专利名称：喹啉羧酸衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种新的制备通式Ⅰ表示的1-取代基-7-哌嗪(可以是带取代基的哌嗪)-6-氟-8-(可以是氟取代基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸衍生物及其可用作药物的盐的方法。
在通式Ⅰ中R1代表苯基(该苯基可被1或2个囟原子取代)或以通式＝CH2CR6R7R8(式中R6、R7和R8代表氢或囟素)所表示的基团;
R2代表哌嗪基或4-甲基-哌嗪基;
R3代表氢或氟。
已知一类由通式Ⅰ表示的7-取代基羧酸衍生物[通式Ⅰ中R2代表哌嗪基、4-甲基-哌嗪基，R1代表通式-CH2CR6R7R8所表示的基团(其中R6、R7和R8代表氢或囟素)，R3代表氟]具有很好的抗菌活性(J.Med.Chem.1986.29，445;Drugs of Fut.1984，9，246;23rd Intersci.Conf.Antimicrob.Agents Chemother，1983，Abst.658，7thInt.Symp.Fut.TrendsChemother.1986.86)。该类化合物可以由6，7，8，-三氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸-与环胺进行反应而制得(比利时专利说明书887874，英国专利说明书2057444，奥地利专利说明书537813和欧洲专利说明书1064489)。
另一类由通式Ⅰ表示的7-取代基-喹啉-3-羧酸(通式Ⅰ中R1代表可被1或2个囟原子取代的苯基，R2代表哌嗪基或4-甲基哌嗪基，R3代表氢)也具有很好的抗菌活性(24th Intersci，Conf.Antimicrob，Agents Chemother，1984，Abst，72-78.，Antimicrob，Agents Chemother，1987，619，Antimicrob Agents Chemother.1986.，192-208)。该类化合物可由1-带取代基的苯基-6-氟-7-氯-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸与环胺在溶剂的存在下在100℃下反应20小时而制得(欧洲专利说明书131839，J.Med.Chem.1985，1558.，J.Med.Chem.1987，504)。
本发明提供一种新的制备方法，制备通式Ⅰ所表示的喹啉-3-羧酸衍生物[通式Ⅰ中R1代表可被1或2个囟原子取代的苯基或通式为-CH2CR6R7R8(其中R6、R7和R8代表氢或囟素)的基团，R2代表哌嗪基、4-甲基-哌嗪基，R3代表氢或氟]及由其制得的药用盐，该方法包括使下面的通式Ⅱ所表示的化合物与通式Ⅲ所表示的胺或其盐进行反应以制得通式Ⅳ所表示的化合物，然后使通式Ⅳ所表示的化合物在分离后或不经分离的情况下进行水解以制得通式Ⅰ所表示的化合物如果需要时可将这样制得的通式Ⅰ所表示的化合物转化为其盐或使其从盐中游离出来。
式中R代表囟素、含2～6个碳原子的脂族酰氧基或含7～11个碳原子的芳族酰氧基;R4代表氟或氯，R1和R2所代表的基团如前所述
式中R5代表氢或甲基。
式中R、R1、R2和R3所代表的基团如前所述。
本发明的方法的优点是使通式Ⅰ的化合物能用简单的方法制备，且产率高，反应时间短。
通式Ⅳ所表示的硼衍生物是新的化合物。
实现本发明的方法的一个较为可取的方式是使通式Ⅳ的硼衍生物在不经分离的情况下转化为所需要的通式Ⅰ的喹啉-3-羧酸。
需要时可使通式Ⅱ的硼衍生物与通式Ⅲ的胺在惰性有机溶剂和酸结合剂的存在下进行反应。
惰性有机溶剂宜采用酰胺(如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺)，酮(如丙酮，甲基乙基酮)，醚(如二恶烷，四氢呋喃，二乙醚)，酯(如乙酸乙酯，乙酸甲酸，丙酸乙酯)，亚砜(如二甲基亚砜)，醇(如甲醇，乙醇，1-癸醇，丁醇)。
