一种天然产物补骨脂酚及其对映体的不对称合成方法
【专利摘要】本发明为一种天然产物补骨脂酚及其对映体的不对称合成方法，属化学合成领域，涉及化学合成技术，具体涉及光学活性的天然产物Bakuchiol及其对映体ent-Bakuchiol的制备方法。本发明以商业易得的惕恪酸和溴乙酸叔丁酯作为起始原料，合成关键中间体化合物11，然后从该关键中间体出发，经过两种简短的合成策略分别合成光学活性的天然产物Bakuchiol及其对映体ent-Bakuchiol。本发明方法操作简单，分离方便，产率高，选择性好，且使用的试剂均为常用试剂。
【专利说明】一种天然产物补骨脂酚及其对映体的不对称合成方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明属化学合成领域，涉及天然产物补骨脂酚Bakuchiol及其对映体 ent-Bakuchiol的制备方法。
【背景技术】
[0002] 现有技术公开了补骨脂酚（bakuchiol)是中药补骨脂的主要成分之一，由 Dev等于1966年从补骨脂种子中首次分离（Tetrahedron Iett, 1966, 7:4561-4567.)得 至丨J，并于1973年确定了其结构（Tetrahedron, 1973, 29:1127-1130.)。补骨脂酚具有 多种生物活性，如抗炎免疫活性（Bioorg Med Chem, 2008, 16:2403-2411.)、抗菌活性 (Planta Med, 2005, 71:508·)、抗氧化作用（Chem Res Toxicol, 2003, 16:1062-1069·)、 抑制DNA聚合酶（JNat Prod, 1998,61:362-366.)等。有关补骨脂酚的合成已有报 道（Lett Org Chem,2008,5:467-469.Tetrahedron Lett, 2008,49:6846-6849. J Org Chem1Nat Prod Res, 1999, 14:1-4. J Chem Soc Perkin Transl, 1991, 10: 2395-2397. Tetrahedron Lett, 1990, 31:3325-3326. Tetrahedron, 1973, 29:1209-1213. J Chem Soc C, 1968, 21:2671-2673. Chem Commun, 1967, 12:606-607.)，其合成关键均为季碳中心的构 建。
[0003] 本申请的发明人拟提供一种简便的不对称合成天然产物补骨脂酚及其对映体的 方法。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的旨在提供一种光学活性的天然产物补骨脂酚Bakuchiol及其对映 体的新的制备方法。本发明以廉价易得的起始原料通过汇聚式合成，完成对Bakuchiol及 其对映体的不对称合成；本方法各步反应操作简单，分离纯化方便，且具有较高的产率和选 择性。
[0005] 本发明中，以一个功能多样性的手性季碳化合物为关键中间体，以Fe催化的烷基 卤和烯基镁格式试剂之间的交叉偶联反应为关键步骤，经简短的路线合成或得补骨脂酚及 其对映异构体（bakuchiol/ent-bakuchiol)。
[0006] 具体的，本发明以商业易得的惕恪酸和溴乙酸叔丁酯作为起始原料，合成关键中 间体化合物11，然后从该关键中间体出发，经过两种简短的合成策略分别合成光学活性的 天然产物Bakuchiol及其对映体ent-Bakuchiol。
[0007] 在下文的陈述实施例中，特定的合成产物是根据结构式中的编号，用阿拉伯数字 表不；
[0008] 其中，TBDPS-表示叔丁基二苯基硅基，TMEDA表示N，N，Ν'，Ν' -四甲基乙二胺。 [0009] 更具体的，本发明的一种天然产物补骨脂酚Bakuchiol及其对映体 ent-Bakuchiol的不对称合成方法，其特征在于，通过下述合成途径，通过光学活性的中间 体7和11，制备光学活性的Bakuchiol及其对映体ent-Bakuchiol :
【权利要求】
1. 一种天然产物补骨脂酷及其对映体的不对称合成方法，其特征在于，通过下 述合成途径，通过光学活性的中间体7和11，制备光学活性的Bakuchiol及其对映体 ent-B过kuchiol :
