与MDSCs特异性结合的配体多肽及药物输送系统的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种与MDSCs特异性结合的配体多肽及药物输送系统。本发明涉及的与MDSCs特异性结合的配体多肽包含SEQ?ID?NO.1所示的氨基酸序列。本发明的药物输送系统包括所述配体多肽、载药系统、至少一种活性或显像物质。所述载药系统具体为脂质体；所述至少一种活性物质为任何需要被输送到体内特定位置的物质。本发明的配体多肽具有很好的MDSCs靶向作用，该多肽与脂质体结合可以作为靶向药物载体，发展为针对肿瘤的靶向药物输送系统。
【专利说明】与MDSCs特异性结合的配体多肽及药物输送系统
【技术领域】
[0001]本发明涉及蛋白质多肽【技术领域】，尤其涉及一种与MDSCs特异性结合的配体多肽及药物输送系统。
【背景技术】
[0002]肿瘤是影响人类健康的主要原因之一。从理论上说，肿瘤作为机体的非我，免疫系统能够识别，从而抑制肿瘤的发生发展，但事实上肿瘤宿主通常免疫力低下，无法产生有效的抗肿瘤免疫。近年来，有关肿瘤发生发展与机体免疫系统相互作用的肿瘤免疫编辑假说引起了人们的关注。该假说认为肿瘤细胞通过降低自身的免疫原性、下调细胞表面协同刺激分子的表达、释放大量免疫抑制因子、召集多种免疫抑制细胞，形成稳定的肿瘤免疫耐受格局，保护肿瘤细胞逃脱机体的免疫监视并促进肿瘤的发生发展。也正是这种由肿瘤诱导的免疫耐受导致肿瘤治疗的效果不佳。因此研究肿瘤免疫耐受的产生机制及如何打破肿瘤免疫耐受成为肿瘤学界关注的重点。
[0003]髓样抑制细胞(myeloid-derivedsuppressor cells,MDSCs)于 20 多年前就已在癌症患者中被描述，但其对免疫系统的重要作用近年来才被重视。现已证实，MDSCs由髓样祖细胞、不成熟巨噬细胞、不成熟粒细胞以及不成熟树突状细胞(dendritic cells,DCs)等不同细胞亚群共同组成，对T细胞反应具有很强的抑制功能。在小鼠，MDSCs表达Gr-1和CDllb两种特异性标志物，故被称作Grl+/CDllb+髓样细胞。正常小鼠的骨髓和脾脏中分别含有20-30%和2-4%的Gr-1+/⑶Ilb+细胞，但淋巴结中缺乏这类细胞。在正常情况下，这些不成熟的髓样细胞会从 骨髓迁移到外周器官并分化成为巨噬细胞、DCs或粒细胞；但急/慢性炎症、创伤、败血症以及肿瘤微环境会促使该群细胞大量扩增和聚集，阻止其分化并诱导其活化，从而发挥其免疫抑制功能。
[0004]MDSCs细胞参与调节多种疾病的免疫应答。尽管对MDSCs在免疫应答中发挥作用的最初观察以及现有的大多数资料都来自肿瘤研究，但越来越多的证据显示，MDSCs也可在细菌和寄生虫感染、急/慢性炎症、创伤性应激、败血症或移植中调节免疫应答。
[0005]MDSCs最初是在荷瘤小鼠及癌症患者中发现的。当对小鼠移植肿瘤或当转基因小鼠自发肿瘤时，会观察到该群细胞大量扩增。在不同类型癌症患者血液中的MDSCs数量会增加10倍。在荷瘤小鼠脾脏的有核细胞中，Gr-1+/⑶Ilb+细胞的比例可高达20-40%。此外，MDSCs可浸润于癌症患者和荷瘤动物的肿瘤组织及淋巴结，调节宿主对癌细胞的适应性免疫应答。目前认为，该群细胞的聚集是肿瘤免疫逃逸的一个主要机制，多个研究组均证实Gr-1+/CD1 Ib+细胞的聚集与T功能障碍有关，其数量的减少伴随着CD8+T细胞和活化NK细胞抗肿瘤活性的升高。通过对荷瘤小鼠的研究证实，Gr-l+/CDllb+细胞可导致T细胞受体ζ链(CD3(，TCR复合体的重要组分)缺失或显著减少；通过生成活性氧或活性氮中间产物抑制⑶3/⑶28诱导的T细胞激活/增殖；抑制⑶8+T细胞生成IFN- Y，以消除对MHC I分子所呈递特异性肽的反应；并阻止细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte, CTL)的体外发育。