酸结合剂可采用有机碱或无机碱。有机碱宜采用三烷基胺(如三乙胺，三丁胺)，环胺(如吡啶，1.5-二氮二环/5，4，0/十一碳烯-5，1，5-二氮二环/4，3，0/壬烯-5，1，4-二氮二环/2，2，2/辛烷，而无机碱则宜采用碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐。因此酸结合剂最好采用碳酸钾，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钙等，或采用过量的通式Ⅲ所表示的胺。
通式Ⅱ的硼衍生物与通式Ⅲ的胺的反应温度取决于所用的溶剂，为0～200℃。反应时间为0.5～10小时。反应时间也取决于反应温度。反应在较高的温度下进行时，反应时间可缩短。上述反应条件是指较为可取的条件，也可采用其它条件。
通式Ⅳ的化合物可以在分离后或不经分离的情况下在酸性或碱性的条件下进行水解生成所需要的通式Ⅰ所表示的喹啉-3-羧酸。通式Ⅳ的化合物在冷却时会从反应混合物中沉淀出来，而且需要时可用过滤或离心等方法使其分离。
进行碱水解时，宜用碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐的水溶液并加热。最好用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氧氧化钙的水溶液。但水解时也可使用有机胺(如三乙胺)。
进行酸水解时宜用含水无机酸。最好是将通式Ⅳ的化合物与盐酸、溴化氢、硫酸或磷酸的水溶液一起加热以使其水解。水解时也可使用有机酸(如乙酸，丙酸等)。
通式Ⅳ的化合物的水解也可在能与水混溶的有机溶剂的存在下在水介质中进行。有机溶剂可使用醇(如甲醇，乙醇)，酮(如丙酮)，醚(如二恶烷)，酰胺(如二甲基甲酰胺)，亚砜(如二甲亚砜)或吡啶。
用这样的方法制得的通式Ⅰ所表示的喹啉-3-羧酸可通过例如先将水溶液的PH值调节至适当的值然后通过例如过滤或使含水反应混合物进行离心处理以分离出沉淀的结晶。
通式Ⅰ的化合物可用已知的方法转化为可用作药物的盐。最好生成酸加成盐，例如与囟化氢、磺酸、硫酸或有机酸生成的盐。可以生成氯化物、溴化物、芳基磺酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐等。通式Ⅰ的化合物也可与碱金属或碱土金属或其它金属离子生成盐。因此可制得其钠盐、钾盐、镁盐、银盐、铜盐等。
通式Ⅰ的化合物及由其制得的可供药用的盐可用已知的方法转化为水合物(如半水合物、三水合物等)。
本发明还有一个方面是提供通式Ⅳ(式中R、R1、R2和R3所代表的基团如前所述)所表示的新的化合物。
通式Ⅱ的原料可由1-苯基-6-氟-7-氯-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(欧洲专利说明书131839)或1-乙基-6，7，8-三氟-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(英国专利说明书2057440)与硼衍生物(例如通式为
(Ⅴ)的化合物，式中R为囟素或含2～6个碳原子的脂族酰氧基或含7～11个碳原子的芳族酰氧基)或与氟硼酸盐在水或有机介质中进行反应而制得。
从以下的实施例可以了解本发明的更多细节，但本专利的保护范围并不限于这些实施例。
实施例1使1.59克(1-乙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸盐-03，04)-二氟-硼与1.29克哌嗪在8毫升二甲基亚砜中在100℃下反应3小时。加12.6毫升6%(w/v)氢氧化钠水溶液并加热2小时以进行水解。将反应混合物过滤，用96%(w/v)乙酸将PH值调至7，并用15毫升水稀释。使结晶的反应混合物冷却过夜，滤出结晶沉淀，用水洗涤并干燥。这样制得1.61克1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧-7-哌嗪-喹啉-3-羧酸。其熔点为234～236℃。
