N-苯基内酰胺及其中间体的制备方法
【专利摘要】本发明涉及医药领域，具体涉及N-苯基内酰胺及其中间体的制备方法。式(I)所示的化合物（N-苯基内酰胺）的制备方法：包括将式（II）所示的苯胺与式（III）所示的5-卤戊酰氯通过酰胺化，再经过环合两步反应的方法制备式（I）所示的化合物： 申请人:在研究过程中发现，本发明在酰化反应阶段中使用吡啶，有效的降低了副产物的产生，克服了内酰胺合成过程中低收率的问题。当吡啶的用量选择本发明的用量时，反应几乎没有难处理杂质，反应更完全，收率更高，后处理过程因此变得简单，适合于工业化生产。 申请人:研究中还意外发现，酰化过程中使用吡啶，5-卤戊酰氯的用量大大降低，无需过量即可保证反应完全，有效降低了反应成本。
【专利说明】N-苯基内酰胺及其中间体的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药领域，具体涉及N-苯基内酰胺及其中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002]4，5- 二氢-吡唑并[3，4-c]吡啶_2_酮化合物是一类Xa因子抑制剂，代表药物阿哌沙班(apixaban)是由百时美-施贵宝研发，被批准用于接受过臀部或膝部置换手术患者的血栓预防。其结构式如下:
[0003]
【权利要求】
1.式⑴所示的N-苯基内酰胺的制备方法，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于:所述的X是苯环上和氨基的对位取代。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于:所述的X是硝基。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于:酰化反应在无水非质子极性有机溶剂中进行。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于:所述的无水非质子极性有机溶剂是二氯甲烷。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于:所述的环合反应的强碱为有机铵、金属有机碱或无机碱，碱的用量为式(II)所示的苯胺的等量或过量。
7.式(IV)所示的化合物的合成方法，
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于:所述的X是指苯环上和氨基对位的取代。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于:所述的M是氯或溴；所述的X是硝基。
10.根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于:所述的式(II)所示的苯胺和式(III)所示的5-卤戊酰氯的摩尔比为1:1-2。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于:的式(II)所示的苯胺和式(III)所示的5-卤戊酰氯的摩尔比为1:1。
12.根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于:所述的式(II)所示的苯胺和吡啶的摩尔比为1:1-10。
13.权利要求12所述的方法，其特征在于:所述的式(II)所示的苯胺和吡啶的摩尔比为 1:1-3。
14.根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于:所述的反应在无水非质子极性有机溶剂中进行。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于:所述的无水非质子极性有机溶剂是二 氯甲烷。
16.根据权利要求14所述的方法，其特征在于:所述的酰化反应温度为-10°C~溶剂回流温度。
【文档编号】C07D211/76GK103641773SQ201310655855
【公开日】2014年3月19日 申请日期:2013年12月5日 优先权日:2013年12月5日
【发明者】叶凤起, 陆修伟, 刘涛, 马苏旺 申请人:浙江永宁药业股份有限公司