一种用于制备重氮烷的方法
【专利摘要】本发明涉及形成重氮烷的方法。本发明的一个方面提供了用于由起始材料制备N-烷基-N-亚硝基化合物的方法，所述方法包括使用三元酸对胺进行酸化。本发明的第二方面提供了用于制备重氮烷的方法，所述方法包括使N-烷基-N-亚硝基化合物与碱和相转移催化剂反应，其中没有使用有机溶剂。
【专利说明】-种用于制备重氮烷的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及重氮烷的制备。一个方面提供了用于从N-烷基-N-亚硝基化合物制 备重氮烷的改进方法。还描述了用于制备所述N-烷基-N-亚硝基化合物的改进方法。还 提供了使用由前述方面所述的方法制备的重氮甲烷形成叔丁基（S)-4-氯-3-氧-1-苯基 丁烷-2-基氨基甲酸酯（Boc-CK)的方法。
【背景技术】
[0002] 重氮烷是有机合成中的重要化合物，并且一般在诸如NH键、0H键或酸键的醚化之 类的反应中或者在杂环化合物的合成过程中被用作中间体或反应物。它们还用于在温和条 件下进行的加成和插入反应中。
[0003] 重氮甲烷是一种具有高度反应性的气体，在化学合成中具有广泛的用途。它一般 用作各种化合物的甲基化试剂，以及用于酮的链延伸或扩环和酮向环氧化合物的转变中。 它一般还用于与烯烃发生的环加成反应以制备环丙基或含氮的杂环。重氮甲烷还具有药学 用途，例如在包括对抗HIV的那些物质在内的病毒蛋白酶抑制剂的形成中具有药学用途， 特别是在需要增加碳原子而不牺牲氨基酸的手性或不影响分子的其他部分的情况中具有 药学用途。
[0004] 重氮甲烷是一种危险的试剂。它不仅是一种致癌物质，而且还是一种过敏原，并且 具有高度的毒性。而且，它还具有高度爆炸性，这使得在其合成过程中造成问题。
[0005] 从N-烷基-N-亚硝基化合物合成重氮甲烷在本领域中是已知的并且一般涉及 碱的加成。常用的N-烷基-N-亚硝基化合物是N-亚硝基-β -甲基氨基异丁基甲基酮 ("Liquizald"），Ν-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮的制备在本领域中也是已知的。 Ν-亚硝基-β -甲基氨基异丁基甲基酮常由异亚丙基丙酮制得，而异亚丙基丙酮然后与甲 胺反应形成中间体胺。该中间体胺然后用酸和亚硝酸盐来源处理而形成Ν-亚硝基-β -甲 基氨基异丁基甲基酮。Ν-亚硝基-β -甲基氨基异丁基甲基酮相对于其他常用的Ν-烷 基-Ν-亚硝基化合物如Diazald具有各种优点，这些优点包括稳定性、成本或可获得性。
[0006] 从异亚丙基丙酮制备N-亚硝基-β -甲基氨基异丁基甲基酮及其在制备重氮甲烷 中的用途首次由 Jones 和 Kenner(Journal of the Chemical Society，1933，p363_368)描 述。该方法使用一元盐酸对中间体胺进行酸化，不过对酸的用量没有规定。酸化后，使用乙 醚对溶液进行萃取以移除残留的异亚丙基丙酮并对N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮 产物进行蒸馏。所述蒸馏具有潜在的危险性，因为据报道该产物在受热的时候是不稳定的。
[0007] 通过将乙醚中的Ν-亚硝基-β -甲基氨基异丁基甲基酮溶液与由乙醇、异丙醇、正 丙醇、仲丁醇、2-戊醇和叔丁醇生成的各种醇钠反应并加热溶液以回收重氮甲烷的醚溶液， 从经纯化的Ν-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮生成重氮甲烷。收率从0% (使用叔丁 醇的钠盐）到83. 5% (使用异丙醇的钠盐）。
