丝氨酸消旋酶抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明的目的在于提供一种具有令人满意的活性和特异性的新的丝氨酸消旋酶抑制剂。本发明的丝氨酸消旋酶抑制剂以选自下述通式[MM—1]、[DR_1]、[DR，_1]、[LW_1]和[ED_1]的任意化合物组中的一个以上的化合物作为有效成分。
【专利说明】丝氨酸消旋酶抑制剂
【技术领域】
[0001] 本发明涉及表现出丝氨酸消旋酶的抑制活性的非肽类的酰胺衍生物。
【背景技术】
[0002] NMDA(N_甲基-D-天冬氨酸：N-methyl-D-aspartate)型谷氨酸受体（以下称为 NMDAR)是谷氨酸受体的一种。
[0003] 被认为是与记忆和学习相关的受体，是阿尔茨海默型痴呆的治疗药物的靶标之 O
[0004] 另一方面，哺乳类动物脑内存在着D -丝氨酸，作为内源性共激动剂 (Co-agonist)参与NMDAR的功能控制。
[0005] D -丝氨酸可以利用丝氨酸消旋酶（SR)由L 一丝氨酸合成。
[0006] 已知在SR敲除（KO)小鼠中，NMDA诱发的神经变性减轻（非专利文献I)、PTZ致 癫痫发作减轻等。
[0007] 因此，考虑将SR作为对于伴随神经过度兴奋的病症的新的药物靶点，关于SR的已 知药物，已有二肽类等的报道（非专利文献2)。
[0008] 在先技术文献
[0009] 非专利文献
[0010] 非专利文献 I J. Neurosci.，2008, 28 (53)，14486-14491.
[0011] 非特許文献 2 J. Med. Chem.，2006, 49, 2388-2397.
【发明内容】
[0012] 发明要解决的技术问题
[0013] 有报道指出二肽类表现出抑制效果的有效浓度范围窄、且具有细胞毒性，并不是 特异性高的药物。
[0014] 本发明的目的在于开发出具有令人满意的活性和特异性的新的SR抑制剂。
[0015] 并且，本发明的另一目的在于开发出对于神经变性疾患和过度兴奋的脑病症的新 的候选治疗药物。
[0016] 用于解决技术问题的手段
[0017] 本发明的发明人以SR的立体结构信息为基础，根据由虚拟筛选（in Silic0 screening)发现的SR抑制药的先导化合物候选的结构信息，有机合成了新的低分子化合 物，评价对于SR的效果，发现了新的具有SR抑制活性的化合物，从而完成了本发明。
[0018] 下面，对本发明进行详细说明。
[0019] 在本说明书中，只要没有特别说明，各术语具有下述含义。
[0020] 卤原子意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；烷基意指甲基、乙基、丙基、异丙基、 丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基等直链状或支链状的Cp12烷基；低级烷基意指甲基、乙 基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基等直链状或支链状的Cp6烧基；环烧基 意指环丙基、环丁基、环戊基和环己基等C3 _ 8环烧基；芳基意指苯基、蔡基、讳满基和讳基 等；芳烷基意指苄基、苯乙基、α -甲基苯乙基、二苯甲基、三苯甲基等芳基一低级烷基；烷 氧基意指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、 庚氧基和辛氧基等直链状或支链状的C 1 _ 12烷氧基；低级烷氧基意指甲氧基、乙氧基、丙氧 基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基等直链状或支链状的C 1 _6烧氧 基；亚烷基意指亚甲基、亚乙基、亚丙基等直链状或支链状的Cp6亚烷基。