此外，Huang等报道称Gr-1+/⑶I Ib+细胞可介导荷瘤小鼠体内的Treg细胞发育，这可能是该群细胞抑制抗肿瘤应答的另一机制。研究表明，共刺激分子CD80与MDSCs的免疫抑制作用有关。卵巢上皮细胞癌小鼠体内Gr-l+/CDllb+细胞表达CD80。阻断CD80后，该群细胞对抗原特异性免疫应答的抑制作用减弱，导致肿瘤生长延缓。进一步研究证实，Gr-1+/⑶Ilb+细胞通过⑶80发挥的免疫抑制作用是由⑶4+⑶25+Treg细胞介导的，并需要细胞毒性淋巴细胞抗原 _4(cytotoxic lymphocyte antigen-4,CTLA_4*0)152)的存在。2003年Curiel等报道称，在卵巢癌患者的髓样树突状细胞上发现有共刺激分子I3D-Ll表达，用单抗阻断I3D-Ll会增强该群细胞激活T细胞的能力。新近有研究发现，Gr-1+/⑶IIb+细胞亦可通过表达ro-Li对小鼠卵巢癌产生免疫抑制作用，这为宿主抗肿瘤免疫逃逸提供了新的作用途径。
[0006]除肿瘤外，MDSCs还参与了其他疾病的免疫调控。急性克氏锥虫感染可导致T细胞激活、IFN- Y生成增加以及Gr-1+/⑶Ilb+细胞扩增，后者可通过IFN- Y依赖性NO分泌而产生免疫抑制作用。除此之外，急性弓形体病、多种微生物所致败血症、单核细胞增多性李司忒氏菌急性感染，以及蠕虫、绦虫、念珠菌和甲基丝裂霉素性牙龈感染也可导致Gr-1+/⑶Ilb+细胞显著增多。
[0007]MDSCs细胞发挥免疫抑制作用的有多种途径。研究表明，MDSCs的免疫抑制作用需要细胞间的直接或间接接触得以发挥，提示该群细胞可能通过细胞表面受体和/或释放可溶性介质来发挥作用。Gr-l+/CDllb+细胞抑制T细胞功能的机制和/或作用途径详述如下:
[0008](I)精氨酸酶I和诱导型一氧化氮合酶。有证据显示，Gr-1+/⑶IIb+细胞的免疫抑制功能与L-精氨酸有关。L-精氨酸是两种酶的作用底物:一氧化氮合酶和精氨酸酶，前者催化产生NO和瓜氨酸；后者将精氨酸转变为尿素和L-鸟氨酸。MDSCs可表达高水平的精氨酸酶和诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS),而这两种酶对T细胞功能的直接抑制作用早已明确。Gr-1+/CD1 Ib+细胞可通过释放上述酶对外源性或自分泌生成的IFN-Y做出反应。新近研究提示，L-精氨酸与T细胞增殖的关系密切。MDSCs中精氨酸酶I的活性升高会导致L-精氨酸的分解代谢增强，而这种非必需氨基酸的缺乏会通过多种不同机制抑制T细胞的增殖，包括降低CD3 ζ链以及抑制细胞周期调节因子cyclinD3和周期素依赖性蛋白激酶4的表达。此外，NOS催化L-精氨酸产生的NO可通过抑制T细胞中JAK3和STAT5功能、抑制MHC II类分子表达和诱导T细胞凋亡等途径来抑制T细胞的功能。
[0009](2)活性氧族。导致MDSCs发挥其抑制作用的另一个重要因子是活性氧族(reactiveoxygen species, R0S)。荷瘤小鼠和癌症患者MDSCs共有的一个主要特征是ROS生成显著增多，体外抑制ROS生成会完全消除该群细胞的抑制作用。与抗原特异性T细胞相互作用后，Gr-1+/⑶Ilb+细胞中的ROS显著增多，阻断CDllb, CD18和CD29等整联蛋白可消除ROS的生成以及该群细胞对CD8+T细胞反应的抑制。此外，某些肿瘤源性因子，如 TGF-β、IL-13、IL-6、IL-10、血小板源性生长因子(platelet-derived growthfactor,PDGF)和GM-CSF也能诱导MDSCs产生R0S。ROS和NO参与MDSCs的免疫抑制作用并不局限于肿瘤这一病症，炎症和微生物感染疾病中增多的Gr-l+/CDllb+细胞在与活化T细胞相互作用后也会产生ROS和NO ;相同的现象在急性弓形虫病动物模型中也被观察到。此外在急性克氏锥虫感染实验模型中，Gr-1+/⑶Ilb+细胞可通过IFN- Y依赖性NO生成来发挥其抑制功能。
