物的产生这二者降至最低。
在本发明的方法中，通常是在碱的存在下进行反应流程1。可用于该目的的碱包括三乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶和乙酸钾。式(II-A)化合物与式(III)的1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉之间的反应的反应温度优选是110～160℃，反应时间优选是16小时～72小时。
根据上述方法制备的式(I)的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶通过常规方法可以转化为其酸加成盐，优选转化为氢氯化物。通过常规的处理方法例如再结晶、色谱法等可以纯化所得到的产物。
因为通过本发明的方法制备的式(I)化合物包括不对称碳原子(即在随后的式中用*表示的碳原子)，所以该化合物存在(R)-(+)-异构体、 (S)-(-)-异构体或其中R和S异构体以1∶1的比例混合的外消旋物。除非另有说明，式(I)化合物应该被理解为包括所有的这些异构体。
式(I)化合物的(R)-(+)-异构体和(S)-(-)-异构体可以容易地分别由式(III)化合物的R和S异构体制备。
在本发明的方法中作为原材料使用的式(II-A)化合物是一种新的化合物，可以根据下列反应流程图2描述的方法来制备反应流程2 在反应流程图2中，Hal表示卤素。
正如在反应流程图2中所描述的一样，式(IV)的碳酸4-氟代苯基胍与式(V)的2-甲基乙酰乙酸乙酯反应得到式(II-B)的4-羟基-2-(4-氟代苯基氨基)-5，6-二甲基-嘧啶，然后它可以与卤化剂反应以得到式(II-A)的4-卤代-2-(4-氟代苯基氨基)-5，6-二甲基-嘧啶。
在反应流程图2中用作制备式(II-A)化合物的原材料的式(IV)的碳酸4-氟代苯基胍可以容易地采用已知的方法由4-氟代苯胺制备(例如，参见欧洲专利号0,560,726)。特别地，可以在使用30％～37％盐酸的酸性条件下通过4-氟代苯胺与50％氨基氰溶液反应来制备，在该反应期间保持温度为75～95℃。
反应流程图2的第一步可以在溶剂的存在下进行。用于该目的的溶剂包括乙腈、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。该反应优选在110～160℃的温度下进行。
在反应流程图2的第二步中，通过在反应流程图2的第一步中得到的式(II-B)的4-羟基-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶与卤化剂反应来将前者转化为式(II-A)化合物。可以用于该目的的卤化剂包括磷酰氯、草酰氯、亚硫酰二氯和三溴化磷。该卤化反应在溶剂的存在下进行。可以用于该目的的反应溶剂优选包括N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1，2-二氯代乙烷和1，2-二氯代苯。优选反应温度保持在75℃～95℃。
虽然在完成反应流程图2的第一步之后可以通过分离中间产物进行第二反应步骤，但是优选在单个容器中进行第一步和第二步。特别地，由碳酸4-氟代苯基胍来制备式(II-B)的4-羟基-2-(4-氟代苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶，然后，可以不用分离，连续地与卤化剂反应以得到式(II-A)的4-卤代-2-(4-氟代苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶。
根据本发明用作制备式(I)化合物的原材料的式(II-A)化合物是新的，在反应流程图2中作为中间产物产生的式(II-B)化合物同样是新的。这二种新化合物可以由下式(II)表示，这也在本发明的范围中， 在该式中，R表示羟基或卤素。
在反应流程图1中同样作为原材料的式(III)的1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉是已知的化合物，并且可以通过已知的方法制备(例如参见国际公开号WO 94/14795)。根据已知的方法，通过(R)-或(S)-甲基苄基胺分别与α-氯代-α-(甲硫基)-乙酰氯和氯化亚锡(SnCl2)反应以得到(R)-或(S)-1-甲基-4-甲硫基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-酮，然后所得到的化合物与阮内镍反应以除去甲硫基基团，最后加入还原剂来制得(R)-或(S)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。然而，该方法是不利的，因为作为原材料使用的α-氯代-α-(甲硫基)-乙酰氯是不稳定和易爆炸的，所以不能以工业规模实施该方法。此外，因为反应步骤长，所以总产率低，从而导致该方法不经济。
本发明人长期致力于发现一种更有效的制备1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的方法。我们已经发现，通过α-甲基苄基胺连续地与2-溴代乙醇、溴化剂和路易斯酸反应可以有效地和安全地制备1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。这样的一种制备1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的方法是新的，并且也属于本发明的范围。下面更详细地解释该新的制备1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的方法。
根据本发明，可以通过α-甲基苄基胺连续地与2-溴代乙醇、溴化剂和路易斯酸反应来制备式(III)的1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。本发明的方法采用下列反应流程图3。
反应流程图3 在反应流程图3中使用的所有原材料和试剂均是已知的化合物，并可以作为商品得到。在第一步中，使α-甲基苄基胺与2-溴代乙醇反应以得到N-(2-羟乙基)-α-甲基苄基胺，其又与溴化剂反应以得到N-(2-溴乙基)-α-甲基苄基胺氢溴化物。在第三步中，使N-(2-溴乙基)-α-甲基苄基胺氢溴化物与路易斯酸反应以得到所希望的式(III)的1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
可以在第一步中使用的反应溶剂包括乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷，反应温度优选保持在40℃～60℃的范围中。在第二步中使用的反应溶剂包括1，2-二氯乙烷、乙酸、水和1，2-二氯苯，反应温度优选保持在110℃～145℃的范围中。在该反应中使用的溴化剂包括溴、溴酸、溴酸水溶液和三溴化磷。
