专利名称：新的肽化合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及新的肽化合物及其盐。具体地说，涉及可作为糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂和血小板凝结抑制剂的新的肽化合物及其盐，它可用作防止和/或治疗下列疾病的药物血栓形成引起的疾病(例如动脉血栓);动脉硬化症;缺血性心脏病[例如心绞痛(例如持续心绞痛、间歇心绞痛包括急性梗死等)，心肌梗死(例如急性心肌梗死等)，冠状动脉血栓形成等];局部缺血性脑疾病例如，大脑梗死[例如，大脑血栓形成(例如，急性大脑血栓形成等)，大脑栓塞等]，瞬时大脑局部缺血，脑出血后的脑血管痉挛(例如蛛网膜下出血后的脑血管痉挛)等;肺血管疾病(例如肺血栓形成，肺栓塞等);末稍循环紊乱[例如闭塞性动脉硬化，闭塞性血栓血管炎(即伯格氏症)，Raynaud氏症，糖尿病综合症(例如糖尿血管病等)，静脉血栓形成(例如深静脉血栓形成等)，]等等;
防治再狭窄和/或再闭锁的药物，例如经皮透照冠状血管成形术(PACA)后的再狭窄和/或再闭锁;服用组织纤维蛋白溶酶原活性剂(TPA)后的再狭窄和/或再闭锁等;
血栓溶解药(例如TPA等)或抗凝药(例如肝素等)的辅助治疗药;
血管手术、瓣膜移植、体外循环(例如外科、血液透析等)、移植等时防治血栓形成的药物;
防治散布的静脉内凝血(DIC)、血栓形成的血小板减少、自发的血小板增多、炎症(例如肾炎等)、免疫疾病等的药物;
抑制转移的药物等。
本发明肽化合物可望用作细胞粘连的抑制剂，因而可望用作防治散布的静脉内凝血(DIC)、血栓形成的血小板减少、自发的血小板增多，炎症(例如肾炎等)、免疫症等的药物;
抑制转移的药物等。
从而，本发明目的之一是提供可用于上述用途的新的肽化合物或其盐。
本发明目的之二是提供所述新的肽化合物或其盐的制备方法。
本发明目的之三是提供包含所述新的肽化合物或其盐作为活性成分的药用组合物。
本发明目的之四是提供所述肽化合物或其盐防治人类或动物上述疾病的方法。
本发明涉及的目标肽化合物可用下面的式(Ⅰ)表示
式中R1是可带有一个或多个适当取代基的芳基;
R2是羧基(低级)烷基或被护羧基(低级)烷基;
R3是羧基或被护羧基;
A1是可带有一个或多个适当取代基的亚烷基;
A2是下式基团
(式中R4是低级烷基)，
或下式基团
A3是可带有一个或多个适当取代基的低级亚烷基，l，m和n各自相同或不同，取整数0或1，前提是当l是整数0时，A2不是下式基团
目标化合物(Ⅰ)或其盐可按下述方法制备。
式中R1、R2、R3、A1、A2、A3、l、m和n如上文定义，R′a是具有被护脒基的芳基，R′b是具有脒基的芳基，R′c是具有硫代氨基甲酰基的芳基，R2a是被护羧基(低级)烷基，R2b是羧基(低级)烷基，R3a是被护羧基，R3b是羧基，A3a是具有被护羧基(低级)烷基的低级亚烷基或具有(被护羟基)-芳(低级)烷基的低级亚烷基，A3b是具有羟基(低级)烷基的低级亚烷基或具有(羟基)-芳(低级)烷基的低级亚烷基，在原料化合物(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)和(Ⅵ)中，有新的化合物。它们可按本领域的常规方法或者按类似于本说明书下文中制备和/或实施例的方法由已知化合物制备。
目标化合物(Ⅰ)的适当的药学上可接受的盐是常规无毒盐，包括金属盐，例如碱金属盐[如钠盐、钾盐等]和碱土金属盐[如钙盐、镁盐等];铵盐;有机碱盐[如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐、N，N-二苄基乙二胺盐等];有机酸加成盐[如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等];无机酸加成盐[如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐等];与氨基酸形成的盐[如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等]等。
在本说明书的上下文中，各种定义的适当实例详述如下“低级”一词意指1-6个碳原子，除非另有说明。
适当的“芳基”可包括苯基、萘基(例如1-萘基，2-萘基)、蒽基(例如1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基等)等，其中优选的可以是苯基。
该“芳基”可以带有一个或多个(优选1-3个)适当的取代基，例如脒基、被护脒基等。
“被护脒基”中适当的保护基团可包括芳(低级)烷基，例如一或二或三苯基(低级)烷基[例如苄基、苯乙基、1-苯基乙基、二苯甲基、三苯甲基等];如下文所述的酰基等。
适当的酰基可以是由羧酸、碳酸、氨基甲酸、磺酸等衍生而来的脂酰基、芳酰基、芳酯酰基和杂环-脂酰基。
如此释义的适当的酰基实例可以是低级烷酰基[例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、己酰基、戊酰基等];一(或二或三)囟代(低级)烷酰基[例如氯乙酰基、三氟乙酰基等];低级烷氧羰基[例如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基，叔戊氧羰基、已氧羰基等];一(或二或三)囟代低级烷氧羰基[例如氯甲氧羰基、二氯乙氧羰基、三氟乙氧羰基等];芳酰基[例如苯甲酰基、甲苯甲酰基、二甲苯甲酰基、萘甲酰基等];芳(低级)烷酰基，如苯基(低级)烷酰基[例如苯乙酰基、苯丙酰基等];芳氧羰基[例如苯氧羰基、萘氧羰基等];芳氧基(低级)烷酰基，如苯氧基(低级)烷酰基[例如苯氧基乙酰基，苯氧基丙酰基等];芳乙醛酰基[例如苯乙醛酰基、萘乙醛酰基等];可带有适当取代基的芳(低级)烷氧羰基，如苯基(低级)烷氧羰基，它可带有硝基或低级烷氧基[例如苄氧羰基、苯乙氧羰基、对硝基苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基等]，噻吩基乙酰基，咪唑基乙酰基，呋喃基乙酰基，四唑基乙酰基，三唑基乙酰基，噻吩二唑基乙酰基，噻吩基丙酰基，噻二唑基丙酰基;低级烷基磺酰基[例如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙基磺酰基、戊基磺酰基、丁基磺酰基等];芳基磺酰基[例如苯磺酰基、甲苯磺酰基、二甲苯磺酰基、萘磺酰基等];芳(低级)烷基磺酰基，如苯基(低级)烷基磺酰基[例如苄基磺酰基，苯乙基磺酰基，二苯甲基磺酰基等]等。
“被护脒基”的优选实例可以是N-芳(低级)烷氧基羰基脒基，较优选的可以是N-苯基(低级)烷氧基羰基脒基，更优选的可以是N-苯基(C1-C4)烷氧羰基基，最优选的可以是N-苄氧羰基脒基。
适当的“低级烷基”可以是直链或支链的，如甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、异丁基、另丁基、叔丁基、戊基、己基等。其中优选的可以是(C1-C4)烷基，适当的“羧基(低级)烷基”中的“低级)烷基”部分可参照上述的“低级烷基”。
“羧基(低级)烷基”的适当实例可包括羧基甲基、1-羧基乙基、2-羧基乙基、2-羧基丙基、3-羧基丁基、2-羧基-1，1-二甲基乙基、5-羧基戊基、6-羧基己基等，其中优选的可以是羧基(C1-C4)烷基，更优选的可以是羧基甲基或2-羧基乙基。
“被护羧基(低级)烷基”中的适当“被护羧基”部分可以是酯化羧基等，所述酯化羧基的酯部分的实例可以是低级烷基酯[例如甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、叔丁酯、戊酯、已酯、1-环丙基乙酯等]，它们还可以带有适当的取代基，例如低级烷酰氧基(低级)烷基酯[例如乙酰氧基甲酯、丙酰氧基甲酯、丁酰氧基甲酯、戊酰氧基甲酯、新戊酰氧基甲酯、1-乙酰氧基乙酯、1-丙酰氧基乙酯、新戊酰氧基甲酯、2-丙酰氧基乙酯、已酰氧基甲酯等]，低级烷基磺酰基(低级)烷基酯[例如2-甲磺酰基乙酯等)或一(或二或三)囟代(低级)烷基酯[例如2-磺乙酯，2，2，2-三氟乙酯等];低级链烯基酯[例如乙烯酯、丙烯酯等];低级炔基酯[例如乙炔酯、丙炔酯等];可带有适当取代基的芳(低级)烷基酯[例如苄酯、4-甲氧基苄酯、4-硝基苄酯[例如苄酯、4-甲氧基苄酯、4-硝基苄酯、苯乙酯、三苯甲酯、二苯甲酯、双(甲氧基苯基)甲酯、3，4-二甲氧苯苄酯、4-羟基-3，5-二叔丁基苄酯等];可带有适当取代基的芳基酯[例如苯酯、4-氯苯酯、甲苯酯、4-叔丁基苯酯、二甲基酯、莱酯、枯稀酯等]等，其中优选的可以是一或二或三苯基(C1-C4)烷基酯，最优选的可以是苄酯。
“被护羧基(低级)烷基”中的适当的“低级烷基”部分可参见上述的“低级烷基”。
所述“被护羧基(低级)烷基”的适当实例可以是苯基(低级)烷氧羰基(低级)烷基，其中优选的可以是苯基(C1-C4)烷氧羰基(C1-C4)烷基，更优选的可以是苄氧羰基甲基或2-苄氧羰基乙基。
适当的“被护羧基”可参照上文“被护羧基(低级)烷基”的“被护羧基”的实例。
所述“被护羧基”的适当实例可以是苯基(低级)烷氧羰基，其中优选的可以是苯基(C1-C4)烷氧羰基，更优选的可以是苄氧羰基;或低级烷氧羰基，其中优选的可以是(C1-C4)烷氧羰基，更优选的可以是甲氧羰基或乙氧羰基。
适当的“亚烷基”可以含1-12个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、亚十一烷基、亚十二烷基等，其中优选的可以是(C1-C10)亚烷基，更优选的可以是亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或亚庚基。
该“亚烷基”可以带有一个或多个(优选的是1-3个)适当的取代基，如氨基、被护氨基等。
所述“被护氨基”中适当的保护基团可参见上述“被护氨基”的实例。
“被护氨基”的优选实例可以是低级烷酰基氨基或烷氧羰基氨基，其中更优选的可以是(C1-C4)烷酰基氨基或(C1-C4)烷氧羰基氨基，最优选的可以是乙酰氨或叔丁氧羰基氨基。
适当的“低级亚烷基”可以包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等，其中优选的可以是(C1-C4)亚烷基，更优选的可以是亚甲基或亚丙基。
该“低级亚烷基”可带有一个或多个(优选的是1至3个)适当的取代基，如上述的低级烷基;可带有一个或多个下文释义的适当取代基的芳基(低级)烷基;羟(低级)烷基(例如羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、3-羟丙基、2-羟丁基、1，1-二甲基-2-羟乙基5-羟戊基、6-羟己基等);下文释义的被护羟基(低级)烷基;[环(低级)烷基]-(低级)烷基(例如环丙基甲基，环丁基甲基、环己基甲基、2-环戊基乙基、1-环己基乙基、3-环戊基丙基、2-环己基丁基、1，1-二甲基-2-环丙基乙基、5-环丁基戊基、6-环己基己基等);下文释义的杂环(低级)烷基等。
上文中关于“低级亚烷基”中的适当的“芳(低级)烷基可以包括一(或二或三)苯基(低级)烷基如苄基、苯乙基、2-苯丙基、4-苯丁基、1，1-二甲基-2-苯基乙基、5-苯基戊基，6-苯基己基，二苯基甲基、1，2-二苯基乙基、三苯甲基，1，2，3-三苯基丙基等，其中优选的可以是苯基(C1-C4)烷基，更优选的可以是苄基。
该“芳基(低级)烷基”可带有一个或多个(优选1至3个)适当取代基，例如羟基;被护羟基[例如芳基(低级)烷氧基，其中，“芳基(低级)烷基”部分可参照上文释义;酰氧基，其中“酰基”部分可参照上文释义等];低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等);等，其中优选的可以是羟基、苯基(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷氧基，更优选的可以是羟基、苄氧基、甲氧基或乙氧基。
适当的“被护羟基(低级)烷基”可包括芳基(低级)烷氧基(低级)烷基，酰氧基(低级)烷基等，其中“芳基(低级)烷基”部分，“酰基”部分和“(低级)烷基”部分可参照上文释义。
优选的“被护羟基(低级)烷基”可以是苯基(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，更优选的可以是苄氨基甲基或1-苄氧基乙基。
“杂环(低级)烷基”中适当的“杂环”部分是指含至少一个杂原子(如氧、硫、氮原子等)的饱和或不饱和的单环或多环杂环基团。特别优选的杂环基团可以是下列杂环基团例如含1-4个氮原子的不饱和3至8员杂单环基团，例如吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，吡啶基及其N-氧化物、嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三唑基(例如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)，四唑基(例如1H-四唑基，2H-四唑基等)，二氢三嗪基(例如4，5-二氢-1，2，4-三嗪基，2，5-二氢-1，2，4-三嗪等)等;
含1至4个氮原子的饱和3-8员杂单环基团，例如吡咯烷基，咪唑烷基、哌啶基(例如哌啶子基等)，哌嗪基等;
含1至5个氮原子的不饱和稠杂环基团，例如吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基，喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并吡啶基、四唑并哟嗪基(例如四唑并[1，5-b]哒嗪基等)、二氢三唑并哒嗪基等;
含1至2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和3-8员杂单环基团，例如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、(例如1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁唑基，1，2，5-噁二唑基等)等;
含1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和3-8员杂单环基团，例如吗啉基、噁唑烷基、(例如1，3-噁唑烷基等)等;
含1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和稠杂环基团，例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等;
含1-2个氧硫子和1-3个氮原子的不饱和3-8员杂单环基团，例如1，3-噻唑基，1，2-噻唑基、噻唑啉基、噻二唑基(例如1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，2，3-噻二唑基)等。
含1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和3-8员杂单环基团，例如噻唑烷基等;
含一个硫原子的不饱和3-8员杂单环基团，例如噻吩基等;
含1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和稠杂环基团，例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等;
含1-2个氧原子的不饱和3-8员杂单环基团，例如呋喃基、吡喃基、间二氧杂环戊烯基等;
含1-2个氧原子的饱和3-8员杂单环基团，例如四氢呋喃基、四氢吡喃基(例如四氢-2H-吡喃-2-基等)、间二氧杂环戊烷基等;
含1至2个氧原子的不饱和稠杂环基团，例如异苯并呋喃基、苯并吡喃基(例如2H-苯并吡喃-3-基等)、二氢苯并吡喃基(例如3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基等)等。
优选的“杂环”部分可以是含1至4个氮原子的不饱和3至8员杂单环基团，更优选的可以是吡啶基。
在“低级亚烷基”的适当取代基中，优选的可以是(C1-C4)烷基;可带有1至3个羟基的苯基(C1-C4)烷基，苯基(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷氧基;羟基(C1-C4)烷基;苯基(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基;环(C5-C6)烷基(C1-C4)烷基;或吡啶(C1-C4)烷基，更优选的可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基、苄基、(4-羟苯基)甲基、(4-苄氧基苯基)甲基、(4-甲氧基苯基)甲基，(4-乙氧基苯基)甲基、羟甲基、1-羟乙基、苄氧基甲基、1-苄氧基乙基、环己基甲基、或2-吡啶基甲基。
“(羟基)-芳(低级)烷基”-词意指具有羟基的芳(低级)烷基。
“(被护羟基)-芳(低级)烷基”一词意指具有被护羟基的芳(低级)烷基。
下面，详细介绍本发明目标化合物的制备方法。
方法1目标化合物(Ⅰ)或其盐可以通过使化合物(Ⅱ)或其羧基活性衍生物或其盐与化合物(Ⅲ)或其氨基活性衍生物或其盐反应制备。
适当的化合物(Ⅱ)的羧基活性衍生物可以包括酰囟、酸酐、活化酰胺、活化酯等。活性衍生物的适当实例可以包括酰氯、酰基叠氮、与下列酸的混合酸酐，例如取代的磷酸[例如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷酸、囟代磷酸等]，二烷基亚磷酸、亚硫酸，硫代硫酸，磺酸[例如甲磺酸等]，脂肪羧酸[例如乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、新戊酸、戊酸、异戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸等]或芳香羧酸[例如苯甲酸等];对称的酸酐;由咪唑、4-取代咪唑、二甲基吡唑、三唑、四唑或1-羧基-1H-苯并三唑活化的酰胺，或活化脂[例如氰基甲酯、甲氧基甲酯、二甲基亚氨基甲基[
]酯、乙烯酯、炔丙酯、对硝基苯酯、2，4-二硝基苯酯、三氯苯酯、五氯苯酯、甲磺酰基苯酯、苯基叠氮苯酯、苯硫酯、对硝基苯基硫酯、对甲苯基硫酯、羧甲基硫酯、吡喃酯、吡啶酯、哌啶酯、8-喹啉基硫酯]或与N-羟基化合物[例如N，N-二甲基羟基胺，1-羟基-2-(1H)-吡啶酮，N-羟基琥珀酰亚胺，N-羟基对苯二甲酰亚胺，1-羟基-1H-苯并三唑等]的酯等。可根据待用化合物(Ⅱ)的种类选用上述活性衍生物。
适当的化合物(Ⅱ)的盐及其活性衍生物可参照化合物(Ⅰ)的实例。
化合物(Ⅲ)在氨基上的适当的活性衍生物可以包括Schiff碱型亚胺或由化合物(Ⅲ)与羰基化合物(如醛、酮等)反应形成的互变异构的烯胺型异构体;由化合物(Ⅲ)与甲硅烷基化合物[如双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、一(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，双(三甲基甲硅烷基)脲等)]形成的甲硅烷基衍生物;化合物(Ⅲ)与三氯化磷或光气反应形成的衍生物等。
适当的化合物(Ⅲ)的盐及其活性衍生物可参照化合物(Ⅰ)的实例。
