专利名称：制备氮杂环烷烃衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及到氮杂环烷烃衍生物，它们能够提高药物的渗透性和穿透性并对活体膜有低的刺激作用和低的全身毒性，本发明还涉及到含有所述衍生物作为有效成分的促进吸收剂。本发明化合物即氮杂环烷烃不仅可以用于药物而且也可以用于化妆品，农药，杀虫剂等等方面，在这些方面中，它不是作药用，而是作为促进药物渗透的试剂。
已知的促进吸收剂包括有机溶剂，如在日本专利申请公开特许52-1035中公开的1-正-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮(以后简称为Azone)以及二甲亚砜，二甲基乙酰胺，吡咯烷酮等，N-(2-羟乙基)吡咯烷酮等在日本专利申请公开特许60-13711和60-36423中公开。
另外，“Z hur.obshchei Khim.30，4108(1960)”报道了1-(2-丙硫乙基)氮杂环戊烷-2-酮，但它对于本发明化合物所显示的促进吸收作用既未公开也未提出。
近来人们对开发用于促进皮肤吸收的药物日益关心。其理由如下如果所服用的药物是经皮肤给药的，具有局部或全身药理作用，那么该药物的效果可以是持续的，它的吸收速率可以容易地调整，可以防止因服药过量所引起的副作用，象在口服等条件下一样，首次通过肝脏代谢的药物是少量的，这样就能有效地应用这些药物，并且即便这些药物会给肝脏带来些损伤，也可以比较安全地应用这些药物。但是由于正常的人体皮肤具有自然地阻止外部刺激的保护作用，所以一般认为药物通过皮肤吸收和渗透是比较困难的。因此，即使药物以油膏、霜剂、凝胶、洗剂或膏药形式服用，目前容易地吸收所需剂量药物以便获得所需充分的药物效果也是困难的。
即使经皮，口，肠，腭，鼻或舌下给药，目前有许多药物通过生物膜渗透或穿透也是困难的。因此它们的生物利用度是低的。
已寻找到促进吸收剂，它们能充分增加药物通过活体膜(象皮肤)的渗透性，穿透性和吸收性，它们在实际应用的浓度显示出良好的药理作用，低的局部和全身毒性，并且高效和安全。
目前已知的促进吸收剂对于提高药物的生物利用度仍不十分令人满意(即药物通过活体膜的渗透性和穿透性低)，另外，当多次使用时，其中一些促进吸收剂具有显著的副作用，象对皮肤的刺激和引起组织的变色。因此，它们限于一般应用和使用方式，它们在实际中存在的问题还没解决。
本发明者做了深入细致的研究，目的是开发在有效浓度下与前面已知的二甲亚砜和氮杂环烷烃衍生物相比安全性更高和具有更优良的促进吸收作用的化合物，根据研究结果发现，所需要的化合物是氮杂环烷烃衍生物，其中一个或两个醚键、硫醚键或氨基键取代在N-位，或氮杂环烷烃衍生物，其中一个亚甲基链可由氧原子或硫原子取代。这些所需要的化合物十分适合本发明目的，它们正是本发明的化合物。
本发明涉及到具体的氮杂环烷烃衍生物和含有至少从由下式(Ⅰ)代表的具体氮杂环烷烃衍生物中选择的一个化合物作为有效成份的促进吸收剂。
其中A是-CH2-，-S-或-O-，B是硫或氧，R是-SR″或-OR″(其中R″是烷基，烷硫基烷基，烷氧基烷基，取代的氨基烷基，苯基，取代的苯基，苯甲酰基，取代的苯甲酰基或杂环基)，烷基或取代氨基，R′是氢原子，烷基，烷氧基，酰氧基，烷硫基，羟基，含1-12个碳原子的羧基或烷氧羰基，m是0-5整数且n是1-15整数，但须R不含烷基。
下面更详细解释通式(Ⅰ)中符号R，R′和R″。由符号R代表的烷基是含1至20个碳原子的直链或支链烷基，象甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，十六烷基，十七烷基，十八烷基，十九烷基或二十烷基。
由符号R代表的取代氨基是(1)-NH-R1(其中R1表示含1至20个碳原子的烷基，(2)
(其中R1和R2分别表示1至20个碳原子的烷基)，(3)环氨基，象吡咯烷子基，哌啶子基，吗啉代基，哌嗪子基或
其中R3表示低级烷基，由羟基、苄基或取代的苄基取代的低级烷基，(例如，取代基有低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤原子，三氟甲基，硝基，氨基，羧基或酯基)，(4)-NH-R4-，其中R4包括苯基，苯甲酰基，取代苯基，取代苯甲酰基(例如，取代基包括低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤原子，三氟甲基，硝基，氨基，羧基或酯基)或杂环基(例如，吡啶基，噻吩基，呋喃基，噻唑基，异噻唑基，异恶唑基，嘧啶基，吡唑基，吡嗪基，吡喃基，吡咯基或哒嗪基)。
由符号R′代表的烷基是含1至20个碳原子的烷基，包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，己氧基，庚氧基，辛氧基，壬氧基，癸氧基，十一烷氧基，十二烷氧基，十三烷氧基，十四烷氧基，十五烷氧基，十六烷氧基，十七烷氧基，十八烷氧基，十九烷氧基或二十烷氧基在内的烷氧基，包括甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基，戊硫基，己硫基，庚硫基，辛硫基，壬硫基，癸硫基，十一烷硫基，十二烷硫基，十三烷硫基，十四烷硫基，十五烷硫基，十六烷硫基，十七烷硫基，十八烷硫基，十九烷硫基或二十烷硫基在内的烷硫基，或含1至12个碳原子的烷氧基羰基，其中包括甲氧基羰基、乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基，戊氧基羰基，己氧基羰基，庚氧基羰基，辛氧基羰基，壬氧基羰基，癸氧基羰基，十一烷氧基羰基或十二烷氧基羰基。另外，R′包括酰氧基，羟基或羧基。
由符号R″代表的烷基是含1至20个碳原子的烷基，烷硫基烷基、烷氧基烷基或取代的氨烷基中的烷基取代基是指上面提到的含1至20个碳原子的烷基。在取代的氨烷基中的氨基取代基是指上面提到的R中的取代氨基。另外，取代的苯基或取代的苯甲酰基包括在任何位置含1至3个取代基的苯基或苯甲酰基，其中取代基包括卤原子，象氟，氯，溴或碘原子;低级烷氧基，象甲氧基，乙氧基，丙氧基或丁氧基;低级烷基，象甲基，乙基，丙基，丁基，戊基或己基;羟基;三氟甲基;酰氧基，硝基;氨基;羧基;上面提到的含1至12个碳原子的烷氧基羰基。杂环基包括吡啶基，噻吩基，呋喃基，噻唑基，异噻唑基，异恶唑基，吡唑基，吡嗪基，吡喃基，吡咯基或哒嗪基。
通过下面的方法或其它已知的方法以好的收率制得本发明的化合物。
下面介绍制备本发明化合物的方法。
制备例1下面介绍制备本发明化合物的化学反应路线