虽然，在反应流程图3的第一步完成之后，可以通过分离作为中间产物产生的N-(2-羟乙基)-α-甲基苄基胺来实施第一和第二反应步骤，但是优选进行第一和第二反应步骤而无需分离中间产物。因此，可以将溴化剂加入盛装第一反应步骤产物的容器中。
然后，通过第二反应步骤中制备的N-(2-溴乙基)-α-甲基苄基胺与路易斯酸进行环化反应来制备所希望的式(III)的1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。可以在该反应中使用的反应溶剂包括萘烷、1，2-二氯乙烷和1，2-二氯苯，和用于该环化反应的路易斯酸包括氯化铝(III)、氯化锌和氯化亚铁。
因为根据上述方法可以经济地制备1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，所以使用该化合物作为反应剂同样可以经济地制备所希望的本发明的式(I)的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶。
为了以(R)-(+)-异构体或(S)-(-)-异构体的形式使用式(III)化合物作为原材料来制备本发明的式(I)化合物，可以使用相应(R)-(+)-和(S)-(-)-甲基苄基胺作为在反应流程图3所描述的方法中使用的原材料来有效地制备式(III)化合物的各种异构体形式。
借助于下面的实施例将更详细地描述本发明。然而，显然这些实施例不是对本发明的限制。
制备碳酸4-氟苯基胍将882克(747毫升)32％的盐酸加入1000克(8.9摩尔)的4-氟苯胺中，将该混合物加热至87℃，并在2小时内向该混合物中逐滴加入780毫升(9.9摩尔)50％的氨基氰溶液。通过在该反应溶液中加入120毫升32％的盐酸调节其至pH2.4，搅拌3小时，并冷却至60℃。在30分钟内在反应溶液中逐滴加入碳酸钠水溶液(Na2CO3578克/水1640毫升)。将该反应混合物搅拌40分钟，然后冷却至15℃。过滤所得到的灰色固体产物，首先用600毫升水然后用2000毫升乙酸乙酯洗涤，最后干燥以得到1395克标题化合物，其呈浅灰色。
产率81.4％熔点175℃NMR(DMSO-d6，ppm)5.50-6.88(bs，5H)，6.87(m，2H)，7.17(m，2H)实施例14-羟基-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶将上述制备中得到的54.5克(253.2毫摩尔)的碳酸4-氟苯基胍悬浮在50毫升N，N-二甲基甲酰胺和37.8克(262.2毫摩尔)的2-甲基乙酰乙酸乙酯中，并将所得到的悬浮液在140℃下回流3小时。再次用100毫升N，N-二甲基甲酰胺稀释反应溶液，并冷却至80℃。在反应溶液中加入160毫升异丙醇，并将所得到的混合物搅拌30分钟。过滤所得到的固体产物，用150毫升丙酮洗涤，最后干燥以得到41克标题化合物。
产率61.4％熔点256℃NMR(DMSO-d6，ppm)1.83(s，3H)，2.19(s，3H)，7.18(t，2H)，7.68(m，2H)，9.36(bs，1H)，10.63(bs，1H)实施例24-氯-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶将实施例1中制备的40.5克(174.1毫摩尔)的4-羟基-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶悬浮在80毫升N，N-二甲基甲酰胺中，并将所得到的悬浮液加热至80℃。在85℃的恒定温度下，在1小时内在该悬浮液中加入31.9克(19.4毫升，210.1毫摩尔)的磷酰氯。搅拌该反应溶液30分钟，然后在搅拌下加入400克冰水。通过加入氢氧化钠调节该混合物至pH11，然后过滤所得到的固体产物。用150毫升的50％的甲醇水溶液洗涤分离的固体产物，然后干燥以得到42.3克标题化合物。
产率96.7％熔点114℃NMR(CDCl3，ppm)2.21(s，3H)，2.41(s，3H)，7.01(t，2H)，7.18(bs，1H)，7.56(t，2H)实施例34-氯-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶将上述制备中得到的1390克(7.6摩尔)的碳酸4-氟苯基胍悬浮在1300毫升N，N-二甲基甲酰胺和1206克(8.4摩尔)的2-甲基乙酰乙酸乙酯中。在回流下将所得到的悬浮液加热1小时，在常压下蒸馏至1100毫升，然后继续蒸馏直至反应溶液的温度达160℃。在残余物中加入1600毫升N，N-二甲基甲酰胺，然后冷却至80℃。在80～85℃的恒定温度下，在1小时内加入1388克(840毫升，9.1摩尔)的磷酰氯。搅拌该反应溶液30分钟，然后用2000毫升N，N-二甲基甲酰胺稀释。在搅拌下，在40分钟内，在该稀释的反应溶液中加入7000毫升水。搅拌该反应溶液4小时，过滤所得到的固体产物，用1500毫升50％的甲醇水溶液洗涤，然后干燥。然后，在回流下，将由此得到的干燥的、黄褐色的粉末溶解在4000毫升甲醇中，接着冷却至10℃。过滤所得到的固体产物并干燥以得到1186克标题化合物。
产率62.4％熔点114℃NMR(CDCl3，ppm)2.21(s，3H)，2.41(s，3H)，7.01(t，2H)，7.18(bs，1H)，7.56(t，2H)实施例44-溴-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶将实施例1中制备的5克(21.44毫摩尔)的2-(4-氟苯基氨基)-4-羟基-5，6-二甲基嘧啶悬浮在40毫升N，N-二甲基甲酰胺中，并将所得到的悬浮液加热至65℃。在20分钟内，在该悬浮液中逐滴加入8.1克(30毫摩尔)的三溴化磷，并使所得到的混合物在75℃下反应30分钟。将该反应溶液冷却至室温，倾倒在500克的冰水中，使用氢氧化钠溶液调节至pH11，搅拌30分钟，然后再次使用稀释的盐酸调节至pH5.5。使用100毫升水洗涤所得到的黄色固体产物，并干燥以得到4.1克标题化合物。
产率64.58％熔点123℃NMR(CDCl3ppm)2.21(s，3H)，2.42(s，3H)，6.98(t，2H)，7.24(s，1H)，7.54(q，2H)实施例51-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1)制备N-(2-羟乙基)-α-甲基苄胺将103.08克(0.86摩尔)α-甲基苄胺溶解在110毫升二氯甲烷中，并加入127.56克(1.02摩尔)2-溴乙醇。在52℃下，搅拌该混合物50小时至完全反应。在减压下浓缩反应溶液，并分馏残余物以得到109克标题化合物，其为浅黄色。
