班布特罗中间体的制备工艺的制作方法
【专利摘要】本发明涉及班布特罗的制备工艺，通过使用催化剂4-二甲氨基吡啶和有机碱试剂，形成均相反应体系，能够简单、高效地获得目标中间体，收率高，成本低，适于工业化生产。
【专利说明】班布特罗中间体的制备工艺
【技术领域】
[0001] 本发明涉及班布特罗及其中间体的制备方法，属于制药【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 班布特罗，是目2受体激动剂特布他林的前药，在体内可代谢为特布他林，从而使 支气管平滑肌松弛；具有平喘作用，还具有抑制服大细胞释放炎症介质的作用；在临床上 用于治疗哮喘，肺气肿，支气管炎等。
[0003] 班布特罗的制备，通常的方法是W 3, 5-二轻基苯己丽为原料，经过醋化，漠代，还 原等步骤制备获得；在其中，醋化一步涉及两个轻基基团的醋化，其收率和纯度的高低，直 接影响后续步骤，影响生产操作及生产成本。现有技术中，一般采用碳酸钟为碱在有机溶剂 中反应，其体系为两相，影响了快速高效地进行反应；因此，需要对班布特罗的制备工艺进 行研究，W获得适于工业化的成本低的工艺。
【发明内容】
[0004] 发明概述
[0005] 本发明提供了一种制备班布特罗的方法，通过使用3, 5-二轻基苯己丽为原料，经 过在特定反应条件下醋化，能够高收率地获得高纯度的中间体产物，进一步获得班布特罗， 操作方便，生产成本低，适于工业化生产。
[000引术语定义
[0007] 化合物（1);指化学名为二-[3,5-饥N-二甲氨基甲醜氧基）]-苯己丽的化合物。
[0008] 化合物（Ol):指化学名为3, 5-二轻基苯己丽的化合物。
[000引化合物惦）；指化学名为N，N-二甲氨基甲醜氯的化合物。
[0010] 发明详述
[0011] 发明人通过研究，开发了 3, 5-二轻基苯己丽醋化的优化工艺，提供了一种制备班 布特罗的中间体和班布特罗的方法。
[0012] 本发明提供的制备班布特罗的方法包括；式（Ol)所示的化合物3, 5-二轻基苯己 丽和式（02)所示的化合物N，N-二甲氨基甲醜氯在碱试剂和催化剂存在下，在有机溶剂中 经过醋化反应，制备得到化合物（1):
[0013]
【权利要求】
1. 一种制备化合物（1)的方法，包括将化合物（Ol)和化合物（02)在催化剂和碱试剂 存在下进行酯化反应生成化合物（1):
所述催化剂为4-二甲氨基吡啶，所述碱试剂为二乙胺，三乙胺，二异丙基乙基胺中的 一种或多种。
2. 权利要求1所述的方法，化合物（01)和化合物（02)的摩尔比为1:2. 3-1:2. 6。
3. 权利要求1所述的方法，化合物（01)与碱试剂的摩尔比为1:2. 3-1:2. 6。
4. 权利要求1所述的方法，化合物（01)和化合物（02)在有机溶剂中反应，有机溶剂为 乙酸乙酯，甲苯，二甲基甲酰胺中的一种或多种。
5. 权利要求1所述的方法，化合物（01)和化合物（02)进行酯化反应生成化合物（1) 的反应温度为50°C -65°C。
6. 权利要求1所述的方法，化合物（01)和化合物（02)进行酯化反应生成化合物（I) 的反应时间为3小时-5小时。
7. 权利要求4所述的方法，所述有机溶剂为乙酸乙酯，其用量为每一克化合物（01)加 入有机溶剂5mL-15mL。
8. 权利要求1所述的方法，包括：化合物（01)和化合物（02)在加入4-二甲氨基吡啶 条件下，在三乙胺或二异丙基乙基胺存在下，在乙酸乙酯中在55°C -65°C温度下反应3小 时-5小时，制备得到化合物（1)。
9. 权利要求1所述的方法，包括：化合物（01)和化合物（02)在加入4-二甲氨基吡 啶条件下，在三乙胺或二异丙基乙基胺存在下，在乙酸乙酯中在55°C -65°C温度下反应3 小时-5小时，制备得到化合物（1);化合物（01)和化合物（02)的摩尔比为1:2. 3-1:2. 6， 化合物（01)与碱试剂的摩尔比为1:2. 3-1:2. 6,化合物（01)与乙酸乙酯的质量体积比为 lg:5mL_lg:15mL〇
【文档编号】C07C269/00GK104262202SQ201410466701
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2014年9月12日 优先权日:2014年9月12日
【发明者】唐冬军, 寇景平 申请人:广东东阳光药业有限公司