专利名称：一种卡培他滨制备工艺中的中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种卡培他滨制备工艺中的中间体的制备方法。
背景技术：
卡培他滨是一种可以在体内转变成5-FU的抗代谢氟嘧啶脱氧核苷氨基甲酸酯类药物，由罗氏公司研制，商品名称为希罗达，能够抑制细胞分裂和干扰RNA和蛋白质合成。适用于紫杉醇和包括有蒽环类抗生素化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗。主要用于晚期原发性或转移性乳腺癌，直肠癌、结肠癌和胃癌的治疗。卡培他滨的制备，多采用核糖或木糖作为起始原料，以木糖为原料的制备工艺中，会生成中间体2'，3' -二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷。专利名称为抗肿瘤药物卡培他滨的合成方法、申请号为201010200255.4的中国发明专利中，详细阐述了卡培他滨的制备方法，其中，中间体2'，3' -二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷的合成工艺如下:
权利要求
1.一种卡培他滨制备工艺中的中间体的制备方法，所述中间体为W -二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷，其特征在于，所述制备方法的步骤如下:
2.根据权利要求1所述的卡培他滨制备工艺中的中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤a的工艺为:将化合物1、氯化剂和第一有机溶剂混合，搅拌至固体溶解，并向溶液中加入酸进行反应，反应温度为0-30°C，然后将溶液在20-50°C条件下浓缩至干，得到化合物2 ;向化合物2中加入乙腈，得到化合物2的备用溶液； 所述步骤b的工艺为:将5-氟胞嘧啶、HMDS、硫酸铵与乙腈混合，加热回流5-6h，得到澄清的化合物3的备用溶液； 所述步骤c的工艺为:将步骤a得到的化合物2的备用溶液与步骤b得到的化合物3的备用溶液混合，滴加三氟甲磺酸后加热至40-50°C，搅拌，然后将该溶液浓缩至干，得到粘稠物；加入第二有机溶剂溶解粘稠物后加入饱和碳酸氢钠溶液，静置分层；将分离出的有机层用饱和食盐水洗涤，浓缩有机层；加入异丙醇，析出固体，得到化合物4。
3.根据权利要求2所述的卡培他滨制备工艺中的中间体的制备方法，其特征在于，步骤a中，所述化合物1、氯化剂的摩尔比为1:1_10。
4.根据权利要求3所述的卡培他滨制备工艺中的中间体的制备方法，其特征在于，所述氯化剂为乙酰氯、氯化亚砜和草酰氯中的一种。
5.根据权利要求2所述的卡培他滨制备工艺中的中间体的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种；所述第二有机溶剂是二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚中的一种。
6.根据权利要求2所述的卡培他滨制备工艺中的中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤a中，酸的加入方式为向溶液中加入氯化氢气体或乙酸。
7.根据权利要求6所述的卡培他滨制备工艺中的中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤a中，酸与化合物I的摩尔比为1-3:1。
8.根据权利要求2所述的卡培他滨制备工艺中的中间体的制备方法，其特征在于，步骤b中，所述5-氟胞嘧啶、HMDS、硫酸铵的摩尔比为50:60-500:1。
9.根据权利要求2所述的卡培他滨制备工艺中的中间体的制备方法，其特征在于，步骤c中，所述三氟甲磺酸的加入量与化合物I的摩尔比为2-10:1。
10.根据权利要求2所述的卡培他滨制备工艺中的中间体的制备方法，其特征在于，步骤C中，所述化合 物2的备用溶液与化合物3的备用溶液混合后，保持溶液温度为0-10°C。
全文摘要
本发明公开了一种卡培他滨制备工艺中的中间体的制备方法，所述中间体为2′,3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷，该中间体的制备工艺为将三乙酰核糖与氯化剂进行取代反应，合成的化合物与5-氟胞嘧啶反应，得到该中间体产物。本发明提供的制备方法中，避免了重金属化合物的引入，从而提高中间体以及卡培他滨的质量，且该制备方法得到的中间体产物收率高。
文档编号C07H19/067GK103159813SQ20131011415
公开日2013年6月19日 申请日期2013年4月2日 优先权日2013年4月2日
发明者刘伟国, 苏江涛, 杨珍知 申请人:武汉邦伦医药科技有限公司