其中M是碱金属离子，X是卤原子，甲磺酰基或甲苯磺酰基，R是-SR″(其中R″如前定义)或取代的氨基，R′，A，B，m和n分别如前所定义。
更具体地说，将化合物(Ⅱ)在0-300℃反应，最好在0-100℃反应0.5-20小时，反应在有氮气流或无氮气流下进行，溶剂为不能参与反应的溶剂(象苯，甲苯，四氢呋喃，甲醇，乙醇，二甲基甲酰胺或二甲亚砜)，反应中加有碱催化剂象乙醇钠或氢化钠和间界层转移催化剂象四-正丁基硫酸氢铵，由此得到化合物(Ⅲ)。化合物(Ⅲ)与过摩尔比率量的二卤代烷烃反应，得到化合物(Ⅳ)。这样合成的化合物(Ⅳ)与硫醇或胺在0-300℃，最好是0-100℃反应0.5小时到3天，反应在有或无氮气流下进行，溶剂为不参与反应的惰性溶剂(象苯，甲苯，四氢呋喃，甲醇，乙醇，二甲基甲酰胺或二甲亚砜)，反应中加有已知脱卤剂(象1，5-二氮杂双环-[4，3，0]壬烯-5(以后简称为DBN)或1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一烯-7(以后简称为DBU))，由此得到目的化合物(Ⅰ)。
制备例2由下面的反应表示
其中R是-SR″(R″如前定义;n代表2到15整数)，R′，A，B和m分别如前定义，化合物(Ⅴ)在0-150℃用硫醇处理2-18小时，反应中氮气流可有可无，反应所用溶剂为不参与反应的惰性溶剂(象苯，甲苯或二甲苯)，反应中加有已知的自由基聚合引发剂(象过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈)，由此得到目的化合物(Ⅰ)。
制备例3见下面反应路线
其中X是卤原子，甲磺酰基或甲苯磺酰基，R是-OR″(R″如前定义)，R′，A，B，m和n分别如前定义，中间体化合物(Ⅳ)按制备例1的方法用醇在0-300℃(最好在0-100℃)下处理2-10小时，溶剂用乙醇溶剂或不参与反应的溶剂(象苯，甲苯，二甲基甲酰胺或二甲亚砜)，反应中加有碱催化剂(象乙醇钠，氢化钠或氢化钾)，由此得到目的化合物(Ⅰ)。
制备例4见下面的化学反应路线
其中M是碱金属离子，X是卤原子，甲磺酰基或甲苯磺酰基，R是烷基，A是-S-或-0-，R′，B，m和n分别如前定义，环化合物(Ⅱ)在0-300℃(最好在0-100℃)下处理0.5至20小时，氮气流可有可无，溶剂用不参与反应的溶剂(象苯，甲苯，四氢呋喃，甲醇，乙醇，二甲基甲酰胺或二甲亚砜)，反应中加有碱催化剂象乙醇钠或氢化钠和间界层转移催化剂象四-正丁基硫酸氢铵，由此得到的化合物(Ⅲ)用卤代烷处理得到目的化合物(Ⅰ)。
制备例5见下面反应路线
其中M是碱金属离子，X是卤原子，甲磺酰基或甲苯磺酰基，R是-SR″，OR″(R″如前定义)或取代的氨基，R′，A，B，m和n分别如前定义，目的化合物(Ⅰ)按常规方法在N位烷基化得到，并获得好的产率。
制备例6见下面的化学反应路线
其中R，R′，A，B，m和n分别如前定义，化合物(Ⅶ)与烷基胺反应得到目的化合物(Ⅰ)。
和本发明化合物合用的药物是那些通过活体膜时渗透和穿透力低因而需要促进吸收的药物。这些药物有抗菌素，化疗剂，抑菌剂，抗微生物剂，消毒剂，抗真菌剂，非甾体抗炎剂，甾体抗炎剂，抗癌剂，精神治疗药，局麻药，抗帕金森氏症药，性激素，抗发汗剂，抗心律失常剂，降血压剂，血管舒张药，毛细管稳定剂，骨骼肌松驰剂，止吐药，抗牛皮癣药，皮肤软化剂，润肤剂，前列腺素药，脂溶性维生素，酶，肽激素，抗糖尿病药，昆虫驱避剂，杀虫剂和农药。
可以用于本发明的药物实例如下。
1.抗菌素.
该类药物包括青霉素型抗菌素，象青霉素G，青霉素V，二甲氧苯青霉素钠，苯甲异噁唑青霉素钠，邻氯青霉素，氨苄青霉素，缩酮氨苄青霉素，氨基己环青霉素，羟氨苄青霉素，羧苄青霉素和磺酸苄青霉素;头孢菌素型抗菌素，象先锋霉素Ⅱ，先锋霉素Ⅰ，头孢唑啉，先锋霉素Ⅲ和先锋霉素Ⅳ;氨基甙型抗菌素，象链霉素，卡那霉素，双脱氧卡那霉素B，庆大霉素和新霉素;四环素类抗菌素，象土霉素，四环素，二甲基氯代四环素，强力霉素和二甲胺四环素;大环内酯类抗菌素，象红霉素，柱晶白霉素和交沙霉素;洁霉素类抗菌素，象洁霉素，氯林可霉素;其它的抗菌素有氯霉素，米加霉素，短杆菌肽，知杆菌肽S，卷须霉素，环丝氨酸，氧霉素，结核放线菌素N，利福平，制霉菌素，曲古霉素，两性霉素B，灰黄霉素，拟青霉素，吡咯菌素，癣可宁，呋喃妥英，5-碘-2-脱氧尿苷，唑啉头孢霉素，磷霉素或N-亚胺甲基硫霉素-1-水合物。
2.化疗剂.
该类药物包括外部用的磺酰胺，如醋酸甲磺灭脓，磺胺嘧啶，磺胺嘧啶银，磺胺甲异噁唑钠，磺胺二甲异嘧啶，磺胺二甲异嘧啶钠或萘啶酸。
3.抑菌剂，消毒剂或抗微生物剂，该类药物包括碘，聚乙烯吡咯烷酮碘，二碘羟基丙烷，氯化苯甲羟胺，氯化苄乙氧铵，氯化苯齐松，结晶紫，六氯酚，洗必泰或过氧化苯甲酰，癣退。
4.抗真菌剂这类药物有萘癣退，克霉唑，灰黄霉素，癣可宁，抗滴虫霉素，制霉素，吡咯菌素，已氧苯酰胺，coloconazole hydro-chloride.异康唑硝酸盐，益康唑硝酸盐，奥昔康唑硝酸盐，硫康唑硝酸盐，咪康唑，噻康唑，托西拉酯，拟青霉素，碘炔三氯酚，苯基-11-碘-10-十一碳炔酸酯，bifonazole，桂萘甲胺，酮康唑或cyclopiroxolamin。
5.非甾体抗炎剂这类药物有水杨酸，阿斯匹林，扑热息痛，氨基比林，安替比林，羟基保泰松，安乃近，消炎痛，双氯磺酰胺钠，布洛芬，舒林酸，萘普生，酮苯丙酸，依托非那酯，水杨酰胺，三乙胺水杨酸盐，氟灭酸，甲氯灭酸，秋水仙碱，丁苯乙肟，别嘌呤醇，奥昔嘌呤醇，风湿定，联苯丁酮酸，二氟苯水杨酸，烯氯苯乙酸，保泰松，扑湿痛，苯氧基氢化阿托酸，苄吲酸，炎痛喜康，或氟联苯丙酸。
6.甾体抗炎剂这类药物有醋酸环戊酮缩去炎松，泼尼松龙乙酸乙酯戊酸盐，二氟米松戊酸盐，倍他米松戊酸盐，醋酸倍他米松，醋酸地塞米松，二丙酸倍他米松，地塞米松，丙酮缩去炎舒松，氢化可的松，新戊酸氟甲松，醋酸肤轻松，肤轻松，氟甲羟孕松，丙酮缩氟氢羟龙，泼尼松龙，丙酸氯氟美松，丙酸倍氯米松，倍他米松，甲基泼尼松龙，醋酸甲基泼尼松龙或丁酸氢化可的松。
7.抗癌剂。
这类药物有5-氟尿嘧啶，6-巯基嘌呤，氨甲喋啶，争光霉素，自力霉素，阿霉素，卡巴醌，放线菌素C，柔毛霉素，色霉素A，左旋天冬酰胺酶，溶链菌，长春花碱和长春新碱。
8.精神治疗药，这类药有氯丙嗪，利眠宁，利血平，依替唑仑，噁唑仑，美沙唑仑或卤噁二氮
。
9.局麻药这类药物有苯佐卡因，普鲁卡因，丙氧卡因，地布卡因，利多卡因，卡波卡因，丁哌卡因或丁卡因。
10.抗帕金森氏症药这类药物有左旋多巴或氯唑沙宗。
11.性激素药这类药物有雌激素，雄激素，雌二醇，睾丸素或孕激素。
12.抗发汗药这类药物有丙胺太林溴化物，东茛菪碱或酰氧甲胺盐。
13.防晒剂.