[0021] 作为羟基保护基，包括通常能够用作羟基的保护基的所有的基团，例如可以列举 苄氧羰基、4 一硝基苄氧羰基、4 一溴苄氧羰基、4 一甲氧基苄氧羰基、3，4 一二甲氧基苄氧羰 基、甲氧基撰基、乙氧基撰基、叔丁氧基撰基、1，1 一一甲基丙氧基撰基、异丙氧基撰基、异丁 氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2, 2, 2 -三氯乙氧基羰基、2, 2, 2 -三溴乙氧基羰基、2 -（三 甲基甲硅烷基）乙氧基羰基、2 -（苯基磺酰基）乙氧基羰基、2 -（三苯基磺酰基）乙氧基 撰基、2 -糖氧基撰基、1 一金刚烧氧基撰基、乙稀氧基撰基、稀丙氧基撰基、S -节硫撰基、 4 一乙氧基一 1 一萘氧基羰基、8 -喹啉氧基羰基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、 三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、三甲基乙酰基和苯甲酰基等酰基； 甲基、叔丁基、2, 2, 2 -三氯乙基和2 -三甲基甲硅烷基乙基等低级烷基；烯丙基等低级烯 基；苄基、对甲氧基苄基、3,4 一二甲氧基苄基、二苯甲基和三苯甲基等低级烷基；四氢呋喃 基、四氢!批喃基和四氧唾喃基等含氧杂环基和含硫杂环基；甲氧基甲基、甲硫基甲基、节氧 基甲基、2 -甲氧基乙氧基甲基、2,2,2-三氯乙氧基甲基、2 -（三甲基甲硅烷基）乙氧基 甲基、1 一乙氧基乙基和1 一甲基一 1 一甲氧基乙基等低级烧氧基一和低级烧硫基一低级烧 基；甲磺酰基和对甲苯磺酰基等低级烷基一和芳基一磺酰基；以及三甲基甲硅烷基、三乙 基甲娃烧基、二异丙基甲娃烧基、-乙基异丙基甲娃烧基、叔丁基-甲基甲娃烧基、叔丁基 -苯基甲娃烧基、-苯基甲基甲娃烧基和叔丁基甲氧基苯基甲娃烧基等取代甲娃烧基等。
[0022] 本发明的丝氨酸消旋酶抑制剂，以一个以上的选自下述通式[ΜΜ_1]、通式[DR_ 1]、通式[DR' _1]、通式[LW_1]、通式[ED_1]的化合物组中的非肽性的酰胺衍生物作 为有效成分。
[0023] 下述通式[丽_ 1]表示苯氧基一（N -取代氨基甲酰基甲基）一乙酰胺衍生物，
[0024]
【权利要求】
1. 一种丝氨酸消旋酶抑制剂，其特征在于： 以选自下述通式[MM _ 1]、[DR _ 1]、[DV _ 1]、[LW _ 1]和[ED _ 1]的任意化合 物组中的一个以上的化合物作为有效成分， 其中，通式[丽_1]表示苯氧基一（N-取代氨基甲酰基甲基）一乙酰胺衍生物，
式__1]中，Rlm表示选自氢原子、卤原子、烷基、烷氧基和可以被保护的羟基中的一 个以上的原子或取代基；R2m表不可以具有取代基的芳基、芳烧基或环烧基；Xm表不氧原子 或硫原子， 通式[DR_ 1]表不N -（取代）一 2 -（取代氨磺酰氨基）一乙酰胺衍生物，
式[DR_1]中，Rld表示选自氢原子、卤原子、烷基、烷氧基和可以被保护的羟基中的一 个以上的原子或取代基；R2d表示可以具有取代基的芳基、芳烷基或芳基乙酰胺基；Xd表示 氧原子或亚氨基；nd表示O或1， 通式[DV _ 1]表不N -（取代）一 2 -（取代氨磺酰氨基）一乙酰胺衍生物，
