专利名称：4－[5－甲基－3－苯基异噁唑－4－基]苯磺酰胺的晶型的制作方法
技术领域：
本发明的范围本发明涉及抗炎药物的范围，准确的说，涉及4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺的晶型，制备晶型的方法、药用组合物以及治疗环氧合酶-2(COX-2)有关疾病包括炎症的方法。
本发明的背景前列腺素在炎症过程中起重要作用，抑制前列腺素的产生，特别是PGG2、PGH2和PGE2的产生已是发现抗炎药物的常用指标。然而，常见的非甾体抗炎药物(NSAIDs)在减轻与炎症过程有关的前列腺素引起的疼痛和肿胀方面是有活性的，在影响与炎症过程无关的其它前列腺素调节过程中也是有活性的。这样，使用大剂量最常见的NSAIDs可以产生严重的副作用，包括威胁生命的溃疡，这限制了它们的疗效。使用皮质甾类替代NSAIDs将会有甚至更严重的副作用，长时期使用时更是如此。
已发现先前的NSAIDs在人二十碳四烯酸/前列腺素通道中是通过抑制酶包括环氧合酶(COX)来防止前列腺素的产生。最近发现的与炎症有关的可诱导的酶(命名“环氧合酶-2(COX-2)”或“前列腺素G/H合成酶Ⅱ”)提供了一个可行的抑制指标，它能更有效地减轻炎症并较少产生与抑制环氧合酶-1(COX-1)有关的严重副作用。
在Talley等的美国专利5633272和国际申请WO96/25405中描述了一组取代的异噁唑化合物。所述的化合物用于治疗炎症和与炎症有关的疾病。作为选择性抑制COX-2优于COX-1的抑制剂，4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺表现出潜力。
对于所有的药用化合物和组合物来说，药物化合物的化学和物理的稳定性在药物的商业发展的过程中是重要的。这样的稳定性包括在室温，尤其在潮湿和贮存条件下的稳定性。提高不同贮存条件下的稳定性需要预测药品在商业产品寿命期内各种可能的贮存条件，稳定的药物可以避免使用特殊的贮存条件以及避免频繁更换库存。药物化合物在生产过程中也必须是稳定的。生产中常常需要粉碎药物以获取具有均匀的粒径及表面积的药物原料，不稳定的原料常常产生多晶型的变化。因此，能增强药物物质稳定性模式的任何修正方法都可提供胜于稳定性差物质的有意义的益处。
现已发现将4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺可以制成不同的晶型。在机械粉碎(磨碎)之后，较早的结晶物质(晶型A)是不稳定的，并且对热是不稳定的。最近测定的晶型(晶型B)较稳定并已改善了物理特性。
图表简述
图1表示4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺晶型A的差示扫描量热(DSC)分布图。
图2表示4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺晶型B的差示扫描量热(DSC)分布图。
图3a表示4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺晶型B的红外图谱。
图3b表示4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺晶型A的红外图谱。
图4表示4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺晶型A的X射线衍射图样。
图5表示4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺晶型B的X射线衍射图样。
本发明详述已发现可以将4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺制成指定为“晶型B”的晶型。通过下面方法可以鉴定晶型B。
熔点用Thomas Hoover熔点测定仪或用Mettler FP 900 Thermosystem熔点测定仪测定熔点。用TA Instruments Differential ScanningCalorimeter(Model 2100 controller,Model 912 dual calorimeter)通过差示扫描量热法测定熔化范围。将样品(1-2mg)置于敞开的铝盘中，以10℃/分钟加热。
