专利名称：7-/D(-)-α-氨基-α-(P-羟苯基)乙酰氨基/-3-(1，2，3-三唑-4(5)-硫甲基-3-头孢烯-4-羧 ...的制作方法
专利说明 本发明是关于7-/D(-)-α-氨基-α-(P-羟苯基)乙酰氨基/-3-(1，2，3-三唑-4(5)-硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸1，2丙二醇酯的制备方法以及所述合成中的新的有用的中间体。
化合物7-/D(-)-α-氨基-α-(P-羟苯基)乙酰氨基/-3-(1，2，3-三唑-4(5)-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸是一种通过口服途径产生作用的合成地头孢菌素，通用国际命名(DCI)将该化合物命名为“头孢曲秦”，在本说明书和权利要求中使用该命名。
头孢曲秦，用式(A)表示
它有稳定性差的缺点，因此在其制备中及对含有它的药剂需要特别的措施。
德国专利申请DENo.2500386公开了1，2-丙二醇的头孢曲秦的加合物，在下文中称为“头孢曲秦丙二醇酯”，用式(Ⅰ)表示
此衍生物解决了与头孢曲秦不稳定性有关的制药工艺问题并且还表现出有关头孢曲秦的改进的药理动力学。
根据上述德国申请，头孢曲秦丙二醇酯直接由头孢曲秦制备或者由它的甲醇酯与1，2-丙二醇反应制得，它包括由7-氨基-3-(1，2，3-三唑-4(5)-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸，用式(B)表示
与D(-)-P-羟苯基甘氨酸的活性衍生物反应的头孢曲秦的予先合成，只要化合物(B)在操作前被甲硅烷基化，正如德国专利申请NO.2364192所描述的那样。
在头孢曲秦丙二醇酯的工业制备中进行双溶剂化作用首先与甲醇然后与1，2-丙二醇。
而且按照此方法在产物分离之前pH必须调整，直至大约为4。
现在已经发现头孢曲秦丙二醇酯容易直接合成得到从7-氨基-3-碘甲基-3-头孢烯-4-羧酸开始，使该化合物与D(-)-P-羟苯基-甘氨酰氯盐酸化物反应，分离所得的新的中间体化合物即7-/D(-)-α-氨基-α-(P-羟苯基)乙酰氨基/-3-碘甲基-3-头孢烯-4-羧酸，通过与1，2，3-三唑-4(5)-硫醇钠盐反应将后者转变成头孢曲秦丙二醇酯。
并且发现按照此方法通过用水简单稀释最终的反应混合物能将头孢曲秦丙二醇酯分离出来而不需要调节它的pH值，因为混合物的pH值已经为3.8-4.0与抗菌素的等电位点一致。
因此根据上述特点之一，本发明是关于式(Ⅰ)的头孢曲秦丙二醇酯的制备方法，其特征在于
(a)式Ⅱ的7-氨基-3-卤甲基-3-头孢烯-4-羧酸
式中X为氯或碘，与式Ⅲ的D(-)-P-羟苯基甘氨酰氯盐酸化物
反应，得到式Ⅳ的7-/D(-)-α-氨基-α-(P-羟苯基)乙酰氨基/-3-卤甲基-3-头孢烯-4-羧酸
式中X为氯或碘;
-在式Ⅳ的化合物中，当X为氯时，所得到的产物用碘供体化合物处理;
(b)分离所得的式Ⅳ化合物，其中X为碘;
(c)上述化合物与式Ⅴ的1，2，3-三唑-4(5)-硫醇钠盐
在1，2-丙二醇中反应;然后
(d)加水至反应混合物中，然后将由此沉淀的产物分离。
本发明方法的步骤(a)优选在甲硅烷基化试剂存在下进行，这些试剂如三甲基氯硅烷，单-三甲基甲硅烷基乙酰胺、双-三甲基甲硅烷基乙酰胺、六甲基二硅氮烷、双-三甲基甲硅烷基脲或它们在有机溶剂(如二氯甲烷)中的混合物。
这样，式Ⅱ的起始化合物被甲硅烷基化试剂加溶和活化。
