一种普萘洛尔对映体的拆分方法
【专利摘要】本发明公开了一种普萘洛尔对映体的拆分方法，该方法包括以下步骤：(1)将(R，S)-盐酸普洛萘尔原料药用碱溶液进行中和碱化，制得(R，S)-普洛萘尔；(2)以脱氢枞酸为拆分剂，将步骤(1)制得的(R，S)-普洛萘尔与脱氢枞酸在有机溶剂中进行反应，制得普萘洛尔脱氢枞酸盐；(3)将步骤(2)中的普萘洛尔脱氢枞酸盐加入有机溶剂充分溶解，加入一定量的碱溶液进行碱化，制得高纯度S(-)-普萘洛尔。本发明所涉及的普萘洛尔对映体的拆分方法中，原料易得、价格低廉，产率高，产品纯度高，污染少，工艺简单，适合于工业化生产。
【专利说明】一种普萘洛尔对映体的拆分方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物制备【技术领域】，具体涉及采用脱氢揪酸拆分普萘洛尔对映体的方法。
【背景技术】
[0002]普萘洛尔(propranolol)首先是英国ICI公司所开发的，是一种重要的P -受体阻断剂，主要用于治疗高血压、心律失常和心绞痛等心脑血管疾病，临床上用其外消旋体，其两对映体的药理学活性存在很大的差异。实验表明，S(-)_普萘洛尔对(6-受体的阻断程度比R(+)_普萘洛尔约大100倍，且在血液里有更长的半衰期；R-对映体可治疗甲状腺机能亢进而S-对映体具有显著的释放肾上腺素的作用；此外R(+)_普萘洛尔还具有避孕作用，可作为一种有效的避孕药。因此以消旋体形式给药不仅对心脏系统疾病的治疗效能不佳，而且容易带来副作用。将消旋体(6-受体阻断类药物转化为单一对映体上市，不仅可以提高疗效、降低不良反应，也是创造具有我国自有知识产权的新药，提高我国药品质量的有效方法。
[0003]目前，有关(R，S)-普洛萘尔拆分方法中，大多数都是利用色谱法和萃取法对普萘洛尔进行拆分。如浙江工业大学提交了一项发明专利申请“申请(专利)号:CN201210259529.6，专利名 称:一种普萘洛尔药物对映体拆分方法”(法律状态公告日:2013.05.08法律状态:实质审查的生效)，该发明涉及的拆分方法，其采用了高速逆流色谱法拆分普萘洛尔；甘肃省兰州市王荣提交了一项发明专利申请申请(专利)号:CN201110008182.3，专利名称:盐酸普萘洛尔单一对映体的制备方法”(法律状态公告日:2013.04.10法律状态:授权)，该发明采用了色谱法拆分普萘洛尔对映体。近10年来，有关酒石酸酯及衍生物手性萃取剂的研究有较多报道。如=Bowman等[Partial resolutionof some organic racemates by solvent extraction [J].J Am Chem Soc, 1968,90(14):3848-3852.]，其探讨了用光学纯酒石酸酯萃取拆分有机酸、醇及樟脑磺酸外消旋体的可行性，开启了对映体手性萃取分离的先例；朱长生等[普萘洛尔的合成与拆分研究[J] ?湖南工业技术学院学报.2003, 3 (3)]，其以L- (+)-酒石酸作为手性拆分剂并利用化学结晶法拆分(R，S)-普洛萘尔，但产率偏低；王德彬[化学拆分法制备S-普萘洛尔[D].河北科技大学硕士论文，2011年]，其利用消旋普萘洛尔与光学纯的酒石酸衍生物或酒石酸衍生物族反应，得到高纯度的左旋普萘洛尔酒石酸衍生物盐，该盐进一步碱化解离得到得到90%以上纯度的左旋普萘洛尔，此方法所用二氯甲烷，因对人体伤害较大，在制药工艺设计上是不主张采用。在此基础上，国内外一些研究人员进一步研究了以酒石酸酯及衍生物为基础的手性萃取剂分离氨基酸、扁桃酸及普奈洛尔、布洛芬、氧氟沙星、唑吡酮、萘普生等药物对映体。但除个别萃取体系有令人满意的对映体拆分效果，多数对映体手性萃取效果并不理想。