反应通常在常规溶剂中进行，所述溶剂的例子有水、醇[例如甲醇、乙醇等]、丙酮、二氧六环、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺，吡啶或其它任何对反应无不利影响的有机溶剂。这些常规溶剂也可与水混合使用。
在该反应中，当化合物(Ⅲ)是以游离酸形式或其盐形式使用时，反应最好在常规缩合剂存在下进行，所述缩合剂例如N，N′-二环己基碳化二亚胺;N-环己基-N′-吗啉代乙基碳化二亚胺;N-环己基-N′-(4-二乙氨基环己基)碳化二亚胺，N，N′-二乙基碳化二亚胺，N，N′-二异丙基碳化二亚胺;N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺，N，N′-羰基双-(2-甲基咪唑);戊烯酮-N-环己基亚胺;二苯基烯酮-N-环己基亚胺;乙氧基乙炔;1-烷氧基-1-氯乙烯;三烷基亚磷酸酯;焦磷酸乙酯;焦磷酸异丙酯;三氯氧化磷(磷酰氯);三氟化磷;亚硫酰氯;草酰氯;囟代甲酸低级烷基酯[例如氯甲酸乙酯，氯甲酸异丙酯等]，三苯基膦;2-乙基-7-羟基苯并异噁唑鎓盐;氢氧化2-乙基-5-(间磺基苯基)异噁唑鎓分子内盐;1-(对氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑;由N，N-二甲基甲酰胺与亚硫酰氯、光气、氯甲酸三氯甲酯、亚磷酰氯、甲基磺酰氯等反应制得的所谓Vilsmeier试剂等。
反应也可以在无机或有机碱存在下进行，所述碱的例子有碱金属碳酸盐，碱金属碳酸氢盐;三(低级)烷基胺，吡啶，N-(低级)烷基吗啉，N，N-二(低级)烷基苄胺等。
反应温度并不关键，反应通常在冷却至温热下进行。
方法2目标化合物(Ⅰa)或其盐可通过使化合物(Ⅳ)或其羧基活性衍生物或其盐与化合物(Ⅴ)或其氨基活笥衍生物或其盐反应制备。
该反应可按类似于上述方法1的方法进行，因此，反应方式和反应条件[例如活性衍生物、溶剂、反应温度等]可参照方法1的叙述。
方法3目标化合物(ⅠC)或其盐可通过使化合物(Ⅰb)或其盐进行氨基保护基团的消除反应而制备。
该反应按常规方法(例如水解、还原等)进行。
水解最好在碱或包括Lewis酸的酸存在下进行。适当的碱可以包括无机碱和有机碱例如碱金属[例如钠、钾等]、碱土金属[例如镁、钙等]，其氢氧化物或碳酸盐或碳酸氢盐，三烷基胺[例如三甲胺、三乙胺等]，皮考啉，1，5-二氮双环[4.3.0]壬-5-烯，1，4-二氮双环[2.2.2]辛烷，1，8-二氮双环[5.4.0]十一-7-烯等。
适当的酸可以包括有机酸[例如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等]和无机酸[例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氯化氢、溴化氢等]用Lewis酸，例如三囟乙酸[例如三氯乙酸、三氟乙酸等]等的消除反应最好在阳离子捕捉剂[例如茴香醚、苯酚等]的存在下进行。
反应通常在溶剂中进行，例如在水、醇[例如甲醇、乙醇等]、二氯甲烷、四氢呋喃、其混合物或其它任何对反应不产生不利影响的溶剂中进行。也可以用液体碱或酸作溶剂。反应温度并不重要，反应通常在冷却至温热下进行。
可应用于消除反应的还原方法包括化学还原和催化还原。
化学还原所用的适当的还原剂是金属的组合[例如锡、锌、铁等]或金属化合物[例如氯化铬、乙酸铬等]和有机或无机酸[例如富马酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、氢氯酸、氢溴酸等]。
催化还原所用的适当催化剂是常规催化剂，例如铂催化剂[例如铂板、海绵状板、铂黑、氧化铂、铂丝等]，钯催化剂[例如海绵状钯、钯黑、氧化钯、钯/炭、胶体钯、钯/硫酸钡、钯/碳酸钡等]、镍催化剂[例如还原镍、氧化镍、阮内镍等]、钴催化剂[例如还原钴、阮内钴等]、铁催化剂[例如还原铁、阮内铁等]，铜催化剂[例如还原铜、阮内铜、Ullman铜等]等。
还原通常在对反应不产生不利影响的常规溶剂中进行，例如水、甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺或其混合物。此外，当在化学还原中采用的上述酸为液体时，也可用它作溶剂。此外，催化还原中使用的适当溶剂可以是上述溶剂和其它常规溶剂例如乙醚、二氧六环、四氢呋喃等或其混合物。
该还原反应的反应温度并不重要，反应通常在冷却至温热下进行。
本发明的范围还包括下列情况在R2中的被护羧基(低级)烷基转化为羧基(低级)烷基;R3中的被护羧基转化为羧基和在A3中具有被护羟基(低级)烷基的低级亚烷基或具有(被护羟基)-芳(低级)烷基的低级亚烷基转化为具有羟基(低级)烷基或具有(羟基)-芳(低级)烷基的低级亚烷基。
方法4目标化合物(Ⅰe)或其盐可通过使化合物(Ⅰd)或其盐经过羧基保护基团的消除反应制得。
该反应可按与上述方法3类似的方法进行，因此，反应方式和反应条件[例如碱、酸、催化剂、溶剂、反应温度等]可参照方法3所述。
本发明的范围还包括下列情况R1中具有被护脒基的芳基转化为具有脒基的芳基;R3中的被护羧基转化为羧基;A3中具有被护羟基(低级)烷基或具有(被护羟基)-芳(低级)烷基的亚烷基转化为具有羟基(低级)烷基的低级亚烷基或具有(羟基)-芳(低级)烷基的低级亚烷基。
方法5目标化合物(Ⅰg)或其盐可通过使化合物(Ⅰf)或其盐经过羟基保护基团的消除反应制得。
该反应可按与上述方法3类似的方法进行，因此，反应方式和反应条件[例如碱、酸、催化剂、溶剂、反应温度等]可参照方法3所述。
本发明的范围还包括下列情况R1中具有被护脒基的芳基转化为具有脒基的芳基;R2中的被护羧基(低级)烷基转化为羧基(低级)烷基，R3中的被护羧基转化为羧基。
方法6目标化合物(Ⅰi)或其盐可通过使化合物(Ⅰh)或其盐经过羧基保护基团的消除反应制得。
该反应可按与上述方法3类似的方法进行，因此，反应方式和反应条件[例如碱、酸、催化剂、溶剂、反应温度等]可参照方法3所述。
本发明的范围还包括下列情况R1中具有被护氨基的芳基转化为具有氨基的芳基;R2中的被护羧基(低级)烷基转化为羧基(低级)烷基;A3中具有被护羟基(低级)烷基或具有(被护羟基)-芳(低级)烷基的亚烷基转化为具有羟基(低级)烷基的低级亚烷基或具有(羟基)-芳(低级)烷基的低级亚烷基。
方法7目标化合物(Ⅰj)或其盐可通过使化合物(Ⅵ)或其盐经过硫代氨基甲酰基转化为脒基的转化反应制得。
化合物(Ⅰj)和(Ⅵ)的适当的盐可参照化合物(Ⅰ)中所列举的盐。
该反应可按下述方法进行，使化合物(Ⅵ)或其盐与烷基化试剂[如烷基囟(例如碘甲烷、溴乙烷等)等]在适当溶剂(例如丙酮、二氧六环、四氢呋喃等)中在室温、温热至加热下反应，然后经过或不经过分离，使所得中间产物与氨或其衍生物如乙酸铵，囟化铵(例如氯化铵等)在适当溶剂如醇(例如甲醇、乙醇等)、N，N-二甲基甲酰胺等中温热或加热反应。
当用上述方法制得的目标化合物(Ⅰ)是游离的形式时，可按常规方法将其转化为盐的形式。另一方面，当这样得到的目标化合物(Ⅰ)是盐的形式时，也可按常规方法将其转化为游离形式或另一种盐的形式。
必须指出，目标化合物(Ⅰ)包括由不对称碳原子引起的立体异构体。
为了表明目标化合物(Ⅰ)的应用，将本发明代表性化合物(Ⅰ)的一些药理试验数据表示如下试验1对由二磷酸腺(ADP)引起的血小板凝结的效果试验化合物(1)实施例7的目标化合物(7)试验方法由人血制备含3×10血小板/ml的富血小板血浆(PRP)。将25μl药溶液加到225μl PRP中，37℃下搅拌2分钟，加入作为凝结诱导剂的5μl ADP(最终为2.5μM)溶液中。用凝结仪(NKK HEMA-TRACER 1)测量凝结情况。抑制活性(试验化合物)用IC50值表示，所谓IC50是抑制血小板凝结反应50%所需的剂量。药溶剂-试验化合物溶于二甲基亚砜中。
试验结果试验化合物 IC50(M)(1)′ 1.0×10-7试验2纤维蛋白原与血小板的结合试验化合物试验1所用的相同化合物(1)。
试验方法用凝胶过滤法由富血小板血浆制备经洗涤的人血小板。用20μM ADP将洗涤过的血小板活化10分钟，然后用0.8%二聚甲醛固定30分钟。然后将血小板离心洗涤，悬浮于含2mM CaCl2和1mM MgCl2的HEPES-Tyrodes缓冲液中。
用100μg/mg125Ⅰ-纤维蛋白原和试验化合物在2×108/ml的最终浓度下同350μl血小板一起孵化。让其在室温下反应30分钟。将100μl分三部分层覆于20%蔗糖上，在10，000rpm下离心5分钟，将血小板制片。通过用一个刀片切割管子尖部的方法回收片子，用γ计数仪计数。
通过在50倍过量的未标记纤维蛋白原存在下去除结合来计算特定结合。结果表示为IC50值，即抑制结合50%所需的剂量。
试验结果试验化合物 IC50(1) 2.8×10-8试验3圭亚那猪血栓模型中促进TPA的血栓溶解活性试验试验化合物(1)实施例13的目标化合物(13)试验方法用脲烷(1.25g/kg i.p)将雄性Hartley圭亚那猪(500-800)麻醉。中线颈切开后，小心曝露颈动脉和颈静脉，因聚乙烯导管(PE50;Becton Dikinson，U.S.A)给静脉插管，以灌注药物。在颈动脉上套上脉冲Dopplar流动探头以记录血液流速，监控血栓形成和血栓溶解。按下述FeCl3法引发颈动脉血栓-将浸于20% FeCl3的ADVANTEC 2号滤纸方块(1mm×1mm)放在颈动脉上，颈动脉被血栓闭锁-当血液流速减至零时，移去滤纸，用盐水将颈动脉洗4次以上。洗后3分钟注射试验化合物或盐水，3分钟以后，用r-TPA[Actilyse(商标);Boehringer Ingelheim Ltd]灌注60分钟。
动物分为下列两组
第一组(5只动物)盐水和r-TPA，0.30mg/kg静脉注射大丸剂+1.0mg/kg/hr静脉输注，第二组(5只动物)试验化合物，0.32mg/kg大丸剂静脉注射;r-TPA，0.30mg/kg静脉注射大丸剂+1.0mg/kg/hr静脉输注，再灌注定义为与初始值比较，颈动脉血液流速回复50%，记录血液流速长达90分钟。
试验结果每一组动物中，观察到再灌注现象的动物数目如下组号 观察到再灌注现象的动物数1 12 5本发明药用组合物可以药用制剂的形式使用，例如固体、半固体或液体形式，它含有目标化合物(Ⅰ)或其药学上可接受的盐作为活性成分与适当用于下列用药途径的有机或无机载体或赋形剂的混合物，所述途径为直肠、肺(鼻或口腔吸入)、鼻、眼、外用(局部)、口服或非肠道(包括皮下、静脉和肌内)给药或吹入法给药。
活性成分可以与例如通常的药学上可接受的无毒载体结合制成片剂、丸剂、锭剂、胶囊、栓剂、乳剂、软膏剂、气雾剂、吸入粉剂、溶液、乳液、混悬液和任何其它适用的形式。必要时还可以加入辅助剂、稳定剂、稠化剂和差色剂和香料。
药用组合物中目标化合物(Ⅰ)或药学上可接受盐的用量应足以对疾病的过程和状态产生期望的影响。
本发明药用组合物可按照本领域常规的方法制备。必要时，可将本领域常用的提高药物生物利用度的技术应用于本发明药用组合物。
将本组合物用于人或动物时，最好采用静脉(包括静脉滴注)、肌内、肺或口服给药，或者采用吸入，包括由计量吸入器、喷雾器或干粉吸入器喷出的气雾剂。
目标化合物(Ⅰ)的治疗有效量剂量的变化取决于待治疗的具体患者的年龄和病情。静脉给药时，日剂量为每公斤人体重或动物体重0.001-100mg目标化合物(Ⅰ);肌内给药时，日剂量为每公斤人体重或动物体重0.001-100mg目标化合物(Ⅰ);口服给药时，日剂量为每公斤人体重或动物体重0.001-200mg目标化合物(Ⅰ);上述剂量通常用来防治人类或动物的上述疾病。
下列制备和实施例的目的仅在于更详细地说明本发明制备1将4-氰基苯酚(5.96g)、5-溴戊酸乙酸(11.5g)、碳酸钾(7.6g)与N，N-二甲基甲酰胺(60ml)的混合物在室温下搅拌14小时。
将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取。提取液用碳酸氢钠饱和水溶液、水和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，过滤后，真空蒸发滤液用乙醚洗所得沉淀物得5-(4-氰基苯氧基)戊酸乙酯(11.21g)。
mp55-57℃IR(Nujol)2200，1725，1600，1500 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.18(3H，t，J＝7Hz)，1.4-1.88(4H，m)，2.37(2H，t，J＝7Hz)，3.8-4.13(4H，m)，7.1(2H，d，J＝8.9Hz)，7.76(2H，d，J＝8.9Hz)MASS(M/Z)247(M+)按类似于制备1的方法，得到下列化合物(制备2和3)制备24-(4-氰基苯氧基)丁酸乙酯
mp56-57℃IR(Nujol)2220，1735，1610，1510 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.18(3H，t，J＝4.7Hz)，2.00(2H，m)，2.47(2H，t，J＝4.8Hz)，4.07(4H，m)，7.09(2H，d，J＝4.6Hz)，7.76(2H，d，J＝4.6Hz)MASS(M/Z)233(M+)制备36-(4-氰基苯氧基)己酸乙酯mp45-46℃IR(Nujol)2220，1720，1590，1565 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，1.3-1.83(6H，m)，2.31(2H，t，J＝7.1Hz)，3.9-4.2(4H，m)，7.09(2H，d，J＝8.9Hz)，7.75(2H，d，J＝8.9Hz)MASS(M/Z)261(M+)制备4在冰水冷却下，向5-(4-氰基苯氧基)戊酸乙酯(24.7g)的乙醇(250ml)溶液中通入氯化氢，用薄层层析检测反应完毕后，室温下通入氮气，真空蒸发所得混合物，所得混合物用乙醚洗，得5-[4-｛1-(乙氧基)亚氨基乙基｝苯氧基]戊酸乙酯酸盐(28.26g)mp110℃(dec.)IR(Nujol)1720，1635，1600 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，1.47(3H，t，J＝7Hz)，1.5-1.9(4H，m)，2.38(2H，t，J＝7.1Hz)，4.05(2H，q，J＝7.1Hz)，4.12(2H，t，J＝5.8Hz)，4.61(2H，q，J＝7Hz)，7.16(2H，d，J＝9Hz)，8.14(2H，d，J＝9Hz)，11.54(1H，br s)MASS(M/Z)293(M+free)
按类似于制备4的方法制得下列化合物(制备5和6)。
制备54-[4-｛1-(乙氧基)亚氨基甲基｝苯氧基]乙酸乙酯盐酸盐mp102-104℃IR(Nujol)3420，1735，1610 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.18(3H，t，J＝4.7Hz)，1.47(3H，t，J＝4.6Hz)，2.01(2H，m)，2.48(2H，t，J＝4.8Hz)，4.09(4H，m)，4.60(2H，q，J＝4.6Hz)，7.16(2H，d，J＝4.6Hz)，8.15(2H，d，J＝4.6Hz)制备66-[4-｛1-(2-乙氧基)亚氨基甲基｝苯氧基]己酸乙酯盐酸盐mp107℃(dec.)IR(Nujol)1720，1600，1580，1510 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.17(3H，t，J＝7.1Hz)，1.3-1.84(6H，m)，1.47(3H，t，J＝7Hz)，2.31(2H，t，J＝7.1Hz)，3.92-4.2(4H，m)，4.61(2H，q，J＝7Hz)，7.16(2H，d，J＝9Hz)，8.14(2H，d，J＝9Hz)，11.54(1H，br s)MASS(M/Z)307(M+free)制备7将5-[4-｛1-(乙氧基)亚氨基甲基｝苯氧基]戊酸乙酯盐酸盐(28.2g)、氯化铵(4.8g)、氨的乙醇溶液(42ml)与乙醇(300ml)的混合物搅拌回流15小时。冷却至室温后，过滤混合物，真空蒸发滤液，用乙醚洗涤沉淀物得5-(4-氨基苯氧基)戊酸乙酯(27.28g)。
mp150-155℃(dec.)IR(Nujol)3350，1710，1660，1490 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，1.5-1.85(4H，m)，2.38(2H，t，J＝7.1Hz)，4.05(2H，q，J＝7.1Hz)，4.1(2H，t，J＝5.8Hz)，7.15(2H，d，J＝8.9Hz)，7.85(2H，d，J＝8.9Hz)，8.65(4H，br)MASS(M/Z)264(M+-free)按类似于制备7的方法制得下列化合物(制备8和9)。
制备84-(4-氨基苯氧基)丁酸乙酯盐酸盐mp81-84℃(dec.)IR(Nujol)3420，3250，3100，1720，1670，1600 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，1.9-2.1(2H，m)，2.47(2H，t，J＝7.3Hz)，3.95-4.23(4H，m)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.88(2H，d，J＝8.9Hz)，8.93(4H，br s)MASS(M/Z)250(M+free)制备96-(4-氨基苯氧基)己酸乙酯盐酸盐mp～135℃(dec.)IR(Nujol)3420，3260，3100，1720，1660，1600 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.17(3H，t，J＝7.1Hz)，1.31-1.85(6H，m)，2.32(2H，t，J＝7.1Hz)，3.95-4.2(4H，m)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.89(2H，d，J＝8.9Hz)，8.69(4H，br)MASS(M/Z)278(M+free)制备10向5-(4-氨基苯氧基)戊酸乙酯盐酸盐(14.6g)、四氢呋喃(150ml)和1N氢氧化钠溶液的混合物中加苄氧基甲酰氯(10.4ml)，冰水冷却1小时。混合物在10℃下搅拌2小时，并用1N氢氧化钠溶液保持PH°＝10，将反应混合物倒入乙酸乙酯中，分离有机层，用氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，过滤后，真空蒸发滤液，所得沉淀物用乙醚洗得5-[4-(N-苄氧羰基氨基)苯氧基]戊酸乙酸(17.48g)。
mp88-90℃IR(Nujol)3420，3280，1715，1660，1590，1560 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.17(3H，t，J＝7.1Hz)，1.55-1.85(4H，m)，2.37(2H，t，J＝7Hz)，4.04(2H，q，J＝7Hz)，4.05(2H，t，J＝5.8Hz)，5.1(2H，s)，7.0(2H，d，J＝8.9Hz)，7.24-7.46(5H，m)，7.98(2H，d，J＝8.9Hz)，9.11(2H，br s)MASS(M/Z)398(M+)按类似制备10的方法制备下列化合物(制备11和12)。