晶型A在160.2℃出现初熔，由于结晶重排，所以在170.9℃嵌入放热(imbedded exotherm)(见图1)。晶型B在170.9℃出现初熔(峰在172.5℃)。晶型B的DSC实例见图2所示。
红外光谱用Nicolet DRIFT(扩散反射红外傅里叶变换)Magna System 500分光光度计获得红外图谱。使用Spectra-Tech Collector系统和3mm样品池。用KBr分析样品(2％)并从400至4000 cm-1扫描。图3a为晶型B的红外吸收谱的实例，图3b是晶型A的实例。Y轴代表以Kubella-Munk单位的校正反射比。
晶型B的红外图谱的特征吸收是在约3377、1170、1151、925、844、745、729和534 cm-1处，不同于晶型A图谱所观察到的吸收。晶型A的红外图谱的部分特征吸收在约723cm-1，不同于晶型B图谱观察到的吸收。本发明晶型B的红外图谱与图3a所示的红外图谱基本相同。
X-射线粉末衍射用Siemens 5000粉末衍射计实施分析。2θ值从2-50，间隔0.020，以间隔期为2秒来测定原始数据。
表1列出晶型B的根据主要峰的2θ值和强度的重要参数。图4为晶型A的X-射线衍射图的例子，图5为晶型B的X-射线衍射图的例子。晶型A和晶型B之间的重要差别在12.221、15.447、17.081、19.798和23.861是明显的。
表1峰序号角-2θ(度) D间隔峰CpsI/Imax(％)1 12.221 7.2361 502.38 63.292 13.693 6.4617 38.034.793 14.227 6.2203 51.466.484 15.447 5.7314 599.94 75.585 15.801 5.6039 793.79 100.006 16.678 5.3110 239.95 30.237 17.081 5.1868 331.31 41.748 18.165 4.8796 270.21 34.049 19.066 4.6510 73.169.221019.400 4.5717 200.13 25.211119.798 4.4807 789.23 99.431220.578 4.3126 209.43 26.381322.008 4.3054 691.33 87.091422.540 3.9414 71.879.051522.975 3.8678 137.23 17.291623.580 3.7699 394.27 49.671723.861 3.7261 602.27 75.871824.553 3.6226 397.23 50.041925.206 3.5302 192.44 24.2420 25.5603.482277.74 9.7921 25.9403.432031.47 3.9622 26.2003.398520.87 2.6323 27.2953.2646151.5419.0924 28.5953.1191207.7426.1725 29.1243.0636161.4420.3426 29.6563.009973.94 9.32用适当的溶剂，通过4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺的重结晶制备晶型B。为制备晶型B，将4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺溶解在一定体积的溶剂中并冷却直至形成结晶为止。优选将化合物加到至少约25℃温度的溶剂中。更优选溶剂的温度在30℃和溶剂沸点之间。甚至更优选温度范围在约65-75℃。
或者，将热溶剂加入到化合物中并冷却该混合物直至形成结晶。优选溶剂的温度是至少25℃。更优选溶剂的温度范围在约50-80℃温度。甚至更优选的温度范围是约65-75℃。
优选将化合物与化合物重量的3倍量以上的溶剂相混合。更优选溶剂对化合物的比率是约7-约10倍。
优选将溶液缓慢冷却至沉淀出晶型B。更优选以慢于约0.5℃/分钟的速率冷却溶液。甚至更优选以约0.3℃/分钟或更慢的速率冷却溶液。
适当的溶剂是在升温时可以溶解化合物和任何杂质，但冷却时，优选沉淀出晶型B的溶剂或混合溶剂。适当溶剂选自醇、甲基叔-丁基醚、甲基乙基酮和选自乙醇、甲基叔-丁基醚、乙腈、水、丙酮、四氢呋喃和甲基乙基酮的溶剂组合。优选醇或含水的醇。更优选的溶剂选自甲醇、含水甲醇、乙醇、含水乙醇、异丙醇和含水异丙醇。甚至更优选含水甲醇、甲醇、乙醇3A、含水乙醇和异丙醇/甲醇混合物。