这类药物有对-氨基苯甲酸或对-二甲氨基苯甲酸。
14.抗过敏剂这类药物有色苷酸钠或甲哌噻庚酮。
15.抗心律失常药这类药物有醋丁酰心安，心得舒，茚心安，喹酮心安，香豆丁心安，丁肤心安，氯甲苯心安，心得安或心得静。
16.降血压药这类药物有利血平，利新纳明，萝芙木碱，氯压定，哌唑嗪，二氢麦角霉碱甲磺酰酯，氨磺硫色满，甲基多巴，胍己定或苄胍。
17.血管舒张药.
这类药物有乙酯黄酮，乙胺苯丙酮，麻黄苯丙酮，乙胺香豆素，克冠二氮
，硫氮
酮，三甲氧苄嗪，长效硝酸甘油，潘生丁，消心痛，乐可安，硝酸甘油，利心平，心可定，吗导敏，三硝酸三乙醇胺，烟酸肌醇酯，苯氧丙酚胺，苄丙酚胺烟酸乙酯，环扁桃酯，肉桂苯哌嗪，烟醇或烟己甘酯。
18.毛细管稳定剂这类药物有芦丁。
19.骨骼肌松弛药这类药物有安定。
20.止吐药这种药物有氯丙嗪21.治牛皮癣药这类药物有甲氧呋豆素。
22.皮肤软化剂或润滑剂这种药物有氢醌，尿素，肝素和硫酸软骨素。
23.前列腺素这类药物有前列腺素F2，前列腺环素，前列腺素E1，前列腺素E2，7-硫代前列腺素E1，16，17，18，19，20-戊醇-15-环己基-7-硫代前列腺素E1，16，17，18，19，20-戊醇-15-环戊基-7-硫代前列腺素E1，16，16-二甲基-7-硫代前列腺素E1，17，20-二甲基-7-硫代前列腺素E1，16，17，18，19，20-戊醇-15-环己基-△2-硫代前列腺素E1，16，16-二甲基-△2-前列腺素E1，7-氟前列腺环素，5-氟前列腺环素，16，17，18，19，20-戊醇-15-环己基前列腺环素或16，17，18，19，20-戊醇-15-环戊基前列腺环素。
24.脂溶性维生素和水溶性维生素水溶性维生素有维生素B1，维生素B2，维生素B6，烟酸，烟酰胺，泛酸，生物素，维生素B12，维生素C，硫辛酸和肌醇。
脂溶性维生素有维生素A，维生素D，维生素D2，维生素D3，维生素E，维生素K1，维生素K2，辅酶Q，维生素F，1α，25-二羟基维生素D3，1，25-二羟基维生素D3，1α-羟基维生素D3，1，24-二羟基维生素D3，24，25-二羟基维生素D3，1α，25-二羟基维生素D3-26，23-内酯和25-羟基维生素D3-26，23-内酯。
25.酶制剂.
这类药物有胰蛋白酶，木瓜蛋白酶，蛋白酶，溶菌酶，链激酶，血纤维蛋白溶酶，尿激酶，透明质酸酶，α-胰凝乳蛋白酶，锔齿肽酶，菠萝酶或半碱肽酶。
26.肽激素这类药物有胰岛素，血管紧张素，加压素，苯赖加压素，催乳激素，促性腺激素，促皮质激素，普罗瑞林，生长激素，促甲状腺激素，促黄体激素，甲状腺降钙素，舒血管素，高血糖素，催产素，促胃液素或分泌素。
27.抗糖尿病药这类药物有优降糖或甲苯双环脲。
28.其它药强心药，止咳药，祛痰剂，干扰素，白细胞介素等等。
本发明化合物用作促进吸收剂，它可按任何量加到前面提到的药物中，但以0.001至25%的安全有效量加入较好。占组合物的0.01至20%更好。
可以将本发明的促进吸收剂和药物混合制成栓剂，膏药，带剂，泥敷剂，糊剂，软膏，凝胶，霜剂，洗剂，搽剂，无水糖浆剂，气溶胶，片剂，粒剂和薄膜剂，它们可为外用药用于皮肤，头发、指甲，或作为制剂用于其它活体膜等等，制剂有口服药，栓剂，腭用药，阴道用药，鼻用药或洗眼药。根据所需要的药物剂型，可以将上述混合物或组合物与其他成分进行混合。
例如，如果要将组合物制成软膏，那么可预先与蜂蜡，植物油，羊毛脂，硼酸和/或白凡士林(凡士林)等混合。当要将混合物制成霜剂时，可与油，脂肪，蜡，高级脂肪酸和/或高级醇等混合。如果要制备洗剂，可以将组合物与乙醇，甘油和/或丁二醇等混合。如要制成溶液剂，通常可将组合物与乙醇，纯化水和/或乙二醇等混合。如要制成悬浮剂，可将组合物与可溶性淀粉，金合欢胶，藻酸钠，甲基纤维素和/或CMC等混合。如要制成栓剂，可将组合物与可可油，棕榈油，椰子油和/或凡士林等混合。如要制成片剂，粒剂等，可将组合物与甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，晶质纤维素和/或淀粉等混合。如要制成薄膜剂，可将组合物与羟丙基纤维素，甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇等混合。
可以按常规的已知方法制备含药物基质、本发明促进吸收剂和药物的制剂。
由下列非限制性实施例，更易于了解本发明。
实施例1将0.93克60%氢化钠和100毫升无水甲苯的混合物与3.00克正辛醇逐滴混合，回流加热1小时，然后与14.1克1，3-二溴丙烷混合，再回流12小时，然后过滤除去不溶物，由此得到滤液。所得滤液用水洗涤，干燥后经蒸馏除去溶剂，最后经蒸馏，得到无色透明物质。将4.59克所得物质加入2.07克氮杂环戊烷-2-酮、0.80克60%氢化钠和150毫升无水甲苯的混合物中，然后将其回流12小时，再过滤除去不溶物质，得到滤液。将所得滤液用水洗涤、干燥后经减压蒸馏除去溶剂，最后经蒸馏，得到3.60克无色的1-[3-(正辛氧基)丙基]氮杂环庚烷-2-酮，它具有下列表观、柱温和分析结果表观无色透明油状物柱温121-124℃/0.3毫米汞柱元素分析C17H33NO2理论值C72.04;H11.73，N4.94测定值C71.92，H11.85，N4.91实施例2将4.72克正己基硫醇，27.6克1，5-二溴戊烷和150毫升四氢呋喃的混合物与4.04克三乙胺的四氢呋喃溶液逐滴混合并回流2小时。将得到的反应混合物冷却后，过滤除去不溶物，得到滤液，然后减压蒸馏除去溶剂。向所得到的残余物中加水，用乙醚萃取不溶物，水洗，干燥，减压蒸馏除去溶剂，最后经蒸馏得到无色透明油状产物。
将8.01克得到的油状产物加到3.21克2-吡咯烷酮的钠盐(将2.52克2-吡咯烷酮和1.32克60%氢化钠回流1小时而制得)在100毫升无水甲苯的溶液中，将整个混合物回流12小时。
过滤所得反应混合物以除去不溶物，得到滤液。用水洗涤得到的滤液，干燥，减压蒸馏除去溶剂，最后经蒸馏得到6.23克无色的1-[5-(正己硫基)戊基]氮杂环戊烷-2-酮。
所得到的无色化合物具有下列表观，柱温和分析结果表观无色透明油状物柱温124-129℃/0.2毫米汞柱元素分析C15H29NOS理论值C66.37，H10.77，N5.16测定值C66.34，H10.86，N5.21实施例3将1.54克60%氢化钠和70毫升甲苯的混合物与4.55克正辛醇的甲苯溶液逐滴混合，加热回流1小时，然后与21.2克1，4-二溴丁烷混合，再回流12小时后，过滤除去不溶物，得到滤液。所得到的滤液用水洗涤，干燥，蒸馏除去溶剂，最后经蒸馏得到无色油状产物。