产率76.7％熔点60℃/0.5托NMR(CDCl3，ppm)1.38(d，3H)，2.40(bs，1H)，2.61(m，2H)，3.58(m，2H)，3.78(q，1H)，7.18-7.38(m，5H)(2)制备N-(2-溴乙基)-α-甲基苄胺氢溴化物将实施例5(1)中制备的100克(605.32毫摩尔)的N-(2-羟乙基)-α-甲基苄胺悬浮在515毫升48％的氢溴酸水溶液中，并在回流下，在126℃下使所得到的悬浮液反应30分钟。然后在常压下和恒定温度下蒸馏该反应溶液2小时，并除去465毫升氢溴酸水溶液和水、反应副产物。将残余物溶解在550毫升丙酮中，并加入500毫升乙酸乙酯和670毫升乙醚。搅拌该反应溶液30分钟，冷却至0℃，然后静置3小时。过滤所得到的固体产物，用400毫升乙酸乙酯洗涤，然后干燥以得到97克第一次收获的标题化合物。然后浓缩滤液。将残余物溶解在450毫升丙酮中，用680毫升乙醚稀释，然后在℃下静置12小时。过滤所得到的固体产物，收集并用450毫升乙酸乙酯洗涤以得到32.5克的第二次收获的标题化合物。
产率69.23％熔点186～187℃NMR(CDCl3，ppm)1.94(d，3H)，3.21(m，2H)，3.82(m，2H)，4.42(q，1H)，7.40-7.72(m，5H)，9.51(bs，1H)，9.91(bs，1H)(3)制备1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉将上述实施例5(2)制备的50.0克(161.8毫摩尔)的N-(2-溴乙基)-α-甲基苄胺氢溴化物悬浮在450毫升的萘烷中，然后加热至140℃。在40分钟内在该悬浮液中加入64.70克(485.4毫摩尔)的无水氯化铝(AlCl3)。在恒定温度下搅拌该反应溶液30分钟，然后冷却至室温。除去上清液，并在搅拌下，将下层加入800克冰水中。在其中加入150毫升浓盐酸，并搅拌该混合物10分钟。洗涤该溶液三次，每次使用1000毫升乙酸乙酯，并分离所产生的含水层，使用氢氧化钠调节至pH12，然后萃取三次，每次使用2100毫升乙酸乙酯。将萃取液混合，用420毫升饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下蒸发以除去乙酸乙酯。蒸馏残余物以得到18.1克标题化合物。产率75.99％沸点79～80℃/0.5托NMR(CDCl3，ppm)1.59(d，3H)，2.14(s，1H)，2.76-3.02(m，2H)，3.10-3.22(m，1H)，3.34-3.45(m，1H)，4.22(q，1H)，7.18-7.31(m，4H)实施例61-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1)制备N-(2-溴乙基)-α-甲基苄胺氢溴化物将76.61克(630毫摩尔)的α-甲基苄胺溶解在77毫升二氯甲烷中，并加入94.8克(760毫摩尔)的2-溴乙醇。在51℃下搅拌该混合物50小时至完全反应。在减压下浓缩该反应溶液，加入286.4毫升(2500毫摩尔)48％的氢溴酸水溶液，并在回流下，在126℃下使其反应30分钟。然后在常压下和恒定温度下蒸馏该反应溶液2小时，并除去250毫升氢溴酸水溶液和水、反应副产物。将残余物溶解在350毫升异丙醇中，同时回流30分钟，冷却至10℃，然后静置3小时。过滤所得到的固体产物，用50毫升乙酸乙酯洗涤，然后干燥以得到128.9克标题化合物。
产率66.2％熔点186～187℃NMR(CDCl3，ppm)1.94(d，3H)，3.21(m，2H)，3.82(m，2H)，4.42(q，1H)，7.40-7.72(m，5H)，9.51(bs，1H)，9.91(bs，1H)(2)制备1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉将上述实施例6(1)制备的10.0克(30.1毫摩尔)的N-(2-溴乙基)-α-甲基苄胺氢溴化物悬浮在60毫升1，2-二氯苯中，然后加热至145℃。在40分钟内在该悬浮液中加入13.47克(96.54毫摩尔)的无水氯化铝。在恒定温度下搅拌该反应溶液30分钟，然后冷却至室温，并在搅拌下，倾倒在250克冰水中。在其中加入30毫升浓盐酸，并搅拌该混合物10分钟。洗涤该溶液三次，每次使用130毫升二氯甲烷，并分离所产生的含水层，使用氢氧化钠调节至pH12，然后萃取三次，每次使用250毫升乙酸乙酯。将萃取液混合，用40毫升饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下蒸发以除去乙酸乙酯。蒸馏残余物以得到2.90克标题化合物。
产率65.39％沸点79～80℃/0.5托NMR(CDCl3，ppm)1.59(d，3H)，2.14(s，1H)，2.76-3.02(m，2H)，3.10-3.22(m，1H)，3.34-3.45(m，1H)，4.22(q，1H)，7.18-7.31(m，4H)实施例71-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉将上述实施例5(2)或6(1)制备的200克(647.17毫摩尔)的N-(2-溴乙基)-α-甲基苄胺氢溴化物悬浮在700毫升的萘烷中，然后加热至150℃。在40分钟内在该悬浮液中加入261.5克(1961毫摩尔)的无水氯化铝。在恒定温度下搅拌该反应溶液30分钟，然后冷却至室温。除去上清液，并在搅拌下，将下层倾倒在3500克冰水中。在其中加入210毫升浓盐酸，并搅拌该混合物10分钟。洗涤该溶液三次，每次使用2500毫升乙酸乙酯，并分离含水层，使用氢氧化钠调节至pH12，然后萃取三次，每次使用3000毫升乙酸乙酯。将萃取液混合，用550毫升饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下蒸发以除去乙酸乙酯。蒸馏残余物以得到78.9克标题化合物。
产率82.8％沸点79～80℃/0.5托NMR(CDCl3，ppm)1.59(d，3H)，2.14(s，1H)，2.76-3.02(m，2H)，3.10-3.22(m，1H)，3.34-3.45(m，1H)，4.22(q，
1H)，7.18-7.31(m，4H)实施例8(R)-(+)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1)制备(R)-(+)-N-(2-羟乙基)-α-甲基苄胺将51.45克(0.43毫摩尔)的(R)-(+)-α-甲基苄胺溶解在52毫升二氯甲烷中，并加入63.78克(0.51毫摩尔)的2-溴乙醇。在51℃下搅拌该混合物50小时至完全反应。在减压下浓缩该反应溶液，并分馏残余物以得到54克浅黄色标题化合物。
产率76％熔点60℃/0.5托[α]D20+55°(c＝1，in CHCl3)NMR(CDCl3，ppm)1.38(d，3H)，2.40(bs，1H)，2.61(m，2H)，3.58(m，2H)，3.78(q，1H)，7.18-7.38(m，5H)(2)制备(R)-(+)-N-(2-溴乙基)-α-甲基苄胺氢溴化物将上述实施例8(1)中制备的11.0克(66.58毫摩尔)的(R)-(+)-N-(2-羟乙基)-α-甲基苄胺悬浮在52毫升48％的氢溴酸水溶液中，并在回流下，在126℃下使所得到的悬浮液反应30分钟。然后在常压下和恒定温度下蒸馏该反应溶液2小时，并除去47毫升氢溴酸水溶液和水、反应副产物。将残余物溶解在55毫升丙酮中，并加入50毫升乙酸乙酯和70毫升乙醚。搅拌该反应溶液30分钟，冷却至0℃，然后静置3小时。过滤所得到的固体产物，用30毫升乙酸乙酯洗涤，然后干燥以得到10克第一次收获的标题化合物。然后浓缩滤液。将残余物溶解在60毫升乙醇中，然后在减压下浓缩所得到的混合物。将残余物溶解在50毫升丙酮中，用70毫升乙醚稀释，然后在0℃下静置12小时。过滤所得到的固体产物，收集并用30毫升乙酸乙酯洗涤以得到3.1克的第二次收获的标题化合物。
