一种含萘并噁唑及吡嗪并[1,10]菲咯啉的新型Ru(Ⅱ)配合物的制备方法及其抗癌活性的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种有抗癌活性的含萘并噁唑及吡嗪并[1，10]菲咯啉的新型Ru(II)配合物及其制备方法。其特征在于，按如下步骤进行：(1)1，10-菲咯啉-5，6-二酮与1，2-二氨基丙烷以摩尔比1∶1合成中间产物1。(2)中间产物1与浓硫酸、氯化铬以摩尔比1∶51.4∶3.3合成中间产物2。(3)中间产物2与2-氨基-3-萘酚以摩尔比1∶1.1合成中间产物3。(4)中间产物3与顺式-二(2，2′-联吡啶)二氯二水合钌(II)以摩尔比2∶1合成其Ru(II)配合物。本发明Ru(II)配合物含平面芳香杂环，有很高的DNA亲和性。且萘并噁唑含氧原子，亲硬金属Cu、Fe、Ca等生命原子，使其有更好的抗癌效果。
【专利说明】—种含萘并噁唑及吡嗪并[1,10]菲咯啉的新型Ru ( II )配合物的制备方法及其抗癌活性
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种含萘并噁唑及吡嗪并[1，10]菲咯啉的新型Ru (II)配合物的制备方法，以及所述Ru(II)配合物的抗癌活性。
【背景技术】
[0002]金属配合物通过静电结合、沟渠结合、插入结合方式与DNA作用。其中以插入结合方式最佳，因为插入到DNA的碱基对中，可直接使碱基对受损，影响癌细胞的DNA复制。若金属配合物能识别癌细胞的基因变异位点，插入到错配的碱基对中，阻止其复制，这样便可将其作为一种好的抗癌药物，从根本上治疗遗传病。
[0003]1969年，顺钼首次被报道具有抗肿瘤活性，随之被应用于临床试验。顺钼等药物存在毒副作用较大和癌细胞的耐药性等问题，且水溶性较小。钌多吡啶配合物具有毒性低、合成技术和方法成熟、易被癌组织吸收而且被很快排泄的优点。而通过改变配体，能够调节与靶向分子间的亲和力、电子转移方向、取代反应速率和还原电位，实现光电的活化。
[0004]本发明Ru(II)配合物联吡唆、吡嗪并[1，10]菲咯啉和萘并噁唑三种平面芳香杂环，与DNA具有很高的亲和性。在插入配体的选择上，由于选用含有氧原子的萘并噁唑的芳香杂环，氧亲硬金属即Cu、Fe、Ca等生命原子，使其更具有好的抗癌效果。
【发明内容】
[0005]本发明的目的是提供一种制备方法简单，反应条件温和，容易实施，制备过程中得到的中间反应产物和目标产物结构稳定的新型癌细胞抑制剂Ru(II)配合物。
[0006]本发明提供的一种含萘并噁唑及吡嗪并[1，10]菲咯啉的新型Ru(II)配合物，其
分子结构式为:
[0007]
[0008]本发明的技术方案:
[0009]一种含萘并噁唑及吡嗪并[1，10]菲咯啉的新型Ru(II)配合物的制备方法如下:
[0010](1)1，10-菲咯啉-5，6-二酮与1，2-二氨基`丙烷合成2-甲基吡嗪并1，10_菲咯啉:以甲醇为溶剂，室温下搅拌过夜。所得油状物加水搅拌2天，得白色固体，过滤，水洗，甲苯重结晶。反应物摩尔比为1:1。
[0011](2)2-甲基吡嗪并1，10-菲咯啉经浓硫酸、氯化铬氧化得2-羧酸吡嗪并1，10-菲咯啉:三者混合物于三口烧瓶中充分搅拌，加热回流4h，接着室温搅拌过夜，得绿色溶液倒入碎冰中，形成白色沉淀，过滤，水洗，真空干燥，得目标产物。反应物摩尔比为1:51.4:3.3。
[0012](3) 2-羧酸吡嗪并1，10-菲咯啉与2-氨基_3_萘酚合成2_萘并噁唑-吡嗪并1，10-菲咯啉:以多聚磷酸(PPA)为溶剂，密闭反应，加热至140°C后，在氮气保护下加热到200°C，反应20h。将热反应液倒入碎冰中，析出固体，抽滤，将滤液倒入水中用浓氨水调pH值至中性。将所得固体抽滤，依次用水，乙醇，二氯甲烷溶剂洗涤，真空干燥得黄绿色固体。反应物摩尔比为1:1.1。