将7.95克得到的油状产物加到3.5克2-吡咯烷酮的钠盐(将2.97克2-吡咯烷酮和1.32克60%氢化钠回流1小时而制得)在100毫升无水甲苯的溶液中，将整个混合物回流12小时。
过滤所得反应混合物以除去不溶物，得到滤液。用水洗涤得到的滤液，干燥，减压蒸馏除去溶剂，最后经蒸馏得到6.33克无色的1-[4-(正辛氧基)丁基]氮杂环戊烷-2-酮。
所得到的无色化合物具有下列表观，柱温和分析结果表观无色透明油状物柱温124-129℃/0.2毫米汞柱元素分析C17H33NO2理论值C72.04，H11.73，N4.94测定值C71.96，H11.71，N4.98实施例4将5.28克异己基硫醇，30.4克1，5-二溴戊烷和150毫升苯的混合物与3.08克吡啶溶液逐滴混合并回流1小时。将得到的反应混合物过滤以除去不溶物，得到滤液。用水洗涤得到的滤液，干燥，蒸馏除去溶剂，最后经蒸馏得到无色油状产物。
将8.43克得到的油状产物加到4.05克氮杂环庚烷-2-酮的钠盐(将2.07克氮杂环庚烷-2-酮、0.80克60%氢化钠和150毫升无水甲苯回流1小时而制得)在100毫升无水甲苯的溶液中，将整个混合物回流12小时。
过滤所得反应混合物以除去不溶物，得到滤液。用水洗涤得到的滤液，干燥，减压蒸馏除去溶剂，最后经蒸馏得到6.12克无色的1-[5-(异己硫基)戊基]氮杂环庚烷-2-酮。
所得到的无色化合物具有下列表观，柱温和分析结果表观无色透明油状物柱温136-142℃/0.2毫米汞柱元素分析C17H33NOS理论值C68.17，H11.11，N4.68测定值C68.04，H11.13，N4.55实施例5将0.44克60%氢化钠和50毫升苯的混合物与1.58克正癸醇的苯溶液逐滴混合，加热回流1小时，然后与5.64克1，2-二溴乙烷混合，再回流15小时，然后过滤除去不溶物，得到滤液。用水洗涤得到的滤液，干燥，蒸馏除去溶剂，最后经蒸馏得到2.18克浅黄色的10-(2-溴乙氧基)癸烷。
将2.18克得到的10-(2-溴乙氧基)癸烷加到由0.70克2-吡咯烷酮、0.36克60%氢化钠和50毫升苯经回流1小时而制得的混合物中，然后将整个混合物回流14小时，过滤除去不溶物，得到滤液。用水洗涤得到的滤液，干燥，减压蒸馏除去溶剂，最后经蒸馏得到1.73克无色的1-[2-(癸氧基)乙基]氮杂环戊烷-2-酮。
所得到的无色化合物具有下列表观，柱温和分析结果
表观无色透明油状物柱温115-121℃/0.2毫米汞柱元素分析C16H31NO2理论值C71.33，H11.60，N5.20测定值C71.15，H11.67，N5.13实施例6将0.44克60%氢化钠和50毫升无水苯的混合物与1.16克正庚醇的甲苯溶液逐滴混合，加热回流1小时，然后与6.48克1，4-二溴丁烷混合，再回流15小时，然后过滤除去不溶物，得到滤液。用水洗涤得到的滤液，干燥，蒸馏除去溶剂，最后经蒸馏得到1.90克浅黄色的7-(4-溴丁氧基)庚烷。
将1.90克得到的7-(4-溴丁氧基)庚烷加到由0.64克2-吡咯烷酮、0.33克60%氢化钠和50毫升无水甲苯经回流1小时而制得的混合物中，然后将整个混合物回流12小时，过滤除去不溶物，得到滤液。用水洗涤得到的滤液，干燥，减压蒸馏除去溶剂，最后经蒸馏得到1.65克无色的1-[4-(庚氧基)丁基]氮杂环戊烷-2-酮。
所得到的无色化合物具有下列表观，柱温和分析结果表观无色透明油状物柱温108-112℃/0.2毫米汞柱元素分析C15H29NO2
理论值C70.54，H11.44，N5.48测定值C70.81，H11.53，N5.21实施例7将1.02克正己醇，7.32克1，6-二溴己烷，2.24克粉状氢化钾和50毫升二甲亚砜混合在一起，于室温下搅拌15小时，用二氯甲烷萃取，得到萃取液。用水洗涤得到的萃取液，干燥，蒸馏除去溶剂，最后经蒸馏得到2.16克浅黄色的6-(6-溴己氧基)己烷。
将2.16克得到的6-(6-溴己氧基)己烷加到由0.69克2-吡咯烷酮、0.36克60%氢化钠和50毫升苯经回流1小时而制得的混合物中，然后将整个混合物回流15小时，过滤除去不溶物，得到滤液。用水洗涤得到的滤液，干燥，减压蒸馏除去溶剂，最后经蒸馏得到1.70克无色的1-[6-(己氧基)己基]氮杂环戊烷-2-酮。
所得到的无色化合物具有下列表观，柱温和分析结果表观无色透明油状物柱温118-122℃/0.2毫米汞柱元素分析C16H31NO2理论值C71.33，H11.60，N5.20测定值C71.21，H11.68，N5.03
实施例8将1.02克正己醇，6.90克1，5-二溴戊烷，2.24克粉状氢化钾和50毫升二甲亚砜混合在一起，于室温下搅拌12小时，用二氯甲烷萃取，得到萃取液。用水洗涤得到的萃取液，干燥，蒸馏除去溶剂，最后经蒸馏得到1.82克浅黄色的6-(5-溴戊氧基)己烷。
将1.82克得到的6-(5-溴戊氧基)己烷加到由0.82克氮杂环庚烷-2-酮、0.32克60%氢化钠和50毫升无水甲苯经回流1小时而制得的混合物中，然后将整个混合物回流12小时，过滤除去不溶物，得到滤液。用水洗涤得到的滤液，干燥，减压蒸馏除去溶剂，最后经蒸馏得到1.57克无色的1-[5-(己氧基)戊基]氮杂环庚烷-2-酮。
所得到的无色化合物具有下列表观，柱温和分析结果表观无色透明油状物柱温119-122℃/0.2毫米汞柱元素分析C17H33NO2理论值C72.04，H11.73，N4.94测定值C72.25，H11.81，N4.87实施例9将1.74克正癸基硫醇，5.64克1，2-二溴乙烷和50毫升苯的混合物与1.67克1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳烯-7(DBU)逐滴混合，于室温下搅拌12小时。用水洗涤得到的反应混合物，干燥，蒸馏除去溶剂，最后经蒸馏得到2.54克浅黄色的10-(2-溴乙硫基)癸烷。
将2.54克得到的10-(2-溴乙硫基)癸烷加到由0.77克2-吡咯烷酮、0.40克60%氢化钠和50毫升无水甲苯经回流1小时而制得的混合物中，然后将整个混合物回流16小时，过滤除去不溶物，得到滤液。用水洗涤得到的滤液，干燥，减压蒸馏除去溶剂，最后经蒸馏得到1.95克无色的1-[2-(癸硫基)乙基]氮杂环戊烷-2-酮。