制备114-[4-(N-苄氧羰基氨基)苯氧基]丁酸乙酯mp110℃-112℃IR(Nujol)3430，3290，1720，1655，1595，1565 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，1.84-2.1(2H，m)，2.46(2H，t，J＝7.1Hz)，3.9-4.19(4H，m)，5.12(2H，s)，7.01(2H，d，J＝8.9Hz)，7.23-7.5(5H，m)，7.97(2H，d，J＝8.9Hz)，9.31(2H，br s)MASS(M/Z)384(M+)制备126-[4-(N-苄氧羰基氨基)苯氧基)己酸乙酯mp96-99℃IR(Nujol)3430，3300，1725，1660，1600，1570，1490 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.17(3H，t，J＝7.1Hz)，1.3-1.84(6H，m)，2.31(2H，t，J＝7.1Hz)，3.92-4.16(4H，m)，5.1(2H，s)，7.0(2H，d，J＝8.9Hz)，7.25-7.5(5H，m)，7.99(2H，d，J＝8.9Hz)，9.12(2H，br s)MASS(M/Z)412(M+)制备13将5-[4-N-苯氧羰基氨基)苯氧基]戊酸乙酯(17.4g)的10%盐酸(150ml)溶液与乙酸(100ml)的混合物在50℃下搅拌1.5小时。冷却至室温后，用4N氢氧化钠溶液将反应混合物调节至PH≈4.0。过滤收集沉淀物，得5-[4-(N-苄氧羰基氨基)苯氧基]戊酸(14.87g)。
mp-103℃(dec.)IR(Nujol)3300，1735，1640，1600，1560，1510 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.53-1.85(4H，m)，2.29(2H，t，J＝7.2Hz)，4.06(2H，t，J＝5.8Hz)，5.16(2H，s)，7.04(2H，d，J＝8.9Hz)，7.3-7.5(5H，m)，7.95(2H，d，J＝8.9Hz)，9.54(1H，br)，12.07(1H，br)MASS(M/Z)370(M+)
按类似于制备13的方法制得下列化合物(制备14和15)。
制备144-[4-(N-苄氧羰基氨基)苯氧基]丁酸mp～110℃(dec.)IR(Nujol)3280，1730，1630，1600，1565，1500 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.83-2.14(2H，m)，2.39(2H，t，J＝7.3Hz)，4.06(2H，t，J＝6.4Hz)，5.10(2H，s)，7.01(2H，d，J＝8.9Hz)，7.2-7.5(5H，m)，7.98(2H，d，J＝8.9Hz)，9.08(1H，br s)，12.08(1H，br s)制备156-[4-N-(苄氧羰基氨基)苯氧基]己酸mp～143℃(dec.)IR(Nujol)1730，1600，1560 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.3-1.8(6H，m)，2.24(2H，t，J＝7Hz)，4.03(2H，t，J＝6.4Hz)，5.11(2H，s)，7.0(2H，d，J＝8.9Hz)，7.2-7.55(5H，m)，7.98(2H，d，J＝8.9Hz)，9.22(1H，br)，12.02(1H，br)下述实施例的原料化合物和目标化合物的分子式如下
在上述分子式中，Am(Z)代表N-苄氧羰基氨基;Am代表氨基;Asp代表L-天冬氨酸;Val代表L-缬氨酸;Sar代表丝氨酸;Leu代表L-亮氨酸;Bzl代表苄基并且Bu代表叔丁基。
实施例1向5-[4-(N-苄氧羰基氨基)苯氧基]戊酸(0.5g)、原料化合物(1)(0.61g)和1-羟基-1H-苯并三唑(0.21g)与N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的混合物中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(0.25ml)，室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(50ml)和乙酸乙酯(30ml)的混合物中，和4N氢氧化钠溶液调节至PH≈9.5。分出有机相，用饱和碳酸氢钠溶液、水和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，过滤后，真空蒸发滤液得目标化合物(1)(1.08g)油状物。
NMR(DMSO-d6，δ)0.83(6H，d，J＝6.7Hz)，1.53-1.8(4H，m)，2.16(2H，m)，2.5-2.85(2H，m)，4.01(2H，t like)，4.15-4.28(1H，m)，4.69-4.87(1H，m)，5.0-5.23(7H，m)，6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，7.2-7.5(15H，m)，7.98(2H，d，J＝8.9Hz)，8.15(1H，d，J＝8.2Hz)，8.25(1H，d，J＝8.1Hz)，9.1(1H，br)实施例2按类似实施例1的方法由原料化合物(2A)和原料化合物(2B)制得目标化合物(2)。
NMR(DMSO-d6，δ)0.84(6H，d，J＝6.7Hz)，1.8-2.2(3H，m)，2.25(2H，t like)，2.5-2.9(2H，m)，4.01(2H，t like)，4.20(1H，m)，4.76(1H，m)，5.0-5.2(1H，m)，5.07(2H，s)，5.10(2H，s)，5.11(2H，s)，6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，7.24-7.53(15H，m)，7.98(2H，d，J＝8.9Hz)，8.16(1H，d，J＝8Hz)，8.30(1H，d，J＝7.9Hz)，9.11(1H，br)实施例3按类似实施例1的方法由原料化合物(3A)和原料化合物(3B)制得目标化合物(3)。
IR(Film)3300，1730，1650，1600 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.83(6H，d，J＝6.7Hz)，1.3-1.8(6H，m)，1.9-2.2(3H，m)，2.5-2.9(2H，m)，4.01(2H，t like)4.13-4.25(1H，m)，4.66-4.83(1H，m)，5.0-5.15(2H，m)，6.98(2H，d，J＝8.9Hz)，7.2-7.52(15H，m)，7.98(2H，d，J＝8.9Hz)，8.05-8.3(2H，m)，9.1(1H，br)实施例4按类似实施例1的方法由原料化合物(4A)和原料化合物(4B)制得目标化合物(4)。
mp45-50℃IR(Nujol)3200(br)，1640，1600 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.84(6H，d，J＝6.7Hz)，2.05(1H，m)，2.6-2.9(4H，m)，2.78 and 2.97(3H，each singlet)，3.96和4.03(2H，均为单峰)，4.18(1H，m)，4.84(1H，br s)，5.0-5.1(8H，m)，6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，7.2-7.5(15H，m)，7.96(2H，d，J＝8.9Hz)，8.13和8.60(1H，均为双峰，
)，8.34(1H，m)，9.11(2H，br s)实施例5将原料化合物(5)(1g)和10%Pd-C(0.6g)与1N盐酸(5ml)和四氢呋喃(10ml)混合物在充氢气和室温下搅拌6小时。
过滤后，真空蒸发滤液。所得物质经制备HPLC得目标化合物(5)(0.374g)。
HPLC条件柱YMC-PACK R-ODS-15 S-15 120A ODS50φ×250mm洗脱剂CH3CN0.1%三氟己酸水溶液＝1∶4流速118ml/min保留时间8分钟mp～147℃(dec.)IR(Nujol)3300，3080，1660，1600，1530 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.84(6H，d，J＝6.7Hz)，1.54-1.84(4H，m)，2.03(1H，m)，2.19(2H，t like)，2.36-2.78(2H，m)，3.97-4.2(3H，m)，4.65(1H，m)，7.15(2H，d，J＝8.9Hz)，7.76(1H，d，J＝7.9Hz)，7.81(2H，d，J＝8.9Hz)，8.25(1H，d，J＝7.8Hz)，9.05(2H，s)，9.14(2H，s)MASS(M/Z)451(M+1 free)实施例6按类似实施例5的方法由原料化合物(6)制得目标化合物(4)。
HPLC条件柱YMC-PACK R-ODS-15 S-15 120A ODS50φ×250mm洗脱剂CH3CN0.1%三氟乙酸水溶液＝17∶83流速118ml/min保留时间7.355分钟
mp～195℃(dec.)IR(Nujol)3320，3100，1665，1610，1540，1490 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.84(6H，d，J＝6.7Hz)，1.8-2.16(3H，m)，2.3(2H，t，J＝7.3Hz)，2.3-2.8(2H，m)，3.98-4.2(3H，m)，4.65(1H，m)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.79(1H，d，J＝8.5Hz)，7.82(2H，d，J＝8.9Hz)，8.30(1H，d，J＝7.7Hz)，9.03(2H，s)，9.14(2H，s)实施例7按类似实施例5的方法由原料化合物(7)制得目标化合物(7)。
HLPC条件柱YMC-PACK R-ODS-15 S-15 120A ODS50φ×250mm洗脱剂CH3CN0.1%三氟乙酸水溶液＝1.1∶4.4流速118ml/min保留时间9.784分钟mp-190℃(dec.)IR(Nujol)3320，3100，1670，1610，1540，1490 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.84(6H，d，J＝5.7Hz)，1.3-1.85(6H，m)，1.93-2.25(3H，m)，2.36-2.79(2H，m)，3.97-4.21(3H，m)，4.5-4.76(1H，m)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.72(1H，d，J＝8.6Hz)，7.81(2H，d，J＝8.9Hz)，8.23(1H，d，J＝7.8Hz)，9.0(2H，s)，9.14(2H，s)MASS(M/Z)465(M+1)实施例8按类似实施例5的方法由原料化合物(8)制得目标化合物(8)。
HPLC条件洗脱剂CH3CN0.1%三氟乙酸水溶液＝15∶85
保留时间8.0分钟(柱和流速与实施例5的相同)mp62-68℃IR(Nujol)3200(br)，1640 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.86(6H，d，J＝6.8Hz)，2.04(1H，m)，2.4-2.8(2H，m)，2.80 and 3.00(3H，each singlet)，3.8-4.2(3H，m)，4.68(1H，m)，4.94 and 5.05(2H，each singlet)，7.13(2H，d，J＝8.9Hz)，7.98(2H，d，J＝8.9Hz)，7.9 and 8.00(1H，each d，J＝7.0，8.5Hz)，8.30 and 8.59(1H，each d，J＝8.0，7.9Hz)，9.03(2H，s)，9.13(2H，s)实施例9(1)按类似于实施例1的方法由2-[4-(N-苄氧羰基氨基)苯氧基]乙酸和原料化合物(9A)制得原料化合物(9B)将上述得到的原料化合物(9B)、茴香醚(20ml)和三氟乙酸(80ml)的混合物在室温下搅拌45分钟。
减压下除去三氟乙酸，残余物用乙醚研制得原料化合物(9C)(19.49g)。
mp152-156℃IR(Nujol)1630，1600，1560，1500 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.84 and 3.06(3H，each s)，4.01 and 4.19(2H，each s)，4.91 and 5.09(2H，each s)，5.34(2H，s)，7.06 and 7.08(2H，each d，J＝8.8Hz)，7.3-7.6(5H，m)，7.78(2H，d，J＝8.8Hz)
(2)按类似于实施例1的方法由上述原料化合物(9C)和原料化合物(9D)制得目标化合物(9A)。
按类似于实施例5的方法除去目标化合物(9A)的保护基团得到目标化合物(9B)mp41-45℃IR(Nujol)3250，1630，1610 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.7-1.0(6H，m)，1.3-1.7(3H，m)，2.3-2.8(2H，m)，2.80 and 3.00(3H，each s)，3.97 and 4.04(2H，each s)，4.18(1H，m)，4.67(1H，m)，5.93 and 5.05(2H，each s)，7.13(2H，d，J＝8.7Hz)，7.77(2H，d，J＝8.7Hz)，7.98 and 8.17(1H，each d，J＝7.9Hz)，8.24 and 8.55(1H，each d，J＝7.9Hz)，8.95 and 9.13(4H，each s)MASS(M/Z)494(M++1)HPLC条件洗脱剂CH3CN0.1%三氟乙酸水溶液＝17∶83保留时间11.0分钟(柱和流速与实施例5的相同)按常规方法由相应的三氟乙酸盐制得下列化合物(实施例10-12)实施例10目标化合物(10)IR(Nujol)3420，3270，1690，1635，1600，1540，1480cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.84(6H，d，J＝6.3Hz)，1.8-2.2(3H，m)，2.3(2H，t，J＝7.3Hz)，2.3-2.8(2H，m)，3.96-4.2(3H，m)，4.65(1H，m)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.8(1H，d，J＝8.5Hz)，7.85(2H，d，J＝8.9Hz)，8.35(1H，d，J＝7.7Hz)，9.04(2H，s)，9.24(2H，s)，12.51(1H，brs)元素分析C20H28N4O7·HCl·H2O测定值C48.93，H6.36，N11.41，Cl7.22C48.77，H6.52，N11.22，Cl6.98mp198℃(dec)实施例11目标化合物(11)mp163℃(dec)IR(Nujol)3270，1700，1665，1630，1605，1535，1480 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.84(6H，d，J＝6.1Hz)，1.29-1.85(6H，m)，1.91-2.23(3H，m)，2.35-2.78(2H，m)，3.98-4.2(3H，m)，4.55-4.73(1H，m)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.72(1H，d，J＝8.7Hz)，7.83(2H，d，J＝8.9Hz)，8.25(1H，d，J＝7.7Hz)，8.94(2H，s)，9.20(2H，s)实施例12目标化合物(12)mp133-140℃
IR(Nujol)3000-3300(brs)，1710(肩峰)，1630(brs)cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.86(6H，d，J＝6.8Hz)，2.05(1H，m)，2.80，3.01(3H，s)，2.4-2.8(2H，m)，3.8-4.2(3H，m)，4.68(1H，m)，4.94 5.06(2H，s)，7.13(2H，d，J＝8.8Hz)，7.80(2H，d，J＝8.8Hz)，7.8，8.0(1H，d，J＝7.0Hz，8.5Hz)，8.37，8.68(1H，d，J＝8.0Hz，7.9Hz)，9.05(2H，s)，9.24(2H，s)MASS(M/Z)480(M++1)HLPC条件柱YMC-PACK R-ODS-15 S-15 120A ODS50φ×250mm洗脱剂CH3CN0.1%三氟乙酸水溶液＝15∶85流速1ml/min保留时间8.1分钟下文实施例13中的原料化合物和目标化合物的结构式如下
(其中Am，Asp和Val的意义同上)实施例13将原料化合物(13)(79g)的0.02M吡啶-乙酸缓冲液(PH＝5)(11)在离子交换树脂柱上层析(21)，用0.5M吡啶-乙酸缓冲液(PH＝5)洗脱。
将含目标化合物的馏分合并，减压浓缩得目标化合物(13)(62.54g)mp171℃(dec)IR(Nujol)3310，1650，1600，1520 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.80(6H，d，J＝6.8Hz)，1.8-2.73(7H，m)，3.8-4.25(3H，m)，4.56(1H，m)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz)，7.44(1H，d，J＝8.1Hz)，7.74(2H，d，J＝8.7Hz)，8.39(1H，d，J＝7.6Hz)，8.75(1.5H，s)，11.25(1.5H，s)MASS(M/Z)437(M++1)元素分析C20H28N4O71.2H2OC H N52.44 6.68 12.23测定值52.43 6.82 12.00
在上述制备31至34中，目标化合物和原料化合物如下