[0010](3)过氧化亚硝酸盐。研究表明，过氧化亚硝酸盐(0N00-)是MDSCs抑制T细胞作用过程中的一个重要介质。过氧化亚硝酸盐是NO与超氧负离子(02-)之间化学反应的产物，是机体产生的一种强氧化剂，可诱导半胱氨酸、蛋氨酸、色氨酸和酪氨酸等氨基酸发生硝基和亚硝基化。高水平过氧化亚硝酸盐出现在MDSCs和炎症细胞聚集的部位，与多种类型肿瘤的进展有关，可使T细胞对肿瘤产生无应答。Bronte等研究发现，在人前列腺腺癌中浸润有终末分化的CD8+T细胞，但却处于无应答状态。在这些细胞中发现高水平的硝基酪氨酸，提示在肿瘤微环境中有过氧化亚硝酸盐的生成。抑制恶性前列腺组织中精氨酸酶I和iNOS的表达可导致酪氨酸的硝基化减少，T细胞对肿瘤抗原的免疫应答得以恢复。此外有研究显示，Gr-1+/⑶Ilb+细胞在与T细胞接触过程中生成的过氧化亚硝酸盐可导致TCR和CD8分子发生硝基化，从而改变这些T细胞与特异性肽的结合能力并减弱其对抗原特异性刺激的无应答，但仍能保持对非特异性刺激的应答。这一现象在荷瘤小鼠体内也可观察到。
[0011](4)调节性T细胞。最近有报道称，MDSCs具有促进体内Foxp3+Treg细胞再次发育的能力。MDSCs对Treg细胞发育的诱导需要肿瘤抗原特异性T细胞的激活以及IFN-Y和IL-1O的存在，但与NO生成无关。在卵巢癌小鼠中，Gr-1+/⑶Ilb+细胞需表达CTLA-4 (⑶152)才能实现其对Treg细胞的诱导。在淋巴瘤小鼠模型中，MDSCs可通过与精氨酸酶相关的机制诱导Treg细胞扩增，MDSCs可捕获、加工和呈递肿瘤相关抗原，该过程不需TGF-β的参与。与之相反，Movahedi等研究发现在肿瘤生长过程中Treg细胞比例始终维持在高水平，且与MDSCs数量变化无关，提示MDSCs并未参与诱导Treg细胞。此外，在用抗CD28特异性抗体诱导大鼠对同种异体肾移植物产生耐受后发现，该模型中同时表达CD80和CD86的MDSCs对Treg细胞扩增的作用有限。尽管目前的研究结果之间还存在矛盾，但MDSCs通过分泌细胞因子或细胞间直接作用来参与Treg细胞分化似乎是有可能的。
[0012]近年来随着对MDSCs研究的深入，已研制出多种用于逆转MDSCs免疫抑制功能的方法，包括:⑴、抑制MDSCs·聚集，如抑制干细胞因子表达、金属蛋白酶9的活性及前列腺素Ε2的生成；(2)、清除MDSCs,如使用Gr-1抗体；(3)、抑制MDSCs的功能，如使用ARGl和iNOS阻断剂。但遗憾的是由于MDSCs本身的异质性及其所在免疫调节网络的复杂性，上述手段并未获得满意的治疗效果，所以深入了解MDSCs的发生发展对于彻底逆转MDSCs的免疫抑制活性是非常必要的。目前有研究者提出既然MDSCs是一群具有较强可塑能力的细胞群体，即MDSCs既可以向具有正向免疫功能的DC分化，也可以继续维持MDSCs的负性免疫功能或向其他具有免疫抑制活性的细胞如肿瘤相关巨噬细胞分化，那是否意味着MDSCS内存在一个或多个参与调节其发生发展方向的调控靶点。故围绕着MDSCs的调控靶点展开研究可能是今后肿瘤免疫研究的一个方向。
[0013]脂质体是和生物膜双层磷脂分子结构类似的的人工膜结构，内部形成封闭的囊泡结构，可以包裹水溶性的的药物，同时在脂质双分子层中也可以载入脂溶性药物。除了可以载药之外，脂质体还具有良好的生物相容性。可以将靶向分子，如多肽，单抗等连接到脂质体上，制成具有主动靶向性的脂质体系统，能够识别靶细胞并且与细胞膜表面的受体分子结合，有利于脂质体内化，以促进药物在细胞内释放，从而提高药效。
[0014]由此，针对MDSCs筛选靶向多肽，该靶向多肽与脂质体载药结合，实现促进MDSCs分化或者杀伤MDSCs的治疗效果。