所得到的无色化合物具有下列表观，柱温和分析结果表观无色透明油状物柱温130-135℃/0.2毫米汞柱元素分析C16H31NOS理论值C67.31，H10.94，N4.91测定值C67.21，H10.76，N4.88实施例10将0.76克正丙基硫醇，8.16克1，8-二溴辛烷和50毫升苯的混合物与1.67克1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳烯-7(DBU)逐滴混合，于室温下搅拌18小时。用水洗涤得到的反应混合物，干燥，蒸馏除去溶剂，最后经蒸馏得到2.36克浅黄色的3-(8-溴辛硫基)丙烷。
将2.36克得到的3-(8-溴辛硫基)丙烷加到由0.75克2-吡咯烷酮、0.39克60%氢化钠和50毫升无水甲苯经回流1小时而制得的混合物中，然后将整个混合物回流15小时，过滤除去不溶物，得到滤液。用水洗涤得到的滤液，干燥，减压蒸馏除去溶剂，最后经蒸馏得到2.03克无色的1-[8-(丙硫基)辛基]氮杂环戊烷-2-酮。
所得到的无色化合物具有下列表观，柱温和分析结果表观无色透明油状物柱温144-150℃/0.8毫米汞柱元素分析C15H29NOS理论值C66.37，H10.77，N5.16测定值C66.23，H10.51，N5.23实施例11将1.60克正壬基硫醇，6.06克1，3-二溴丙烷和50毫升苯的混合物与1.67克1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳烯-7(DBU)逐滴混合，于室温下搅拌15小时。用水洗涤得到的反应混合物，干燥，蒸馏除去溶剂，最后经蒸馏得到2.32克浅黄色的9-(3-溴丙硫基)壬烷。
将2.32克得到的9-(3-溴丙硫基)壬烷加到由0.93克氮杂环庚烷-2-酮、0.36克60%氢化钠和50毫升无水甲苯经回流1小时而制得的混合物中，然后将整个混合物回流12小时，过滤除去不溶物，得到滤液。用水洗涤得到的滤液，干燥，减压蒸馏除去溶剂，最后经蒸馏得到2.01克无色的1-[3-(壬硫基)丙基]氮杂环庚烷-2-酮。
所得到的无色化合物具有下列表观，柱温和分析结果表观无色透明油状物柱温142-147℃/0.2毫米汞柱元素分析C18H35NOS理论值C68.95，H11.25，N4.47测定值C68.88，H11.13，N4.59实施例12将0.90克正丁基硫醇，7.32克1，6-二溴己烷和50毫升苯的混合物与1.67克1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳烯-7(DBU)逐滴混合，于室温下搅拌10小时。用水洗涤得到的反应混合物，干燥，蒸馏除去溶剂，最后经蒸馏得到2.15克浅黄色的4-(6-溴己硫基)丁烷。
将2.15克得到的4-(6-溴己硫基)丁烷加到由0.96克氮杂环庚烷-2-酮、0.37克60%氢化钠和50毫升苯经回流1小时而制得的混合物中，然后将整个混合物回流12小时，过滤除去不溶物，得到滤液。用水洗涤得到的滤液，干燥，减压蒸馏除去溶剂，最后经蒸馏得到1.81克无色的1-[6-(丁硫基)己基]氮杂环庚烷-2-酮。
所得到的无色化合物具有下列表观，柱温和分析结果表观无色透明油状物柱温140-144℃/0.5毫米汞柱元素分析C16H31NOS
理论值C67.31，H10.94，N4.91测定值C67.46，H10.91，N4.77实施例13将1.46克正辛基硫醇，8.58克1，9-二溴壬烷和50毫升苯的混合物与1.67克1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳烯-7(DBU)逐滴混合，于室温下搅拌15小时。用水洗涤得到的反应混合物，干燥，蒸馏除去溶剂，最后经蒸馏得到2.86克浅黄色的8-(9-溴壬硫基)辛烷。
将2.86克得到的8-(9-溴壬硫基)辛烷加到由0.92克氮杂环庚烷-2-酮、0.36克60%氢化钠和50毫升苯经回流1小时而制得的混合物中，然后将整个混合物回流18小时，过滤除去不溶物，得到滤液。用水洗涤得到的滤液，干燥，减压蒸馏除去溶剂，最后经蒸馏得到2.41克无色的1-[9-(辛硫基)壬基]氮杂环庚烷-2-酮。
所得到的无色化合物具有下列表观，柱温和分析结果表观无色透明油状物柱温177-183℃/0.3毫米汞柱元素分析C23H45NOS理论值C72.00，H11.82，N3.65测定值C72.25，H11.99，N3.42
实施例14-93用化学式(Ⅰ)表示的化合物按与实施例1-13同样或相似的方法制成。用于化合物的化学式中的符号和柱温在表1中列出。
实施例71制备以下配方的试验软膏重量%酮洛芬 5.0丙二醇 3.0肉豆蔻酸异丙酯 2.0白凡士林 87.0本发明的化合物(实施例35) 3.0实施例72制备以下配方的试验溶液(油剂)重量%酮洛芬 2.8乙醇 47.1纯化水 47.1本发明的化合物(实施例9) 3.0由细胞扩散方法，用雌性背侧皮肤无毛小鼠(9周龄)将酮洛芬经表皮渗透，检查本发明的化合物的效力，该方法包括将0.5毫升所述试验溶液加到小鼠的背侧皮肤上，并用高效液相色谱法(HPLC)测定渗入受体层的酮洛芬量。为了进行比较除用含有本发明化合物的所述试验溶液外，还用不含本发明的化合物的参比溶液重复上述过程作为对照。其结果列于表2。
表 2
试验化合物 试验渗透的酮洛芬 活性的累积量(μM)
用小鼠 24小时48小时对照(赋形剂) 2 15.5±2.0 42.4±5.9 1.0未使用本发明的化合物)实施例9 4 64.6±9.3 140.4±0.43.3的化合物注活性＝ (试验组48小时渗透的酮洛芬的量)/(参比组48小时渗透的酮洛芬的量)如表2所示，本发明化合物对酮洛芬的渗透具有显著的促进作用。
实施例73制备以下配方的气溶胶试验溶液重量%酮洛芬 1.0肉豆蔻酸异丙酯 1.0乙醇 20.0Fleon 75.0本发明的化合物(实施例9) 3.0实施例74制备以下配方的试验亲水软膏重量%消炎痛 1.0白凡士林 25.0十八烷基醇 20.0丙二醇 12.0HCO-60 4.0对-羟苯甲酸甲酯 0.1对-羟苯甲酸丙酯 0.1纯化水 34.8本发明的化合物(实施例9) 3.0
