替诺福韦二吡呋酯的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，它包括如下操作步骤：（1）取替诺福韦的N-甲基吡咯烷酮溶液，进行除水操作；（2）加入缚酸剂，以聚乙二醇为催化剂，加入氯甲基异丙基碳酸酯，在50～70℃下反应至完全；所述聚乙二醇为聚乙二醇200～600；所述缚酸剂为三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺或吡啶，优选为三乙胺；（3）取反应液，分离纯化，即得替诺福韦二吡呋酯。本发明在合成替诺福韦酯中首次使用聚乙二醇作为催化剂，环保无毒无害，并达到了较高产品收率和高纯度，具有良好的工业应用前景。
【专利说明】替诺福韦二吡映酯的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及替诺福韦二吡呋酯的制备方法。
【背景技术】
[0002] 富马酸替诺福韦二吡呋酯（结构式见I )是替诺福韦的前药，具有良好的抗HIV和 HBV活性，2001年经美国FDA批准用于治疗人免疫缺陷病毒（HIV)的感染。由于治疗效果 确切，适应性好，剂量合适，是多个治疗指南推荐使用的一线抗HIV药物。2008年4月和8 月，欧盟和美国FDA根据大量的临床试验结果，又分别批准其用于治疗乙型肝炎（乙肝)，并 被专家和媒体誉为最好的抗HBV药物之一。研究表明，替诺福韦酯具有良好的抗HIV和HCV 共感染效果（Enferm Infecc Microbiol Clin. 2008, Suppl8:31_37)。
[0003]
【权利要求】
1. 替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤： (1) 取替诺福韦的N-甲基吡咯烷酮溶液，进行除水操作； (2) 加入缚酸剂，以聚乙二醇为催化剂，加入氯甲基异丙基碳酸酯，在50?70°C下反应 至完全；所述聚乙二醇为聚乙二醇200?600 ;所述缚酸剂为三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺 或吡啶，优选为三乙胺； (3) 取反应液，分离纯化，即得替诺福韦二吡呋酯。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述聚乙二醇为聚乙二醇600。
3. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：替诺福韦和聚乙二醇的摩尔比 为1: (0.6?1.4);优选的，替诺福韦和聚乙二醇的摩尔比为1: (0.6?0.7)。
4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：替诺福韦和N-甲基吡咯烷酮的用量 比为 1: (4 ?8)g/ml;优选为 1: (6 ?8)g/ml。
5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：替诺福韦和缚酸剂的摩尔比为1: (3?6);优选为1:4。
6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：替诺福韦与氯甲基异丙基碳酸酯的 摩尔比例为1 : (4?6)。
7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1)中，所述除水操作的具体方 法为： 在溶液中加入环己烷或甲苯，混匀，减压蒸出环己烷或甲苯。
8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（2)中，反应温度为50?60°C。
9. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：步骤（2)中，反应时间为16h。
10. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（3)中，所述分离纯化的具体操 作如下： A、将反应液冷却至室温，以乙酸乙酯-水系统萃取，合并乙酸乙酯层，依次用水、饱和 氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，固液分离，液体减压蒸馏后，剩余物上硅胶柱，先用二氯甲烷： 甲醇=60 :1洗脱除杂，再用二氯甲烷：甲醇=40:1洗脱并收集洗脱液，浓缩、干燥，得替诺福 韦二吡呋酯； 或，B、将反应液冷却至室温，以乙酸乙酯-水系统萃取，合并乙酸乙酯层，依次用水、 饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，固液分离，液体减压浓缩后，冷却析出固形物，取固形物干 燥，得替诺福韦二批呋酯。
【文档编号】C07F9/6561GK104250267SQ201310270413
【公开日】2014年12月31日 申请日期:2013年6月29日 优先权日:2013年6月29日
【发明者】谢永美, 魏于全, 耿福能 申请人:四川好医生药业集团有限公司