或者将化合物溶解在一种溶剂中，并加入共溶剂，以利于所需晶型结晶。
例如通过过滤或离心从溶剂中分离出所形成的晶形B结晶。优选干燥结晶及更优选在约30℃-约100℃温度范围内干燥。甚至更优选真空下干燥结晶。
另外，通过在足够的温度下加热，使晶型A转化成晶型B来制备晶型B。优选在50℃-约140℃的温度范围内加热晶型A。
制备下面实施例包含制备晶型B的详述方法。这些详述均在范围之内并作为本发明范例。所提供的详述仅是说明的目的并不限制本发明的范围。除另有说明外，所有份数均为重量份数，温度为摄氏度。
通过下面方法制备4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺，其中乙醇3A是用甲醇变性的含水乙醇(5％水)。
实施例1步骤1．脱氧苯偶姻肟的制备在装在机械搅拌、回流冷凝器和温度计的5升烧瓶中，将乙酸钠三水合物(152.5g,1.12摩尔，1.1当量)加入到脱氧苯偶姻(200g,1.02摩尔)中并用乙醇(3A,0.8升)和水(0.24升)溶解。搅拌溶液并加热至70±1℃。在另一个500ML烧瓶中，搅拌下将水(0.1升)加到盐酸胲(78.0g,1.12摩尔，1.1当量)中。将盐酸胲溶液转移到脱氧苯偶姻溶液，同时将反应混合物保持在约70℃。加热混合物至沸腾(约84℃)并维持该温度40分钟。在两小时内，冷却混合物至40℃并加水(10.5升)到反应混合物中。搅拌下再用1小时将反应混合物冷却于20℃。用真空室(housevacunm)，经过滤(Buchner漏斗，1号Whatman滤纸)分离出形成的纯肟结晶，用50ml3A乙醇和100ml水的混合物，及用水(1升)洗涤。真空干燥固体2小时，并在55℃真空室下干燥12小时。得到纯脱氧苯偶姻肟(213.2g，99％)。步骤2．5-羟基-5-甲基-3,4-二苯基异噁唑啉(isoxazoline)的制备在氮气环境下，将脱氧苯偶姻(步骤1)溶解于无水THF(565ml)中。冷却溶液至-20℃。用二异丙基酰胺锂(2M,800ml,1.60mol)处理溶液，同时使反应温度温热至10-15℃。将冷却至-10℃--20℃的反应混合物和无水乙酸乙酯(218ml)加入到溶液中，同时使反应温度升至25℃的最高值并在25℃保持30分钟。冷却反应混合物至约0℃。将水加到骤冷烧瓶中和冷却至0-5℃。将预冷的反应混合物从反应瓶转移到骤冷烧瓶中，同时将骤冷混合物的温度保持在25℃以下。冷却骤冷的混合物至0-5℃。向混合物中加入盐酸(12M)，在加酸过程中通过控制加酸速度并搅拌来保持温度在25℃以下，直至所有固体溶解(约5分钟)为止。测定搅拌的混合物的pH值是pH3-4。分离出各层并移出有机层。搅拌下，向有机层加入庚烷。蒸馏有机层，直到瓶温达90-91℃为止。冷却溶液至5℃并过滤。用两次300ml乙酸乙酯-庚烷(20/80)洗涤固体，冷至5℃。在漏斗上干燥固体产物几小时，然后在真空伴有氮气流下，于室温干燥过周末，得到异噁唑啉(108.75g,57.7％)。步骤3．4-[(5-甲基-3-苯基)-4-异噁唑基]苯磺酰胺的制备在装有加热套、机械搅拌器、水冷凝管、J-KEM温度控制器和热电偶的3升圆底烧瓶中，将5-羟基-5-甲基-3,4-二苯基异噁唑啉(步骤2)(142g,0.56mol)溶解在二氯甲烷(568ml)中，形成淤浆。搅拌淤浆并冷却至＜10℃。将氯磺酸(335ml,586.3g,5.04mol)加到淤浆中，通过控制加料，将烧瓶温度保持在20℃以下。加热混合物至回流(约40℃)，保持5小时，然后冷却至0-5℃。缓慢将冷却的反应溶液转移至含有预先冷至0-5℃水(1000ml)的3升三颈圆底烧瓶(带有机械搅拌器和热电偶)中，使用剧烈搅拌并将瓶温保持在10℃以下。再搅拌混合物5分钟。分离各层。在另一个3升烧瓶(机械搅拌、外面冰/盐浴、热电偶)中冷却28％氢氧化铵至0-5℃。将二氯甲烷溶液转移至搅拌的氢氧化铵溶液中，将温度保持在10℃以下。在室温搅拌混合物60分钟。过滤出生成的淤浆并用水(200ml)洗涤固体，干燥，得到白色固体的4-[(5-甲基-3-苯基)-4-异噁唑基]苯磺酰胺(94.3g,53.5％)。步骤4．4-[(5-甲基-3-苯基)-4-异噁唑基]苯磺酰胺的重结晶将步骤3产物4-[(5-甲基-3-苯基)-4-异噁唑基]苯磺酰胺溶解在300ml沸腾的甲基乙基酮(2-丁酮)中并用10％含水异丙醇[300ml,(270ml无水异丙醇和30ml水)]稀释。冷却该物质至室温，随后形成结晶。经过滤分离出结晶并在真空干燥箱中干燥(10mmHg,100℃)，得到纯晶型B(112.95g；65％)mp172-173℃。