式[DR' _1]中，Ria表示选自氢原子、卤原子、烷基、烷氧基和可以被保护的羟基中的 一个以上的原子或取代基；R2t"表示可以具有取代基的芳基、芳烷基或芳基乙酰胺基；Xt" 表示氧原子或亚氨基， 通式[LW _ 1]表示N - [(酰基）肼基硫代羰基]一乙酰胺衍生物，
式[LW_1]中，Rlw表示可以具有取代基的苯乙烯基、苄基或环己基甲基；R2w表示可以 具有取代基的芳基、含有氧原子或硫原子作为成环原子的杂环基；nw表示0、1或2， 通式[ED _ 1]表示苯磺酰胺衍生物，
式[ED_1]中，R1I目同或不同，表示选自氢原子、卤原子、烷基、烷氧基中的1个以上 的原子或取代基；R2e表不可以具有取代基的苯基或甲苯横醜基；Ae表不亚烧基或亚苯基。
2. -种丝氨酸消旋酶抑制剂，其特征在于： 以下述通式所示的苯氧基一（N-取代氨基甲酰基甲基）一乙酰胺衍生物作 为有效成分，
式中，Rlm表示选自氢原子、卤原子、烷基、烷氧基和可以被保护的羟基中的一个以上的 原子或取代基；R2m表不可以具有取代基的芳基、芳烧基或环烧基；Xm表不氧原子或硫原子。
3. -种下述通式__2]所示的苯氧基一（N-取代氨基甲酰基甲基）一乙酰胺衍生 物，
式中，Rlm表示选自氢原子、卤原子、烷基、烷氧基和可以被保护的羟基中的一个以上的 原子或取代基；R2Am表示可以具有选自卤原子、烷基、烷氧基、硝基和可以被保护的羟基中的 1?2个原子或取代基作为取代基的芳基、芳烷基或环烷基；X m表示氧原子或硫原子。
4. 一种丝氨酸消旋酶抑制剂，其特征在于： 以下述通式[DR _ 1]所示的N -（取代）一 2 -（取代氨磺酰氨基）一乙酰胺衍生 物作为有效成分，
式中，Rld表示选自氢原子、卤原子、烷基、烷氧基和可以被保护的羟基中的一个以上的 原子或取代基；R2d表示可以具有取代基的芳基、芳烷基或芳基乙酰胺基；Xd表示氧原子或 亚氨基；nd表示O或1。
5. 一种下述通式[DR_ la]所不的N -(取代）一2 -(取代氨磺酰氨基）一乙酰胺 衍生物，
式中、Rld表示选自氢原子、卤原子、烷基、烷氧基和可以被保护的羟基中的一个以上的 原子或取代基；R2d表示可以具有取代基的芳基、芳烷基或芳基乙酰胺基；Xd表示氧原子或 亚氨基。
6. -种下述通式[DR_lb]所示的N-(取代）一2 -(取代氨磺酰氨基）一乙酰胺 衍生物，
式中，Rld表示选自氢原子、卤原子、烷基、烷氧基和可以被保护的羟基中的一个以上的 原子或取代基；R2ad表示可以具有取代基的苄基或可以具有取代基的芳基乙酰胺基。
7. -种丝氨酸消旋酶抑制剂，其特征在于： 以下述通式[DR' _ 1]所示的N -（取代）一 2 -（取代氨磺酰氨基）一乙酰胺衍生 物作为有效成分，
式中，Rlt"表示选自氢原子、卤原子、烷基、烷氧基和可以被保护的羟基中的一个以上的 原子或取代基；R2t"表示可以具有取代基的芳基、芳烷基或芳基乙酰胺基；Xt"表示氧原子 或亚氨基。
8. 下述通式[DR' _ 1]所示的N -（取代）一 2 -（取代氨磺酰氨基）一乙酰胺衍 生物，
式中，Rlt"表示选自氢原子、卤原子、烷基、烷氧基和可以被保护的羟基中的一个以上的 原子或取代基；R2t"表示可以具有取代基的芳基、芳烷基或芳基乙酰胺基；Xt"表示氧原子 或亚氨基。
9. 一种丝氨酸消旋酶抑制剂，其特征在于： 以下述通式[LW_1]所示的N - [(酰基）肼基硫代羰基]一乙酰胺衍生物作为有效 成分，