产率64％熔点186～187℃[α]D20+32.1°(c＝1，in CHCl3)NMR(CDCl3，ppm)1.94(d，3H)，3.21(m，2H)，3.82(m，2H)，4.42(q，1H)，7.40-7.72(m，5H)，9.51(bs，1H)，9.91(bs，1H)(3)制备(R)-(+)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉将上述(2)制备的5.0克(16.18毫摩尔)的(R)-(+)-N-(2-溴乙基)-α-甲基苄胺氢溴化物悬浮在50毫升的萘烷中，然后将该悬浮液加热至140℃。在40分钟内在该悬浮液中加入6.470克(48.54毫摩尔)的无水氯化铝(AlCl3)。在恒定温度下搅拌该反应溶液30分钟，然后冷却至室温。除去上清液，并在搅拌下，将下层加入70克冰水中。在其中加入20毫升浓盐酸，并搅拌该混合物10分钟。洗涤该溶液三次，每次使用100毫升乙酸乙酯，并分离所产生的含水层，使用氢氧化钠调节至pH12，然后萃取三次，每次使用250毫升乙酸乙酯。将萃取液混合，用40毫升饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下蒸发以除去乙酸乙酯。蒸馏残余物以得到1.70克标题化合物。
产率71.4％沸点79～80℃/0.5托[α]D20+85.5°(c＝1，in CHCl3)NMR(CDCl3，ppm)1.59(d，3H)，2.14(s，1H)，2.76-3.02(m，2H)，3.10-3.22(m，1H)，3.34-3.45(m，1H)，4.22(q，1H).7.18-7.31(m，4H)实施例9(R)-(+)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1)制备(R)-(+)-N-(2-溴乙基)-α-甲基苄胺氢溴化物
将76.61克(630毫摩尔)的(R)-(+)-α-甲基苄胺溶解在77毫升二氯甲烷中，并加入94.8克(760毫摩尔)的2-溴乙醇。在51℃下搅拌该混合物50小时至完全反应。在减压下浓缩该反应溶液，加入286.4毫升(2500毫摩尔)48％的氢溴酸水溶液，并在回流下，在126℃下使其反应30分钟。然后在常压下和恒定温度下蒸馏该反应溶液2小时，并除去250毫升氢溴酸水溶液和水、反应副产物。将残余物溶解在350毫升异丙醇中，同时回流30分钟，将该溶液冷却至10℃，然后静置3小时。过滤所得到的固体产物，用50毫升乙酸乙酯洗涤，然后干燥以得到127.5克标题化合物。
产率65.5％熔点186～187℃[α]D20+32.1°(c＝1，in CHCl3)NMR(CDCl3，ppm)1.94(d，3H)，3.21(m，2H)，3.82(m，2H)，4.42(q，1H)，7.40-7.72(m，5H)，9.51(bs，1H)，9.91(bs，1H)(2)制备(R)-(+)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉将上述实施例9(1)制备的10.0克(30.1毫摩尔)的(R)-(+)-N-(2-溴乙基)-α-甲基苄胺氢溴化物悬浮在60毫升的1，2-二氯苯中，然后将该悬浮液加热至145℃。在40分钟内在该悬浮液中加入13.47克(96.54毫摩尔)的无水氯化铝(AlCl3)。在同一温度下搅拌该反应溶液30分钟，然后冷却至室温，并在搅拌下，将倾倒在250克冰水中。在其中加入30毫升浓盐酸，并搅拌该混合物10分钟。洗涤该溶液三次，每次使用130毫升二氯甲烷，并分离所产生的含水层，使用氢氧化钠调节至pH12，然后萃取三次，每次使用250毫升乙酸乙酯。将萃取液混合，用40毫升饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下蒸发以除去乙酸乙酯。蒸馏残余物以得到3.06克标题化合物。
产率69％沸点79～80℃/0.5托[α]D20+85.5°(c＝1，in CHCl3)NMR(CDCl3，ppm)1.59(d，3H)，2.14(s，1H)，2.76-3.02(m，2H)，3.10-3.22(m，1H)，3.34-3.45(m，1H)，4.22(q，1H)，7.18-7.31(m，4H)实施例10制备(R)-(+)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉将上述实施例9(1)制备的73.45克(240毫摩尔)的(R)-(+)-N-(2-溴乙基)-α-甲基苄胺氢溴化物悬浮在260毫升的萘烷中，然后将该悬浮液加热至150℃。在40分钟内在该悬浮液中加入95.10克(710毫摩尔)的无水氯化铝。在同一温度下搅拌该反应溶液30分钟，然后冷却至室温。除去上清液，并在搅拌下，将下层倾倒入1600克冰水中。在其中加入70毫升浓盐酸，并搅拌该混合物10分钟。洗涤该溶液三次，每次使用700毫升乙酸乙酯，并分离所产生的含水层，使用氢氧化钠调节至pH12，然后萃取三次，每次使用900毫升乙酸乙酯。将萃取液混合，用200毫升饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下蒸发以除去乙酸乙酯。蒸馏残余物以得到28.2克标题化合物。
产率79.7％沸点79～80℃/0.5托[α]D20+85.5°(c＝1，in CHCl3)NMR(CDCl3，ppm)1.59(d，3H)，2.14(s，1H)，2.76-3.02(m，2H)，3.10-3.22(m，1H)，3.34-3.45(m，1H)，4.22(q，1H)，7.18-7.31(m，4H)实施例11(S)-(-)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1)制备(S)-(-)-N-(2-羟乙基)-α-甲基苄胺
将108.23克(0.903毫摩尔)的(S)-(-)-α-甲基苄胺溶解在140毫升二氯甲烷中，并加入144.0克(1.071毫摩尔)的2-溴乙醇。在51℃下搅拌该混合物52小时至完全反应。在减压下浓缩该反应溶液，并分馏残余物以得到117.4克浅黄色标题化合物。