对化学式为C16H17F2N3O3的化合物进行分析的结果计算值C＝56.90%H＝5.07%N＝12.45%实测值C＝56.75%H＝5.02%N＝12.48%实施例2将1.99克1-乙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸盐-03，04)-双(二乙酸盐-0)-硼与1.29克哌嗪在8毫升二甲基亚砜中在110℃下反应2小时。加20毫升3%(w/v)氢氧化钠水溶液。使反应混合物回流1小时，然后过滤，并用96%(w/v)乙酸将PH值调至7。冷却并用10毫升水稀释后，滤出结晶沉淀并干燥。这样制得1.59克黄褐色1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧-7-哌嗪-喹啉-3-羧酸。其熔点为234℃。
对化学式为C16H17F2N3O3的化合物进行分析的结果计算值C＝56.90%H＝5.07%N＝12.45%实测值C＝57.03%H＝5.11%N＝12.51%实施例3按照实施例2的方法，使1.06克1-乙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸盐-03，04)-双-(丙酸盐0)-硼与0.64克哌嗪在4毫升二甲基亚砜中进行反应。加6.3毫升6%(w/v)氢氧化钠水溶液，使反应混合物回流1小时。过滤后用96%(w/v)乙酸将PH值调至7，加10毫升水，并使反应混合物冷却过夜。滤出结晶沉淀，用水洗涤并干燥。这样制得0.74克1-乙基-6，8-二氟-1.4-二氢-4-氧-7-哌嗪-喹啉-3-羧酸。其熔点为232～236℃。
对化学式为C16H17F2N3O3的化合物进行分析的结果计算值C＝56.90%H＝5.07%N＝12.45%实测值C＝56.85%H＝5.00%N＝12.39%实施例4按照实施例1的方法，使1.59克(1-乙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸盐-03，04)-二氟-硼与1.5克1-甲基-哌嗪在8毫升二甲基亚砜中进行反应。这样制得1.54克1-乙基-6，8-二氟-1.4-二氢-4-氧-7-(1-甲基-哌嗪)-喹啉-3-羧酸。其熔点为237～240℃。
对化学式为C17H19F2N3O3的化合物进行分析的结果计算值C＝58.10%H＝5.45%N＝11.91%实测值C＝58.00%H＝5.46%N＝11.95%实施例5按照实施例2的方法，使1.99克(1-乙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸盐-03，04)-双-(乙酸盐-0)-硼与1.5克1-甲基哙赫庋蟹从ΑＵ庋竦 .5克1-乙基-6，8-二氟-1.4-二氢-4-氧-7-(1-甲基-哌嗪)-喹啉-3-羧酸。其熔点为238～240℃。
对化学式为C17H19F2N3O3的化合物进行分析的结果计算值C＝58.10%H＝5.45%N＝11.91%实测值C＝58.19%H＝5.53%N＝11.87%实施例6按照实施例3的方法，使1.06克(1-乙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸盐-03，04)-双-(丙酸盐-0)-硼与0.75克1-甲基-哌嗪进行反应。这样获得0.79克1-乙基-6，8-二氟-1.4-二氢-4-氧-7-(1-甲基-哌嗪)-喹啉-3-羧酸。其熔点为239～240℃。
对化学式为C17H19F2N3O3的化合物进行分析的结果计算值C＝58.10%H＝5.45%N＝11.91%实测值C＝57.95%H＝5.37%N＝11.90%