其中， 1. Ri为轻基保护基，选自娃焼基保护基，包括：Me3Si，化sSi，i-PrsSi，t-BuPhaSi ; 2. Rg为C1-C7的焼基，选自甲基，己基，异丙基，正了基，叔了基，予基或帰丙基； 3) 中间体7的立体构型是R或S构型； 4) 由中间体7衍生的中间体11立体构型为相应的立体构型，即S构型的中间体7衍生 S构型的中间体11，R构型的中间体7衍生R构型的中间体11 ; 5) 光学活性的Bakuchiol及其对映体ent-Bakuchiol由S构型或R构型的中间体11 衍生。
2. 按权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的娃焼基保护基是t-BuPhsSi。
3. 按权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的焼基是叔下基。
4. 按权利要求1所述的方法，其特征在于，W化合物1和4作为起始原料，按Schemel 合成策略合成光学活性中间体11 :
中： 步骤a ;化合物1在加热条件下和二氯化亚讽反应，经过蒸觸得到化合物2,所说的加热 条件指回流条件；所说的蒸觸指常压蒸觸； 步骤b ;化合物4在一种有机溶剂中和一种无机盐反应，经过蒸觸后得到化合物5,所说 的有机溶剂是指丙丽；所说的无机盐是指楓化轴；所说的蒸觸指减压蒸觸； 步骤C ;化合物2在一种有机溶剂中，与一种光学活性的醜胺反应，经过中和，萃取、干 燥、浓缩、娃胶柱层析后得到化合物3,所说的一种有机溶剂是指四氨巧喃；所说的一种醜 胺指光学活性的Evans辅基，由R型Evans辅基可W制造S构型的中间体6 ;由S型Evans 辅基可W制造R构型的中间体6 ; 步骤d ;化合物3在一种有机溶剂中，在低温条件下，与一种焼基化试剂反应，经过酸浑 灭，萃取、干燥、浓缩娃胶柱层析后得到化合物6,所说的一种有机溶剂是指四氨巧喃；所说 的一种焼基化剂是指楓代己酸叔下醋；所说的低温条件是指-78C?-5(TC ; 步骤e ;化合物6在一种有机溶剂中，在低温条件下，和一种还原剂反应，经过萃取、干 燥、浓缩、娃胶柱纯化得化合物7,所说的一种有机溶剂为四氨巧喃；所说的低温条件是指 (TC，所说的一种还原剂是指测氨化裡，由S构型的中间体6制备S构型的中间体7 ;由R构 型的中间体6,制备R构型的中间体7 ; 步骤f ;化合物7在一种团代姪溶剂中与一种保护剂在杂环化合物的存在下反应，经过 萃取、干燥、浓缩、娃胶柱层析后得到化合物8,所说的团代姪是指二氯甲焼；所说的杂环化 合物是指咪哇；所说的保护剂是指TBDPSC1，由S构型的中间体7制备S构型的中间体8 ;由 R构型的中间体7,制备R构型的中间体8 ; 步骤g ;化合物8在一种团代姪溶剂中与一种还原剂反应，经过酸浑灭、萃取、干燥、浓 缩得到化合物9,所说的团代姪是指二氯甲焼；所说的还原剂是指DIBAL-H ;所说的酸指盐
酸氯化馈，由S构型的中间体8制备S构型的中间体9 ;由R构型的中间体8,制备R构型的 中间体9 ; 步骤h ;化合物9在一种团代姪溶剂中，在PPhs作用下，与一种团代姪试剂反应，经过过 滤、浓缩、纯化后得到化合物10,所说的团代姪溶剂是指二氯甲焼；所说的团代姪试剂是指 CBr4 ;由S构型的中间体9制备S构型的中间体10 ;由R构型的中间体9,制备R构型的中 间体10 ; 步骤i ;化合物10在一种含催化剂的溶剂中，与格式试剂反应，得到化合物11，所说的 格式试剂是2-甲基-1-丙帰基漠化镇；所说的溶剂是四氨巧喃；所说的催化剂是无水H氯 化铁，由S构型的中间体10制备S构型的中间体11 ;由R构型的中间体10,制备R构型的 中间体11。
5.按权利要求1所述的方法，其特征在于，W化合物从关键中间体11出发，按Scheme2 合成天然产物bakuchiol或其光学异构体ent-bakuchiol ;