产率78.7％熔点60℃/0.5托[α]D20-55°(c＝1，in CHCl3)NMR(CDCl3，ppm)1.38(d，3H)，2.40(bs，1H)，2.61(m，2H)，3.58(m，2H)，3.78(q，1H)，7.18-7.38(m，5H)(2)制备(S)-(-)-N-(2-溴乙基)-α-甲基苄胺氢溴化物将上述实施例11(1)中制备的22.1克(133.16毫摩尔)的(S)-(-)-N-(2-羟乙基)-α-甲基苄胺悬浮在105毫升48％的氢溴酸水溶液中，并在回流下，在126℃下使所得到的悬浮液反应30分钟。然后在常压和恒定温度下蒸馏该反应溶液2小时，并除去95毫升氢溴酸水溶液和水、反应副产物。将残余物溶解在112毫升丙酮中，并加入100毫升乙酸乙酯和150毫升乙醚。搅拌该反应溶液30分钟，冷却至0℃，然后静置3小时。过滤所得到的固体产物，用70毫升乙酸乙酯洗涤，然后干燥以得到20克第一次收获的标题化合物。然后浓缩滤液。将残余物溶解在130毫升乙醇中，然后在减压下浓缩所得到的混合物。将残余物溶解在104毫升丙酮中，用143毫升乙醚稀释，然后在℃下静置12小时。过滤所得到的固体产物，收集并用75毫升乙酸乙酯洗涤以得到6.7克的第二次收获的标题化合物。
产率64.8％熔点186～187℃[α]D20-32.1°(c＝1，in CHCl3)NMR(CDCl3，ppm)1.94(d，3H)，3.21(m，2H)，3.82(m，2H)，4.42(q，1H)，7.40-7.72(m，5H)，9.51(bs，1H)，9.91(bs，1H)
(3)制备(S)-(-)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉将上述(2)制备的5.0克(16.18毫摩尔)的(S)-(-)-N-(2-溴乙基)-α-甲基苄胺氢溴化物悬浮在50毫升的萘烷中，然后将该悬浮液加热至140℃。在40分钟内在该悬浮液中加入6.47克(48.54毫摩尔)的无水氯化铝(AlCl3)。在恒定温度下搅拌该反应溶液30分钟，然后冷却至室温。除去上清液，并在搅拌下，将下层加入70克冰水中。在其中加入20毫升浓盐酸，并搅拌该混合物10分钟。洗涤该溶液三次，每次使用100毫升乙酸乙酯，并分离含水层，使用氢氧化钠调节至pH12，然后萃取三次，每次使用250毫升乙酸乙酯。将萃取液混合，用40毫升饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下蒸发以除去乙酸乙酯。蒸馏残余物以得到1.75克标题化合物。
产率73.5％沸点79～80℃/0.5托[α]D20-85.5°(c＝1，in CHCl3)NMR(CDCl3，ppm)1.59(d，3H)，2.14(s，1H)，2.76-3.02(m，2H)，3.10-3.22(m，1H)，3.34-3.45(m，1H)，4.22(q，1H)，7.18-7.31(m，4H)实施例12(S)-(-)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1)制备(S)-(-)-N-(2-溴乙基)-α-甲基苄胺氢溴化物将176.20克(1449毫摩尔)的(S)-(-)-α-甲基苄胺溶解在185毫升二氯甲烷中，并加入218.04克(1748毫摩尔)的2-溴乙醇。在51℃下搅拌该混合物50小时至完全反应。在减压下浓缩该反应溶液，加入658毫升(5750毫摩尔)48％的氢溴酸水溶液，并在回流下，在126℃下使由此得到的溶液反应30分钟。然后在常压下和恒定温度下蒸馏该反应溶液2小时以除去580毫升作为副产物的水和氢溴酸水溶液。将残余物溶解在760毫升异丙醇中，同时回流30分钟，将该溶液冷却至10℃，然后静置3小时。过滤所得到的固体产物，用150毫升乙酸乙酯洗涤，然后干燥以得到306.5克标题化合物。
产率68.4％熔点185℃[α]D20-32.1°(c＝1，in CHCl3)NMR(CDCl3，ppm)1.94(d，3H)，3.21(m，2H)，3.82(m，2H)，4.42(q1，1H)，7.40-7.72(m，5H)，9.51(bs，1H)，9.91(bs，1H)(2)制备(S)-(-)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉将上述实施例12(1)制备的10.0克(30.1毫摩尔)的(S)-(-)-N-(2-溴乙基)-α-甲基苄胺氢溴化物悬浮在60毫升的1，2-二氯苯中，然后将该悬浮液加热至145℃。在40分钟内在该悬浮液中加入13.47克(96.54毫摩尔)的无水氯化铝(AlCl3)。在恒定温度下搅拌该反应溶液30分钟，然后冷却至室温，并在搅拌下，倾倒在250克冰水中。在其中加入30毫升浓盐酸，并搅拌该混合物10分钟。洗涤该溶液三次，每次使用130毫升二氯甲烷，并分离所产生的含水层，使用氢氧化钠调节至pH12，然后萃取三次，每次使用250毫升乙酸乙酯。将萃取液混合，用40毫升饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下蒸发以除去乙酸乙酯。蒸馏残余物以得到3.10克标题化合物。
产率69.96％沸点79～80℃/0.5托[α]D20-85.5°(c＝1，in CHCl3)NMR(CDCl3，ppm)1.59(d，3H)，2.14(s，1H)，2.76-3.02(m，2H)，3.10-3.22(m，1H)，3.34-3.45(m，1H)，4.22(q，1H)，7.18-7.31(m，4H)实施例13制备(S)-(-)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉将上述实施例12(1)制备的73.45克(240毫摩尔)的(S)-(-)-N-(2-溴乙基)-α-甲基苄胺氢溴化物悬浮在260毫升的萘烷中，然后将该悬浮液加热至150℃。在40分钟内在该悬浮液中加入95.10克(710毫摩尔)的无水氯化铝。在恒定温度下搅拌该反应溶液30分钟，然后冷却至室温。除去上清液，并在搅拌下，将下层倾倒入1600克冰水中。在其中加入70毫升浓盐酸，并搅拌该混合物10分钟。洗涤该溶液三次，每次使用700毫升乙酸乙酯，并分离含水层，使用氢氧化钠调节至pH12，然后萃取三次，每次使用900毫升乙酸乙酯。将萃取液混合，用200毫升饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁脱水，然后在减压下蒸发以除去乙酸乙酯。蒸馏残余物以得到27.6克标题化合物。
产率78.1％沸点79～80℃/0.5托[α]D20-85.5°(c＝1，in CHCl3)NMR(CDCl3，ppm)1.59(d，3H)，2.14(s，1H)，2.76-3.02(m，2H)，3.10-3.22(m，1H)，3.34-3.45(m，1H)，4.22(q，1H)，7.18-7.31(m，4H)制备5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶和其氢氯化物在实施例14～20中，包括在内，使用根据在国际公开号WO94/14795中公开的方法制备的1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉作为反应剂。