实施例7使0.46克1-(4'-氟-苯基)-6-氟-7-氯-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸盐-03，04)-双-(乙酸盐-0)-硼与0.6克N-甲基-哌嗪在5毫升二甲基亚砜中在110℃下反应1小时。加10毫升5%(w/v)碳酸氢钠水溶液，使反应混合物回流2小时，然后用96%(w/v)乙酸将PH值调至7。使反应混合物冷却，滤出结晶沉淀并用冷水洗涤。这样获得3.54克1-(4'-氟-苯基)-6-氟-7-(N-甲基-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸。其熔点为282～284℃。将这样制得的羧酸在加热下溶于盐酸稀溶液中，将所得的溶液在真空下蒸发，从而制得1-(4'-氟-苯基)-6-氟-7-(N-甲基-哌嗪基)-1.4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸的盐酸盐。
该产物在270℃以上分解。
对化学式为C21H19F2N3O3的化合物进行分析的结果计算值C＝63.15%H＝4.79%N＝10.52%实测值C＝63.27%H＝4.89%N＝10.35%
权利要求
1.制备下面的通式Ⅰ所表示的化合物及其可用作药物的盐的方法
式中R1代表可被1或2个囟原子取代的苯基，或通过CH2CR6R7R8(式中R6、R7和R8代表氢或囟素)所表示的基团；R2代表哌嗪基或4-甲基哌嗪基；R3代表氢或氟该方法包括使下面的通式Ⅱ所表示的化合物与通式Ⅲ所表示的哌嗪衍生物或其盐进行反应以制得通式Ⅳ所表示的化合物，然后使能式Ⅳ所表示的化合物在分离后或不经分离的情况下进行水解以制得通式Ⅰ所表示的化合物，而且需要时可将这样制得的通式Ⅰ的化合物转化为其盐或使其从盐中游离出来。
式中R代表囟素或含2～6个碳原子的脂族酰氧基或含7～11个碳原子的芳族酰氧基；R4代表氟或氯；
式中R5代表氢或甲基
式中R、R1、R2和R3所代表的基团如前所述。
2.权利要求1的方法，该方法包括使通式Ⅱ的化合物与通式Ⅲ的胺在有机溶剂(最好是酰胺，亚砜，酮，醇，醚或酯)的存在下进行反应。
3.权利要求2的方法，该方法包括用二甲基亚砜作有机溶剂。
4.权利要求1的方法，该方法包括使通式Ⅱ的化合物与通式Ⅲ的化合物在酸结合剂的存在下进行反应。
5.权利要求4的方法，该方法包括用胺或过量的通式Ⅲ的化合物作酸结合剂。
6.权利要求1的方法，该方法包括在酸介质中进行水解。
7.权利要求6的方法，该方法包括在采用有机酸或无机酸(最好是盐酸，硫酸或乙酸)的情况下进行反应。
8.权利要求1的方法，该方法包括在碱介质中进行水解。
9.权利要求8的方法，该方法包括使用碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物或有机碱，最好是三乙胺的水溶液。
10.通式Ⅳ所表示的化合物
式中R1代表可被1或2个囟原子取代的苯基或通式CH2CR6R7R8(式中R6、R7和R8代表氢或囟素)所表示的基团;R2代表哌嗪基或4-甲基-哌嗪基;R3代表氢或氟。
全文摘要
一种新的制备下面的通式I的化合物及其药用盐的方法。该方法包括使下面的通式II的化合物与通式III的哌嗪衍生物或其盐进行反应以制得通式IV的化合物，然后使通式IV的化合物在分离后或不经分离的情况下进行水解以制得通式I的化合物，而且需要时可将这样制得的通式I的化合物转化为其盐或使其从盐中游离出来。下列各式的符号意义如说明书所述。通式I所表示的化合物是已知的抗菌剂。本发明的方法的优点是能够用简单的方法获得所需要的通式I的化合物，且产率高，反应时间短。
文档编号C07F5/02GK1032166SQ8810389
公开日1989年4月5日 申请日期1988年6月24日 优先权日1987年6月24日
发明者艾斯特万·哈米兹, 基查·科雷斯特尤里, 莱尔·瓦斯维里·尼·蒂波雷兹, 阿基尼斯·哈维史, 马里·布莱奥基, 皮特·雷特里, 朱蒂特·斯皮奥斯, 安尼克·帕基奥 申请人:奇诺英药物化学工厂有限公司