实施例25-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺(实施例1，步骤3)(3g)与80％乙醇3A/20％水(9ml)合并并加热至固体溶解为止。用自来水浴冷却烧瓶并保持1小时，形成沉淀。滤出固体并用乙醇3A洗涤。在真空下(50-60℃,20Hg)加热该物质至干。鉴定所形成的物质为晶型B。
实施例35-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺(实施例1，步骤3)(10g)与乙醇3A(100ml)合并并加热至固体溶解为止(约70℃)。用1.5小时将烧瓶冷却至20-25℃并保持30分钟形成沉淀。滤出固体(Whatman#1滤纸)并用水洗。在真空下(90℃,50-100mmHg)，加热该物质至干。鉴定所形成的物质为晶型B。
实施例4合并5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺(实施例1，步骤3)(9.8g)、甲醇(73.5m1)和水(24.5ml)并加热至65-70℃。保持溶液约10分钟并过滤，同时加热除去任何粒子物质。缓慢冷却溶液至50℃(约0.3℃/分钟)和在50℃保持1小时(在保持期中有结晶形成)。进一步冷却溶液至5℃(约0.3℃/分钟)并在5℃保持1小时。经过滤分离出产物并用10ml冷的甲醇/水(75/25)洗涤。在95-100℃干燥产物4小时，得到8.55g的晶型B。
实施例5将甲醇/异丙醇(80/20,120ml)加到5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺(实施例1，步骤3)(25g)中并加热至约68℃。保持溶液约15分钟并用玻璃过滤漏斗过滤，同时加热，除去任何粒子物质。缓慢冷却溶液至5℃3.3小时以上(约0.3℃/分钟)并在5℃保持2小时。经过滤分离出产物并用10ml冷的甲醇/异丙醇(80/20)洗涤。在95-100℃干燥产物3小时，得到11g的晶型B。
对比实施例6使5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺(实施例1，步骤3)(10g)与20ml水∶甲醇(25∶75)混合并加热至固体溶解。将含有溶液的烧瓶置于冰中并快速冷却混合物至＜10℃，冷却中未观察到结晶。在烧瓶底观察到有少量结晶形成，随后结晶迅速形成。放置约10分钟。滤出固体并用75％含水甲醇洗涤。在真空下/通氮气(50-60℃,20Hg)加热该物质至干。鉴定所形成的物质为晶型A。
本发明也包括治疗或预防环氧合酶-2有关的疾病如炎症的方法，所述的方法包括用治疗有效量的4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺的晶型B治疗患有或对炎症或疾病易感的患者。
4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺的晶型B将用于(但不限制于此)治疗炎症和用于治疗其它环氧合酶-2介导的疾病，例如，作为止痛药治疗疼痛和头痛或作为解热药治疗发热。例如，晶型B用于治疗关节炎，包括(但不限制于此)类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮和少年关节炎。晶型B可以用于治疗哮喘、支气管炎、痛经、早产(pretermlabor)，腱炎。粘液囊炎、肝病包括肝炎、皮肤有关的病症如牛皮癣、湿症、烧伤和皮炎和治疗术后炎症包括眼科手术如白内障手术和屈光手术。晶型B也可以用于治疗胃肠疾病如肠炎疾病，Crohn氏病、胃炎、过敏性肠综合症和溃疡性结肠炎。晶型B可以用于预防或治疗癌症，例如结肠直肠癌和乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、子宫颈癌和皮肤癌。晶型B用于治疗青光眼、血管增生和视网膜病。