【发明内容】
[0015]本发明的目的在于提供一种能够与MDSCs特异性结合的配体多肽及药物输送系统。将该配体多肽与棕榈酸连接，制成祀向合成材料，然后使用祀向合成材料进一步制备革巴向脂质体，测定靶向合成材料和靶向脂质体对体外细胞的影响。
[0016]本发明的目的是通过以下技术方案来实现的:
[0017]第一方面，本发明涉及一种与MDSCs特异性结合的配体多肽，包含SEQ ID N0.1所示的氨基酸序列。
[0018]优选地，所述配体多肽包括SEQ ID N0.1所示序列，以及在其C末端和/或N末端添加连接基团或连接用氨基酸序列。
[0019]第二方面，本发明涉及一种上述的与MDSCs特异性结合的配体多肽形成的游离型多肽、融合型多肽、嵌合类多肽、或以配体多肽为单体的聚合物。
[0020]第三方面，本发明涉及一种上述的与MDSCs特异性结合的配体多肽在制备抗肿瘤药物中的用途。
[0021]优选地，所述与MDSCs特异性结合的配体多肽用于靶向小分子药物、药物载体、高分子、蛋白、寡核苷酸或基因作用于MDSCs，杀伤MDSCs，减少肿瘤部位MDSCs聚集，减少MDSCs的肿瘤免疫 抑制作用。
[0022]第四方面，本发明涉及一种靶向药物输送系统，该系统包括:如权利要求1所述的与MDSCs特异性结合的配体多肽、载药结构和至少一种活性或显像物质。
[0023]优选地，所述配体多肽被连接于药物输送系统的表面，并与MDSC细胞结合。
[0024]优选地，所述载药结构为无机纳米粒子、聚合物、脂质体、囊泡、固体纳米粒、胶束、碳纳米管、细胞器或脂蛋白。
[0025]优选地，所述活性物质为抗肿瘤药物，抗代谢药物，细胞毒性药物，光敏剂，激酶抑制剂，抗生素，抗菌素，抗炎药物，免疫抑制剂，抗感染药物，抗病毒药物，目的基因、自杀基因、细胞因子基因、或上述基因的组合，或含有上述基因的真核表达载体DNA;所述显像物质为用于超声造影、放射造影、核医学造影的试剂。
[0026]优选地，所述药物输送系统可以包载寡核苷酸分子。如siRNA、micr0RNA。
[0027]本发明具有如下有益效果:
[0028](I)本发明的与MDSCs特异性结合的配体多肽修饰过棕榈算连接为合成材料，制备成的荧光脂质体在体外与MDSC表现出很好的结合效果。
[0029](2)该配体多肽修饰过棕榈酸为合成材料，制备成的全反式维甲酸脂质体在体外促进MDSCs的分化，减少肿瘤部位MDSCs的数量，降低MDSCs的免疫抑制作用。
[0030](3)该配体多肽修饰过棕榈酸为合成材料，制备成的包载SiRNA的脂质体在体外与MDSCs表现出良好的结合效果，并起到良好的基因沉默效果，为后续基因给药提供基础。
【专利附图】
【附图说明】
[0031]通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显:[0032]图1为噬菌体库筛选滴度测试图；
[0033]图2为FITC-F7 (荧光素标记的F7)荧光多肽质谱分析图；
[0034]图3为FITC_F7(荧光素标记的F7)荧光多肽与不同细胞结合的荧光强度示意图，其中 a 为 MDSCs, b 为 Jurkat, c 为 H1299, d 为 4T1 ;
[0035]图4为pF7 (棕榈酸修饰的F7)多肽修饰脂质的结构示意图；
[0036]图5为不同比例多肽脂质的荧光脂质体(HSPC氢化大豆磷脂)与MDSCs、单核细胞(Monocyte)结合突光强度示意图；
[0037]图6为不同比例多肽脂质的荧光脂质体(EPC卵磷脂)与MDSCs、单核细胞(Monocyte)结合突光强度示意图；
[0038]图7为MDSCs靶向多肽修饰胶束与MDSCs、单核细胞(Monocyte)结合荧光强度示意图；
[0039]图8为MDSCs靶向多肽修饰金纳米粒子与MDSCs、单核细胞(Monocyte)结合荧光强度示意图；
