3-(2-腈乙基)-5-甲基-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯的制 ...的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种巴尼地平中间体3-(2-腈乙基)-5-甲基-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯的制备方法，其特征在于，3-羟基丙腈与乙酰乙酸甲酯在N-溴代丁二酰亚胺(NBS)催化下进行酯交换，再与醋酸铵和氨水的混合物氨化，再经有机酸催化反应，得终产品。本发明解决了现有制备方法收率偏低等缺陷，提供了一种适合工业化生产的制备方法。
【专利说明】3-(2-睛乙基)-5-甲基-2，6-二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，
4- 二氢吡啶-3，5- 二羧酸酯的制备方法
[0001]【技术领域】:本发明涉及一种巴尼地平中间体3-(2-腈乙基)-5-甲基-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4- 二氢吡啶-3, 5- 二羧酸酯的制备方法,属于制药【技术领域】。
【背景技术】
[0002]1，4_ 二氢吡啶类钙拮抗剂是目前临床上应用最广泛的，作用最强的一类钙拮抗剂。盐酸巴尼地平为日本山之内制药株式会社研发的产品。由于具有长效、显著的降压作用而受到患者的青睐。
[0003]3- (2-腈乙基)-5-甲基-2，6- 二甲基_4_ (3-硝基苯基)-1，4_ 二氢吡啶_3，5_ 二羧酸酯是盐酸巴尼地平的关键中间体。 [0004]CN101643469报道了一条该中间体的合成路线，该路线是以3_羟基丙腈，双乙烯酮，间硝基苯甲醛和3-氨基巴豆酸甲酯作为起始物料，以2-(3-硝基苯甲醛)乙酰乙酸腈基乙酯和3-氨基巴豆酸甲酯进行Hantzsch环合。该方法虽然操作简单，关环收率高，但是其反应第一步的收率较低，只有54%，并且所采用的原料双乙烯酮具有强烈的刺激作用和催泪性，必须在O~5°C的条件下保存，加大了原料保存、运输以及工业生产的难度。
[0005]
【权利要求】
1.一种巴尼地平中间体3- (2-腈乙基)-5-甲基-2，6- 二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氢吡啶_3，5- 二羧酸酯的制备方法，其特征在于， 第-步将3-羟基丙腈与乙酰乙酸甲酯在N-溴代丁二酰亚胺催化剂下进行酯交换，生成乙酰乙酸腈基乙酯； 第二步乙酰乙酸腈基乙酯经醋酸铵与氨水(摩尔比为1: 1.5~2: 2.5~3.5)的混合物氨化后生成3-氨基巴豆酸腈基乙酯； 第三步3-氨基巴豆酸腈基乙酯与乙酰乙酸甲酯、间硝基苯甲醛在醇溶液中经乙酸催化反应，得终产品3-(2-腈乙基)-5-甲基-2，6- 二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4- 二氢吡啶-3，5-二羧酸酯； 其反应方程式如下:
2.权利要求1所述制备方法，其特征在于，第一步反应3-羟基丙腈、乙酰乙酸甲酯与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1: 0.2~0.4，反应温度为90°C。
3.权利要求1所述制备方法，其特征在于，第二步反应乙酰乙酸腈基乙酯、醋酸铵与氨水的摩尔比为1: 1.5~2: 2.5~3.5，反应温度为0°C。
4.权利要求1所述制备方法，其特征在于，第三步反应3-氨基巴豆酸腈基乙酯、间硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯与冰乙酸的摩尔比例为1:1:1: 0.1，反应温度为60~80°C，反应溶剂为甲醇或乙醇。
5.权利要求3所述制备方法，其特征在于，第三步反应反应温度为70°C，反应溶剂为甲醇。
6.权利要求3所述制备方法，其特征在于，第三步反应3-氨基巴豆酸腈基乙酯、间硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯与冰乙酸的摩尔比例为1:1:1: 0.1，反应温度为80°C，反应溶剂为乙醇。
【文档编号】C07D211/90GK103739542SQ201310692163
【公开日】2014年4月23日 申请日期:2013年12月6日 优先权日:2013年12月6日
【发明者】管西涛, 赵九洋, 万刚强, 苗华明 申请人:迪沙药业集团山东迪沙药业有限公司