除用上述软膏试验外还以试验溶液作为对照，用与实施例72的方法相同的细胞扩散方法评定本发明化合物的活性。
结果列于表3。
表3试验化合物 试验 渗透的消炎痛 活性的累积量(μg/ml)用小鼠 24小时 48小时对照(赋形剂) 5 0.7±0.1 4.4±0.4 1.0实施例9 5 5.1±0.4 14.2±0.7 3.2的化合物注活性＝ (试验组48小时消炎痛渗透的量)/(对照组48小时消炎痛渗透的量)
如表3所示，添加本发明化合物增加了消炎痛的渗透作用。
实施例75制备以下配方的试验凝胶软膏重量%消炎痛 1.0DIPA 1.1乙醇 48.0纯化水 46.9本发明的化合物(实施例9) 3.0除用上述软膏试验外还以试验溶液作为对照，用与实施例72的方法相同的细胞扩散方法评定本发明化合物的活性。
结果列于表4。
表4试验化合物 试验 渗透的消炎痛 活性的累积量(μg/ml)用小鼠 24小时 48小时对照(赋形剂) 5 0.24±0.04 0.45±0.06 1.0实施例9 5 1.90±0.15 8.29±0.71 18.4的化合物注活性＝ (试验组48小时消炎痛渗透的量)/(对照组48小时消炎痛渗透的量)如表4所示，添加本发明的化合物显著增加了消炎痛的渗透作用。
实施例76制备以下配方的试验霜剂重量%氢化泼尼松 3.0三乙醇胺 0.1甘油 3.0单十八烷基甘油 4.0硬脂酸 15.0纯化水 69.9本发明的化合物(实施例61) 5.0实施例77制备以下配方的试验大粒凝胶软膏重量%色甘酸二钠 1.0聚乙二醇4000 43.0十六烷基醇 5.0多乙氧基醚60 5.0肉豆蔻酸异丙酯 5.0丙二醇 15.0聚乙二醇300 23.0本发明的化合物(实施例5) 3.0
实施例78制备以下配方的试验溶液重量%心得静 4.0丙二醇 46.5乙醇 46.5表5所示本发明的化合物 3.0准备数组体重为200至250克的Wistar品系的雄性大鼠，每组4只，用电动剃刀将其背部皮上的毛剪掉。
将试验溶液(含心得静的制品)按150μl/2.5×2.5cm2的用量用于一组试验大鼠的剪过的背部皮肤上，然后盖起来。使用试验溶液后3小时，收取试验鼠的血液并用HPLC法测定心得静血清浓度。结果列于表5。
为了进行比较，用不含本发明化合物但其余与所述试验溶液相同的对照溶液重复上述过程，并用对比化合物代替本发明的化合物，其余与试验溶液相同的对比试验溶液再重复上述过程，作为对照。结果列于表5。
表5试验化合物 心得静血清浓度 活性(ng/ml)对照物(赋形剂) 16.8±9.4 1.0实施例6的化合物 583.6±102.7 30.0实施例20的化合物 538.4±63.7 32.0实施例23的化合物 682.7±88.2 40.6月桂氮
酮 400.2±81.6 23.8对照物(赋形剂) 11.4±271.0实施例9的化合物 545.1±89.6 47.81-甲基-2-吡咯烷酮 21.8±16.7 1.91-乙基-2-吡咯烷酮 31.6±27.5 2.8吡咯烷酮羧酸 23.8±12.9 2.1对照物(赋形剂) 23.6±7.8 1.0实施例5的化合物 778.2±78.4 33.0实施例59的化合物 713.2±57.6 30.2实施例60的化合物 538.1±70.7 22.8月桂氮
酮 465.7±62.4 19.7对照物(赋形剂) 11.9±4.2 1.0
表5(续)试验化合物
酮 179.6±42.3 14.6对照物(赋形剂) 12.5±3.6 1.0
表 5(续)试验化合物 心得静血清浓度 活性(ng/ml)实施例63的化合物 426.2±73.8 34.1实施例64的化合物 360.7±57.1 28.9月桂氮
酮 160.2±39.8 12.8对照物(赋形剂) 34.4±22.2 1.0实施例1的化合物 1084.4±134.2 31.5实施例62的化合物 937.1±121.6 27.2实施例69的化合物 897.3±129.3 26.1月桂氮
酮 821.2±93.5 23.9注活性＝ (试验组的心得静血清浓度)/(对照组的心得静血清浓度)
如表5所示，与对照物相比，在试验溶液中使用本发明化合物可显著提高心得静的经皮吸收作用，此外与对照化合物相比，本发明化合物可以满意地促进心得静的吸收。而且，使用含有本发明化合物的试验溶液的脊背皮肤部分未出现任何异常(如红斑或浮肿等)。
实施例79制备以下配方的试验溶液重量%心得静 0.4乙醇 48.3水 48.3本发明的化合物(实施例9) 3.0用上述试验溶液代替实施例72中所用的试验溶液，按与实施例72相同的细胞扩散方法评定本发明化合物的活性。
结果列于表6。
表6试验化合物 试验 渗透的心得静 活性的累积量(μM)用小鼠 24小时 48小时对照(赋形剂)4 1.6±0.1 3.7±0.3 1.0实施例9的化合物 4 50.0±7.0 127.6±4.8 34.51-乙基-2-吡咯烷酮 4 1.3±0.1 2.7±0.2 0.7吡咯烷酮羧酸 4 1.0±0.0 1.9±0.1 0.5注活性＝ (试验组48小时渗透的心得静的量)/(对照组48小时渗透的心得静的量)如表6所示，与对照物相比，添加本发明的化合物可以显著促进心得静的渗透作用，与对比化合物相比，本发明化合物也具有满意的促进吸收作用。
实施例80制备以下配方的丙烯型胶带重量%心得静 1.2Nicassol TS-444 37.68柠檬酸 0.6本发明的化合物(实施例9) 0.721.0mg/cm2将0.785cm2尺寸(含0.8mg心得静)的胶带用于皮肤标本上，按与实施例72相同的细胞扩散方法评定本发明化合物的活性。结果列于表7。
表7试验化合物 渗透的心得静 活性的累积量(μg/ml)24小时 48小时对照物(赋形剂) 339±91 929±25 1.0实施例9的化合物 1212±30 3634±54 3.9注活性＝ (试验组48小时渗透的心得静的量)/(对照组48小时渗透的心得静的量)如表7所示，添加本发明的化合物提高了测试带上经渗透的心得静的量。
实施例81制备以下配方的对照溶液和试验溶液(表8)
表8对照溶液A 对照溶液B 试验溶液优降糖 0 0.6 0.6乙醇 50 49.7 48.2纯化水 50 49.7 48.2本发明的化合物(实施例9) 0 0 3.0(重量%)在试验中，应用数组体重约为200至250克禁食24小时的Wistar品系的雄性大鼠，每组4只。