(在上述分子式中，Asp，Val和Bzl如上意义)制备35在氮气氛中，将60%氢化钠(7.92g)的四氢呋喃(100ml)溶液于-10℃搅拌。-10℃下加5-二乙氧磷酰基-3-戊酸乙酯(49.61g)搅拌1小时。将反应混合物倒入对氰基苯甲醛(20.60g)的四氢呋喃(50ml)中，0℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入盐水和乙酸乙酯混合物中。分出有机层，硫酸镁干燥，用活性炭处理。过滤后，真空蒸发滤液。残留物经硅胶色谱柱纯化，用乙酸乙酯/正己烷＝1∶4洗脱，合并含目标化合物的馏分，真空蒸发，得5-(4-氰基苯基)-2，4-戊二烯酸乙酯(10.04g)IR(Nujol)2250，1720，1630，1250 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，4.16(2H，q，J＝7.1Hz)，6.18(1H，d，J＝12.5Hz)，7.13-7.49(3H，m)，7.74(2H，d，J＝8.5Hz)，7.85(2H，d，J＝8.5Hz)Mass(m/z)227(M+)下列化合物(制备36和37)是按类似于制备4的方法制备的制备363-[4-｛1-(乙氧基)亚氨基甲基｝苯基]丙烯酸乙酯盐酸盐IR(Nujol)1720，1640，1320，1180 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.49(3H，t，J＝7.0Hz)，4.21(2H，q，J＝7.1Hz)，4.66(2H，q，J＝7.0Hz)，6.86(1H，d，J＝16.0Hz)，7.59(1H，d，J＝16.0Hz)，7.79(2H，d，J＝8.7Hz)，8.18(2H，d，J＝8.7Hz)Mass(m/z)247(M+)制备375-[4-｛1-(乙氧基)亚氨基甲基｝苯基]-2，4-戊二烯酸乙酯盐酸盐
IR(Nujol)3400，1720，1620，1250 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.49(3H，t，J＝7.0Hz)，4.16(2H，q，J＝7.1Hz)，4.63(2H，q，J＝7.0Hz)，6.20(1H，d，J＝14.2Hz)，7.17-7.46(3H，m)，7.84(2H，d，J＝8.5Hz)，8.15(2H，d，J＝8.5Hz)Mass(m/z)273(M+)制备38向5-[4-｛1-乙氧基)亚氨基甲基｝苯基]-2，4-戊二烯酸乙酯盐酸盐(22.00g)的乙醇(220ml)混合物中加入9N氨的乙醇溶液(19.7ml)，回流15小时。冷却至室温后，真空蒸发滤液，残留沉淀物用异丙基醚洗，得5-(4-脒基苯基)-2，4-戊二烯酸乙酯盐酸盐(20.15g)IR(Nujol)3400，1720，1630，1250 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，6.18(1H，d，J＝14.4Hz)，7.15-7.51(3H，m)，7.78(2H，d，J＝8.5Hz)，7.89(2H，d，J＝8.5Hz)，9.30(2H，s)，9.48(2H，s)Mass(m/z)244(M+)制备393-(4-脒基苯基)丙烯酸乙酯盐酸盐是按类似于制备7的方法制备的。
IR(Nujol)3400，1720，1320，1200 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，6.86(1H，d，J＝16.1Hz)，7.73(1H，d，J＝16.1Hz)，7.91(2H，d，J＝8.5Hz)，7.98(2H，d，J＝8.5Hz)，8.76(4H，br s)Mass(m/z)218(M+)
制备403-[4-(N-苄氧羰基脒基)苯基]丙酸是按类似于实施例26的方法制备的NMR(DMSO-d6，δ)2.56(2H，t，J＝7.4Hz)，2.88(2H，t，J＝7.4Hz)，5.10(2H，s)，7.32-7.38(8H，m)，7.90(2H，d，J＝8.3Hz)，9.08(1H，br s)下列实施例的原料化合物与目标化合物如下
在上述分子式中，Am(Z)、Am、Bzl、Asp、Val、Sar和Leu在前文已分别定义，Tyr代表L-酪氨酸，Ser代表L-色氨酸、Gly代表甘氨酸、Ala代表L-丙氨酸、βAla代表β-丙氨酸、Phe代表L-苯丙氨酸、D-Val代表D-缬氨酸、Thr代表L-苏氨酸、Ile代表L-异亮氨酸、Nle代表L-正亮氨酸、Glu代表L-谷氨酸、Me代表甲基、Et代表乙基、Ac代表乙酰基、Boc代表叔丁氧羰基。
制备16用0.1N盐酸和0.1N氯化钠溶液将DL-4-氰基-N-乙酰基苯基丙氨酸(114.0g)，氯化钴(Ⅱ)(0.63g)和酰基转移酶Amano 15000(商标)(6.27g)与1N氢氧化钠水溶液(492ml)的混合物调节至PH＝7.5，然后在33-36℃搅拌20小时，用10%盐酸将反应混合物调节至PH＝1，用乙酸乙酯洗，过滤收集所得沉淀物，用10%盐酸和水洗沉淀物，得4-氰基-N-乙酰基-D-苯基丙氨酸(32.00g)。
mp173-175℃[α]D(C＝1，MeOH)＝-12.9°IR(Nujol)2210，1715，1600，1520 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.78(3H，s)，2.92(1H，dd，J＝13.8Hz，J＝9.8Hz)，3.15(1H，dd，J＝13.8Hz，J＝4.9Hz)，4.48(1H，m)，7.44(2H，d，J＝8.2Hz)，7.76(2H，d，J＝8.2Hz)，8.25(1H，d，J＝8.2Hz)用4N氢氧化钠水溶液将酸性水层调节至PH＝7.5，加三乙胺(32.2ml)和二碳酸二叔丁酯(83.59g)，室温下搅拌5天，反应混合物用10%盐酸调节至PH＝0.6，用乙酸乙酯提取。分出有机相，用水和盐水洗，硫酸镁干燥。真空蒸发后，用正己烷洗所得沉淀物，得4-氰基-N-叔丁氧羰基-L-苯基丙氨酸(43.50g)。
mp149-150℃[α]D(C＝1，MeOH)＝+6.1°IR(Nujol)3350，3180，2240，1730，1680，1600，1505 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.31(9H，s)，2.91(1H，dd，J＝13.7Hz，J＝10.9Hz)，3.14(1H，dd，J＝13.7Hz，J＝10.9Hz)，4.18(1H，m)，7.20(1H，d，J＝8.6Hz)，7.46(2H，d，J＝8.1Hz)，7.76(2H，d，J＝8.1Hz)实测值C 62.38，H 6.32，N 9.55理论值C 62.05，H 6.24，N 9.24制备17室温下，将硫化氢通入4-氰基-N-叔丁氧羰基-L-苯基丙氨酸(31.50g)的吡啶(400ml)和三乙胺(190ml)溶液两小时，室温下静置过夜，用水和乙酸乙酯稀释反应混合物，用浓盐酸调节至PH＝4.5，乙酸乙酯提取。分出有机层，用稀盐酸和水洗，硫酸镁干燥。真空蒸发后，过滤收集所得沉淀物，用正己烷洗，得4-硫代氨基甲酰基-N-叔丁氧羰基-L-苯基丙氨基(30.31g)mp254-256℃(decomp.)[α]D(MeOH，C＝1)＝+29.40°IR(Nujol)3280，3110，1670，1605，1510 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.32(9H，s)，2.87(1H，dd，J＝13.7Hz，J＝10.3Hz)，3.05(1H，dd，J＝13.7Hz，J＝4.5Hz)，4.12(1H，m)，7.15(1H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.2Hz)，7.83(2H，d，J＝8.2Hz)，9.43(1H，br s)，9.80(1H，br s)测定值C 55.19，H 6.32，N 8.38，S 9.99计算值C 55.53，H 6.21，N 8.63，S 9.88制备18将4-硫代氨基甲酰基-N-叔丁氧羰基-L-苯基丙氨酸(30.06g)的碘甲烷(63.5ml)的丙酮(300ml)溶液搅拌回流40分钟，真空除去溶剂。将所得物料溶于甲醇(300ml)中，加乙酸铵(10.71g)，混合物搅拌回流4.5小时。冷却反应混合物，滤去沉淀物。真空蒸发滤液，残余物用乙醇和乙醚研制，乙醚洗涤，得4-氨基-N-叔丁氧羰基-L-苯基丙氨酸盐酸盐(13.83g)mp184-188℃(decomp.)IR(Nujol)1670，1600，1560 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.33(9H，s)，2.7-3.2(2H，m)，3.97(1H，m)，7.23(2H，d，J＝8.0Hz)，7.4-8.0(6H，m)Mass(m/z)308(M++1)
制备19将苄氧羰基氯的四氢呋喃(2ml)溶液加到4-氨基-N-叔丁氧羰基-L-苯基丙氨酸盐酸盐(1.00g)，4N氢氧化钠水溶液(1.15ml)、四氢呋喃(2ml)和水(10ml)的混合物中，用4N氢氧化钠水溶液调节至PH＝12-12.5。用水和乙醚稀释反应混合物，分出水层，用10%盐酸中和，乙酸乙酯提取，用水和盐水洗，硫酸镁干燥。真空干燥后，过滤收集沉淀物，乙醚洗，得4-(N-苄氧羰基氨基-N-叔丁氧羰基-L-苯基丙氨酸(0.53g)。
mp112-115℃IR(Nujol)3300，1680，1620，1560，1500 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.31(9H，s)，2.8-3.2(2H，m)，4.12(1H，m)，5.11(1H，s)，7.12(1H，d，J＝8.3Hz)，7.3-7.5(7H，m)，7.91(2H，d，J＝8.0Hz)，9.14(2H，br s)制备20按类似于制备17、18和19的方法，由4-氰基-N-乙酰基-D-苯基丙氨酸制得4-(N-苄氧羰基氨基-N-乙酰基-D-苯基丙氨酸。
mp140-145℃(decomp.)IR(Nujol)3250(br s)，1740，1605 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.77(3H，s)，2.90(1H，dd，J＝13.8Hz，J＝10.0Hz)，3.16(1H，dd，J＝13.8Hz，J＝4.5Hz)，4.46(1H，m)，5.27(2H，s)，7.2-7.5(7H，m)，7.80(2H，d，J＝8.2Hz)，8.32(1H，d，J＝8.2Hz)
制备21在氢气氛中，将5-(4-氨基苯基)-2，4-戊二烯酸乙酯盐酸盐(20.00g)和10%Pd-C(5.00g)的乙醇(500ml)溶液的混合物室温搅拌3小时。过滤后，真空蒸发滤液。用乙醚洗所得沉淀物得5-(4-氨基苯基)戊酸乙酯盐酸盐(19.42g)。
IR(Nujol)3400，3100，1730，1660 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.16(3H，t，J＝7.1Hz)，1.52-1.61(4H，m)，2.32(2H，t，J＝6.9Hz)，2.66(2H，t，J＝7.0Hz)，4.04(2H，q，J＝7.1Hz)，7.45(2H，d，J＝8.3Hz)，7.78(2H，d，J＝8.3Hz)，9.21(2H，s)，9.26(2H，s)MASS(m/z)248(M+)制备22按类似于制备21的方法制得3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯盐酸盐。
IR(Nujol)3350，3150，1720，1670，1210 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.16(3H，t，J＝7.1Hz)，2.69(2H，t，J＝7.4Hz)，2.95(2H，t，J＝7.4Hz)，4.09(2H，q，J＝7.1Hz)，7.48(2H，d，J＝8.3Hz)，7.82(2H，d，J＝8.3Hz)，8.94(4H，br s)MASS(m/z)220(M+)按类似于制备10的方法制得下列化合物(制备23至25)制备233-[4-(N-苄氧羰基氨基)苯基]丙酸乙酯
NMR(DMSO-d6，δ)1.15(3H，t，J＝7.1Hz)，2.65(2H，t，J＝7.4Hz)，2.91(2H，t，J＝7.4Hz)，4.03(2H，q，J＝7.1Hz)，5.10(2H，s)，7.31-7.41(7H，m)，7.90(2H，d，J＝8.3Hz)，9.13(2H，br s)MASS(m/z)354(M+)制备245-[4-(N-苄氧羰基氨基)苯基]戊酸乙酯IR(Nujol)3450，3300，1730，1600，1250 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.16(3H，t，J＝7.1Hz)，1.56-1.58(4H，m)，2.31(2H，t，J＝6.9Hz)，2.64(2H，t，J＝7.0Hz)，4.03(2H，q，J＝7.1Hz)，5.11(2H，s)，7.23-7.40(7H，m)，7.90(2H，d，J＝8.3Hz)，9.23(2H，br s)制备258-[4-(N-苄氧羰基氨基)苯氧基]辛酸乙酯mp93-95℃IR(Nujol)3420，3290，1720，1650，1590，1560，1480 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.17(3H，t，J＝7.1Hz)，1.15-1.83(10H，m)，2.27(2H，t，J＝7.2Hz)，4.01(2H，t)，4.04(2H，q，J＝7.1Hz)，5.10(2H，s)，7.0(2H，d，J＝8.9Hz)，7.36(5H，m)，7.98(2H，d，J＝8.9Hz)，9.09(2H，br s)制备26将5-[4-(N-苄氧羰基氨基苯基)]戊酸乙酯(22.00g)的浓盐酸(220ml)溶液在室温下搅拌3小时。过滤反应混合物，将滤得的沉淀物溶于水和乙酸乙酯混合物中用氢氧化钠水溶液调节至PH＝10.50，用10%盐酸将分离出来的水层调节至PH＝4.50，用乙酸乙酯提取，分出有机层，盐水洗，硫酸镁干燥。过滤后，真空蒸发滤液，所得沉淀物用二异丙基醚研制得5-[4-(N-苄氧羰基氨基苯基)]戊酸(12.00g)IR(Nujol)3350，3200，1700，1660，1620，1250 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.50-1.60(4H，m)，2.23(2H，t，J＝6.9Hz)，2.64(2H，t，J＝7.0Hz)，5.10(2H，s)，7.27-7.42(7H，m)，7.90(2H，d，J＝8.3Hz)，9.11(2H，br s)，12.01(1H，br s)MASS(m/z)355(M++1)制备27按类似于制备26的方法制得3-[4-(N-苄氧羰基氨基)苯基]丙酸NMR(DMSO-d6，δ)2.56(2H，t，J＝7.4Hz)，2.88(2H，t，J＝7.4Hz)，5.10(2H，s)，7.32-7.38(8H，m)，7.90(2H，d，J＝8.3Hz)，9.08(1H，br s)制备28按类似于制备13的方法制得8-[4-(N-苄氧羰基氨基)氧基]辛酸mp130℃(dec.)IR(Nujol)1760，1700，1600 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.15-1.8(10H，m)，2.20(2H，t，J＝7.2Hz)，4.07(2H，t，J＝6.4Hz)，5.27(2H，s)，7.09(2H，d，J＝8.9Hz)，7.4(5H，m)，7.88(2H，d，J＝8.9Hz)，10.0(1H，br)，12.0(1H，br)制备29将4-(4-氰基苯氧基)丁酸乙酯(4.7g)、四氢呋喃(23.5ml)和1N氢氧化钠溶液(40.2ml)的混合物搅拌回流2小时。用10%盐酸将反应混合物调节至PH≈2.0小时，过滤收集所得沉淀物得4-(4-氰基苯氧基)丁酸(4.06g)mp210℃IR(Nujol)3175，2220，1730，1600，1510 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.96(2H，m)，2.39(2H，m)，4.08(2H，m)，7.08(2H，d，J＝8.9Hz)，7.76(2H，d，J＝8.9Hz)，12.18(1H，s)制备30按类似于制备29的方法，制得5-(4-氰基苯氧基)戊酸mp160℃IR(Nujol)3200，2225，1720，1600，1560，1505 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.5-1.85(4H，m)，2.29(2H，t like)，4.05(2H，m)，7.09(2H，d，J＝6.9Hz)，7.76(2H，d，J＝6.9Hz)制备31将4-(4-氰基苯氧基)丁酸(1g)、三乙胺(0.75ml)和二苯基磷酰基叠氮(1.16ml)与四氢呋喃(10ml)混合物搅拌回流6小时。室温下将原料化合物(P-31)(2.4g)加到所得混合物中，保持室温搅拌15小时。将反应混合物倒入乙酸乙酯(30ml)和水(100ml)的混合物中，分出有机相用稀盐酸饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗，硫酸镁干燥，真空蒸发得目标化合物(P-31)(1.7)。
mp106-109℃IR(Nujol)3360，3300，3270，2225，1725，1630，1600 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.82(6H，d，J＝5.6Hz)，1.83(2H，t，J＝6.3Hz)，2.05(1H，m)，2.4-2.8(2H，m)，3.15(2H，m)，4.05(2H，t，J＝6.2Hz)，4.23(1H，m)，4.61(1H，m)，5.05(2H，s)，5.10(2H，s)，6.22-6.4(2H，m)，7.08(2H，d，J＝8.9Hz)，7.35(10H，m)，7.75(2H，d，J＝8.9Hz)，8.15(1H，d，J＝8.3Hz)FAB-MASS615(M++1)制备32按类似于制备31的方法制得目标化合物(P-32)mp115-122℃IR(Nujol)3300，2220，1730，1625，1600，1540 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.83(6H，d，J＝6.7Hz)，1.52(2H，m)，1.69(2H，m)，2.06(1H，m)，2.5-2.8(2H，m)，3.05(2H，m)，4.05(2H，t，J＝6.2Hz)，4.23(1H，m)，4.63(1H，m)，5.06(2H，s)，5.11(2H，s)，6.2-6.4(2H，m)，7.08(2H，d，J＝8.9Hz)，7.35(10H，m)，7.74(2H，d，J＝8.9Hz)，8.16(1H，d，J＝8.3Hz)下列化合物(制备33和34)是按照类似于制备17的方法制备的。