[0004]脱氢揪酸(Dehydroabietic acid,DHAA)是一种天然的光学纯化合物,其作为一种优良的手性拆分剂，性质稳定，与现有的光学纯化合物相比，可大规模获取，来源容易，并且价廉。DHAA已成功用于抗生素盘尼西林、L-多巴及多种手性药物合成过程中关键中间体的拆分，其衍生物在消旋反式菊酸等的色谱拆分中也表现出了非常好的分离效果。此外，DHAA分子结构中含有羧基和芳环两种反应基团，可进行典型的羰基反应和芳烃取代等反应，是一种较好的天然手性源试剂。因此，采用脱氢揪酸作为手性拆分剂应用于普洛萘尔对映体的拆分研究具有很好的科学与实践意义。
【发明内容】
[0005]本发明以脱氢揪酸作为拆分剂，目的在于提供一种S(-)_普萘洛尔的制备方法。本发明是通过采用下述技术方案予以实现:
本发明涉及的普萘洛尔对映体的拆分方法，包括以下步骤: (a)将(R，S)-盐酸普洛萘尔原料药加水溶解，加入I~3倍当量的10~35%碱溶液进行中和反应，静止，过滤，洗涤，干燥制得(R，S)-普洛萘尔；
(b)将步骤(a)制得的(R，S)-普洛萘尔与拆分剂脱氢揪酸按照摩尔比为1:1~1:1.6投料，以有机溶剂为反应介质，在25~35°C条件下反应I~3h，反应结束后在-5~15°C条件下降温结晶3~6h，过滤，洗涤，干燥，制得普萘洛尔脱氢揪酸盐；
(c)将步骤(b)制得的普萘洛尔脱氢揪酸盐中加入有机溶剂充分溶解后，加入I~3倍当量的10~35%碱溶液进行反应20~45min，干燥得到S (-)-普萘洛尔粗品；在S (-)-普萘洛尔粗品中加入适量水充分溶解，过滤，洗涤干燥制得高纯度S (-)-普萘洛尔。
[0006]本发明优选的拆分方法可按照如下步骤进行:
(a)将(R，S)-盐酸普洛萘尔原料药加水溶解，加入2倍当量的20%碱溶液进行中和反应，静止，过滤，洗漆，干燥制得(R，S)-普洛萘尔；
(b)将步骤(a)制得的(R，S)-普洛萘尔与拆分剂脱氢揪酸按照摩尔比为1:1投料，以有机溶剂为反应介质，在30°C条件下反应lh，反应结束后在_5°C条件下降温结晶5h，过滤，洗涤，干燥，制得普萘洛尔脱氢揪酸盐；
(c)将步骤(b)制得的普萘洛尔脱氢揪酸盐中加入有机溶剂充分溶解后，加入3倍当量的20%碱溶液进行反应30min，干燥得到S (-)-普萘洛尔粗品；在S (-)-普萘洛尔粗品中加入适量水充分溶解，过滤，洗涤，干燥制得高纯度S (-)-普萘洛尔。
[0007]所述的普萘洛尔对映体的拆分方法，碱溶液可以为氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钾溶液中的一种。
[0008]所述的有机溶剂可以为甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇或乙酸乙酯。
[0009]本发明涉及的技术原理:普萘洛尔分子中含有氨基醇结构，它可与光学活性试剂脱氢揪酸进行反应，生成两种非对映异构体盐。利用两种非对映异构体盐的溶解度在甲醇等有机溶剂中的差异较大，可实现普萘洛尔非对映异构体盐的分离，通过重结晶操可得到高纯度的左旋普萘洛尔脱氢揪酸盐，最后经中和得到高纯度S (-)-普萘洛尔。