其中： 步骤j ;化合物11在一种有机溶剂中与一种氣化物反应，经过萃取、干燥、浓缩、娃胶柱 层析后得到化合物12,所说的有机溶剂是四氨巧喃；所说的氣化物是四下基氣化馈，由S构 型的中间体11制备S构型的中间体12 ;由R构型的中间体11，制备R构型的中间体12 ; 步骤k ;化合物12在一种有机溶剂中，与一种氧化剂反应，经过浑灭、萃取、干燥、浓缩、 娃胶柱层析后得到化合物13,所说的一种有机溶剂是指二甲亚讽；所说的一种氧化剂是指 IBX ;由S构型的中间体12制备S构型的中间体13 ;由R构型的中间体12,制备R构型的中 间体13 ; 步骤1 ;化合物13在一种有机溶剂中，在低温条件下与格式试剂反应，经过浑灭、萃取、 干燥、浓缩、娃胶柱层析后得到化合物14,所说的有机溶剂是指四氨巧喃；所说的低温条件 是指(TC ;所说的格式试剂是指4-甲氧基予基氯化镇，由S构型的中间体13制备S构型的 中间体14 ;由R构型的中间体13,制备R构型的中间体14 ; 步骤m ;化合物14在一种有机溶剂中与一种賴化试剂反应，经过经过浑灭、萃取、干燥、 浓缩、娃胶柱层析后得到化合物15,所说的有机溶剂是指无水化巧；所说的賴化试剂是指 甲賴醜氯，由S构型的中间体14制备S构型的中间体15 ;由R构型的中间体14,制备R构
型的中间体15 ; 步骤n ;化合物15在一种有机溶剂中，与一种强碱反应，经过浑灭、萃取、干燥、浓缩、娃 胶柱层析后得到化合物16,所说的有机溶剂是指无水二甲亚讽；所说的一种强碱是指叔下 醇钟，由S构型的中间体15制备S构型的中间体16 ;由R构型的中间体15,制备R构型的 中间体16 ; 步骤0 ;化合物16在无机溶剂条件下，与格式试剂在高温条件下发生反应，经过浑灭、 萃取、干燥、浓缩、娃胶柱层析后得到化合物17,所说的有机溶剂是指己離；所说的一种格 式试剂甲基楓化镇；所说的高温条件是指18(TC，由S构型的中间体16制备S构型的17,即 bakuchiol ;由R构型的中间体16,制备R构型的17,即ent-bakuchiol。
6.按权利要求1所述的合成方法，其特征在于。W化合物从关键中间体中间体11出 发，按Scheme3合成天然产物bakuchiol或其光学异构体ent-bakuchiol ;
其中： 步骤P ;化合物11在一种有机溶剂中，在一种含把的催化剂下反应，经过浑灭、萃取、干 燥、浓缩、娃胶柱层析后得到化合物18,所说的有机溶剂是指无水N，N-二甲基甲醜胺；所说 的一种含把的催化剂是指四H苯基麟把，由S构型的中间体11制备S构型的中间体18 ;由 R构型的中间体11，制备R构型的中间体18 ; 步骤q ;化合物18在一种有机溶剂中与一种氣化物反应，经过萃取、干燥、浓缩、娃胶柱 层析后得到化合物19,所说的有机溶剂是指四氨巧喃；所说的氣化物是指四下基氣化馈， 由S构型的中间体18制备S构型的中间体19 ;由R构型的中间体18,制备R构型的中间体 19 ； 步骤r ;化合物19在一种有机溶剂中，与一种氧化剂反应，经过浑灭、萃取、干燥、浓缩、 娃胶柱层析后得到化合物20,所说的一种有机溶剂是指二甲亚讽；所说的一种氧化剂是指 IBX ;由S构型的中间体19可W制备S构型的中间体20 ;由R构型的中间体19,制备R构型 的中间体20 ; 步骤S ;化合物20在一种有机溶剂中，在强碱条件下，与一种含磯试剂反应，经过萃 取、干燥、浓缩、娃胶柱层析后得到化合物21，所说的有机溶剂选自四氨巧喃、二氧六环、N， N-二甲基甲醜胺（DMF)、N，N-二甲基己醜胺二氯甲焼或H氯甲焼，所说的一种含磯试剂是
指甲基H苯基楓化磯，所说的一种强碱是指正下基裡，由S构型的中间体20制备R构型的 中间体21 ;由R构型的中间体20,制备S构型的中间体21 ; 步骤t ;化合物21在无机溶剂条件下，与格式试剂在高温条件下发生反应，经过浑灭、 萃取、干燥、浓缩、娃胶柱层析后得到化合物22,所说的有机溶剂是指己離；所说的一种格 式试剂甲基楓化镇；所说的高温条件是指18(TC，由S构型的中间体21制备S构型的22,即 bakuchiol ;由R构型的中间体21，制备R构型的22，即ent-bakuchiol。
【文档编号】C07F7/18GK104418707SQ201310401426
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年9月5日 优先权日:2013年9月5日
【发明者】雷新胜, 林国强, 赵群, 许千千, 单广胜 申请人:复旦大学