[0040]图9为不同比例多肽脂质修饰全反式维甲酸脂质体的对体外MDSCs细胞影响考察情况不意图；
[0041]图10为不同比例多妝脂质修饰阿霉素脂质体的对MDSCs细胞毒性情况不意图；
[0042]图11为不同比例多肽脂质修饰的载siRNA不同阳离子脂质体与MDSCs、Monocyte结合荧光强度示意图；
[0043]图12为不同比例多肽脂质修饰全反式维甲酸脂质体的对荷瘤小鼠肿瘤部位MDSCs细胞影响考察情况示意图。
【具体实施方式】
[0044]下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干调整和改进。这些都属于本发明的保护范围。下列实施例中未注明具体条件的试验方法，通常按照常规条件，或者按章制造厂商所建议的条件。
[0045]本发明涉及一种与MDSCs特异性结合的配体多肽，同时考察了该多肽修饰的脂质体与MDSCs的结合能力进行体外鉴定，确证该多肽与MDSCs特异性结合的能力。
[0046]实施例1、体内噬菌体筛诜抟术筛诜MDSCs靶向配体候诜多狀
[0047]运用体内噬菌体筛选技术进行三轮筛选得到MDSCs靶向性多肽DPPWLSW (简称F7，如SEQ ID N0.1所示)，具体方法如下:
[0048](一)体内曬菌体技术筛选
[0049]第一轮筛选:
[0050]1、取荷瘤小鼠I只，尾静脉注射100 μ I Ph.D.-7?噬菌体7肽库(4*10npfu)。Ih后，4% μ I水合氯醛200 μ I麻醉，40mlPBS心肌灌注，然后取肿瘤组织。
[0051]2、裂解MDSCs细胞:将分选得到的MDSCs细胞加入1% NP-40细胞裂解液100 μ 1，混匀，冰上裂解5min。
[0052]3、ER2738单菌落接种至LB-Tet(LB-四环素)培养基中过夜培养，取培养物I: 100分别稀释至I个25ml、I个IOmlLB培养基的锥形瓶中。37°C，260rpm摇床上2_4h使 0D600 = 0.4。
[0053]4、拯救噬菌体:将裂解物全部转移至lmlER2738培养物中，混匀，室温30min孵育。
[0054]上述混合物全部转移至25ml菌液锥形瓶中，37°C，260rpm摇床上5_6h。
[0055]5、将培养物全部转入一离心管中(50ml), 4°C 10, OOOrpm离心lOmin。上清液转入另一离心管中(50ml)，再离心。
[0056]6、将上清的上部80%分别转入一新鲜管中，加入1/6体积的PEG/NaCl。让噬菌体
4°C沉淀过夜。
[0057]IA0C 10，OOOrpm离心PEG沉淀15min。倒掉上清液，再短暂离心，吸去残留上清液。
[0058]8、沉淀物重悬于Iml TBS中，悬液转入微量离心管中，4°C离心5min使残余细胞沉淀。
[0059]9、上清转入另一新鲜微量离心管，用1/6体积(约340 μ I)的PEG/NaCl再沉淀。冰上孵育15-60min。4°C离心lOmin，弃上清，再短暂离心，用微量移液器吸去残余上清。
[0060]10、沉淀物重悬于200 μ ITBS中。离心Imin,沉淀任何残余的不溶物。上清转入新鲜管中。此即为扩增后的洗脱物。
[0061]11、根据上述常规Μ13方法用LB/IPTG/Xgal平板滴定扩增后的洗脱物。4°C贮存。
[0062]第二轮筛选
[0063]12、根据第一轮筛选所得滴度计算应取尾静脉注射的体积，取125 μ I扩增后的洗脱物尾静脉注射入荷瘤小鼠，Ih后，4% μ I水合氯醛200 μ I麻醉，40mlPBS心肌灌注，然后取肿瘤)。
[0064]13、重复步骤 2-12。
[0065]第三轮筛选
[0066]重复上述步骤12-13，进行第三轮筛选。
[0067]( 二 )单克隆噬菌体收获，扩增，提取DNA测序