[0010]本发明所提供以脱氢揪酸为手性拆分剂应用于普洛萘尔对映体的拆分方法，与现有技术相比具有以下优点:(I)产品纯度达96.8%，其收率达到82.5% ； (2)所采用的手性拆分剂脱氢揪酸原料易得，且价格低廉，避免了不对称合成中使用高昂的手性试剂以及设备，降低了生产成本；(3)工艺简单易行，生产过程低毒、污染少，适合于工业化生产。【专利附图】
【附图说明】
[0011]图1:拆分前(R，S)-普洛萘尔的高效液相色谱图，a为R(+)_普萘洛尔，b为S (-)-普萘洛尔；
图2:实施例1的高效液相色谱色谱图，a’为R(+)_普萘洛尔，b’为S(-)-普萘洛尔。【具体实施方式】
[0012]为了使本发明实现的技术手段易于了解，下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述。 [0013]实施例1
称取100g (R，S)-盐酸普洛萘尔原料药加入2500ml水溶解，加入2倍当量的20%氢氧化钠溶液进行中和反应，静止，过滤，洗涤，干燥得到(R，S)-普洛萘尔；将拆分剂脱氢揪酸与上述制得的普萘洛尔按照摩尔比为1:1投料，以甲醇为溶剂，在30°C条件下反应lh，反应结束后在_5°C条件下降温结晶5h，过滤，洗涤，干燥，制得普萘洛尔脱氢揪酸盐；在上述制得的普萘洛尔脱氢揪酸盐中加入1500ml甲醇充分溶解后，加入3倍当量的20%氢氧化钠溶液进行反应30min，干燥得到S (-)-普萘洛尔粗品，在S (-)-普萘洛尔粗品中加入，2500ml水充分溶解，过滤，洗涤，干燥制得41.3g的S (-)-普萘洛尔，产品纯度为95.4%。
[0014]实施例2
称取100g (R，S)-盐酸普洛萘尔原料药加入2500ml水溶解，加入3倍当量的35%氢氧化钠溶液进行中和反应，静止，过滤，洗涤，干燥得到(R，S)-普洛萘尔；将拆分剂脱氢揪酸与上述制得的普萘洛尔按照摩尔比为1.3:1投料，以甲醇为溶剂，在25°C条件下反应3h，反应结束后在5°C条件下降温结晶6h，过滤，洗涤，干燥，制得普萘洛尔脱氢揪酸盐；在上述制得的普萘洛尔脱氢揪酸盐中加入1500ml甲醇充分溶解后，加入3倍当量的35%氢氧化钠溶液进行反应20min，干燥得到S (-)-普萘洛尔粗品，在S (-)-普萘洛尔粗品中加入，2500ml水充分溶解，过滤，洗涤，干燥制得37.1g的S(-)-普萘洛尔，产品纯度为90.0%。
[0015]实施例3
称取100g (R，S)-盐酸普洛萘尔原料药加入2500ml水溶解，加入I倍当量的10%氢氧化钠溶液进行中和反应，静止，过滤，洗涤，干燥得到(R，S)-普洛萘尔；将拆分剂脱氢揪酸与上述制得的普萘洛尔按照摩尔比为1.3:1投料，以甲醇为溶剂，在35°C条件下反应2h，反应结束后在15°C条件下降温结晶6h，过滤，洗涤，干燥，制得普萘洛尔脱氢揪酸盐；在上述制得的普萘洛尔脱氢揪酸盐中加入2000ml甲醇充分溶解后，加入3倍当量的10%氢氧化钠溶液进行反应45min，干燥得到S (_) _普萘洛尔粗品，在S (_)_普萘洛尔粗品中加入，2500ml水充分溶解，过滤，洗涤，干燥制得23.2g的S (-)-普萘洛尔，产品纯度为96.8%。
[0016]实施例4