制备33目标化合物(P-33)mp139℃IR(Nujol)3430，3320，3200，1730，1715，1630，1540 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.83(6H，d，J＝6.5Hz)，1.83(2H，t like)，2.05(1H，m)，2.4-2.8(2H，m)，3.15(2H，m)，4.03(2H，t like)，4.23(1H，m)，4.62(1H，m)，5.06(2H，s)，5.11(2H，s)，6.2-6.42(2H，m)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.34(10H，m)，7.95(2H，d，J＝8.8Hz)，8.15(1H，d，J＝8.2Hz)，9.32(1H，s)，9.64(1H，s)制备34目标化合物(P-34)mp～130℃IR(Nujol)NMR(DMSO-d6，δ)0.83(6H，d，J＝5.8Hz)，1.52(2H，m)，1.69(2H，m)，2.06(1H，m)，2.4-2.8(2H，m)，3.05(2H，m)，4.01(2H，t，J＝6.0Hz)，4.23(1H，m)，4.62(1H，m)，5.06(2H，s)，5.11(2H，s)，6.2-6.4(2H，m)，6.93(2H，d，J＝8.9Hz)，7.35(10H，m)，7.95(2H，d，J＝8.9Hz)，8.15(1H，d，J＝8.3Hz)，9.32(1H，s)，9.64(1H，s)按类似于实施例1的方法制得下列化合物(实施例14-20)实施例14目标化合物(14)
mp95-100℃IR(Nujol)3300，1730，1710，1650，1625，1530 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.82(6H，d，J＝6.6Hz)，1.34-1.68(4H，m)，1.92-2.22(3H，m)，2.4-2.85(4H，m)，4.1-4.29(1H，m)，4.65-4.84(1H，m)，5.05(2H，s)，5.1(4H，s)，7.1-7.52(17H，m)，7.9(2H，d，J＝8.1Hz)，8.11(1H，d，J＝8.2Hz)，8.22(1H，d，J＝7.9Hz)，9.12(2H，br s)实施例15目标化合物(15)mp～125℃(dec.)IR(Nujol)3300，1725，1650，1605，1490 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.5-1.85(4H，m)，2.14(2H，t like)，2.5-3.01(4H，m)，3.56(3H，s)，4.01(2H，m)，4.36(1H，m)，4.73(1H，m)，5.07(2H，s)，5.1(2H，s)，6.65(2H，d，J＝8.4Hz)，6.9-7.1(4H，m)，7.24-7.5(12H，m)，7.98(2H，d，J＝8.9Hz)，8.17(2H，d，J＝6.7Hz)，8.95-9.37(2H，br)实施例16目标化合物(16)mp～128℃(dec.)IR(Nujol)3300，1730，1640，1600，1530 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.5-1.83(4H，m)，2.14(2H，t)，2.5-3.05(4H，m)，3.58(3H，s)，3.69(3H，s)，4.01(2H，t like)，4.40(1H，m)，4.72(1H，m)，5.07(2H，s)，5.10(2H，s)，6.82(2H，d，J＝8.6Hz)，6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，7.10(2H，d，J＝8.6Hz)，7.22-7.50(12H，m)，7.99(2H，d，J＝8.8Hz)，8.1-8.29(2H，m)，9.14(1H，br s)实施例17目标化合物(17)mp120℃(dec.)IR(Nujol)3300，1730，1640，1605，1500 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.48-1.8(4H，m)，2.13(2H，t like)，2.4-3.06(4H，m)，3.69(3H，s)，4.00(2H，t like)，4.46(1H，m)，4.73(1H，m)，5.05(4H，s)，5.10(2H，s)，6.79(2H，d，J＝8.6Hz)，6.98(2H，d，J＝8.9Hz)，7.08(2H，d，J＝8.6Hz)，7.17-7.5(15H，m)，7.98(2H，d，J＝8.9Hz)，8.16(1H，d，J＝8.1Hz)，8.29(1H，d，J＝7.4Hz)，9.16(1H，br s)实施例18目标化合物(18)mp86-90℃IR(Nujol)3300，1720，1610，1595 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.71(4H，br s)，2.22(2H，br s)，2.67(1H，dd，J＝17.4Hz，J＝5.9Hz)，3.05(1H，dd，J＝17.7Hz，J＝9.2Hz)，3.7-4.2(4H，m)，4.52(4H，br s)，5.0-5.2(6H，m)，7.00(2H，d，J＝8.3Hz)，7.2-7.6(21H)，7.99(2H，d，J＝8.4Hz)，8.69(1H，d，J＝7.4Hz)
实施例19目标化合物(19)mp55-60℃IR(Nujol)3260，1725，1645，1600 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.6-3.1(4H，m)，2.77;2.96(3H，s)，3.56(3H，s)，3.69(3H，s)，3.97 and 4.01(2H，s)，4.4(1H，m)，4.7-5.3(7H，m)，6.80(2H，m)，6.95-7.2(4H，m)，7.35(10H，m)，7.97(2H，d，J＝7.9Hz)，8.2-8.3(1H，m)，8.4-8.6(1H，m)实施例20目标化合物(20)mp50-55℃IR(Nujol)3250(br)，1720，1640，1600 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.4-3.1(4H，m)，2.76;2.95(3H，s)，3.68 and 3.69(3H，each s)，3.95 3.99(2H，s)，4.43(1H，m)，4.6-5.3(9H，m)，6.79(2H，m)，6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，7.08(2H，d，J＝8.9Hz)，7.1-7.5(15H，m)，7.95(2H，d，J＝7.9Hz)，8.32(1H，m)，8.53(1H，m)实施例21按类似于实施例1的方法制得目标化合物(21-A)室温下，将三氟乙酸(4ml)加到目标化合物(21-A)粗品(0.787mmol)和茴香醚(1ml)混合物中，室温搅拌1小时。蒸发后，向所得物质中加4N盐酸/二氧六环(5ml)，真空蒸发，残余物用乙醚研制，乙醚洗，得目标化合物(21-B)(0.58g)mp105-110℃IR(Nujol)1730，1650 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.80(6H，m)，2.05(1H，m)，2.65 and 2.75(3H，s)，2.6-2.9(2H，m)，3.19(2H，m)，3.6-4.4(3H，m)，4.5-4.8(2H，m)，5.09(4H，s)，5.33(2H，s)，7.2-7.6(17H，m)，7.80(2H，d，J＝8.0Hz)，8.17;8.36(1H，d，J＝8.1Hz)，8.2-8.8(4H，m)实施例22将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基磺化二亚胺(0.61ml)加到-20℃的4-[4-(N-苄氧羰基氨基)苯氧基]丁酸(1.18g)、原料化合物(22)(2.00g)和1-羟基-1H-苯并噻唑(0.51g)与N，N-二甲基甲酰胺(30ml)的混合物中，室温下搅拌6小时，将反应混合物倒入水(300ml)和乙酸乙酯(200ml)混合物中，用氢氧化钠调节至PH≈10.50。分出有机相，用0.5N盐酸、饱和碳酸氢钠、水和盐水洗，硫酸镁干燥。过滤后，真空蒸发滤液，用异丙醚洗所得沉淀物，得目标化合物(22)(2.04g)IR(Nujol)3300，1730，1650，1600 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.92(2H，m)，2.25(2H，t，J＝6.4Hz)，2.54-2.78(2H，m)，2.85-2.93(2H，m)，4.01(2H，t，J＝6.8Hz)，4.42(1H，m)，4.70(1H，m)，4.99(2H，s)，5.03(2H，s)，5.05(2H，s)，5.10(2H，s)，6.87(2H，d，J＝8.9Hz)，6.98(2H，d，J＝8.6Hz)，7.08(2H，d，J＝8.6Hz)，7.24-7.39(20H，m)，7.98(2H，d，J＝8.9Hz)，8.22(1H，d，J＝8.1Hz)，8.31(1H，d，J＝7.4Hz)，9.11(2H，br s)MASS(m/z)905(M+)按类似于实施例22的方法制得下列化合物(实施例23-26)实施例23目标化合物(23)IR(Nujol)3400，1740，1620，1250 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.92(2H，m)，2.25(2H，t，J＝6.4Hz)，2.54-2.78(2H，m)，2.88-2.95(2H，m)，3.60(3H，s)，4.01(2H，t，J＝6.8Hz)，4.45(1H，m)，4.73(1H，m)，4.79(2H，s)，4.94(2H，s)，5.10(2H，s)，6.79(2H，d，J＝8.9Hz)，7.04(2H，d，J＝8.6Hz)，7.08(2H，d，J＝8.6Hz)，7.23-7.42(15H，m)，7.99(2H，d，J＝8.9Hz)，8.22(1H，d，J＝8.1Hz)，8.31(1H，d，J＝7.4Hz)，9.10(2H，br s)MASS(m/z)829(M++1)实施例24目标化合物(24)IR(Nujol)3400，3300，1730，1700，1650，1250 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.40-1.50(4H，m)，2.08(2H，t like)，2.57(2H，t like)，2.66-2.76(2H，m)，2.89-2.93(2H，m)，3.69(3H，s)，4.45(1H，m)，4.41(1H，m)，5.04(2H，s)，5.10(2H，s)，5.20(2H，s)，6.78(2H，d，J＝8.9Hz)，7.07(2H，d，J＝8.6Hz)，7.23-7.40(17H，m)，7.91(2H，d，J＝8.9Hz)，8.13(1H，d，J＝8.1Hz)，8.26(1H，d，J＝7.4Hz)，9.12(2H，br s)
实施例25目标化合物(25)IR(Nujol)3300，1740，1700，1650，1600，1250 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.06-1.35(4H，m)，1.39-1.51(2H，m)，2.06(2H，t，J＝6.9Hz)，2.49-2.77(2H，m)，2.85-2.93(2H，m)，3.70(3H，s)，3.99(2H，t，J＝6.4Hz)，4.44(1H，m)，4.71(1H，m)，4.99(2H，s)，5.01(2H，s)，5.09(2H，s)，6.78(2H，d，J＝8.9Hz)，6.98(2H，d，J＝8.6Hz)，7.07(2H，d，J＝8.6Hz)，7.24-7.39(15H，m)，7.97(2H，d，J＝8.9Hz)，8.12(1H，d，J＝8.1Hz)，8.25(1H，d，J＝7.4Hz)，9.10(2H，br s)MASS(m/z)857(M++1)实施例26目标化合物(26)NMR(DMSO-d6，δ)0.80(3H，d，J＝6.0Hz)，0.85(3H，d，J＝6.0Hz)，1.40-1.71(7H，m)，1.99(2H，t like)，2.56-2.78(4H，m)，4.30(1H，m)，4.71(1H，m)，5.04(2H，s)，5.09(2H，s)，5.10(2H，s)，7.26-7.49(17H，m)，7.91(2H，d，J＝8.9Hz)，8.15(1H，d，J＝8.1Hz)，8.30(1H，d，J＝7.6Hz)，9.12(2H，br s)MASS(m/z)763(M++1)实施例27
目标化合物(27)IR(Nujol)3380，3300，1740，1630，1250 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.87-2.02(2H，m)，2.28(2H，t，J＝7.0Hz)，2.64-2.83(2H，m)，3.87(2H，d，J＝6.5Hz)，4.02(2H，t，J＝6.4Hz)，4.73(1H，m)，5.06(2H，s)，5.10(2H，s)，5.11(2H，s)，6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，7.31-7.37(15H，m)，7.98(2H，d，J＝8.9Hz)，8.27-8.34(2H，m)，9.07(2H，br s)MASS(m/z)709(M++1)实施例28目标化合物(28)NMR(DMSO-d6，δ)1.29(3H，d，J＝7.3Hz)，1.92(2H，m)，2.27(2H，t，J＝7.3Hz)，2.55-2.78(2H，m)，4.02(2H，t，J＝6.3Hz)，4.31(1H，m)，4.72(1H，m)，5.05(2H，s)，5.06(2H，s)，5.10(2H，s)，6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，7.34-7.40(15H，m)，7.98(2H，d，J＝8.9Hz)，8.24(1H，d，J＝8.2Hz)，8.43(1H，d，J＝7.2Hz)，9.10(2H，br s)实施例29目标化合物(29)IR(Nujol)3300，1740，1650，1600，1250 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.88-1.99(2H，m)，2.25(2H，t，J＝7.1Hz)，2.52-2.60(2H，m)，2.97-3.07(2H，m)，4.03(2H，t，J＝6.4Hz)，4.52(1H，m)，4.73(1H，m)，4.97(2H，s)，4.99(2H，s)，5.11(2H，s)，6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，7.18-7.40(20H，m)，8.00(2H，d，J＝8.9Hz)，8.22(1H，d，J＝8.1Hz)，8.36(1H，d，J＝7.4Hz)，9.16(2H，br s)MASS(m/z)799(M++1)实施例30目标化合物(30)IR(Nujol)3300，1740，1650，1600，1250 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.12(3H，t，J＝7.1Hz)，1.56-1.64(2H，m)，1.90-1.97(2H，m)，2.18-2.30(4H，m)，2.57-2.79(4H，m)，3.90-4.06(5H，m)，4.64(1H，m)，5.06(2H，s)，5.11(2H，s)，7.00(2H，d，J＝8.9Hz)，7.14-7.40(15H，m)，7.68(1H，d，J＝7.9Hz)，8.00(2H，d，J＝8.9Hz)，8.16(1H，d，J＝8.1Hz)，9.12(2H，br s)MASS(m/z)765(M++1)实施例31目标化合物(31)NMR(DMSO-d6，δ)0.68-0.95(2H，m)，1.01-1.35(5H，m)，1.39-1.61(10H，m)，2.11(2H，t)，2.60-2.75(4H，m)，4.31(1H，m)，4.71(1H，m)，5.04(2H，s)，5.07(2H，s)，5.09(2H，s)，7.26-7.37(15H，m)，7.90(2H，d，J＝8.9Hz)，8.15(1H，d，J＝8.1Hz)，8.27(1H，d，J＝7.4Hz)，9.11(2H，br s)MASS(m/z)803(M+)
实施例32目标化合物(32)NMR(DMSO-d6，δ)0.84(3H，t，J＝7.4Hz)，1.60-1.67(2H，m)，1.95(2H，m)，2.27(2H，t，J＝6.4Hz)，2.57-2.80(2H，m)，4.02(2H，t，J＝6.8Hz)，4.20(1H，m)，4.76(1H，m)，5.00(2H，s)，5.06(2H，s)，5.07(2H，s)，6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，7.24-7.44(15H，m)，7.99(2H，d，J＝8.9Hz)，8.25-8.29(2H，m)，9.12(2H，br s)MASS(m/z)737(M++1)实施例33目标化合物(33)NMR(DMSO-d6，δ)0.82(3H，t，J＝7.3Hz)，1.23-1.34(2H，m)，1.64(2H，m)，1.92-2.10(2H，m)，2.24(2H，t，J＝6.4Hz)，2.56-2.78(2H，m)，4.05(2H，t，J＝6.8Hz)，4.25(1H，m)，4.72(1H，m)，5.05(2H，s)，5.06(2H，s)，5.09(2H，s)，6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，7.31-7.40(15H，m)，7.98(2H，d，J＝8.9Hz)，8.25(1H，d，J＝8.0Hz)，8.32(1H，d，J＝7.4Hz)，9.10(2H，br s)实施例34目标化合物(34)
NMR(DMSO-d6，δ)0.62-0.97(2H，m)，1.01-1.18(5H，m)，1.42-1.69(6H，m)，1.94(2H，m)，2.24(2H，t，J＝6.4Hz)，2.56-2.76(2H，m)，4.02(2H，t，J＝6.8Hz)，4.32(1H，m)，4.72(1H，m)，5.05(2H，s)，5.06(2H，s)，5.08(2H，s)，6.98(2H，d，J＝8.9Hz)，7.23-7.39(15H，m)，7.98(2H，d，J＝8.9Hz)，8.23-8.38(2H，m)，9.13(2H，br s)MASS(m/z)805(M++1)实施例35目标化合物(35)NMR(DMSO-d6，δ)2.52-2.98(8H，m)，2.90(3H，s)，3.70(3H，s)，3.92(2H，m)，4.43(1H，m)，4.72(1H，m)，5.04(2H，s)，5.07(2H，s)，5.10(2H，s)，6.77(2H，m)，7.09(2H，m)，7.26-7.37(19H，m)，7.82-7.95(1H，m)，8.22-8.58(1H，m)，9.18(2H，br s)实施例36目标化合物(36)