实施例14将2.65克(27毫摩尔)的乙酸钾和4.0克(26.9毫摩尔)的1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉加入85毫升的正己醇中，然后加热至80℃。在其中加入6.17克(24.5毫摩尔)的4-氯-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶，然后在回流下在140℃下反应28小时以制备5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶。
将反应溶液冷却至室温，用20毫升丙酮稀释，然后在搅拌下逐滴加入到120毫升水中。在搅拌2小时之后，过滤所得到的固体产物，用30毫升水洗涤，溶解在150毫升二氯甲烷中，然后连续用20毫升4N-HCl、20毫升水和然后用20毫升4N-氢氧化钠溶液洗涤。用无水的硫酸镁使二氯甲烷层脱水，在减压下浓缩，然后，用100毫升乙醇稀释。在该反应溶液中加入30克浓盐酸，将因此得到的混合物搅拌5小时。过滤所得到的固体产物，用20毫升乙醇洗涤，然后干燥以得到6.1克纯化的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶氢氯化物。
产率62.4％熔点255℃NMR(CDCl3，ppm)1.58(d，3H)，2.21(s，3H)，2.38(s，3H)，2.84(m，1H)，3.12(m，1H)，3.61(m，2H)，4.23(m，1H)，5.38(q，1H)，7.25(m，6H)，7.61(m，2H)，10.33(s，1H)，13.43(bs，1H)实施例15在40毫升的乙二醇中加入8.12克(11.2毫升，80.3毫摩尔)三乙胺、30毫升正丁醇和6.58克(44.1毫摩尔)1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。在其中加入10.1克(40.1毫摩尔)的4-氯-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶，然后，在回流下，在130℃下反应30小时以制备5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶。按照实施例14中描述的方法处理该产物以得到14.7克纯化的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶氢氯化物。
产率91％熔点256℃NMR(CDCl3，ppm)1.58(d，3H)，2.21(s，3H)，2.38(s，3H)，2.84(m，1H)，3.12(m，1H)，3.61(m，2H)，4.23(m，1H)，5.38(q，1H)，7.25(m，6H)，7.61(m，2H)，10.33实施例16在150毫升的乙二醇中加入40毫升三乙胺、50毫升正丁醇和32克(217毫摩尔)1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。在其中加入51.3克(203.8毫摩尔)的4-氯-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶，然后，在回流下，在135℃下反应28小时以制备5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶。按照实施例14中描述的方法处理该产物以得到66克纯化的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶氢氯化物。
产率81.1％熔点256℃NMR(CDCl3，ppm)1.58(d，3H)，2.21(s，3H)，2.38(s，3H)，2.84(m，1H)，3.12(m，1H)，3.61(m，2H)，4.23(m，1H)，5.38(q，1H)，7.25(m，6H)，7.61(m，2H)，10.33(s.1H).13.43(bs.1H)实施例17在100毫升的1，2-丙二醇中加入75毫升三乙胺和65克(442毫摩尔)1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。在其中加入100.9克(0.40毫摩尔)的4-氯-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶，然后，在回流下，在120℃下反应64小时以制备5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶。按照实施例14中描述的方法处理该产物以得到91克纯化的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶氢氯化物。
产率57.1％熔点258℃NMR(CDCl3，ppm)1.58(d，3H)，2.21(s，3H)，2.38(s，3H)，2.84(m，1H)，3.12(m，1H)，3.61(m，2H)，4.23(m，1H)，5.38(q，1H)，7.25(m，6H)，7.61(m，2H)，10.33(s，1H).13.43(bs.1H)实施例18在2100毫升的1，2-丙二醇中加入720毫升三乙胺和695克(4.72毫摩尔)1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。在其中加入1179克(4.68毫摩尔)的4-氯-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶，然后，在130℃下反应58小时以制备5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶。按照实施例14中描述的方法处理该产物以得到1250克纯化的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶氢氯化物。
产率66.9％熔点258℃NMR(CDCl3，ppm)1.58(d，3H)，2.21(s，3H)，2.38(s，3H)，2.84(m，1H)，3.12(m，1H)，3.61(m，2H)，4.23(m，1H)，5.38(q，1H)，7.25(m，6H)，7.61(m，2H)，10.33(s，1H)，13.43(bs，1H)实施例19
在600毫升的乙二醇中加入110毫升正丁醇、240毫升三乙胺和236克(1.60毫摩尔)1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。在其中加入400克(1.59毫摩尔)的4-氯-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶，然后，在140℃下反应48小时以制备5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶。按照实施例14中描述的方法处理该产物以得到485克纯化的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶氢氯化物。