按175μl/2.5×2.5cm2的用量将每一上述表8所示的对照溶液A和B及试验溶液用于一组用电剪或电动剃刀剪过的大鼠的脊背皮肤上，然后将其盖起来。3小时后，给所述大鼠皮下注射1.5毫升20%的葡萄糖。葡萄糖注射后两小时，收取大鼠血液并测定血液中葡萄糖的水平。
为了进行比较，用月桂氮
酮代替测试溶液中的实施例9的化合物，重复上述实施过程，作为对比。
为了进一步进行比较，测定仅禁食24小时的一组大鼠血液(该组即为下文提及的“标准组”)中的葡萄糖水平。使用了对照溶液A，对照溶液B和试验溶液的大鼠组下文分别称之为“对照组A”、“对照组B”和“试验组”。试验结果如表9所示。
表9组别 葡萄糖水平 抑制率(mg/dl) (%)标准组 70±4 --对照组A 154±10 --对照组B 157±7 -3.6试验组 115±4 46.4(使用实施例9的化合物)月桂氮
酮组 133±13 25.0注抑制率＝1- (对照组B或试验组的葡萄糖水平-标准组的葡萄糖水平)/(对照组A的葡萄糖水平-标准组的葡萄糖水平) ×100(%)
如表9所示，与对照组A相比，对照组B(单独使用的优降糖)对降低血糖的活性未显示出任何作用，反之，试验组(用本发明的化合物)对促进优降糖的吸收具有显著的作用，通过皮肤吸收降优糖，可降低葡萄糖的水平。此外，本发明的化合物被认为在促进吸收作用方面比用作为对比化合物的月桂氮
酮更为优异。
实施例82制备以下配方的试验乳液重量%优降糖 1.0monooleoilglycerin-pilogulutamine ester 47.0纯化水 47.0本发明的化合物(实施例9) 5.0实施例83制备以下配方的试验溶液重量%5-氟尿嘧啶(5-FU) 1.8乙醇 47.6水 47.6本发明的化合物(实施例9) 3.0
用上述试验溶液代替实施例72的试验溶液，按与实施例72相同的细胞扩散方法评定本发明化合物的活性。
结果列于表10。
表10试验化合物 试验 渗透的5-FU 活性的累积量(μM)用小鼠 24小时 48小时对照物(赋形剂)3 104±10 206±26 1.0实施例9的化合物 4 465±83 963±22 4.71-甲基-2-吡咯烷酮 4 83±15 192±20 0.91-乙基-2-吡咯烷酮 4 96±15 178±9 0.9注活性＝ (试验组48小时渗透的5-EU的量)/(对照组48小时渗透的5-FU的量)如表10所示，与未表现出任何活性的对照和对比化合物相比，添加本发明的化合物显著地促进了5-FU的渗透。
实施例84制备以下配方的试验溶液重量%苯酚红 0.07纯化水 96.93列于表11的本发明的化合物 3.0用雌性无毛小鼠(9周龄)的脊背皮肤通过细胞扩散方法检测本发明的化合物对难于渗透的苯酚红经皮渗透的促进作用，该方法包括将0.5ml含有2mM的苯酚红的氯化钠注射液用于小鼠脊背皮肤，并用高速最佳密度计(559nm)测定渗入受体层的苯酚红的量。
结果列于表11。
表11试验化合物 试验 渗透的苯酚红的 活性累积量(μM)用小鼠 24小时 48小时对照物(赋形剂)8 0.0±0.0 0.6±0.2 1.0实施例9的化合物 3 24.5±6.0 51.9±9.9 86.5实施例35的化合物 3 15.0±5.3 32.5±1.3 54.2实施例5的化合物 3 18.3±1.1 39.3±0.6 65.5实施例63的化合物 3 17.8±3.6 33.8±5.8 56.3月桂氮
酮 3 8.4±7.6 14.5±0.7 24.2注活性＝ (试验组48小时渗透的苯酚红的量)/(对照组48小时渗透的苯酚红的量)如表11所示，与对照物相比，在试验溶液中使用本发明化合物对苯酚红的吸收具有显著的促进作用，与对比化合物相比也具有令人满意的促进作用。
实施例85制备以下配方的试验洗剂重量%对-氨基苯甲酸 1.0十六烷基醇 15.0丙二醇 10.0月桂酸钠 15.0纯化水 50.0本发明的化合物(实施例37) 9.0实施例86制备以下配方的试验溶液重量%列于表12的药物 1.0乙醇 48.0纯化水 48.0本发明的化合物(实施例9) 3.0用上述试验溶液代替实施例72中的试验溶液，按与实施例72相同的细胞扩散方法评定本发明的活性，并用标准分析技术测定经皮肤渗透的各种药物的量。
结果(3至7个皮肤细胞的平均值)列于表12。
表12药剂 试验化合物 活性红霉素 实施例9的化合物 4.5克霉唑 ″ 3.2去炎松 ″ 5.5利眼宁 ″ 4.8利多卡因 ″ 10.3雌甾二醇 ″ 2.0睾甾酮 ″ 2.5莨菪胺 ″ 2.4对-氨基苯甲酸 ″ 12.3甲哌噻庚酮 ″ 3.8氯压定 ″ 6.3利心平 ″ 6.2安定 ″ 3.5前列腺素E2″ 4.88-Bromocyclic AMP ″ 50.31，25-二羟基VD3″ 5.4烟酸 ″ 15.3
注活性＝ (试验组48小时渗透的试验药物的量)/(对照组48小时渗透的试验药物的量)如表12所示，使用本发明的化合物对各种药物均具有显著的增加渗透的作用。
实施例87制备下述栓剂分别用于标准组、对照组和试验组，每组由5只体重为2.5至3.5公斤的雄兔组成。
表13栓剂标准组 对照组 试验组胰岛素(牛，国际单位) - 100 100Witesol H-15(%) 100 100 97本发明的化合物 - - 3(实施例9)(%)
分别将三种栓剂注入试验兔的直肠，剂量为0.3克栓剂/公斤。然后经一定时间间隔分三次从兔耳静脉取血，以葡萄糖氧化酶法测定三次收集到的血样的葡萄糖水平。为了比较，用月桂氮卓酮代替实施例9的化合物进行试验。结果以给予栓剂前后葡萄糖水平在血中的变化来表示。
表14相对于起始浓度葡萄糖水平的变化(mg/dl)栓剂 0.5小时 1小时 3小时标准组 +4 +7 +0对照组 -1 +3 +1试验组 -30 -29 -22(实施例9的化合物)月桂氮卓酮组 -4 +2 +1从表14可以看出，与标准组相比对照组(仅使用了胰岛素)对血中的葡萄糖水平是无效的。另一方面，试验组(使用了本发明的化合物)具有显著的降低血液中血糖的作用，此外，将栓剂插到直肠内时对粘膜部分没有任何刺激症状。
实施例88分别制备用于对照组和试验组的下述抗菌素栓剂，每组包括5只重2.5～3.5公斤的雄兔。