称取100g (R，S)-盐酸普洛萘尔原料药加入2500ml水溶解，加入3倍当量的10%氢氧化钾溶液进行中和反应，静止，过滤，洗涤，干燥得到(R，S)-普洛萘尔；将拆分剂脱氢揪酸与上述制得的普萘洛尔按照摩尔比为1:1投料，以乙醇为溶剂，在30°C条件下反应2h，反应结束后在5°C条件下降温结晶6h，过滤，洗涤，干燥，制得普萘洛尔脱氢揪酸盐；在上述制得的普萘洛尔脱氢揪酸盐中加入1500ml乙醇充分溶解后，加入3倍当量的10%氢氧化钾溶液进行反应20min，干燥得到S (-)-普萘洛尔粗品，在S (-)-普萘洛尔粗品中加入，2500ml水充分溶解，过滤，洗涤，干燥制得27.8g的S (-)-普萘洛尔，产品纯度为89.0%。
[0017]实施例5
称取100g (R，S)-盐酸普洛萘尔原料药加入2500ml水溶解，加入2倍当量的20%氢氧化钾溶液进行中和反应，静止，过滤，洗涤，干燥得到(R，S)-普洛萘尔；将拆分剂脱氢揪酸与上述制得的普萘洛尔按照摩尔比为1.6:1投料，以丙酮为溶剂，在30°C条件下反应lh，反应结束后在5°C条件下降温结晶6h，过滤，洗涤，干燥，制得普萘洛尔脱氢揪酸盐；在上述制得的普萘洛尔脱氢揪酸盐中加入1000m丙酮充分溶解后，加入3倍当量的20%氢氧化钾溶液进行反应45min，干燥得到S (-)-普萘洛尔粗品，在S (-)-普萘洛尔粗品中加入，2500ml水充分溶解，过滤，洗涤，干燥制得28.9g的S (-)-普萘洛尔，产品纯度为91.2%。
[0018]实施例6
称取100g (R，S)-盐酸普洛萘尔原料药加入2500ml水溶解，加入I倍当量的35%氢氧化钾溶液进行中和反应，静止，过滤，洗涤，干燥得到(R，S)-普洛萘尔；将拆分剂脱氢揪酸与上述制得的普萘洛尔按照摩尔比为1.3:1投料，以乙酸乙酯为溶剂，在35°C条件下反应2h，反应结束后在_5°C条件下降温结晶3h，过滤，洗涤，干燥，制得普萘洛尔脱氢揪酸盐；在上述制得的普萘洛尔脱氢揪酸盐中加入2000ml乙酸乙酯充分溶解后，加入3倍当量的35%氢氧化钾溶液进行反应20min，干燥得到S (-)-普萘洛尔粗品，在S (-)-普萘洛尔粗品中加入，2500ml水充分溶解，过滤，洗涤，干燥制得26.0g的S (-)-普萘洛尔，产品纯度为87.5%。
[0019]实施例7
称取100g (R，S)-盐酸普洛萘尔原料药加入2500ml水溶解，加入2倍当量的35%碳酸钾溶液进行中和反应，静止，过滤，洗涤，干燥得到(R，S)-普洛萘尔；将拆分剂脱氢揪酸与上述制得的普萘洛尔按照摩尔比为1.6:1投料，以异丙醇为溶剂，在35°C条件下反应lh，反应结束后在15°C条件下降温结晶5h，过滤，洗涤，干燥，制得普萘洛尔脱氢揪酸盐；在上述制得的普萘洛尔脱氢揪酸盐中加入1000ml异丙醇充分溶解后，加入3倍当量的35%碳酸钾溶液进行反应30min，干燥得到S (_) _普萘洛尔粗品，在S (_) _普萘洛尔粗品中加入，2500ml水充分溶解，过滤，洗涤，干燥制得21.8g的S (-)-普萘洛尔，产品纯度为95.5%。
[0020]实施例8
称取100g (R，S)-盐酸普洛萘尔原料药加入2500ml水溶解，加入2倍当量的35%碳酸钠溶液进行中和反应，静止，过滤，洗涤，干燥得到(R，S)-普洛萘尔；将拆分剂脱氢揪酸与上述制得的普萘洛尔按照摩尔比为1.6:1投料，以乙酸乙酯为溶剂，在25°C条件下反应2h，反应结束后在-5°C条件下降温结晶3h，过滤，洗涤，干燥，制得普萘洛尔脱氢揪酸盐；在上述制得的普萘洛尔脱氢揪酸盐中加入1500ml乙酸乙酯充分溶解后，加入3倍当量的35%碳酸钠溶液进行反应30min,干燥得到S (-)-普萘洛尔粗品,在S (-)-普萘洛尔粗品中加入，2500ml水充分溶解，过滤，洗涤，干燥制得40.5g的S (-)-普萘洛尔，产品纯度为88.8%。