NMR(DMSO-d6，δ)0.72-0.98(2H，m)，1.01-1.38(5H，m)，1.41-1.68(6H，m)，2.60-2.88(2H，m)，2.77(3H，s)，3.98(2H，m)，4.29(1H，m)，4.80(1H，m)，5.05(2H，s)，5.06(2H，s)，5.06(2H，s)，5.09(2H，s)，6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，7.33-7.37(15H，m)，7.95(2H，d，J＝8.9Hz)，8.28-8.33(1H，m)，8.46-8.60(1H，m)，9.12(2H，br s)MASS(m/z)848(M++1)实施例37在氢气氛和室温下，将原料化合物(37)(1.70g)和10%Pd-C(0.80g)与1N盐酸(2.25ml)和四氢呋喃(20ml)的混合物搅拌6小时。过滤后，真空蒸发滤液，残余物用氯化钠等渗溶液研制，得目标化合物(37)(0.60g)mp180-183℃IR(Nujol)3250，1670，1640，1600，1260 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.94(2H，m)，2.27(2H，t)，2.63-2.72(2H，m)，2.80-2.87(2H，m)，4.08(2H，t)，4.30(1H，m)，4.62(1H，m)，6.66(2H，d，J＝8.9Hz)，6.97(2H，d，J＝8.6Hz)，7.14(2H，d，J＝8.6Hz)，7.85(3H，m)，8.25(1H，d，J＝7.4Hz)，9.05(2H，s)，9.25(3H，m)，12.51(2H，br s)MASS(m/z)501(M+)按类似于实施例37的方法制得下列化合物(实施例38至41)实施例38目标化合物(38)
mp204-206℃IR(Nujol)3350，3300，1670，1640，1540，1260 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.94(2H，m)，2.31(2H，t，J＝6.4Hz)，2.45-2.62(2H，m)，2.79-2.96(2H，m)，3.70(3H，s)，4.08(2H，t，J＝6.8Hz)，4.35(1H，m)，4.61(1H，m)，6.81(2H，d，J＝8.9Hz)，7.10-7.16(4H，m)，7.84-7.93(3H，m)，8.26(1H，d，J＝7.8Hz)，9.09(2H，s)，9.27(2H，s)，12.00(2H，br s)MASS(m/z)515(M+)实施例39目标化合物(39)mp163℃(dec.)IR(Nujol)3270，1700，1665，1630，1605，1535，1480 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.84(6H，d，J＝6.1Hz)，1.29-1.85(6H，m)，1.91-2.23(3H，m)，2.35-2.78(2H，m)，3.98-4.2(3H，m)，4.55-4.73(1H，m)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.72(1H，d，J＝8.7Hz)，7.83(2H，d，J＝8.9Hz)，8.25(1H，d，J＝7.7Hz)，8.94(2H，s)，9.20(2H，s)元素分析C22H32N4O7·HCl·1H2OC 50.91，H 6.79，N 10.79，Cl 6.83测定值C 51.14，H 6.81，N 10.74，Cl 6.37实施例40目标化合物(40)IR(Nujol)3300(br)，1720，1650 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.83(6H，d，J＝6.7Hz)，1.35-1.7(4H，m)，1.9-2.25(3H，m)，2.33-2.8(4H，m)，4.03-4.2(1H，m)，4.5-4.7(1H，m)，7.44(2H，d，J＝8.2Hz)，7.75(1H，d，J＝8.3Hz)，7.77(2H，d，J＝8.2Hz)，8.28(1H，d，J＝7.7Hz)，9.16(2H，s)，9.34(2H，s)实施例41目标化合物(41)mp87-90℃IR(Nujol)3200(br)，1640，1595，1530 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.4-3.1(4H，m)，2.77，2.97(3H，s)，3.69 and 3.70(3H，s)，3.96 4.02(2H，s)，4.33(1H，m)，4.65(1H，m)，4.93 5.06(2H，s)，6.82(2H，m)，7.12(4H，d，J＝8.8Hz)，7.80(2H，d，J＝8.8Hz)，7.95，8.17(1H，d，J＝7.7Hz)，8.28 8.59(1H，d，J＝8.2Hz)，9.02 9.22(4H，s)MASS(m/z)558(M++1)按类似于实施例5的方法制备下列化合物(实施例42-58)实施例42目标化合物(42)mp200-202℃IR(Nujol)3300，1640，1270 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.06-1.35(4H，m)，1.39-1.51(2H，m)，2.06(2H，t，J＝6.9Hz)，2.49-2.77(2H，m)，2.84-2.94(2H，m)，3.70(3H，s)，4.04(2H，t，J＝6.4Hz)，4.38(1H，m)，4.62(1H，m)，6.80(2H，d，J＝8.9Hz)，7.05-7.20(4H，m)，7.76(2H，m)，8.15(1H，d，J＝7.4Hz)，8.91-9.08(1H，br s)，9.10-9.21(2H，br s)MASS(m/z)543(M++1)实施例43目标化合物(43)mp205-207℃IR(Nujol)3280，1640，1550，1210 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.39-1.62(4H，m)，2.10(2H，t，J＝6.5Hz)，2.40-2.62(2H，m)，2.64(2H，t)，2.77-2.97(2H，m)，3.71(3H，s)，4.33(1H，m)，4.58(1H，m)，6.80(2H，d，J＝8.9Hz)，7.10(2H，d，J＝8.6Hz)，7.43(2H，d，J＝8.6Hz)，7.73(2H，d，J＝8.9Hz)，7.83(1H，d，J＝7.7Hz)，8.10(1H，d，J＝8.0Hz)，9.18(2H，s)，9.23(2H，s)，12.54(2H，br s)MASS(m/z)513(M++1)实施例44目标化合物(44)mp～150℃(dec.)IR(Nujol)3300，3100，1720，1670，1610，1540 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.51-1.84(4H，m)，2.16(2H，t like)，2.31-3.0(4H，m)，3.58(3H，s)，4.08(2H，t like)，4.35(1H，m)，4.61(1H，m)，6.66(2H，d，J＝8.4Hz)，6.97(2H，d，J＝8.4Hz)，7.15(2H，d，J＝8.9Hz)，7.82(2H，d，J＝8.8Hz)，8.06(1H，d，J＝7.4Hz)，8.13(1H，d，J＝7.9Hz)，9.08(2H，s)，9.14(2H，s)MASS(m/z)529(M++1)
实施例45目标化合物(45)mp208℃(dec.)IR(Nujol)3280，3090，1730，1705，1660，1640，1605，1540 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.51-1.86(4H，m)，2.15(2H，t like)，2.32-3.0(4H，m)，3.58(3H，s)，3.70(3H，s)，4.07(2H，t)，4.38(1H，m)，4.60(1H，m)，6.82(2H，d，J＝8.6Hz)，7.10(2H，d，J＝8.6Hz)，7.15(2H，d，J＝8.9Hz)，7.81(2H，d，J＝8.9Hz)，8.11(2H，m)，9.04(2H，s)，9.14(2H，s)MASS(m/z)543(M++1)实施例46目标化合物(46)mp173℃(dec.)IR(Nujol)3275，1680，1620，1600，1540 cm-1NMR(DMSO-d6+TFA，δ)1.5-1.8(4H，m)，2.14(2H，t)，2.25-3.10(4H，m)，3.69(3H，s)，4.05(2H，t like)，4.32(1H，m)，4.59(1H，m)，6.80(2H，d，J＝8.6Hz)，7.09(2H，d，J＝8.6Hz)，7.13(2H，d，J＝8.9Hz)，7.79(2H，d，J＝8.9Hz)，7.85(1H，d，J＝7.7Hz)，8.11(1H，d，J＝7.9Hz)，8.90(2H，s)，9.11(2H，s)MASS(m/z)529(M++1)
实施例47目标化合物(47)mp162-164℃IR(Nujol)3300，3100，1660，1270，1200 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.93-2.00(2H，m)，2.31(2H，t，J＝7.1Hz)，2.64-2.75(2H，m)，3.73(2H，d，J＝5.7Hz)，4.10(2H，t，J＝6.5Hz)，4.64(1H，m)，7.15(2H，d，J＝8.9Hz)，7.81(2H，d，J＝8.9Hz)，8.10(1H，t，J＝5.7Hz)，8.23(1H，d，J＝8.1Hz)，9.01(2H，s)，9.14(2H，s)MASS(m/z)395(M++1)实施例48目标化合物(48)mp160-162℃IR(Nujol)3300，1670，1600，1270，1200 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.25(3H，d，J＝7.3Hz)，1.95(2H，m)，2.29(2H，t，J＝7.1Hz)，2.42-2.72(2H，m)，4.09(2H，t，J＝6.4Hz)，4.14(1H，m)，4.62(1H，m)，7.15(2H，d，J＝8.9Hz)，7.81(2H，d，J＝8.9Hz)，8.12(1H，d，J＝7.3Hz)，8.19(1H，d，J＝7.9Hz)，8.99(2H，s)，9.14(2H，s)MASS(m/z)409(M++1)实施例49
目标化合物(49)mp118-120℃IR(Nujol)3280，1650，1600，1540 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.70(4H，br s)，2.19(2H，m)，2.2-2.6(1H，m)，2.70(1H，dd，J＝16.6Hz，J＝5.0Hz)，3.67(2H，m)，4.08(2H，br s)，4.22(1H，m)，4.65(1H，m)，7.15(2H，d，J＝8.9Hz)，7.7-7.9(3H，m)，8.19(1H，d，J＝7.8Hz)，9.00 9.14(4H，s)MASS(m/z)439(M++1)实施例50目标化合物(50)mp207-209℃IR(Nujol)3300，1720，1640，1270，1200 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.83-2.02(2H，m)，2.25(2H，t，J＝7.0Hz)，2.34-2.68(2H，m)，2.92-3.02(2H，m)，4.07(2H，t，J＝6.3Hz)，4.38(1H，m)，4.62(1H，m)，7.12-7.26(7H，m)，7.80(2H，d，J＝8.9Hz)，7.94(1H，d，J＝7.6Hz)，8.17(1H，d，J＝7.9Hz)，8.90(2H，s)，9.12(2H，s)，12.55(2H，br s)MASS(m/z)485(M++1)实施例51目标化合物(51)
mp172-175℃IR(Nujol)3300，3100，1660，1550，1200 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.80(3H，d，J＝6.2Hz)，0.85(3H，d，J＝6.2Hz)，1.41-1.65(7H，m)，2.13(2H，t，J＝6.4Hz)，2.40-2.71(4H，m)，4.16(1H，m)，4.58(1H，m)，7.44(2H，d，J＝8.9Hz)，7.74(2H，d，J＝8.9Hz)，7.97(1H，d，J＝8.0Hz)，8.11(1H，d，J＝7.9Hz)，9.13(2H，s)，9.23(2H，s)MASS(m/z)449(M++1)实施例52目标化合物(52)mp177-180℃NMR(Nujol)0.84(3H，t，J＝7.4Hz)，1.26-1.34(2H，m)，1.57-1.65(2H，m)，1.90-2.10(2H，m)，2.27(2H，t，J＝6.5Hz)，2.51-2.70(2H，m)，4.06-4.16(3H，m)，4.63(1H，m)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.80(2H，d，J＝8.9Hz)，7.99(1H，d，J＝7.8Hz)，8.20(1H，d，J＝7.9Hz)，8.87(2H，s)，9.13(2H，s)，12.4(2H，br s)MASS(m/z)437(M++1)实施例53目标化合物(53)mp217-219℃NMR(DMSO-d6，δ)0.71-0.98(2H，m)，1.01-1.39(5H，m)，1.47-1.71(6H，m)，1.97(2H，m)，2.25(2H，t，J＝6.4Hz)，2.62-2.70(2H，m)，4.09(2H，t，J＝6.8Hz)，4.21(1H，m)，4.62(1H，m)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.80(2H，d，J＝8.9Hz)，7.99(1H，d，J＝7.9Hz)，8.20(1H，d，J＝7.9Hz)，8.95(2H，s)，9.13(2H，s)，12.43(2H，br s)MASS(m/z)491(M++1)实施例54目标化合物(54)mp220-221℃(decomp.)IR(Nujol)3300，1670，1650，1250 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.45-1.79(2H，m)，1.92-2.02(2H，m)，2.10-2.29(4H，m)，2.37-2.68(4H，m)，3.88(1H，m)，4.09(2H，t，J＝6.4Hz)，4.52(1H，m)，7.12-7.24(7H，m)，7.71(1H，d，J＝8.5Hz)，7.81(2H，d，J＝8.9Hz)，8.09(1H，d，J＝7.9Hz)，8.99(2H，s)，9.13(2H，s)，12.13(2H，br s)MASS(m/z)513(M++1)实施例55目标化合物(55)mp186-188℃IR(Nujol)3300，1670，1210 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.72-0.98(2H，m)，1.05-1.18(5H，m)，1.39-1.71(10H，m)，2.13(2H，t like)，2.61-2.71(4H，m)，4.19(1H，m)，4.59(1H，m)，7.44(2H，d，J＝8.9Hz)，7.73(2H，d，J＝8.9Hz)，7.95(1H，d，J＝7.9Hz)，8.11(1H，d，J＝7.9Hz)，9.07(2H，s)，9.23(2H，s)，12.43(2H，br s)MASS(m/z)489(M++1)
实施例56目标化合物(56)mp65-73℃IR(Nujol)3270(br)，1650，1610，1510 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.3-3.1(4H，m)，2.78，2.98(3H，s)，3.56(3H，s)，3.70(3H，s)，3.96 and 4.02(2H，s)，4.37(1H，m)，4.65(1H，m)，4.93，5.05(2H，s)，6.82(2H，m)，7.12(4H，m)，7.77(2H，d，J＝8.3Hz)，8.14 8.23(1H，d，J＝7.3Hz(8.14)，J＝8.0Hz(8.23))，8.37，8.53(1H，d，J＝7.6Hz(8.37)，J＝8.0Hz(8.53))，9.00，9.13(4H，s)实施例57目标化合物(57)mp90-92℃(dec.)IR(Nujol)1650，1300，1250 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.58-2.98(8H，m)，2.75(3H，s)，3.71(3H，s)，3.94(2H，m)，4.32(1H，m)，4.62(1H，m)，6.81(2H，m)，7.12(2H，m)，7.47(2H，m)，7.71(2H，m)，7.90-8.18(1H，m)，8.07-8.32(1H，m)，9.04(2H，s)，9.22(2H，s)MASS(m/z)556(M++1)实施例58
目标化合物(58)mp95-98℃IR(Nujol)3300，1650，1250 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.73-1.00(2H，m)，1.01-1.39(5H，m)，1.42-1.69(6H，m)，2.63-3.02(2H，m)，2.79(3H，s)，4.00(1H，s)，4.04(1H，s)，4.22(1H，m)，4.65(1H，m)，4.94(1H，s)，5.04(1H，s)，7.13(2H，d，J＝8.9Hz)，7.77(2H，d，J＝8.9Hz)，8.00-8.18(1H，m)，8.19-8.56(1H，m)，8.86(2H，s)，9.12(2H，s)MASS(m/z)534(M++1)实施例59目标化合物(59-A)是按类似于实施例5的方法制得的。
将目标化合物(59-A)和1N-盐酸(200ml)的混合物冷冻干燥。将所得粉末干燥得目标化合物(59-B)(5.33g)。
mp198℃(dec.)IR(Nujol)3270，1690，1635，1600，1540 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.84(6H，d，J＝6.4Hz)，1.8-2.05(3H，m)，2.3(2H，t，J＝7Hz)，2.3-2.8(2H，m)，3.97-4.22(3H，m)，4.65(1H，m)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.8(1H，d，J＝8.5Hz)，7.85(2H，d，J＝8.9Hz)，8.35(1H，d，J＝7.7Hz)，9.04(2H，s)，9.24(2H，s)，12.51(1H，br s)元素分析s C20H28N4O7·HCl·1H2OC 48.93，H 6.36，N 11.41，Cl 7.22测定值C 48.77，H 6.52，N 11.22，Cl 6.98