表15ABPC栓剂 CET栓剂氨苄青霉素钠 6.0 头孢菌素Ⅰ 6.0Witepsol H-15 91.0 Witepsol H-15 91.0本发明化合物(实施例9) 3.0 本发明化合物(实施例9) 3.0在进行下述试验前每只雄兔均禁食24小时。分别将两种栓剂注入试验兔的直肠内，注入量为0.3克栓剂/公斤。然后收集从兔耳静脉得到的血样，并用高压液相色谱测定抗菌素的血清浓度。结果见表16。
表16ABPC栓剂 CET栓剂试验 Cmax Auc 活性 Cmax Auc 活性化合物(μg/ml) (μg min/ml) (μg/ml) (μg min/ml)对照 1.4±0.2 1.23.0 1.0 1.6±0.3 150.0 1.0(赋形剂)实施例9 20.0±0.3 774.0 6.3 7.4±0.4 443.0 3.0的化合物注活性＝ (试验组抗菌素的Auc)/(对照组抗菌素的Auc)从表16可以看出，本发明的化合物可以显著地提高上述两种抗菌素在直肠的吸收作用。
实施例89制备以下配方的试验栓剂重量%药物(表17给出的药物 1.0Witepsol H-15 96.0本发明的化合物(实施例9) 3.0每组用3或4只兔子，应用上述的栓剂按实施例88相同的方法进行试验。表17给出了试验结果。
表17药物 试验化合物 活性消炎痛 实施例9的化合物 2.55-Fu 实施例9的化合物 4.8注活性＝ (试验组每种药物的Auc)/(对照组每种药物的Auc)从表17可以看出，本发明的化合物可以显著地提高消炎痛和5-Fu的直肠吸收作用。
实施例90制备下述配方的实验栓剂重量%酮洛芬 3.0可可油 96.0本发明的化合物(实施例9) 1.0实施例91制备下述配方的试验片剂重量%氯霉素 5.0柠檬酸(非水合物) 25.0纤维素(结晶体) 35.0玉米淀粉 20.0羟丙基纤维素 10.0硬脂酸镁 2.0本发明的化合物(实施例49) 3.0从上述结果可以看出，当将本发明的化合物加到药用组合物中时通过皮肤或粘膜吸收或渗透的有效成分明显增加。
实施例92以兔子为试验对象，在其皮肤上进行初步皮肤刺激试验，这是对本发明的化合物所做的局部毒性试验之一。具体来讲，在用于批量试验的橡皮膏上以点状涂上用100μl3%本发明实施例9、35、5和63的化合物与100毫升聚乙二醇300所形成的各种溶液，然后将其敷于三只重为2.5至3公斤日本当地兔剪掉毛的背部皮肤上，药膏盖在兔背上24小时。根据Draize法，在揭去药膏24、48和72小时后，分三次评价兔子。背部皮肤刺激反应。
为了比较，重复上述过程，但使用对比溶液(聚乙二醇)代替3%试验溶液;并且还使用对比化合物月桂氮
酮取代3%试验溶液中本发明化合物重复上述试验。
表18表明了评价结果，总的评价结果用下列等式表示总的评价结果＝ ([24小时后的评价结果+72小时后的评价结果])/2其等级划定为轻微刺激(0-2分)，中等程度刺激(2-6分)和强烈刺激(6-8分)。
表18使用的溶液 刺激程度的平均记分 总的评价24小时 48小时 72小时对照溶液 0.4±0.2 0.5±0.3 0.0±0.0 轻微试验溶液 0.3±0.3 0.3±0.3 0.5±0.5 轻微(含例9的化合物)试验溶液 0.6±2 0.5±0.5 0.5±0.5 轻微(含例35的化合物)试验溶液 0.0±0.0 0.3±0.3 0.3±0.3 轻微(含例5的化合物)试验溶液 0.3±0.3 0.3±0.3 0.5±0.5 轻微(含例63的化合物)比较溶液 3.8±1.3 3.8±1.7 5.5±1.9 中等(含月桂氮
酮)由表18可见，本发明的化合物同对比溶液一样，对皮肤几乎没有刺激作用，而比较化合物月桂氮
酮在至少72小时内显示出中等程度的刺激作用。
通过以上试验发现，本发明的化合物对皮肤仅有极其轻微的刺激作用。
实施例93至于本发明的化合物是否具有体内毒性，用大鼠进行了试验以证实在经口服或皮下给药后该化合物是否对大鼠有急性毒性。具体作法是，每组由4至5只体重为100至120克的Wiatar-strain雄性大鼠组成的数组大鼠分别给予本发明化合物，每只鼠的用药量为0.5毫升/100克。给药后一星期，对各组大鼠进行观察以了解其一般症状，体重的变化和死亡率。为了比较，用对比化合物取代本发明化合物重复上述试验过程。试验结果在下表19中用LD50表示。
表 19
如表19所示，本发明的化合物在经口服或皮下注射给大鼠之后，对大鼠并未引起不寻常的症状或死亡。
从以上结果可以看出，本发明的化合物具有极高的安全性。
从前述实施例的结果明显看出，与已知的化合物比较，本发明化合物对药物通过体膜，特别是皮肤以及直肠膜、鼻膜、口膜、阴道膜等的渗透和吸收具有很强的作用。这种作用对各种各样的药物都是有效的，因此它增强了药理作用。而且，本发明的化合物还可与许多种基质一起使用并可用于各种剂型。
不仅如此，本发明化合物对人体的局部和全身毒性甚微，因此具有很高的安全性。
本发明的氮杂环烷烃衍生物是由本发明人合成的、具有新颖结构的化合物。这些化合物对药物通过人体皮肤的渗透和吸收有强的促进作用，实质上没有局部和全身毒性，因此具有很高的安全性。
此外，含有本发明化合物以及药物的组合物不仅作为局部药物用于皮肤、鼻、口、直肠、阴道等产生药理效果是很有益的，而且还可作为体内用药，在人体全身产生药理作用。
权利要求
1.一种制备式(Ⅰ)所示的氮杂环烷烃衍生物的方法，
其中A是-CH2-，B是氧，R′是氢原子，R是-SR″，其中R″是(C2-C11)烷基或R是-OR″，其中R″是(C4-C11)烷基，m是1或3的整数，n是2-15的整数，该方法的特征在于包括在0-300℃下，在溶剂中和在碱催化剂或间界层转移催化剂存在下处理式(Ⅱ)所示的环状化合物
其中A，B，R′和m定义同上，生成式(Ⅲ)所示的化合物
其中M是碱金属离子，A，B，R′和m定义同上，然后用式R(CH2)nX所示的烷基卤处理化合物(Ⅲ)，其中X是卤原子，甲磺酰基，或甲苯磺酰基，n和R定义同上，从而生成氮杂环烷烃衍生物(Ⅰ)。
全文摘要
本发明公开了一种制备式(I)所示衍生物的方法，其特征在于在0-300℃下，在溶剂中和在碱催化剂或间界层转移催化剂存在下处理环状化合物(II)，生成化合物(III)，然后用式R(CH
文档编号C07D279/12GK1060287SQ91109720
公开日1992年4月15日 申请日期1987年2月12日 优先权日1986年4月8日
发明者辻正义, 井上寿孝, 八谷照美, 中岛幹夫, 齐田胜, 下园雄治, 境美智顺, 中川晃 申请人:久光制药株式会社