专利名称：克拉霉素-n-氧化物的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物克拉霉素技术领域，特别涉及一种克拉霉素-N-氧化物的制备方法。
背景技术：
克拉霉素为大环内酯类抗生素，是第二代红霉素产品，由红霉素分子中6位的羟基被甲氧基取代而成。其抗菌作用是红霉素的f 2倍，对革兰氏阳性菌如金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌等有抑制作用。此外，克拉霉素还对分歧杆菌具有明显的抑制作用，是治疗艾滋病患者分歧杆菌感染的首选药物。与红霉素相比，克拉霉素对胃酸更稳定，并降低了胃肠道的不良反应，具有生物利用度高、组织穿透力强、抗菌谱广和半衰期长的优点。克拉霉素最早由日本大正株式会社研究，美国ABBOTT公司于1991年首先上市，随后在日本、英国、意大利等国家上市。国外上市剂型有片剂、颗粒剂、粉针剂。国内于2002年开始生产，剂型有片剂、胶囊剂、颗粒剂以及干混悬剂。除中国药典(2010)收载外，USP
(32)、BP (2010)、Ph.Eur.(6.0)、JP (15)亦有收载。目前，国外药典Ph.Eur.6.0 /BP2009.USP32中共收载了 16个克拉霉素的杂质，国内彭
建和等[彭建和，涂家生，盛龙生.LC-M S分析克拉霉素降解产物[J].中国药科大学学报，1998，29 (5):37 4-379.]采用高效液相色谱-电喷雾离子化质谱法对克拉霉素的降解产物进行了研究，分离并测定了克拉霉素在酸、碱、光照以及氧化条件下的降解产物，其中氧化产物的M/z 764，比克拉霉素分子量大16，初步认为其为过氧化物，但未进行具体结构分析。我们参照Ph.Eur.6.0 /BP2009、USP32中克拉霉素的有关物质测定方法对克拉霉素的杂质进行分析，结果发现了一个国内外标准中均未收载的未知杂质，经过实验证明该杂质的来源为克拉霉素的氧化降解产物，通过制备杂质的纯品并经质谱、核磁共振分析，确证了该杂质的结构，克拉霉素-N-氧化物分子式为C38H69NO14,分子量为764,结构式如下:
权利要求
1.一种克拉霉素-N-氧化物的制备方法，包括以下步骤: (1)将克拉霉素和50%乙腈溶液按0.015mol: 500mL的比例混合，在温度80 100°C条件下搅拌至溶解； (2)50 60°C条件下加入质量浓度为10%的双氧水溶液40mL，反应2h后，加入10%的双氧水溶液80mL，反应2h，加入10%的双氧水溶液80mL，反应2h，得反应溶液； (3)将反应溶液水浴蒸干，并除去残留的H2O2，得残渣，以水作溶剂对残渣进行重结晶，得克拉霉素-N-氧化物。
2.根据权利要求1所述的 制备方法，其特殊在于重结晶包括以下步骤: (1)结晶:将残渣加100倍重量的混合溶剂，加热至80°C，搅拌使残渣溶解,过滤,滤液体积浓缩至2/3，置4°C冰箱放置2小时，析出晶体，过滤，晶体用混合溶剂洗涤若干次，合并滤液和洗液，浓缩至200mL，置4°C冰箱放置2小时，析出晶体，重复过滤、洗涤、结晶步骤3次，合并所得晶体，即得克拉霉素-N-氧化物粗品I ; (2)重结晶:取克拉霉素-N-氧化物粗品，加150倍重量的混合溶剂，加热至60°C搅拌使克拉霉素-N-氧化物粗品溶解，过滤，滤液浓缩至2/5，置4°C冰箱放置2小时，析出晶体，过滤，晶体用混合溶剂洗涤若干次，合并滤液和洗液，浓缩至200mL，置4°C冰箱放置2小时，析出晶体，重复过滤、洗涤、结晶步骤3次，合并所得晶体，即得克拉霉素-N-氧化物粗品2 ； (3)重复步骤(2)1-2次，所得晶体，即为克拉霉素-N-氧化物。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于克拉霉素和50%乙腈溶液在装有冷凝管的反应瓶中混合。
全文摘要
本发明涉及药物克拉霉素技术领域，特别涉及一种克拉霉素-N-氧化物的制备方法将克拉霉素和50%乙腈溶液混合，溶解；50～60℃条件下加入质量浓度为10%的双氧水溶液40mL，反应2h后，加入10%的双氧水溶液80mL，反应2h，加入10%的双氧水溶液80mL，反应2h，得反应溶液；将反应溶液水浴蒸干，并除去残留的H2O2，得残渣，以水作溶剂对残渣进行重结晶，得克拉霉素-N-氧化物。不引入新的杂质，便于后续的分离工作，通过双氧水溶液的分步加入，控制反应的进度，减少副产物的生成，提高克拉霉素-N-氧化物的转化率，减少杂质的生成；产率为88.5%，降低成本；产品纯度高。
文档编号C07H1/00GK103172686SQ20131011898
公开日2013年6月26日 申请日期2013年4月8日 优先权日2013年4月8日
发明者王维剑, 李军, 李海芳, 谢元超, 王波, 王坤, 张中湖 申请人:山东省食品药品检验所