实施例60将原料化合物(60)(0.7g)的四氢呋喃溶液与1N氢氧化钠水溶液(3.49ml)在室温下搅拌2小时。用10%盐酸调节反应混合物至PH≈5.0，过滤收集所得沉淀物，得目标化合物(60)(0.5g)mp～220℃(dec.)IR(Nujol)3280，1650，1605，1550，1490 cm-1NMR(DMSO-d6+TFA，δ)1.5-1.85(4H，m)，2.19(2H，t)，2.3-3.0(4H，m)，4.08(2H，t)，4.31(1H，m)，4.61(1H，m)，6.65(2H，d，J＝8.4Hz)，6.97(2H，d，J＝8.4Hz)，7.15(2H，d，J＝8.9Hz)，7.81(2H，d，J＝8.8Hz)，7.83(1H，d，J＝7.8Hz)，8.15(1H，d，J＝8Hz)，8.98(2H，s)，9.13(2H，s)MASS(m/z)515(M++1)元素分析C25H30N4O8·2H2OC 54.53，H 6.22，N 10.17测定值C 54.32，H 6.04，N 10.08实施例61在冰冷却条件下，乙酸酐(0.066ml)加到原料化合物(61)(0.53g)和三乙胺(0.20ml)的二氯甲烷(5ml)溶液中，室温下搅拌4小时。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯提取，分出有机相，用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗，硫酸镁干燥，真空蒸发得目标化合物(61-A)(粗品)(该化合物未分离)按类似于实施例5的方法，由上述的化合物(61-A)得到下述的目标化合物(61-B)。
mp86-94℃IR(Nujol)1640(br s)，1530 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.86(6H，m)，1.71，1.76(3H，s)，2.04(1H，m)，2.80 3.03(3H，s)，2.4-3.2(4H，m)，3.8-5.1(5H，m)，7.49(2H，m)，7.72(2H，m)，7.6-8.6(3H，m)，9.15，9.26(4H，s)MASS(m/z)535(M++1)HLPC条件柱YMC-PACK R-ODS-15 S-15 120A ODS50×250mm洗脱剂CH CN0.1%三氟乙酸＝15∶85流速118(ml/min)保留时间7.6分钟实施例62按类似于实施例37和13的方法，由原料化合物(62)制得目标化合物(62)mp175-177℃(dec.)IR(Nujol)3300，1640，1600，1260 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.75(3H，t，J＝7.2Hz)，1.60-1.72(2H，m)，1.94(2H，m)，2.31(2H，t)，2.60-2.68(2H，m)，3.90(1H，m)，4.07(2H，t)，4.56(1H，m)，7.09(2H，d，J＝8.9Hz)，7.56(1H，d，J＝6.6Hz)，7.72(2H，d，J＝8.9Hz)，8.38(1H，d，J＝7.6Hz)，8.75(2H，br s)，11.18(2H，br s)MASS(m/z)423(M++1)实施例63按类似于实施例22的方法，由原料化合物(63-A)和(63-B)制得目标化合物(63)IR(Nujol)3300，1720，1640，1250 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.91(2H，m)，2.24(2H，t，J＝7.1Hz)，2.73-2.96(2H，m)，3.11-3.15(2H，m)，3.57(3H，s)，3.98-4.04(3H，m)，4.65-4.72(1H，m)，5.06(2H，s)，5.11(2H，s)，6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，7.18-7.26(2H，m)，7.34-7.40(10H，m)，7.64-7.72(1H，m)，7.99(2H，d，J＝8.9Hz)，8.24(1H，d，J＝8.1Hz)，8.37(1H，d，J＝7.6Hz)，8.46(1H，d，J＝4.0Hz)，9.15(2H，br s)MASS(m/z)724(M++1)实施例64按类似于实施例5的方法制得目标化合物(64)mp120-125℃IR(Nujol)3300，1740，1660，1200 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.91(2H，m)，2.28(2H，t，J＝7.2Hz)，2.53-2.67(2H，m)，3.20-3.33(2H，m)，3.60(3H，s)，4.07(2H，t，J＝6.4Hz)，4.55(1H，m)，4.72(1H，m)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.55(2H，d，J＝7.8Hz)，7.82(2H，d，J＝8.9Hz)，8.02(1H，m)，8.19(1H，d，J＝7.8Hz)，8.40(1H，d，J＝7.8Hz)，8.63(1H，d，J＝4.9Hz)，9.13(2H，s)，9.16(2H，s)
MASS(m/z)500(M++1)实施例65按类似于实施例1的方法，由原料化合物(65-A)和原料化合物(65-B)制得目标化合物(65-A)按类似于实施例5的方法，由上面得到的目标化合物(65-A)制得目标化合物(65-B)mp50-54℃(decomp.)IR(Nujol)1640(br)，1520 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.84(6H，m)，2.07(1H，m)，2.4-2.8(2H，m)，2.79 3.00(3H，s)，3.8-4.2(3H，m)，4.7(1H，m)，4.94，5.06(2H，s)，7.13(2H，d，J＝7.4Hz)，7.78(2H，d，J＝7.4Hz)，7.87，8.05(1H，d，J＝8.8Hz)，8.27，8.57(1H，d，J＝8.0Hz)，9.00，9.13(4H，s)实施例66按类似于实施例1的方法，由原料化合物(66-A)和原料化合物(66-B)制得目标化合物(66-A)按类似于实施例5的方法，由上面得到的目标化合物(66-A)制得目标化合物(66-B)
mp67-72℃IR(Nujol)1640(br)，1530(br)cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.86(6H，m)，2.05(1H，m)，2.3-2.8(2H，m)，2.82 3.03(3H，s)，3.74，3.89(2H，s)，3.8-4.2(3H，m)，4.68(1H，m)，7.4(2H，m)，7.7(2H，m)，7.8 7.97(1H，m d(J＝8.5Hz))，8.3 8.52(1H，d，J＝7.9Hz)，9.24 9.28(4H，s)MASS(m/z)464(M++1)实施例67按类似于实施例1的方法，由原料化合物(67-A)和原料化合物(67-B)制得目标化合物(67-A)按类似于实施例5的方法，由上面得到的目标化合物(67-A)制得目标化合物(67-B)mp52-56℃IR(Nujol)1660(br)，1540 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.85(6H，m)，2.05(1H，m)，2.4-3.0(6H，m)，2.78，2.96(3H，s)，3.9-4.2(3H，m)，4.66(1H，m)，7.48(2H，m)，7.71(2H，m)，7.7，7.92(1H，m d(J＝8.5Hz))，8.28，8.46(1H，each d，J＝7.9Hz)，9.15，9.24(4H，each s)MASS(m/z)478(M++1)实施例68按类似于实施例1的方法，由原料化合物(68-A)和原料化合物(68-B)制得目标化合物(68-A)按类似于实施例5的方法，由上面得到的目标化合物(68-A)制得目标化合物(68-B)
mp88-94℃IR(Nujol)1610(br s)，1510 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.85(6H，m)，1.71，1.76(3H，s)，2.08(1H，m)，2.80，3.03(3H，s)，2.4-3.2(4H，m)，3.8-5.1(5H，m)，7.49(2H，m)，7.72(2H，m)，7.6-8.6(3H，m)，9.18，9.26(4H，s)MASS(m/z)535(M++1)实施例69按类似于实施例1的方法，由原料化合物(69-A)和原料化合物(69-B)制得目标化合物(69-A)按类似于实施例5的方法，由上面得到的目标化合物(69-A)制得目标化合物(69-B)mp84-91℃IR(Nujol)1650(br)，1610，1490 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.05(3H，d，J＝6.1Hz)，2.4-2.8(3H，m)，2.80，3.01(3H，s)，3.9-4.2(3H，m)，4.7(1H，m)，4.95，5.06(2H，s)，7.13(2H，d，J＝8.9Hz)，7.58，7.74(1H，d，J＝8.5Hz)m)，7.78(2H，d，J＝8.9Hz)，8.38，8.70(1H，d，J＝8.1Hz)，9.0-9.3(4H，m)MASS(m/z)482(M++1)实施例70按类似于实施例1的方法，由原料化合物(70-A)和原料化合物(70-B)制得目标化合物(70-A)
按类似于实施例5的方法，由上面得到的目标化合物(70-A)制得目标化合物(70-B)mp～178℃(dec.)IR(Nujol)3300，3100，1725，1660，1640，1610，1540，1490 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.85(6H，d，J＝6.7Hz)，1.8-2.1(3H，m)，2.29(2H，t)，2.3-2.76(2H，m)，3.63(3H，s)，4.0-4.2(3H，m)，4.65(1H，m)，7.14(2H，d，J＝8.8Hz)，7.81(2H，d，J＝8.8Hz)，8.03(1H，d，J＝8.2Hz)，8.27(1H，d，J＝7.7Hz)，9.04(2H，s)，9.14(2H，s)FAB-MASS451(M++1)实施例71按类似于实施例1的方法，由原料化合物(71-A)和原料化合物(71-B)制得目标化合物(71-A)按类似于实施例5的方法，由上面得到的目标化合物(71-A)制得目标化合物(71-B)mp～169℃(dec.)IR(Nujol)3280，3100，1710，1660，1600，1540，1490 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.84(6H，d，J＝6.8Hz)，1.16-1.8(10H，m)，1.94-2.2(3H，m)，2.33-2.8(2H，m)，3.9-4.25(3H，m)，4.65(1H，m)，7.15(2H，d，J＝8.9Hz)，7.70(1H，d，J＝8.7Hz)，7.81(2H，d，J＝8.9Hz)，8.21(1H，d，J＝7.8Hz)，8.97(2H，s)，9.13(2H，s)
实施例72按类似于实施例1的方法，由原料化合物(72-A)和原料化合物(72-B)制得目标化合物(72-A)按类似于实施例5的方法，由上面得到的目标化合物(72-A)制得目标化合物(72-B)mp～210℃(dec.)IR(Nujol)3300，3080，1660，1630，1540，1510 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.3(3H，t，J＝6.9Hz)，1.51(4H，m)，2.1(2H，t)，2.3-3.1(6H，m)，3.97(2H，q，J＝6.9Hz)，4.34(1H，m)，4.59(1H，m)，6.79(2H，d，J＝8.6Hz)，7.08(2H，d，J＝8.6Hz)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，7.74(2H，d，J＝8.3Hz)，7.83(1H，d，J＝7.7Hz)，8.11(1H，d，J＝7.9Hz)，9.24(4H，s)实施例73按类似于实施例1的方法，由原料化合物(73-A)和原料化合物(73-B)制得目标化合物(73-A)按类似于实施例5的方法，由上面得到的目标化合物(73-A)制得目标化合物(73-B)
mp145℃(dec.)IR(Nujol)3320，3100，1660，1610，1530，1490 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.02(3H，d，J＝6.3Hz)，1.97(2H，m)，2.31(2H，t)，2.35-2.8(2H，m)，3.95-4.25(4H，m)，4.68(1H，m)，7.15(2H，d，J＝8.9Hz)，7.55(1H，d，J＝8.6Hz)，7.81(2H，d，J＝8.9Hz)，8.34(1H，d，J＝7.9Hz)，8.98(2H，s)，9.13(2H，s)实施例74按类似于实施例1的方法，由原料化合物(74-A)和原料化合物(74-B)制得目标化合物(74-A)按类似于实施例5的方法，由上面得到的目标化合物(74-A)制得目标化合物(74-B)mp136℃(dec.)IR(Nujol)3300，3100，1720，1670，1540，1490 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.02(3H，d，J＝6.3Hz)，1.53(4H，m)，2.15(2H，t)，2.35-2.9(4H，m)，4.0-4.2(2H，m)，4.65(1H，m)，7.45(2H，d，J＝8.3Hz)，7.51(1H，d，J＝8.6Hz)，7.74(2H，d，J＝8.3Hz)，8.24(1H，d，J＝7.9Hz)，9.15(2H，s)，9.23(2H，s)实施例75按类似于实施例1的方法，由原料化合物(75-A)和原料化合物(75-B)制得目标化合物(75-A)按类似于实施例5的方法，由上面得到的目标化合物(75-A)制得目标化合物(75-B)
mp198℃(dec.)IR(Nujol)3280，1630，1600，1540，1480 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.84(6H，m)，1.34-1.72(3H，m)，1.97(2H，m)，2.15-2.8(4H，m)，3.9-4.27(3H，m)，4.57(1H，m)，7.11(2H，d，J＝8.8z)，7.68(1H，d，J＝7.8Hz)，7.75(2H，d，J＝8.7Hz)，8.29(1H，d，J＝7.8Hz)，8.82(1.5H，s)，10.9(1.5H，s)实施例76按类似于实施例1的方法，由原料化合物(76-A)和原料化合物(76-B)制得目标化合物(76-A)按类似于实施例5的方法，由上面得到的目标化合物(76-A)制得目标化合物(76-B)mp204℃(dec.)IR(Nujol)3275，1625，1535，1490 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.7-1.0(6H，m)，1.0-1.57(2H，m)，1.74(1H，m)，1.98(2H，m)，2.34(2H，t)，2.3-2.8(2H，m)，3.97(1H，m)，4.09(2H，t like)，4.56(1H，m)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz)，7.48(2H，d，J＝7.8Hz)，7.73(2H，d，J＝8.6Hz)，8.39(1H，d，J＝7.6Hz)，8.73(1.5H，s)，11.29(1.5H，s)实施例77按类似于实施例1的方法，由原料化合物(77-A)和原料化合物(77-B)制得目标化合物(77-A)按类似于实施例5的方法，由上面得到的目标化合物(77-A)制得目标化合物(77-B)
IR(Nujol)3275，3080，1700，1630，1600，1540，1480 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.7-1.0(6H，m)，1.0-1.51(2H，m)，1.7(5H，m)，2.19(2H，t)，2.25-2.79(2H，m)，3.97-4.25(3H，m)，4.63(1H，m)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.76(1H，d，J＝9.5Hz)，7.80(2H，d，J＝8.9Hz)，8.24(1H，d，J＝7.7Hz)，9.02(2H，s)，9.13(2H，s)，12.52(1.5H，s)实施例78按类似于实施例1的方法，由原料化合物(78-A)和原料化合物(78-B)制得目标化合物(78-A)按类似于实施例5的方法，由上面得到的目标化合物(78-A)制得目标化合物(78-B)mp～188℃(dec.)IR(Nujol)3300，3080，1655，1600，1530，1480 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.7-0.92(6H，m)，1.0-1.8(9H，m)，2.14(2H，t)，2.35-2.77(2H，m)，3.94-4.27(3H，m)，4.63(1H，m)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.73(1H，d，J＝8.5Hz)，7.80(2H，d，J＝8.9Hz)，8.12(1H，d，J＝7.7Hz)，8.83(2H，s)，9.13(2H，s)实施例79按类似于实施例1的方法，由原料化合物(79-A)和原料化合物(79-B)制得目标化合物(79-A)按类似于实施例5的方法，由上面得到的目标化合物(79-A)制得目标化合物(79-B)
mp196-200℃IR(Nujol)3300，1710，1640，1615，1540，1490 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.83(3H，br s)，1.22(4H，m)，1.62(2H，m)，1.96(2H，m)，2.29(2H，m)，2.2-2.8(2H，m)，4.09(3H，m)，4.62(1H，m)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.81(2H，d，J＝8.5Hz)，7.80(1H，m)，8.24(1H，m)，9.10 and 9.40(4H，s)实施例80按类似于实施例1的方法，由原料化合物(80-A)和原料化合物(80-B)制得目标化合物(80-A)按类似于实施例5的方法，由上面得到的目标化合物(80-A)制得目标化合物(80-B)mp216℃(dec.)IR(Nujol)3275，1680，1630，1600，1540，1480 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.81(3H，t)，1.19(4H，m)，1.4-1.8(2H，m)，1.85-2.1(2H，m)，2.2-2.9(4H，m)，3.93(1H，m)，4.08(2H，m)，4.56(1H，m)，7.09(2H，d，J＝8.9Hz)，7.57(1H，d，J＝6.9Hz)，7.72(2H，d，J＝8.8Hz)，8.37(1H，d，J＝7.9Hz)，8.75(2H，s)，11.19(2H，s)实施例81按类似于实施例1的方法，由原料化合物(81-A)和原料化合物(81-B)制得目标化合物(81-A)