[0008] 在后来的出版物中，Adamson 和 Kenner (Journal of the Chemical Society， 1937，pl551_1556)描述了一种用于生成N_亚硝基-β -甲基氨基异丁基甲基酮的改进方 法，其中使用一元乙酸。该方法形成在《有机合成》发表的基础（Organic Synthesis, Coll Vol. 3p. 244(1955) ;Vol. 25,p. 28(1945))。该方法生成N-亚硝基-β -甲基氨基异丁基甲基 酮，基于异亚丙基丙酮的收率为70%至80%，但是需要使用乙醚反萃取以实现这种收率。
[0009] 使用在异丙醇/醚中的异丙醇钠在70°C至75°C生成重氮甲烷已有描述，其中获得 45%至60%的重氮甲烷收率。描述了在50°C至55°C使用在环己醇/醚中的环己醇钠的另 一种方法，该方法获得77%至84%的重氮甲烷收率。还描述了用于生成气体重氮甲烷的方 法，该方法通过将N-亚硝基-β -甲基氨基异丁基甲基酮的苯甲醚溶液与环己醇钠反应而 获得65 %的重氮甲烷收率。
[0010] US5817778描述了相转移催化剂用于从在有机溶剂中由Ν-烷基-Ν-亚硝基化合物 生成重氮甲烷的应用。所述相转移催化剂增加了水相中的反应物和有机相中的一种反应物 之间反应的速度。所述溶剂被用来防止重氮甲烷的爆炸，并与重氮甲烷共蒸馏，使得所产生 的蒸汽中的重氮甲烷的量保持在安全界限内。然而，在US5817778中限定的Ν-烷基-Ν-亚 硝基化合物没有包括Ν-亚硝基-β -甲基氨基异丁基甲基酮。
[0011] W00147869公开了用于从Ν-烷基-Ν-亚硝基化合物在诸如DMS0之类的溶剂中生 成重氮甲烷的连续方法，其中以N-亚硝基-β -甲基氨基异丁基甲基酮作为例示性的N-烷 基-Ν-亚硝基化合物。
[0012] US2007/0249817参照以上W0专利并且描述了用于使用减压法将作为气体产生的 重氮甲烷移除的方法。
[0013] US3963698公开了在碱存在的情况下使用在1，2_二甲氧基乙烷和水溶液中的 Ν-甲基-Ν-亚硝基脲制备重氮甲烷。在该反应中，1，2_二甲氧基乙烷被用作溶剂并且以与 水的比例为5 : 1存在，由此形成单相均质溶液。
[0014] Helv Chim Acta (Vol63 (4)，1980，ρ887_891)中公开了 Ν-亚硝基-β -甲基氛基 异丁基甲基酮分解形成重氮甲烷，其中公开了在甲苯存在的情况下在低温使用氢氧化钾。
[0015] 重氮甲烷在很多化学反应中作为反应物和中间体的重要性及其毒性和爆炸性意 味着需要以高收率形成重氮甲烷并且还保持所需的安全标准的方法。通过消除蒸馏步骤的 需要可以增加安全性。而且，使用某些有机溶剂可能造成环境和废物处理问题，使得消除对 这些溶剂的需要也将是有利的。
[0016] 虽然本发明将结合某些优选的实施方式进行描述，但是没有将本发明限于特定实 施方式的意图。相反，旨在覆盖所有可选的、改进的和等同的方法，如同它们可以包括在本 发明的由所附权利要求所限定的范围内那样。
【发明内容】
[0017] 本发明的一个方面提供了用于制备重氮烷的方法，所述方法包括使Ν-烷基-Ν-亚 硝基化合物与碱和相转移催化剂反应，其中没有使用有机溶剂。
[0018] 相转移催化剂被定义为促进反应物从一相向其中发生反应的另一相中迁移的催 化剂。相转移催化剂是非均相催化的一种特殊形式。
[0019] 在一个实施方式中，所述相转移催化剂是四丁基溴化铵（ΤΒΑΒ)。在另外一些实施 方式中，所述ΤΒΑΒ以大于0. 1摩尔％，优选为0. 1摩尔％至2摩尔％之间，更优选为0. 1摩 尔％至1摩尔％之间，最优选为1摩尔％的量使用。
[0020] 在其他一些实施方式中，所述反应在0°C至40°C之间的温度发生，优选在0°C至 20°C之间的温度发生，最优选在0°C至10°C之间的温度发生。在另外一个实施方式中，所述 反应在10°C的温度发生。在这些范围内的低温较为安全，并且限制了在重氮甲烷/氮气物 流中的水蒸气的量。