与D(-)-P-羟苯基甘氨酰氯盐酸化物的缩合是在N，N-二甲基苯胺或4-(N，N-二甲基氨基)吡啶存在下，于低温(优选为-15℃至-20℃)下进行。
当式Ⅱ起始化合物中的X为氯时，所得X为氯的式Ⅳ化合物用碘供体处理，从而转变为式Ⅳ(其中X为碘)的关键的中间体。
任何能够用碘原子交换氯原子的碘化物都能作为碘供体，例如碱金属碘化物，优选的是碘化的。
然后根据标准方法在本发明方法的步骤(b)分离所得的式Ⅳ化合物(式中X为碘)，例如在室温下加水至反应混合物中，然后过滤所得的沉淀，无需进一步提纯。
在步骤(c)中，式Ⅳ化合物(式中X为碘)溶解在可含多达20%水的1，2-丙二醇中，并用稍过量的溶解在水中的化合物Ⅴ处理，反应在室温(大约20至25℃)下进行，反应时间可在30分钟至2小时内变化。
其后在步骤(d)中，加水至反应混合物中，通过简单的过滤分离沉淀的头孢曲秦丙二醇酯。
本发明允许使用新的有用的中间体制备头孢曲秦丙二醇酯而有最佳产率。
因此本发明的另一个特点在于新的中间体式Ⅳ化合物，其中碘化的衍生物(X为碘)为最佳。
式Ⅱ和式Ⅲ起始化合物已在文献中公开。
下面实施例说明本发明而不局限于它。
实施例1 (a)于0.03摩尔7-氨基-3-碘甲基-3-头孢烯-4羧酸在120毫升二氯甲烷中的悬浮液中加入0.062摩尔的六甲基二氮硅烷和0.55克三甲基氯硅烷。
将混合物回流三小时，得到透明的溶液。在冷却到-20℃之后，加入0.09摩尔N，N-二甲基苯胺，然后以半二噁烷溶剂化物的形式加入0.033摩尔D(-)-P-羟苯基甘氨酰氯盐酸化物。
将混合物在-15至-20℃下搅拌2小时。
(b)在反应的终点使温度上升至20℃，将混合物用60毫升水处理固体产物被分离，将其过滤，用水洗涤，然后用丙酮洗涤，在30℃下真空干燥。
从而得到式Ⅳ(X＝碘)的7-/D(-)-α-氨基-α-(P-羟苯基)乙酰氨基/-3-碘甲基-3-头孢烯-4-羧酸，产率为理论值的88%;熔点180-183℃(分解)。
IR(在KBr中)和1H-NMR(在DMSO-d6中)光谱与所述结构一致。
分析C16H16N3IO5S(分子量489.289)。
计算值%C39.28-H3.30-N8.59-I25.93-S6.55 实测值%C39.34-H3.33-N9.57-I25.97-S6.55 (c)将0.015摩尔化合物Ⅳ(X＝碘)溶在80毫升1，2-丙二醇和10毫升水的混合物中，然后向上述溶液中加入含0.018摩尔1，2，3-三唑-4(5)-硫醇钠盐的12毫升水溶液，在20至25℃下将反应混合物持续搅拌1小时。
(d)反应混合物用55毫升水稀释，将所沉淀的产物过滤分离，用1，2-丙二醇和水(5/1V/V)的混合物洗涤，然后在35℃下真空干燥。从而得到与真实样品一样的头孢曲秦丙二醇酯，产率为95%。
实施例2 (a)于0.03摩尔7氨基-3-碘甲基-3-头孢烯-4-羧酸在100毫升二噁烷中的悬浮液中加入0.062摩尔六甲基二硅氮烷和0.55克三甲基氯硅烷，然后将所得混合物在35℃下加热2个半小时。
将所得的透明溶液在大约10℃冷却，然后用二噁烷作为半溶剂化物将0.09摩尔D-(-)-P-羟苯基甘氨酰氯盐酸化物加入，将混合物在-15℃至-20℃下搅拌2小时。
(b)通过进行实施例1(b)所述的操作，得到与实施例1(b)的化合物一样的7-/D(-)-α-氨基-α-(P-羟苯基)乙酰氨基/-3-碘甲基-3-头孢烯-4-羧酸，产率为90%。
其后通过进行实施例1(c)和(d)所述的操作得到头孢曲秦丙丙二醇酯，产率为95%。