式中，Rlw表示可以具有取代基的苯乙烯基、苄基或环己基甲基；R2w表示可以具有取代 基的芳基、含有氧原子或硫原子作为成环原子的杂环基；nw表示0、1或2。
10. -种下述通式[LW _ Id]所示的N -[(酰基）肼基硫代羰基]-乙酰胺衍生物，
式中，R13w表示卤原子；1?12'\1?14'\1?15'' 1和1?16''1相同或不同，表示选自氢原子、卤原子、烷基、 烷氧基、硝基中的一个以上的原子或取代基；R2bw表示可以具有取代基的芳基、含有氧原子 或硫原子作为成环原子的杂环基。 I 1 - 一釉下试诵忒「丨I Al所元的N
-「（酿某）某硫代锶某? 一 Λ酿胳彳行生物， 式中，R2?表示可以具有取代基含有氧原子或氧原子作为成环原子的杂环基，取代基 R12w?R16w表示以下的组合： (1) R12w、R14w和R16w为氢原子，R13w和R 15w为卤原子； (2) R13w、R14w和R15w为氢原子，R12w和R 16w为烷氧基。
12. -种下述通式[LW _ Ig]所示的N -[(酰基）肼基硫代羰基]-乙酰胺衍生物，
式中，Rlaw表示选自卤原子、烷基、烷氧基、硝基和可以被保护的羟基中的一个以上的原 子或取代基；取代基R22w?R26w表示以下的组合： (1) R24w为卤原子，R22w、R23w、R25w和R 26w为氢原子； (2) R23w 为烷基，R22w、R24w、R25w 和 R26w 为氢原子； (3) R22w和R26w为卤原子，R23w、R24w和R 26w为氢原子； (4) R23w和R25w为卤原子；R22w、R24w和R 26w为氢原子。
13. -种下述通式[LW _ Ic]所示的N -[(酰基）肼基硫代羰基]-乙酰胺衍生物，
式中，R2w表示可以具有取代基的芳基、含有氧原子或氧原子作为成环原子的杂环基； nw表示0、1或2。
14. 一种丝氨酸消旋酶抑制剂，其特征在于： 以下述通式「ED 11所示的茏磺酰胺衍牛物作为有效成分，
式中，Rle相同或不同，表示选自氢原子、卤原子、烷基、烷氧基中的一个以上的原子或取 代基；R2e表不可以具有取代基的苯基或甲苯横醜基；Ae表不亚烧基或亚苯基。 15_ -轴下抹诵if「ΡΓΙ Iaal跖完的某BS*除:祈生物.
式中，Rlle表不氢原子、烧基或烧氧基；R21e表不氢原子、齒原子或烧基；R22e表不氢原子 或卤原子；R23e表示氢原子或卤原子；R24e表示氢原子、烷基或烷氧基；Γ表示氧原子或硫原 子；ne表示整数2或3， 但是，不包括Rlle为烷基、R21e和R23e为卤原子、R22e和R 24e为氢卤原子、Γ为氧原子、ne 为2的情况。
16. -种下述通式[ED lab]所示的苯磺酰胺衍生物，
式中，Rlle表示氢原子、烷基或烷氧基；R25e和R25e相同或不同，表示氢原子或烷基；ne表 示整数2或3。
17. -种下沭诵式「RD Ibal所示的茏碏酰胺衍牛物，
式中，Rlle表示氢原子、烷基或烷氧基；R22e和R23e相同或不同，表示氢原子或烷基。
【文档编号】C07C335/18GK104220058SQ201380017021
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2013年1月24日 优先权日:2012年1月27日
【发明者】森寿, 丰冈尚树, 水口峰之, 带田孝之, 广野修一, 合田浩明 申请人:国立大学法人富山大学