晶型B可以用于治疗像血管疾病方面的炎症疾病，包括动脉粥样硬化、偏头痛、结节性动脉外膜炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、Hodgkin氏病、硬皮症、风湿热、I型糖尿病、神经肌肉连接方面疾病(neuromuscular junction disease)包括重症肌无力、白质(White matter)病包括多发性硬化、肉样瘤病、肾病综合症、Behcet氏综合症、多肌炎(polymyositis)、龈炎、肾炎、过敏、伤后肿胀、心肌局部缺血等。晶型B也用于治疗眼科疾病如视网膜炎、结膜炎、视网膜病、眼色素层炎、眼畏光症和眼组织急性损伤。晶型B也可以用于治疗肺部炎症、如与病毒性感染有关的病症和囊性纤维变性。晶型B也可以用于治疗某些中枢神经系统病症，如皮质痴呆(cortical dementias)包括Alzheimer氏病，及由中风、局部缺血、癫痫发作和损伤引起的中枢神经系统损害。晶型B可用作抗炎药物如治疗关节炎，且具有有害副作用小的优点。晶型B也可以用于治疗过敏性鼻炎、呼吸窘迫综合征、内毒素休克综合征、骨质疏松症和抑制骨吸收。晶型B也可以用于治疗疼痛，但不限制于手术后疼痛、牙痛、肌肉疼痛和癌症引起的疼痛。晶型B可以用于预防心血管疾病，如动脉粥样硬化，肝病和痴呆如Alzheimer氏病。
除用于对人的治疗外，该晶型也可以用于对宠物(companionanimals)、外来动物和农畜的兽医治疗，包括哺乳动物，啮齿动物等。更优选动物包括马、狗和猫。
本发明的晶型B也可以以共同治疗、部分或全部代替其它常用的抗炎药的方式来用药，与如甾类药、NSAIDs、5-脂氧合酶抑制剂、LTB4受体拮抗剂和LTA4水解酶抑制剂一起用药。
适当的LTA4水解酶抑制剂包括RP-64966、(S,S)-3-氨基-4-(4-苄氧苯基)-2-羟基丁酸苄酯(Scripps Res.Inst)、N-(2(R)-(环己基甲基)-3-(羟基氨基甲酰基)丙酰基)-L-丙氨酸(Searle)、7-(4-(4-脲基苄基)苯基)庚酸(Rhone-Poulenc Rorer)，和3-(3-(1E,3E-十四碳二烯基)-2-环氧乙烷基)苯甲酸锂盐(Searle)。
适当的LTB4受体拮抗剂包括，有ebselen、linazolast、ontazolast、Bayer Bay-x-1005,Ciba Geigy的化合物CGS-25019C、Leo Denmark的化合物ETH-615,Merck的化合物MAFP、Terumo的化合物TMK-688、Tanabe的化合物T-0757、Lilly的化合物LY-213024、LY-210073、LY223982、LY233469和LY255283、LY-293111、264086和292728、ONO的化合物ONO-LB457、ONO-4057和ONO-LB-448、Shionogi的化合物S-2474、calcitrol、Lilly的化合物、Searle的化合物SC-53228、SC-41930、SC-50605和SC-51146、Warner Lambert的化合物BPC15、Smithkine Beecham的化合物SB-209247和SK&F的化合物SKF-104493。优选LTB4受体拮抗剂选自calcitrol、eDselen、Bayer Bay-x-1005、Ciba Geigy的化合物CGS-25019C、Leo Denmark的化合物ETH-615、Lilly的化合物LY-293111、Ono的化合物ONO-4057和Terumo的化合物TMK-688。
适当的5-LO抑制剂包括，Abbott的化合物A-76745、78773和ABT761、Bayer Bay-x-1005、Cytomed的CMI-392、Eisai的E-3040、Scotia Pharmaceutica的EF-40、Fujirebio的F-1322,Merckle的ML-3000、Purdue Frederick的PF-5901、3M Pharmaceuticals的R-840、rilopirox、flobufen、linasolast、lonapolene、masoprocal、ontasolast、tenidap、zileuton、pranlukast、tepoxalin、rilopirox、flezelastine盐酸盐、enazadrem磷酸盐和bunaprolast。