[0068]1.第三轮筛选过后，测定洗脱产物噬菌体滴度。
[0069]2.利用无菌枪头挑取平板中的蓝色噬菌斑，接种至Iml对数生长中期的E2738菌液中(15ml离心管)，37°C剧烈摇动培养4.5小时。
[0070]3.4°C下10，OOOrpm离心5分钟，取上清至1.5ml离心管，再次4°C下10，OOOrpm离心5分钟,小心取500 μ I上清至新的1.5ml离心管。
[0071]4.加入200 μ I PEG/NaCl溶液，混和均匀，室温静置10分钟。
[0072]5.室温10，OOOrpm离心10分钟，彻底弃去上清。
[0073]6.加入100 μ I碘化物缓冲液重悬沉淀，加入250 μ I无水乙醇，室温孵育10分
[0074]钟，10, OOOrpm离心10分钟，弃去上清，70 %乙醇洗涤沉淀，弃去，干燥，将沉淀重悬于30 μ I灭菌去离子水中。
[0075]7.生工，利用-96gIII 测序引物(5，-CCC TCA TAG TTA GCG TAA CG_3，)，SEQ IDN0.2，进行测序。
[0076]此多肽以及为了后续实验方便化学连接而设计的含有棕榈酸末端的DPPWLSW-pal (简称pF7) ,DPPffLSffDPPffLSff-F I TC以及荧光FITC-F7多肽均由成都凯捷生物医药发展有限公司合成，均经过HPLC纯化和质谱鉴定，纯度大于95%，分子量与理论值相符。
[0077]效果验证:
[0078](I)图1为噬菌体筛选滴度测试结果，蓝斑为特异性结合的噬菌体克隆。
[0079](2)表1为噬菌体筛选得到的多肽序列(取9个克隆进行测序)
[0080]表1
[0081]
【权利要求】
1.一种与MDSCs特异性结合的配体多肽，其特征在于，包含SEQ ID N0.1所示的氨基酸序列。
2.根据权利要求1所述的与MDSCs特异性结合的配体多肽，其特征在于，所述配体多肽包括SEQ ID N0.1所示序列，以及在其C末端和/或N末端添加连接基团或连接用氨基酸序列。
3.—种如权利要求1所述的与MDSCs特异性结合的配体多肽形成的游离型多肽、融合型多肽、嵌合类多肽、或以配体多肽为单体的聚合物。
4.一种如权利要求1所述的与MDSCs特异性结合的配体多肽在制备抗肿瘤药物中的用途。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述与MDSCs特异性结合的配体多肽用于靶向小分子药物、药物载体、高分子、蛋白、寡核苷酸或基因作用于MDSC，杀伤MDSCs，减少肿瘤部位MDSCs聚集，减少MDSCs的肿瘤免疫抑制作用。
6.—种祀向药物输送系统,其特征在于,该系统包括:如权利要求1所述的与MDSCs特异性结合的配体多肽、载药结构和至少一种活性物质或显像物质。
7.根据权利要求6所述的药物输送系统，其特征在于，所述配体多肽被连接于药物输送系统的表面，并与MDSC细胞 结合。
8.根据权利要求6所述的药物输送系统，其特征在于，所述载药结构为无机纳米粒子、聚合物、脂质体、囊泡、固体纳米粒、胶束、碳纳米管、细胞器或脂蛋白。
9.根据权利要求6所述的药物输送系统，其特征在于，所述活性物质为抗肿瘤药物，抗代谢药物，细胞毒性药物，光敏剂，激酶抑制剂，抗生素，抗菌素，抗炎药物，免疫抑制剂，抗感染药物，抗病毒药物，目的基因、自杀基因、细胞因子基因、或上述基因的组合，或含有上述基因的真核表达载体DNA;所述显像物质为用于超声造影、放射造影、核医学造影的试剂。
10.根据权利要求6所述的药物输送系统，其特征在于，所述药物输送系统还包载寡核苷酸分子。
【文档编号】C07K7/06GK103626846SQ201310554489
【公开日】2014年3月12日 申请日期:2013年11月8日 优先权日:2013年11月8日
【发明者】徐宇虹, 司晓菲, 吴烈宜, 张金平, 陈晓龙 申请人:上海交通大学