[0021] 在一个实施方式中，所述碱以10重量％至50重量％之间的浓度存在。所述碱优选 以50重量％的浓度存在。这种浓度的使用起到使所得的重氮烷稳定的作用，重氮烷的半衰 期随着浓度的增加而增加。例如，重氮甲烷在水中具有约35秒的半衰期，而在50%的NaOH 中的半衰期为28880秒（8小时）。
[0022] 在其他一些实施方式中，所述反应在水存在的情况下发生。
[0023] 本发明方法的重氮烷收率高。在一些实施方式中，重氮烷的收率大于75%。优选 的是，重氮烷的收率为约90%。
[0024] 在一个实施方式中，所述重氮烷是重氮甲烷。在其他一些实施方式中，所述N-烷 基-N-亚硝基化合物是N-甲基-N-亚硝基化合物。在其他一些实施方式中，所述N-烷 基-N-亚硝基化合物具有如下通式：
[0025]
【权利要求】
1. 一种用于制备重氮烷的方法，所述方法包括使N-烷基-N-亚硝基化合物与碱和相转 移催化剂反应，其中没有使用有机溶剂。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述相转移催化剂是四丁基溴化铵（TBAB)。
3. 根据权利要求2所述的方法，其中，所述TBAB以0. 1摩尔％至2摩尔％之间的量使 用。
4. 根据权利要求3所述的方法，其中，所述TBAB以1摩尔％的量使用。
5. 根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，所述反应在0°C至40°C之间的温度 发生。
6. 根据权利要求5所述的方法，其中，所述反应在小于10°C的温度发生。
7. 根据权利要求5所述的方法，其中，所述反应在10°C的温度发生。
8. 根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中，所述碱以10重量％至50重量％之 间的浓度存在。
9. 根据权利要求8所述的方法，其中，所述碱以50重量％的浓度存在。
10. 根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中，所述重氮烷的收率大于75%。
11. 根据权利要求10所述的方法，其中，所述重氮烷的收率为约90%。
12. 根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中，所述重氮烷是重氮甲烷。
13. 根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中，所述N-烷基-N-亚硝基化合物 是N-甲基-N-亚硝基化合物。
14. 根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中，所述N-烷基-N-亚硝基化合物 具有如下通式：
其中，R1、!?2、!?3和R4是氢、烷基、链烯基、烃氧基、烷氧基化基团、烷氧基、链烯氧基或烷 氧基烷基，R6是烷基并且R5是OR7、NR7或R 7,其中R7是氢或烷基。
15. 根据权利要求14所述的方法，其中，所述R5是R7并且制备重氮烷的有机副产物作 为不连续相与反应混合物分离。
16. 根据权利要求15所述的方法，其中，所述R5是R7并且所述有机副产物在从所述反 应混合物中回收后不需要纯化。
17. 根据权利要求15或16所述的方法，其中，所述有机副产物能够被用来制备另外的 N-烷基-N-亚硝基化合物。
18. 根据权利要求15至17中任一项所述的方法，其中，所述有机副产物具有如下通 式：