本发明晶型也可以与类鸦片和其它的止痛药联合用药进行治疗，它们包含麻醉止痛药、Mu受体拮抗剂、Kappa受体拮抗剂、非麻醉(即非成瘾)止痛药、单胺吸收抑制剂、腺苷调节剂、大麻类(cannabinoid)衍生物、P物质拮抗剂、神经激肽-1受体拮抗剂和钠通道阻断剂。更优选联合使用的化合物选自吗啡、杜冷丁、可待因、镇痛新、叔丁啡、环丁羟吗喃、地佐辛、甲氮酚、二氢可待因酮、羟氢可待酮、美沙酮、曲马多[(+)对映体]、DuP747、Dynorphine A、Enadoline、RP-60180、HN-11608、E-2078、ICI-204448、乙酰氨基苯酚(扑热息痛)、萘磺酸丙氧芬、环丁甲羟氢吗啡、E-4018、噁吗乙醇、米芬他尼、阿米替林、DuP631、曲马多[(-)对映体]、GP-531、阿米地辛、AKI-1、AKI-2、GP-1683、GP-3269、4030W92、曲马多外消旋体、Dynorphine A、E-2078、AXC 3742、SNX-111、ADL2-1294、ICI-204448、CT-3、CP-999994和CP-99994。
本发明包括药用组合物，它包含治疗有效量的4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺晶型B和至少一种药学上可接受的载体、辅料或稀释剂相混合。
本发明也包括一组药用组合物，它包含晶型B结晶和一种或多种无毒的药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或辅料(在此统指“载体”材料)和如果需要，还有其它的活性成分混合。通过任何适当途径，可以给予本发明的晶型B，优选以适用于这样的给药途径方式的药用组合物和达到疗效的剂量给药。例如以口服、血管内、腹膜内、皮下、肌内或局部给予活性晶型B和组合物。
对口服给药，药用组合物可以是例如片剂、胶囊剂、悬浮剂或液体制剂的形式。药用组合物优选制成含有特定用量活性成分的剂量单位形式。这样的剂量单位实例是片剂或胶囊。也可以通过注射组合物给予活性成分，其中可以使用如生理盐水、右旋糖或水为适当的载体。
给予治疗活性化合物的用量和用本发明化合物和/或组合物治疗疾病的剂量方案将取决于各种因素，包括患者的年龄、体重、性别和疾病的状况和疾病的严重程度，给药途径和次数及所用的特定化合物，因而变化较大。药用组合物含有活性成分的范围是约0.1-2000mg，优选约0.5-500mg和最优选在1-100mg之间。适当的日剂量是约0.01-100mg/kg(体重)，优选在约0.5-约20mg/kg(体重)和最优选在约0.1-10mg/kg(体重)。日剂量可以是每日1-4次给药。
在牛皮癣和其它皮肤病的情况下，优选使用晶型B的局部制剂，以每日2-4次涂于患处。
对于眼睛或其它外部组织如口腔和皮肤的炎症，优选使用的制型为局部用软膏剂或霜剂或为栓剂，它们含有活性成分为总量的如0.075-30％(重量/重量)、优选0.2-20％(重量/重量)和最优选0.4-15％(重量/重量)。当为软膏制剂时，活性成分可以使用石蜡或水可混溶的软膏基质。另外，活性成分可以用水包油霜剂基质制成霜剂。若所需，霜剂基质的水相可以包含如至少30％(重量/重量)的多元醇如丙二醇、丁-1,3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇和其混合物。所需的局部制剂包括能增加活性成分对皮肤或其它患处的吸收或渗透的化合物。这样皮肤渗透增强剂的实例包含二甲基亚砜及有关的类似物。
通过透皮装置也可以给予晶型B。优选使用贮存库(reservoir)和多孔膜的或用固体基质的贴剂实施局部给药。在两种情况中，将活性药剂下不断地从贮存库或微囊中通过膜传递到活性剂可渗透的胶粘剂中，该胶粘剂与患者的皮肤或粘膜接触。若活性药剂是通过皮肤吸收的，给予患者的药量可以控制和预先确定。在微囊剂的情况中，其包胶囊剂也有膜的作用。
本发明乳剂的油相可以以已知方法由已知成分制成。当该相仅包括乳化剂时，它含有至少一种乳化剂脂肪或油脂或脂肪和油脂两者的的混合物。优选亲水乳化剂与亲脂乳化剂一起作为稳定剂。也优选包含油脂和脂肪。乳化剂(用或不用稳定剂)构成所谓的乳化蜡以及该蜡与油脂和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，形成霜剂的油分散相。本发明制剂中所使用的适当乳化剂和乳化稳定剂包括吐温60、司盘80、cetostearyl、十四烷醇、单硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸钠。