[0021]实施例9
称取100g (R，S)-盐酸普洛萘尔原料药加入2500ml水溶解，加入3倍当量的20%碳酸钠溶液进行中和反应，静止，过滤，洗涤，干燥得到(R，S)-普洛萘尔；将拆分剂脱氢揪酸与上述制得的普萘洛尔按照摩尔比为1:1投料，以甲醇为溶剂，在35°C条件下反应lh，反应结束后在15°C条件下降温结晶6h，过滤，洗涤，干燥，制得普萘洛尔脱氢揪酸盐；在上述制得的普萘洛尔脱氢揪酸盐中加入1500ml甲醇充分溶解后，加入3倍当量的20%碳酸钠溶液进行反应45min，干燥得到S (-)-普萘洛尔粗品，在S (-)-普萘洛尔粗品中加入，2500ml水充分溶解，过滤，洗涤，干燥制得30.5g的S (-)-普萘洛尔，产品纯度为92.0%。
[0022]以上实施方式仅用以说明本发明的技术方案而非限制，本领域的技术人员应当理解，在不脱离本发明的宗旨和范围，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，其均应涵盖在本发明的保护范围内。
【权利要求】
1.一种普萘洛尔对映体的拆分方法，包括以下步骤: (a)将(R，S)-盐酸普洛萘尔原料药加水溶解，加入I~3倍当量的10~35%碱溶液进行中和反应，制得(R，S)-普洛萘尔； (b)将步骤(a)制得的(R，S)-普洛萘尔与拆分剂脱氢揪酸按照摩尔比为1:1~1:1.6投料，以有机溶剂为反应介质，在25~35°C条件下反应I~3h，反应结束后在-5~15°C条件下降温结晶3~6h，制得普萘洛尔脱氢揪酸盐； (c)将步骤(b)制得的普萘洛尔脱氢揪酸盐中加入有机溶剂充分溶解后，加入I~3倍当量的10~35%碱溶液进行反应20~45min，得到S (-)-普萘洛尔粗品；在S (-)-普萘洛尔粗品中加入适量水充分溶解，过滤，洗涤干燥制得高纯度S (-)-普萘洛尔。
2.如权利要求1所述的普萘洛尔对映体的拆分方法，包括以下步骤: (a)将(R，S)-盐酸普洛萘尔原料药加水溶解，加入2倍当量的20%碱溶液进行中和反应，静止，过滤，洗漆，干燥制得(R，S)-普洛萘尔； (b)将步骤(a)制得的(R，S)-普洛萘尔与拆分剂脱氢揪酸按照摩尔比为1:1投料，以有机溶剂为反应介质，在30°C条件下反应lh，反应结束后在_5°C条件下降温结晶5h，过滤，洗涤，干燥，制得普萘洛尔脱氢揪酸盐； (c)将步骤(b)制得的普萘洛尔脱氢揪酸盐中加入有机溶剂充分溶解后，加入3倍当量的20%碱溶液进行反应30min，干燥得到S (-)-普萘洛尔粗品；在S (-)-普萘洛尔粗品中加入适量水充分溶解，过滤， 洗涤，干燥制得高纯度S (-)-普萘洛尔。
3.如权利要求1或2所述的普萘洛尔对映体的拆分方法，其特征在于，所述的碱溶液为氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液、氢氧化钾溶液或碳酸钾溶液。
4.如权利要求3所述的普萘洛尔对映体的拆分方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇或乙酸乙酯。
【文档编号】C07C213/10GK103601646SQ201310512533
【公开日】2014年2月26日 申请日期:2013年10月28日 优先权日:2013年10月28日
【发明者】葛利, 杨克迪, 赵琼琼, 郭亮池, 蓝柳凤, 夏璠, 霍姣, 苏何盟, 刘师师, 鲍安先, 黄好 申请人:广西大学