产率76.5％熔点257℃NMR(CDCl3，ppm)1.58(d，3H)，2.21(s，3H)，2.38(s，3H)，2.84(m，1H)，3.12(m，1H)，3.61(m，2H)，4.23(m，1H)，5.38(q，1H)，7.25(m，6H)，7.61(m，2H)，10.33(s，1H)，13.43(bs，1H)实施例20在25毫升的1，2-丙二醇中加入240毫升三乙胺和9.7克(65.8毫摩尔)1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。然后，在其中加入15克(51毫摩尔)的4-溴-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶，并在110℃下使因此得到的混合物反应28小时。按照实施例14中描述的方法处理该产物以得到15.86克纯化的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶氢氯化物。
产率78％熔点257℃NMR(CDCl3，ppm)1.58(d，3H)，2.21(s，3H)，2.38(s，3H)，2.84(m，1H)，3.12(m，1H)，3.61(m，2H)，4.23(m，1H)，5.38(q，1H)，7.25(m，6H)，7.61(m，2H)，10.33(s，1H)，13.43(bs.1H)
实施例21在40毫升乙二醇中加入8.12克(11.2毫升，80.3毫摩尔)三乙胺、30毫升正丁醇和6.58(44.1毫摩尔)在实施例5中制备的1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。在其中加入10.1克(40.1毫摩尔)的4-氯-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶，然后，在回流下，在130℃下反应30小时以制备5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶。
将反应溶液冷却至室温，用30毫升丙酮稀释，然后在搅拌下逐滴加入到200毫升水中。在搅拌2小时之后，过滤所得到的固体产物，用60毫升水洗涤，溶解在250毫升二氯甲烷中，然后连续用35毫升4N-HCl、35毫升水和然后用40毫升4N-氢氧化钠溶液洗涤。用无水的硫酸镁使二氯甲烷层脱水，在减压下浓缩，然后，用200毫升乙醇稀释。在该反应溶液中加入45克浓盐酸，将该混合物搅拌5小时。过滤所得到的固体产物，用30毫升乙醇洗涤，然后干燥以得到9.82克纯化的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶氢氯化物。
产率66.53％熔点255℃NMR(CDCl3，ppm)1.58(d，3H)，2.21(s，3H)，2.38(s，3H)，2.84(m，1H)，3.12(m，1H)，3.61(m，2H)，4.23(m，1H)，5.38(q，1H)，7.25(m，6H)，7.61(m，2H)，10.33(s，1H)，13.43(bs，1H)实施例22在100毫升的1，2-丙二醇中加入75毫升三乙胺和65克(442毫摩尔)在实施例7中制备的1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。然后，在其中加入100.9克(0.40毫摩尔)的4-氯-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶，并在120℃下反应64小时以制备5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶。按照实施例21中描述的方法处理该产物以得到95.1克纯化的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶氢氯化物。
产率59.67％熔点258℃NMR(CDCl3，ppm)1.58(d，3H)，2.21(s，3H)，2.38(s，3H)，2.84(m，1H)，3.12(m，1H)，3.61(m，2H)，4.23(m，1H)，5.38(q，1H)，7.25(m，6H)，7.61(m，2H)，10.33(s，1H)，13.43(bs，1H)实施例23在25毫升的1，2-丙二醇中加入14毫升三乙胺和9.7克(65.8毫摩尔)在实施例7中制备的1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。在其中加入15克(51毫摩尔)的4-溴-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶，并在120℃下反应28小时以制备5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶。按照实施例21中描述的方法处理该产物以得到14.9克纯化的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶氢氯化物。
产率73.28％熔点257℃NMR(CDCl3，ppm)1.58(d，3H)，2.21(s，3H)，2.38(s，3H)，2.84(m，1H)，3.12(m，1H)，3.61(m，2H)，4.23(m，1H)，5.38(q，1H)，7.25(m，6H)，7.61(m，2H)，10.33(s，1H)，13.43(bs，1H)实施例24
在40毫升乙二醇中加入8.12克(11.2毫升，80.3毫摩尔)三乙胺、30毫升正丁醇和6.58(44.1毫摩尔)在实施例9中制备的(R)-(+)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。在其中加入10.1克(40.1毫摩尔)的4-氯-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶，然后，在回流下，在130℃下反应30小时以制备5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶。
将反应溶液冷却至室温，用30毫升丙酮稀释，然后在搅拌下逐滴加入到200毫升水中。在搅拌2小时之后，过滤所得到的固体产物，用60毫升水洗涤，溶解在250毫升二氯甲烷中，然后连续用35毫升4N-HCl、35毫升水和然后用40毫升4N-氢氧化钠溶液洗涤。用无水的硫酸镁使二氯甲烷层脱水，在减压下浓缩，然后，用200毫升乙醇稀释。在该反应溶液中加入45克浓盐酸，将该混合物搅拌5小时。过滤所得到的固体产物，用30毫升乙醇洗涤，然后干燥以得到9.21克纯化的(R)-(+)-5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶氢氯化物。
