作为gpbar1调节剂的1，2-哒嗪，1，6-哒嗪或嘧啶-苯甲酰胺衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及新的式I的1，2-哒嗪类，1，6-哒嗪类或嘧啶类、以及其药用盐，其中B1至B3和R1至R7如说明书和权利要求书中所定义。这些化合物是GPBAR1激动剂并且因此可以用作用于治疗疾病如II型糖尿病的药物。
【专利说明】作为GPBAR1调节剂的1，2-哒嗪，1，6-哒嗪或嘧啶-苯甲 酰胺衍生物 发明领域
[0001] 本发明涉及新的具有药物活性的1，2-哒嗪类，1，6-哒嗪类或嘧啶类、它们的制 备，含有它们的药物组合物和它们作为药物的潜在用途。
[0002] 特别地，本发明涉及式I化合物
[0003]
【权利要求】
1. 式I化合物 其中
B1是N并且B2是CR9并且B3是CR 1(I，或 B1是CR8并且B2是N并且B3是CR 1(I，或 B1是CR8并且B2是CR9并且B3是N ; R1选自由以下各项组成的组： 苯基，所述苯基是未取代的或被1，2或3个基团取代，所述基团选自由以下各项组成的 组：cw-烧基，cw-环烧基，齒素，轻基，cw-烧氧基，齒素-c w-烧基，齒素-cw-烧氧基， 环烧基烧氧基，氰基，氰基-(ν7-烧氧基，轻基-(^_ 7-烧基，轻基-(^_7-烧氧基，cw-烧 氧基-Ci_7-烧基，氨基，c w-烧基氨基，二-(V7-烧基氨基和苯基-(ν7-烧氧基，和 杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被1，2或3个基团取代，所述基团选自由以下各项组 成的组：(^_7-烧基，Cw-环烧基，1?素，轻基，Cw-烧氧基，1?素烧基，1?素-C w-烧氧 基和环烧基_Ci_7-烧氧基， R2选自由以下各项组成的组：Cw-烧基，齒素-Cw-烧基，氨基撰基-Ci_ 7-烧基和 (V7-烷基磺酰基-cv7-烷基； R3和R7独立地选自由以下各项组成的组：氢，卤素，（V7-烷基和Cm-烷氧基； R4和R6彼此独立地选自由以下各项组成的组：氢，（V7-烷基，Cm-环烷基，卤素，卤 素-Ci_7-烧基，1?素烧氧基，轻基，轻基_Ci_7-烧基，Ci_ 7-烧氧基，氰基，羧基，Ci_7-烧 氧基羰基，Cw-烷氧基羰基-Cg-烷基，C w-烷基磺酰基，羟基-Cm-烷基磺酰基，Cw-烷 氧基-Ci_7-烧基横醜基，羧基烧基横醜基，Ci_ 7-烧氧基撰基_Ci_7-烧基横醜基，杂环 基磺酰基，氨基磺酰基，cw-烧基氨基磺酰基，二-(ν 7-烧基-氨基磺酰基，氨基，cw-烧基 氨基，二-Cw-烷基氨基，硝基，未取代的杂环基或被1或2个基团取代的杂环基，所述基团 选自卤素，氧代和Q_ 7-烷基； R5选自由以下各项组成的组：氢，Cw-烧基，齒素，齒素-Ci_7-烧基和C w-烧氧基；并且 R8, R9和R1(l独立地选自由以下各项组成的组：氢，Cw-烷基，卤素和卤素-CV 7-烷基； 或其药用盐。
2. 根据权利要求1的式I化合物，其中B1是N，B2是CR9并且B 3是CR1Q。
3. 根据权利要求1的式I化合物，其中B1是CR8, B2是N并且B3是CR1q。
4. 根据权利要求1的式I化合物，其中B1是CR8, B2是CR9并且B3是N。
5. 根据权利要求1至4中任一项的式I化合物，其中R1是苯基，所述苯基是未取代的 或被1，2或3个基团取代，所述基团选自由以下各项组成的组：cw-烷基，cw-环烷基，卤 素，轻基，Ci_7_烧氧基，齒素-cw-烧基，齒素-(ν7-烧氧基，环烧基-(ν 7-烧氧基，氰基，氰 基-(V7-烧氧基，轻基-(^_7-烧基，轻基-(^_ 7-烧氧基，(^_7-烧氧基烧基，氛基，Cu-烧 基氨基，二-C卜 7-烧基氨基和苯基-C卜7-烧氧基。
6. 根据权利要求1至5中任一项的式I化合物，其中R1是苯基，所述苯基是未取代的 或被1，2或3个基团取代，所述基团选自由以下各项组成的组：Cm-烷基，卤素和C w-烷氧 基。