选择适当的制剂的油脂或脂肪是基于获取所需润肤的特性，因为在药用乳剂中，活性化合物在所使用的大多数油脂中的溶解度是很低的。这样，霜质应优选是无油脂的，无着色并具有适当稠性的可洗去的产品，以避免从管或其它容器中渗漏。可以使用直链或支链的单或双基的烷基酯如双-异己二酸酯、硬脂酸异十六基酯、椰油脂肪酸的丙二醇二酯、十四烷酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或掺入支链酯。根据所要求的特性，可以单独或联合使用这些物质。另外，可以使用高熔点的脂类如白软石蜡(white softparaffin)和/或液体石蜡或其它矿物油。
对眼部局部给药的适当制剂包括滴眼剂，其中将活性成分溶解或悬浮在适当载体中，尤其是适合于活性成分的含水溶剂中。抗炎活性成分在这样的制剂中优选的浓度为0.5-20％，更优选0.5-10％及特别优选约1.5％(重量/重量)。
为治疗目的，晶型B常常与一种或多种适当的辅料混合，以适合于指定的给药途径。若口服(peros)给药，可将化合物混合于乳糖、蔗糖、淀粉、链烷酸纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠和钙盐，明胶、阿拉伯树胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇，然后制成片剂或胶囊剂以便于给药。当将活性化合物分散在羟基丙基甲基纤维素中时，这样的胶囊剂或片剂可以是控释制剂。对胃肠外给药制剂可以是含水或不含水的等渗无菌注射溶液或悬浮剂。由无菌粉末或颗粒，与一种或多种在口服给药制剂中提及的载体或稀释剂一起可以制备这些溶液制剂和悬浮剂。将晶型B结晶溶解在水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉仔油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠和/或各种缓冲液中。其它辅料和给药形式均为药学领域中广泛熟知的。
所有提及参考文献均结合到本发明作参考。
虽然本发明用特定实施方案作一介绍，但这些方案的详述并不构成限制。
权利要求
1．4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺的晶型，具有约170-174℃的熔点。
2．权利要求1的晶型具有下列峰的IR图谱1170、925、844和729cm-1。
3．权利要求1的晶型具有在723cm-1处没有特征峰的IR图谱。
4．权利要求1的晶型具有如图5所示的X-射线粉末衍射图样。
5．药用组合物，其包括治疗有效量的4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺的晶型B结晶与至少一种药学上可接受的载体、辅料或稀释剂混合。
6．治疗或预防环氧合酶-2有关的疾病患者的方法，所述的方法包含用治疗有效量的4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺的晶型B结晶治疗患有或对所述疾病易感的患者。
7．权利要求6的方法用于治疗炎症。
8．权利要求6的方法用于治疗关节炎。
9．权利要求6的方法用于治疗疼痛。
10．权利要求6的方法用于治疗发热。
11．制备权利要求1的结晶的方法，它包含使用醇基溶剂系统重结晶4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺。
12．权利要求11的方法，其中所述的溶剂系统包括一种或多种选自甲醇、异丙醇、含水甲醇和含水乙醇的溶剂。
13．权利要求11的方法，其中所述的结晶是从异丙醇和甲醇的混合物中重结晶的。
全文摘要
介绍4－[5－甲基－3－苯基异噁唑－4－基]苯磺酰胺的稳定晶型。命名为晶型B的该结晶结构更稳定,且具有易于加工的特性,并通过熔点、X－射线和其它物理性质确定其特性。
文档编号C07DGK1233243SQ9719853
公开日1999年10月27日 申请日期1997年8月12日 优先权日1996年8月14日
发明者J·J·塔尔莱, J·R·梅蒂奇, K·T·麦劳林, H·T·高德, E·E·约南 申请人:G·D·瑟尔公司