实施例3 (a)于0.03摩尔7-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸在100毫升二噁烷中的悬浮液中加入0.062摩尔六甲基二硅氮烷，将所得混合物在35℃下加热3小时。得到的透明溶液冷却至大约10℃，其后用二噁烷作为半溶剂化物将0.09摩尔D-(-)-P-羟苯基甘氨酰氯盐酸化物加入，将混合物在-15℃至-20℃下搅拌2小时。
使反应混合物的温度升高至20-25℃，然后用60毫升水处理。
将分离的固体产物过滤，用水洗涤，然后用丙酮洗涤，在30℃下真空干燥。
得到7-/D(-)-α-氨基-α-(P-羟苯基)乙酰氨基/-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸(式Ⅳ，X＝氯)，产率为理论值的89%，熔点161-164℃(分解)。
IR(在KBr中)和1H-NMR(在DMSO-d6中)光谱与所述结构一致。
于0.3摩尔碘化钠在450毫升乙腈中的溶液中加入0.3摩尔所得到的化合物(式Ⅳ，X＝氯)并将反应混合物在室温下(20/25℃)搅拌2小时。
(b)在反应的终点将混合物倾入450毫升水中。过滤沉淀物，用水洗涤并在30℃下减压干燥。得到与实施例1(b)的化合物一样的7-/D(-)-α-氨基-α-(P-羟苯基)乙酰氨基/-3-碘甲基-3-头孢烯-4-羧酸，产率理论值的80%。
通过进行实施例1(c)和(d)所述的操作而得到头孢曲秦丙二醇酯，产率为理论值的90%。
权利要求
1、一种制备式Ⅰ头孢曲秦丙二醇酯的方法
其特征在于
(a)式Ⅱ的7-氨基-3-卤甲基-3-头孢烯-4-羧酸
式中X为氯或碘，与式Ⅲ的D(-)-P-羟苯基甘氨酰氯盐酸化物
反应，得到式Ⅳ的7-/D(-)-α-氨基-α-(P-羟苯基)乙酰氨基/-3-卤甲基-3-头孢烯-4-羧酸
式中X为氯或碘；
-在式Ⅳ的化合物中，当X为氯时，所得到的产物用碘供体化合物处理；
(b)分离所得的式Ⅳ化合物，其中X为碘；
(c)上述化合物与式Ⅴ的1，2，3-三唑-4(5)-硫醇钠盐
在1，2-丙二醇中反应；然后
(d)加水至反应混合物中，然后将由此沉淀的产物分离。
2、根据权利要求1的方法，其特征在于在步骤(a)中D(-)-P-羟苯基甘氨酰氯盐酸化物被用作它的半二噁烷溶剂化物的加合物。
3、根据权利要求1的方法，其特征在于在步骤(a)中使用7-氨基-3-碘甲基-3-头孢烯-4-羧酸作为原料。
4、根据权利要求1的方法，其特征在于使用7-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸作为原料，然后所得产物用碘供体化合物处理。
5、根据权利要求4的方法，其特征在于将碘化钠用作碘供体。
6、根据权利要求1至5之一的方法，其特征在于在步骤(c)中反应是在含多达20%水的1，2-丙二醇中进行。
7、下式化合物
式中X为氯或碘。
8、根据权利要求7的7-/D(-)-α-氨基-α-(P-羟苯基)乙酰氨基/-3-碘甲基-3-头孢烯-4-羧酸。
全文摘要
头孢曲秦1，2-丙二醇酯的制备方法，其特征在于P-羟苯基甘氨酰氯盐酸化物与7-氨基-3-碘甲基-3-头孢烯-4-羧酸反应，得到的新的中间体7-/D(-)-α-氨基-α-(P-羟苯基)乙酰氨基/-3-碘甲基-3-头孢烯-4-羧酸用1，2，3-三唑-4(5)-硫醇钠盐在1，2-丙二醇中处理，然后加水至反应混合物中，再分离沉淀出的产物。
文档编号C07C235/46GK1038092SQ89102318
公开日1989年12月20日 申请日期1989年4月11日 优先权日1988年4月11日
发明者拉蒂·卢金, 莱昂·多尔·阿斯泰 申请人:欧帕斯生物化学公司