7. 根据权利要求1至4中任一项的式I化合物，其中R1是杂芳基，所述杂芳基是未取 代的或被1，2或3个基团取代，所述基团选自由以下各项组成的组：C w-烷基，Cw-环烷基， 齒素，轻基，cw-烧氧基，齒素-c w-烧基，齒素-cw-烧氧基和环烧基-cw-烧氧基。
8. 根据权利要求1至4或7中任一项的式I化合物，其中R1是吡啶基，所述吡啶基是 未取代的或被1，2或3个基团取代，所述基团选自由以下各项组成的组：C w-烷基，Cw-环 烧基，齒素，轻基，CV7-烧氧基，齒素-c w-烧基，齒素-cw-烧氧基和环烧基-cw-烧氧基。
9. 根据权利要求1至8中任一项的式I化合物，其中R2是Cw-烷基。
10. 根据权利要求1至9中任一项的式I化合物，其中R3和R7是氢。
11. 根据权利要求1至10中任一项的式I化合物，其中R5是氢。
12. 根据权利要求1至11中任一项的式I化合物，其中R4和R6是，R4和R 6彼此独立 地选自由以下各项组成的组：--素-(V7-烧基，cw-烧基横醜基，羧基-(ν 7-烧基横醜基， Cw-烷氧基羰基-CV7-烷基磺酰基和杂环基磺酰基。
13. 根据权利要求1的式I化合物，其选自由以下各项组成的组： N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基）-哒嗪-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟 甲基-苯甲酰胺， N- [4- (4-氟-2-甲氧基-苯基）-哒嗪-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯 甲酰胺， N-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯基）-6-甲基-哒嗪-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三 氟甲基-苯甲酰胺， N- (6-氯-4-邻甲苯基-哒嗪-3-基）-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰 胺， N- (6-氯-4-苯基-哒嗪-3-基）-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺， N- (6-氯-4-苯基-哒嗪-3-基）-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺， N-(6-氯-4-苯基-哒嗪-3-基）-N-甲基-3, 5-双-三氟甲基-苯甲酰胺， N-[6-氯-4-(2-甲氧基-吡啶-3-基）-哒嗪-3-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟 甲基-苯甲酰胺， 4_ {3- [ (6-氯-4-邻甲苯基-哒嗪-3-基）-甲基-氨基甲酰基]-5-三氟甲基-苯磺 酰基}_ 丁酸叔丁酯， 4_ {3-[ (6-氯-4-邻甲苯基-哒嗪-3-基）-甲基-氨基甲酰基]-5-三氟甲基-苯磺 酰基}_ 丁酸， N-{6-氯-4-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基）-吡啶-3-基]-哒嗪-3-基}-3_甲磺酰 基-N-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺， 3-甲磺酰基-N-甲基-N-{4-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基）-吡啶-3-基]-哒 嗪-3-基} -5-三氟甲基-苯甲酰胺， 3_甲磺酰基-N-甲基-N-{6-甲基-4-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基）-吡啶-3-基]-哒 嗪-3-基} -5-三氟甲基-苯甲酰胺， N-[5-(4-氟-2-甲氧基-苯基）-哒嗪-4-基]-3-甲磺酰基-N-甲基-5-三氟甲基-苯 甲酰胺， 3_甲磺酰基-N-甲基-N- (5-邻甲苯基-哒嗪-4-基）-5-三氟甲基-苯甲酰胺， 3-氯-5-甲磺酰基-N-甲基-N- (5-邻甲苯基-哒嗪-4-基）-苯甲酰胺， 4_{3_[甲基-(5-邻甲苯基-哒嗪-4-基）-氨基甲酰基]-5-三氟甲基-苯磺酰基}-丁 酸叔丁酯， 4_{3_[甲基-(5-邻甲苯基-哒嗪-4-基）-氨基甲酰基]-5-三氟甲基-苯磺酰基}-丁 酸， N-甲基-N-(4-邻甲苯基-嘧啶-5-基）-3, 5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，及其药用盐。