其中，R1、!?2、!?3和R4是氢、烷基、链烯基、烃氧基、烷氧基化基团、烷氧基、链烯氧基或烷 氧基烷基，并且R5是OR7、NR7或R7,其中R 7是氢或烷基。
19. 根据权利要求15至18中任一项所述的方法，其中，所述N-烷基-N-亚硝基化合物 是N-亚硝基-β -甲基氨基异丁基甲基酮（Liquizald)，并且所述有机副产物是异亚丙基丙 酮。
20. 根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中，所述反应在水存在的情况下发 生。
21. -种用于从具有如下通式的起始材料制备N-烷基-N-亚硝基化合物的方法：
其中，R1、!?2、!?3和R4是氢、烷基、链烯基、烃氧基、烷氧基化基团、烷氧基、链烯氧基或烷 氧基烷基，并且R5是〇R7、NR7或R7,其中R 7是氢或烷基，所述方法包括使用三元酸对胺进行 酸化。
22. 根据权利要求21所述的方法，其中，所述三元酸是磷酸。
23. 根据权利要求21或22所述的方法，其中，所述磷酸以75%的浓度存在于水溶液 中。
24. 根据权利要求21至23中任一项所述的方法，其中，所述N-烷基-N-亚硝基化合物 的收率为约80%。
25. 根据权利要求21至24中任一项所述的方法，其中，磷酸钠盐作为所述反应的副产 物产生并且在水相中接近于饱和。
26. 根据权利要求21至25中任一项所述的方法，其中，所述N-烷基-N-亚硝基化合物 作为不连续相与反应混合物分离。
27. 根据权利要求21至26中任一项所述的方法，其中，所述N-烷基-N-亚硝基化合物 能够在不使用有机溶剂的情况下与所述反应混合物分离。
28. 根据权利要求21至27中任一项所述的方法，其中，所述N-烷基-N-亚硝基化合物 在被回收后不需要进行纯化。
29. 根据权利要求21至28中任一项所述的方法，其中，所述N-烷基-N-亚硝基化合物 是N-甲基-N-亚硝基化合物。
30. 根据权利要求21至29中任一项所述的方法，其中，所述N-烷基-N-亚硝基化合物 具有如下通式：
其中，R1、!?2、!?3和R4是氢、烷基、链烯基、烃氧基、烷氧基化基团、烷氧基、链烯氧基或烷 氧基烷基，R6是烷基并且R5是OR7、NR7或R 7,其中R7是氢或烷基。
31. 根据权利要求21至30中任一项所述的方法，其中，所述N-烷基-N-亚硝基化合物 是N-亚硝基-β -甲基氨基异丁基甲基酮并且所述起始材料是异亚丙基丙酮。
32. -种用于从具有如下通式的起始材料形成重氮烷的方法：
其中，R1、!?2、!?3和R4是氢、烷基、链烯基、烃氧基、烷氧基化基团、烷氧基、链烯氧基或烷 氧基烷基，并且R5是OR7、NR7或R7,其中R 7是氢或烷基，所述方法包括权利要求1至20中 任一项所述的方法和权利要求21至31中任一项所述的方法。
33. 根据权利要求32所述的方法，其中，权利要求1至20中任一项所述的方法的产物 在被用于权利要求21至31中任一项所述的方法之前没有纯化。
34. 根据权利要求32或33所述的方法，其中，R5是R7并且在制得所述重氮烷之后所述 起始材料作为不连续相与所述反应混合物分离。
35. 根据权利要求32至34中任一项所述的方法，其中，R5是R7并且所述起始材料在从 所述反应混合物中回收后不需要纯化。
36. 根据权利要求32至35中任一项所述的方法，其中，所述起始材料是异亚丙基丙酮， 中间体是N-亚硝基-β -甲基氨基异丁基甲基酮，并且所述重氮烷是重氮甲烷。
【文档编号】C07C243/04GK104203907SQ201380014473
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2013年1月23日 优先权日:2012年1月23日
【发明者】李·普罗克特 申请人:比克胡有限公司