[0013](4)2-萘并噁唑-吡嗪并1，10-菲咯啉与顺式-二 (2，2，-联吡啶)二氯二水合钌(II)合成其Ru(II)配合物:以乙醇、水、DMF混合溶液为溶剂，氮气保护，85°C搅拌24h，趁热过滤，滤液加饱和的六氟磷酸铵水溶液，析出大量红色固体，将其干燥后过柱提纯。将所得的固体溶于少量的乙腈中，将溶液放入IOmL的小烧杯中，盖上保鲜膜，烧杯放入盛有乙醚的具塞广口烧瓶中，密闭广口烧瓶，静置72h以上。待乙腈溶液的颜色慢慢变淡，此时会有大量红色晶体或者粉末析出，抽滤，对得到的固体进行真空干燥。反应物摩尔比为2:1
[0014]本发明的有益处=Ru(II)配合物含有平面芳香杂环，与DNA具有很高的亲和性。在插入配体的选择上，由于选用含有氧原子的萘并噁唑的芳香杂环，氧亲硬金属即Cu、Fe、Ca等生命原子，使其更具有好的抗癌效果。
【具体实施方式】
[0015]下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
[0016]实施例一:
[0017]一种含萘并噁唑及吡嗪并[1，10]菲咯啉的新型Ru(II)配合物的合成，包括以下工艺步骤:
[0018](1)2-甲基吡嗪并1，10-菲咯啉的合成
[0019]在50mL三口烧瓶中加入lgl，10-菲咯啉_5，6-二酮(4.76mmol)溶于25mL甲醇，加入0.5mLl，2-二氨基丙烷，室温下搅拌过夜。反应结束后，将溶剂蒸干得橘黄色油状物，将其加入水中搅拌2天，得白色固体，过滤，水洗。甲苯重结晶，得目标产物0.93g，产率80%。反应式为:
[0020]
【权利要求】
1.一种具有抗癌活性的RU(II)配合物，其特征在于，分子结构式为:
2.如权利要求1所述的一种含萘并噁唑及吡嗪并[1，10]菲啰啉的新型Ru(II)配合物的制备方法，其特征是包括以下步骤: (1)1，10-菲咯啉-5，6-二酮与1，2-二氨基丙烷合成2-甲基吡嗪并1，10-菲咯啉:以甲醇为溶剂，室温下搅拌过夜。所得油状物加水搅拌2天，得白色固体，过滤，水洗，甲苯重结晶。反应物摩尔比为1:1。 (2)2-甲基吡嗪并1，10-菲咯啉经浓硫酸、氯化铬氧化得2-羧酸吡嗪并1，10-菲咯啉:三者混合物三口烧瓶中充分搅拌，加热回流4h，接着室温搅拌过夜，得绿色溶液倒入碎冰中，形成白色沉淀，过滤，水洗，真空干燥，得目标产物。反应物摩尔比为1:51.4:3.3。 (3)2-羧酸吡嗪并1，10-菲咯啉与2-氨基-3-萘酚合成2-萘并噁唑-吡嗪并1，10-菲咯啉:以多聚磷酸(PPA)为溶剂，密闭反应，加热至140°C后，在氮气保护下加热到200°C，反应20h。将热反应液倒入碎冰中，析出固体，抽滤，将滤液倒入水中用浓氨水调pH值至中性。将所得固体抽滤，依次用水，乙醇，二氯甲烷溶剂洗涤，真空干燥得黄绿色固体。反应物摩尔比为1:1.1。 (4)2-萘并噁唑-吡嗪并1，10-菲咯啉与顺式-二(2，2’_联吡啶)二氯二水合Ru(II)合成其钌的配合物:以乙醇、水、DMF混合溶液为溶剂，氮气保护，85°C搅拌24h，趁热过滤，滤液加饱和的六氟磷酸铵水溶液，析出大量红色固体，将其干燥后过柱提纯。将所得的固体溶于少量的乙腈中，将溶液放入10mL的小烧杯中，盖上保鲜膜，烧杯放入盛有乙醚的具塞广口烧瓶中，密闭广口烧瓶，静置72h以上。待乙腈溶液的颜色慢慢变淡，此时会有大量红色晶体或者粉末析出，抽滤，对得到的固体进行真空干燥。反应物摩尔比为2:1。
3.如权利要求1所述的Ru(II)配合物在制备抗癌药物中的应用。
【文档编号】C07F15/00GK103819509SQ201310692419
【公开日】2014年5月28日 申请日期:2013年12月16日 优先权日:2013年12月16日
【发明者】郑昌戈, 谢晨, 童蓉蓉 申请人:江南大学