按类似于实施例5的方法，由上面得到的目标化合物(81-A)制得目标化合物(81-B)mp～175℃(dec.)IR(Nujol)3300，3100，1660，1600，1530，1480 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.87(9H，s)，1.45-1.71(2H，m)，1.94(2H，m)，2.27(2H，t)，2.3-2.8(2H，m)，4.09(2H，t)，4.21(1H，m)，4.59(1H，m)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.82(2H，d，J＝8.9Hz)，8.02(1H，d，J＝8.2Hz)，8.16(1H，d，J＝8.0Hz)，9.06(2H，s)，9.14(2H，s)实施例82按类似于实施例1的方法，由原料化合物(82-A)和原料化合物(82-B)制得目标化合物(82-A)按类似于实施例5的方法，由上面得到的目标化合物(82-A)制得目标化合物(82-B)mp～202℃(dec.)IR(Nujol)3270，3075，1690，1640，1600，1530，1490 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.68(4H，m)，2.15(2H，t)，2.3-2.75(2H，m)，2.78-3.15(2H，m)，4.07(2H，t)，4.39(1H，m)，4.6(1H，m)，7.05-7.37(7H，m)，7.81(2H，d，J＝8.9Hz)，7.92(1H，d，J＝7.7Hz)，8.13(1H，d，J＝8Hz)，9.1(2H，s)，9.14(2H，s)，12.58(1H，s)FAB-MASS499(M++1)
实施例83按类似于实施例1的方法，由原料化合物(83-A)和原料化合物(83-B)制得目标化合物(83-A)按类似于实施例5的方法，由上面得到的目标化合物(83-A)制得目标化合物(83-B)mp168-170℃(dec.)IR(Nujol)3300，1670，1200 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.83(3H，t，J＝7.4Hz)，1.21-1.38(2H，m)，1.40-1.68(4H，m)，2.12(2H，t)，2.63-2.71(6H，m)，4.15(1H，m)，4.61(1H，m)，7.44(2H，d，J＝8.9Hz)，7.73(2H，d，J＝8.9Hz)，7.92(1H，d，J＝7.9Hz)，8.11(1H，d，J＝7.8Hz)，9.01(2H，s)，9.22(2H，s)，12.41(2H，br s)MASS(m/z)435(M++1)实施例84按类似于实施例1的方法，由原料化合物(84-A)和原料化合物(84-B)制得目标化合物(84-A)按类似于实施例5的方法，由上面得到的目标化合物(84-A)制得目标化合物(84-B)IR(Nujol)3280，3100，1650，1605，1530，1490 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.88(6H，d，J＝6.8Hz)，1.6-2.44(9H，m)，3.9-4.2(3H，m)，4.38(1H，m)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.81(2H，d，J＝8.9Hz)，7.95(1H，d，J＝8.3Hz)，8.08(1H，d，J＝8Hz)，9.05(2H，s)，9.14(2H，s)
实施例85按类似于实施例1的方法，由原料化合物(85-A)和原料化合物(85-B)制得目标化合物(85-A)按类似于实施例5的方法，由上面得到的目标化合物(85-A)制得目标化合物(85-B)mp～199℃(dec.)IR(Nujol)3320，3100，1700，1660，1610，1530，1490 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.85(6H，d，J＝6.6Hz)，2.05(1H，m)，2.5-2.8(2H，m)，4.12(1H，m)，4.68(2H，s)，4.74(1H，m)，7.15(2H，d，J＝8.9Hz)，7.81(2H，d，J＝8.9Hz)，7.96(1H，d，J＝9.5Hz)，8.48(1H，d，J＝8Hz)，9.04(2H，s)，9.16(2H，s)，12.54(1H，s)实施例86按类似于实施例1的方法，由原料化合物(86-A)和原料化合物(86-B)制得目标化合物(86-A)按类似于实施例5的方法，由上面得到的目标化合物(86-A)制得目标化合物(86-B)mp～150℃(dec.)IR(Nujol)3300，3100，1660，1610，1540，1490 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.82(3H，d，J＝6.2Hz)，0.87(3H，d，J＝6.2Hz)，1.25-1.85(9H，m)，2.13(2H，t)，2.3-2.75(2H，m)，4.07(2H，t)，4.19(1H，m)，4.61(1H，m)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.81(2H，d，J＝8.9Hz)，7.95(1H，d，J＝8.0Hz)，8.11(1H，d，J＝8.0Hz)，8.96(2H，s)，9.13(2H，s)实施例87按类似于实施例1的方法，由原料化合物(87-A)和原料化合物(87-B)制得目标化合物(87-A)按类似于实施例5的方法，由上面得到的目标化合物(87-A)制得目标化合物(87-B)mp189-191℃IR(Nujol)1665，1615，1525，1495cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.91(9H，s)，1.97(2H，m)，2.2-2.6(3H，m)，2.70(1H，dd，J＝16.7Hz，J＝5.9Hz)，4.0-4.2(3H，m)，4.66(1H，m)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.66(1H，d，J＝9.2Hz)，7.83(2H，d，J＝8.9Hz)，8.40(1H，d，J＝7.6Hz)，9.16 and 9.21(4H，s)MASS(m/z)451.2(M++1)实施例88按类似于实施例1的方法，由原料化合物(88-A)和原料化合物(88-B)制得目标化合物(88-A)按类似于实施例5的方法，由上面得到的目标化合物(88-A)制得目标化合物(88-B)mp76-82℃IR(Nujol)1640，1520 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)0.92 and 0.93(9H，each s)，2.3-2.8(2H，m)，2.80 and 3.00(3H，each s)，3.8-4.2(3H，m)，4.73(1H，m)，4.94 and 5.06(2H，each s)，7.13(2H，d，J＝8.9Hz)，7.78(2H，d，J＝8.9Hz)，7.6-8.0(1H，m)，8.37 and 8.65(1H，each d，J＝7.8Hz and 7.7Hz)，9.08 and 9.14(4H，each s)MASS(m/z)494(M++1)实施例89按类似于实施例1的方法，由原料化合物(89-A)和原料化合物(89-B)制得目标化合物(89-A)按类似于实施例5的方法，由上面得到的目标化合物(89-A)制得目标化合物(89-B)mp～170℃(dec.)IR(Nujol)3320，1700，1660，1610，1540，1480 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.87(6H，d，J＝6.7Hz)，2.05(1H，m)，2.34(2H，t like)，2.35-2.8(2H，m)，3.34(2H，m)，4.12(1H，m)，4.61(2H，s)，4.64(1H，m)，7.15(2H，d，J＝8.9Hz)，7.81(2H，d，J＝8.9Hz)，7.82(1H，d，J＝8.5Hz)，8.2(1H，t like)，8.32(1H，d，J＝7.7Hz)，9.03(2H，s)，9.16(2H，s)实施例90按类似于制备18的方法，由原料化合物(90)制得目标化合物(90)mp～210℃(dec.)
IR(Nujol)3300，1730，1650，1600，1550 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.83(6H，d，J＝6.4Hz)，1.82(2H，t)，2.05(1H，m)，2.4-2.8(2H，m)，3.14(2H，m)，4.05(2H，t)，4.23(1H，m)，4.6(1H，m)，5.06(2H，s)，5.10(2H，s)，6.25-6.4(2H，m)，7.13(2H，d，J＝8.9Hz)，7.34(10H，m)，7.79(2H，d，J＝8.9Hz)，8.16(1H，d，J＝8.3Hz)FAB-MASS632(M+1)实施例91按类似于制备18的方法，由原料化合物(91)制得目标化合物(91)mp190℃(dec.)IR(Nujol)3300，3100，1725，1670，1630，1610，1550，1490 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.83(6H，d，J＝5.7Hz)，1.53(2H，m)，1.71(2H，m)，2.06(1H，m)，2.4-2.8(2H，m)，3.06(2H，m)，4.07(2H，t，J＝6.1Hz)，4.22(1H，m)，4.62(1H，m)，5.06(2H，s)，5.11(2H，s)，6.2-6.4(2H，m)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.35(10H，m)，7.81(2H，d，J＝8.9Hz)，8.16(1H，d，J＝8.3Hz)，9.03(2H，s)，9.14(2H，s)按类似于实施例5的方法制得下列化合物(实施例92和93)。
实施例92目标化合物(92)mp～188℃(dec.)IR(Nujol)3300，1710，1650，1600，1550 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.84(6H，d，J＝5.4Hz)，1.85(2H，t，J＝6.4Hz)，1.9-2.28(1H，m)，2.35-2.72(2H，m)，3.17(2H，m)，4.05(1H，m)，4.10(2H，tlike)，4.49(1H，m)，6.42(2H，m)，7.15(2H，d，J＝8.8Hz)，7.75(1H，d，J＝8.8Hz)，7.84(2H，d，J＝8.8Hz)，9.0(2H，s)，9.23(2H，s)MASS452(M+1)实施例93目标化合物(93)mp～183℃(dec.)IR(Nujol)3310，1700，1650，1635，1600，1560，1540，1480 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.84(6H，d，J＝5.7Hz)，1.4-1.8(4H，m)，2.04(1H，m)，2.3-2.5(2H，m)，3.07(2H，m)，4.0-4.2(3H，m)，4.48(1H，m)，6.2-6.45(2H，m)，7.14(2H，d，J＝8.8Hz)，7.73(1H，d，J＝8.9Hz)，7.81(2H，d，J＝8.8Hz)，9.02(2H，s)，9.14(2H，s)，12.51(1H，br s)实施例94将原料化合物(94)(6.89g)溶于1N盐酸(116ml)中，冷冻干燥。将所得粉末干燥得目标化合物(94)(4.34g)mp133-140℃IR(Nujol)1620-1660(br)，1530 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.86(6H，d，J＝6.8Hz)，2.04(1H，m)，2.2-2.8(2H，m)，2.80，3.0(3H，s)，3.8-4.2(3H，m)，4.6(1H，m)，5.06
5.41(2H，each s)，7.13(2H，d，J＝8.8Hz)，8.00(2H，d，J＝8.8Hz)，7.80-8.20(1H，m)，8.27 and 8.68(1H，d，J＝7.8Hz)，9.0 and 9.25(4H，s)MASS(m/z)480(M++1)实施例95用氨水将原料化合物(95)(19.61g)与水(50ml)的混合物调节至PH＝6.05，将混合物冷冻干燥。将所得粉末干燥，得目标化合物(95)(19.17g)mp167-170℃IR(Nujol)3260，1640(br)，1540，1485 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.80(6H，d，J＝4.9Hz)，2.03(1H，m)，2.2-2.8(2H，m)，2.80 and 3.03(3H，s)，3.8-4.7(4H，m)，4.94 and 5.04(2H，s)，7.10(2H，d，J＝8.2Hz)，7.59(1H，m)，7.73(2H，m)，8.45 and 8.72(1H，m)MASS(m/z)480(M++1)
权利要求
1.下式肽化合物及其药学上可接受的盐
式中R1是可带有一个或多个适当取代基的芳基；R2是羧基(低级)烷基或被护羧基(低级)烷基；R3是羧基或被护羧基；A1是可带有一个或多个适当取代基的亚烷基；A2是下式基团
(式中R4是低级烷基)，或下式基团A3是可带有一个或多个适当取代基的低级亚烷基，l，m和n各自相同或不同，取整数0或1，前提是当l是整数0时，A2不是下式基团
2.权利要求1的化合物，其中R1是可带有1-3个适当取代基的芳基，所述取代基选自脒基和被护脒基，A1是可带有1-3个适当取代基的亚烷基，所述取代基选自氨基和被护氨基，和A3是可带有1-3个适当取代基的亚烷基，所述取代基选自低级烷基;可带有1-3个选自羟基、被护羟基和低级烷氧取代基的芳(低级)烷基;羟基(低级)烷基;被护羟基(低级)烷基;[环(低级)烷基]-(低级)烷基和杂环(低级)烷基。
3.权利要求2的化合物，其中R1是带有脒基或被护脒基的苯基;A1是亚烷基;A3是可带有低级烷基的低级亚烷基;可带有羟基、被护羟基或低级烷氧基的苯基(低级)烷基;羟基(低级)烷基;被护羟基(低级)烷基;[环(低级)烷基]-(低级)烷基或吡啶基(低级)烷基;l是整数1;m的n各为整数0。
4.权利要求3的化合物，其中R1是带有脒基的苯基，R2是羧基(低级)烷基，R3是羧基，A3是带有低级烷基的亚烷基。
5.权利要求4的化合物，其中R1是4-脒基苯基，R2是羧甲基，R3是羧基，A1是亚丙基，和A3是带有异丙基的亚甲基。
6.下式肽化合物或其药学上可接受的盐的制备方法
其中R1是可带有1个或多个取代基的芳基，R2是羧基(低级)烷基或被护羧基(低级)烷基，R3是羧基或被护羧基，A1是可带有1个或多个取代基的亚烷基，A2是下式基团
(其中R4是低级烷基)，或下式基团A3是可带有一个或多个适当取代基的低级亚烷基，l，m和n各自相同或不同，取整数0或1，前提是当l是整数0时，A2不是下式基团该方法包括(ⅰ)使下式化合物
(其中R1，A1，l和m按上文定义)或其羧基活性衍生物或其盐与下式化合物
(其中R2、R3、A2、A3和n各自如上文定义)或其氨基活性衍生物或其盐反应，或者，(ⅱ)使下式化合物
(其中R1，A1，A2，l和m按上文定义)或其羧基活性衍生物或其盐与下式化合物
(其中R2、R3、和A3各自如上文定义)或其氨基活性衍生物或其盐反应，得到下式化合物或其盐
其中R1、R2、R3、A1、A2、A3、l和m各自如上文定义，或者
(其中R2，R3，A1，A2，A3，l，m和n自自如上文定义，且R1a是带有被护脒基的芳基)或其盐经过脒基保护基团的消除反应，得到下式化合物或其盐
其中R2、R3、A1、A2、A3、l、m和n各自如上文定义，且R1b是带有脒基的芳基，或者，(ⅳ)使下式化合物
(其中R1，R3，A1，A2，A3，l，m和n各自如上文定义，且R2a是被羧基(低级)烷基)或其盐经过羧基保护基团的消除反应，得到下式化合物或其盐
其中R1、R3、A1、A2、A3、l、m和n各自如上文定义，且R2b是羧基(低级)烷基，或者(ⅴ)使下式化合物或其盐
其中R1，R2，R3，A1，A2，l，m和n各自如上文定义，且R3a是带有被护羟基(低级)烷基的亚烷基或带有(被护羟基)-芳(低级)烷基的低级亚烷基，经过羟基保护基团的消除反应，得到下式化合物或其盐
其中R1、R2、R3、A1、A2、l、m和n如上文定义，且A3b是带有羟基(低级)烷基的低级亚烷基或带有(羟基)-芳(低级)烷基的低级亚烷基，或者(ⅵ)使下式化合物
(其中R1，R2，A1，A2，A3，l，m和n各自如上文定义，且R3a是被护羧基)或其盐经过羧基保护基团的消除反应，得到下式化合物或其盐
其中R1、R2、A1、A2、A3、l、m和n各自如上文定义，且R3b是羧基，或者，(ⅶ)使下式化合物
(其中R2、R3、A1、A2、A3、l、m和n如上文定义，且R1c是带有硫代氨基甲酰基的芳基)或其盐经过硫代氨基甲酰基向脒基的转化反应，得到下式化合物或其盐
其中R2、R3、A1、A2、A3、l、m和n各自如上文定义，且R1b是带有脒基的芳基。
7.一种药用组合物，包括作为活性成分的权利要求1化合物或其药学上可接受的盐，还混有药学上可接受载体或赋形剂。
8.用权利要求1化合物或其药学上可接受的盐制造药物。
9.将权利要求1化合物或其药学上可接受的盐用作药物。
10.一种防治由下列情况引起的疾病的方法血栓形成;再狭窄或再闭锁;血管手术、瓣膜移植、体外循环或移植时的血栓形成;散布的血管内凝结;血栓形成的血小板减少;自发的血小板增多;炎症;免疫疾病或转移;或者作溶解血栓药或抗凝药的辅药;该方法包括将权利要求1化合物或其药学上可接受的盐给予人类或动物。
全文摘要
本发明涉及新的肽化合物及其盐，它们可作为糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂和血小板凝结抑制剂。
文档编号C07K1/02GK1066660SQ9210324
公开日1992年12月2日 申请日期1992年5月12日 优先权日1991年5月13日
发明者高杉寿, 田中明人, 酒井裕义, 石川贵敏 申请人:藤泽药品工业株式会社