14. 根据权利要求1至13中任一项的式I化合物，其用作治疗活性物质。
15. 根据权利要求1至13中任一项的式I化合物，其用作治疗活性物质，所述治疗活 性物质用于治疗与GPBAR1活性调节相关的疾病，特别是用于治疗糖尿病，特别是2型糖尿 病或妊娠糖尿病、空腹血糖受损、糖耐量减低、胰岛素抗性、高血糖症、肥胖症、代谢综合征、 缺血、心肌梗死、视网膜病、血管再狭窄、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、异常脂血症或高 脂血症、脂质病症如低HDL胆固醇症或高LDL胆固醇症、高血压、心绞痛、冠状动脉病、动脉 粥样硬化、心脏肥大、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD)、银屑病、溃疡性结肠 炎、克罗恩病、与肠外营养相关尤其是在小肠综合征期间的紊乱、肠易激综合征（IBS)、变应 性疾病、脂肪肝（例如，非酒精性脂肪肝病，NAFLD)、肝纤维化（例如，非酒精性脂肪肝炎， NASH)、原发性硬化性胆管炎（PSC)、肝硬化、原发性胆汁性肝硬化（PBC)、肝胆汁郁积、肾纤 维化、神经性厌食症、神经性贪食症和神经性病症如阿尔茨海默病、多发性硬化、精神分裂 症和认知受损。
16. -种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至13中任一项的式I化合 物和药用载体和/或辅料。
17. 根据权利要求1至13中任一项的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于 治疗与GPBAR1活性调节相关的疾病，特别是用于治疗糖尿病，特别是2型糖尿病或妊娠糖 尿病、空腹血糖受损、糖耐量减低、胰岛素抗性、高血糖症、肥胖症、代谢综合征、缺血、心肌 梗死、视网I旲病、血管再狭窄、商胆固醇血症、商甘油二醋血症、异常脂血症或商脂血症、月旨 质病症如低HDL胆固醇症或高LDL胆固醇症、高血压、心绞痛、冠状动脉病、动脉粥样硬化、 心脏肥大、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD)、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩 病、与肠外营养相关尤其是在小肠综合征期间的紊乱、肠易激综合征（IBS)、变应性疾病、月旨 肪肝（例如，非酒精性脂肪肝病，NAFLD)、肝纤维化（例如，非酒精性脂肪肝炎，NASH)、原发 性硬化性胆管炎（PSC)、肝硬化、原发性胆汁性肝硬化（PBC)、肝胆汁郁积、肾纤维化、神经 性厌食症、神经性贪食症和神经性病症如阿尔茨海默病、多发性硬化、精神分裂症和认知受 损。
18. -种用于制备如权利要求1中定义的式I化合物的方法，所述方法包括： 使式II的酸
其中R3至R7如权利要求1中定义，与式III的胺
其中B1，B2, B3, R1和R2如权利要求1中定义，在偶联剂存在下在碱性条件下反应，以获 得式I化合物
其中B\B2，B2和R1至R7如权利要求1中定义，并且，如果需要，将获得的化合物转化成 药用盐。
【文档编号】C07D401/04GK104203935SQ201380017070
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2013年4月2日 优先权日:2012年4月4日
【发明者】亨丽埃塔·德姆洛, 肖恩·戴维·埃里克森, 帕特里齐奥·马太, 汉斯·理查德 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司