产率62.4％熔点255℃[α]D20+250°(c＝1，in CHCl3)NMR(CDCl3，ppm)1.58(d，3H)，2.21(s，3H)，2.38(s，3H)，2.84(m，1H)，3.12(m，1H)，3.61(m，2H)，4.23(m，1H)，5.38(q，1H)，7.25(m，6H)，7.61(m，2H)，10.33(s，1H)，13.43(bs，1H)实施例25在75毫升的乙二醇中加入23毫升三乙胺和16克(108.5毫摩尔)在实施例10中制备的(R)-(+)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。在其中加入25.7克(101.8毫摩尔)的4-氯-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶，并在回流下在135℃下使所得到的混合物反应28小时以制备(R)-(+)-5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶。按照实施例24中描述的方法处理该产物以得到33克纯化的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶氢氯化物。
产率81.1％熔点257℃[α]D20+250°(c＝1，in CHCl3)NMR(CDCl3，ppm)1.58(d，3H)，2.21(s，3H)，2.38(s，3H)，2.84(m，1H)，3.12(m，1H)，3.61(m，2H)，4.23(m，1H)，5.38(q，1H)，7.25(m，6H)，7.61(m，2H)，10.33(s，1H)，13.43(bs，1H)实施例26在25毫升的1，2-丙二醇中加入14毫升三乙胺和9.7克(65.8毫摩尔)在实施例10中制备的(R)-(+)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。在其中加入15克(51毫摩尔)的4-溴-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶，并在120℃下使因此得到的混合物反应28小时。然后，按照实施例24中描述的方法处理该反应产物以得到16.2克纯化的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶氢氯化物。
产率79.97％熔点257℃[α]D20+250°(c＝1，in CHCl3)NMR(CDCl3，ppm)1.58(d，3H)，2.21(s，3H)，2.38(s，3H)，2.84(m，1H)，3.12(m，1H)，3.61(m，2H)，4.23(m，1H)，5.38(q，1H)，7.25(m，6H)，7.61(m，2H)，10.33(s，1H)，13.43(bs，1H)实施例27
在40毫升乙二醇中加入8.12克(11.2毫升，80.3毫摩尔)三乙胺、30毫升正丁醇和6.58(44.1毫摩尔)在实施例13中制备的(S)-(-)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。在其中加入10.1克(40.1毫摩尔)的4-氯-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶，然后，在回流下，在130℃下反应30小时以制备(S)-(-)-5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶。
将反应溶液冷却至室温，用30毫升丙酮稀释，然后在搅拌下逐滴加入到200毫升水中。在搅拌2小时之后，过滤所得到的固体产物，用60毫升水洗涤，溶解在250毫升二氯甲烷中，然后连续用35毫升4N-HCl、35毫升水和用40毫升4N-氢氧化钠溶液洗涤。用无水的硫酸镁使二氯甲烷层脱水，在减压下浓缩，然后，用200毫升乙醇稀释。在该反应溶液中加入45克浓盐酸，将该混合物搅拌5小时。过滤所得到的固体产物，用30毫升乙醇洗涤，然后干燥以得到8.95克纯化的(S)-(-)-5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶氢氯化物。
产率60.6％熔点255℃[α]D20-250°(c＝1，in CHCl3)NMR(CDCl3，ppm)1.58(d，3H)，2.21(s，3H)，2.38(s，3H)，2.84(m，1H)，3.12(m，1H)，3.61(m，2H)，4.23(m，1H)，5.38(q，1H)，7.25(m，6H)，7.61(m，2H)，10.33(s，1H)，13.43(bs，1H)实施例28在25毫升的1，2-丙二醇中加入15毫升三乙胺和9.7克(65.8毫摩尔)在实施例13中制备的(S)-(-)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。在其中加入15克(51毫摩尔)的4-溴-2-(4-氟苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶，并在110℃下反应38小时。然后，按照实施例27中描述的方法处理该反应产物以得到15.86克纯化的5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶氢氯化物。
产率78％熔点257℃[α]D20-250°(c＝1，in CHCl3)NMR(CDCl3，ppm)1.58(d，3H)，2.21(s，3H)，2.38(s，3H)，2.84(m，1H)，3.12(m，1H)，3.61(m，2H)，4.23(m，1H)，5.38(q，1H)，7.25(m，6H)，7.61(m，2H)，10.33(s，1H)，13.43(bs，1H)
权利要求
1.下式(II-A)表示的4-卤代-2-(4-氟代苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶的制备方法，其特征在于，下式(IV)表示的碳酸4-氟代苯基胍与下式(V)表示的2-甲基乙酰乙酸乙酯反应以制备式(II-B)的4-羟基-2-(4-氟代苯基氨基)-5，6-二甲基嘧啶，然后它与卤化剂反应， 在式(II-A)中Hal表示卤素。
2.下式(II)表示的嘧啶衍生物， 其中，R表示羟基或卤素。
全文摘要
式(II－A)表示的4－卤代－2－(4－氟代苯基氨基)－5，6－二甲基嘧啶的制备方法，其特征在于，式(IV)表示的碳酸4－氟代苯基胍与式(V)表示的2－甲基乙酰乙酸乙酯反应以制备式(II－B)的4－羟基－2－(4－氟代苯基氨基)－5，6－二甲基嘧啶，然后它与卤化剂反应，在式(II－A)中Hal表示卤素。
文档编号C07D239/00GK1425655SQ0212478
公开日2003年6月25日 申请日期1997年4月30日 优先权日1996年5月4日
发明者洪维和, 李永南, 金弘倍 申请人:株式会社柳韩洋行