专利名称：大环内酯类抗生素的龙胆酸盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及大环内酯类抗生素龙胆酸盐，含有它的药物组合物及大环内酯类乳糖酸盐的溶液型注射剂。
大环内酯类抗生素对革兰氏阳性菌、流感杆菌、布拉汉菌、衣原体、支原体和军团菌均有较强的抗菌活性，特别是近年来开发的克拉霉素、罗红霉素、阿齐红霉素等药物克服了红霉素的弱点，更耐酸、胃肠道副作用更小，因此应用范围更广。由于它们对耐β-内酰胺的菌株依然有效，因而广泛应用于敏感菌感染的治疗，目前这类药物的剂型主要是口服制剂。大环内酯类抗生素的注射剂在用于敏感菌严重感染或不能口服或不宜口服的患者具有十分重要的意义，但由于大环内酯类抗生素水溶性差，要达到注射剂所需的足够的水溶性往往需要成盐，目前较好的大环内酯类抗生素的盐是其乳糖酸盐。大环内酯类抗生素的乳糖酸盐虽然可以提高药物的水溶性，然而大环内酯类抗生素乳糖酸盐的稳定性较差，易于水解失效，如克拉霉素乳糖酸盐水溶液稳定性很差以至于难以耐受灭菌过程，故溶液型的大环内酯类抗生素的溶液型注射剂尚属空白。目前主要是制成粉针(如红霉素乳糖酸盐冻干粉)或乳剂型注射剂，这类制剂的生产条件要求高，生产成本大，且使用仍有许多不便之处。欧洲专利EP 0 426 029中报道了应用胆酸盐胶囊增溶克拉霉素乳糖酸盐及红霉素乳糖酸盐的方法发明了红霉素、克拉霉素的微乳型注射剂。但是，该发明的处方、制法较复杂，因此，开发具有较好稳定性的大环内酯类抗生素及它们的溶液型注射剂仍然是十分需要的。
本发明的目的是开发具有较好稳定性的大环内酯类抗生素及它们的溶液型注射剂。经广泛深入的研究，发现大环内酯类抗生素与龙胆酸得到的盐具有较好的水溶性及稳定性，而且具有一定程度的抗菌协同作用；与此同时，发明人还发现大环内酯类抗生素(例如红霉素、克拉霉素、罗红霉素、阿齐红霉素等)的乳糖酸盐在乙醇-水溶液中具有较好的稳定性，从而适用于制成溶液型注射剂。
本发明中使用的术语“大环内酯类抗生素”举例有克拉霉素、红霉素、罗红霉素及阿齐红霉素。
本发明第一方面涉及的是大环内酯类抗生素的龙胆酸(化学名2，5-二羟基苯甲酸)盐，该盐显示出协同的抗菌活性，同时具有优良的溶解度和稳定性，它在pH5.0-8.0的乙醇-水溶液(乙醇浓度为30～100v/v％)中在10℃以下避光放置至少可以稳定2年。举例讲，由于龙胆酸本身具有一定的抑菌活性，因此，作为大环内酯抗生素龙胆酸盐的克拉霉素龙胆酸盐的抗菌活性优于克拉霉素。另外，克拉霉素龙胆酸盐的水溶性大大优于克拉霉素，因此其溶出更好，生物利用度更高。
本发明第二方面涉及的是药物组合物，其包括作为活性成分的大环内酯类抗生素龙胆酸盐和/或其它非大环内酯类抗生素的抗生素及药用赋形剂。
本发明再一方面涉及的是大环内酯类抗生素龙胆酸盐的制备方法，其包括在pH5.0-8.0下，于30-100wt％(w/v)乙醇水溶液中，将大环内酯类抗生素与龙胆酸按1-3∶1摩尔比混合。
本发明再一方面涉及的是大环内酯类抗生素乳糖酸盐的溶液型注射剂，其中该溶液型注射剂中所用的溶剂为pH5.0-8.0的乙醇-水溶液(乙醇浓度为30～100v/v％)。该溶液型注射剂的给药途径包括皮下注射、肌肉注射、腹膜内注射、静脉滴注等。根据本发明，大环内酯类抗生素的乳糖酸盐以pH5.0-8.0的乙醇-水溶液(乙醇浓度为30～100v/v％)为溶剂制得的注射剂在10℃以下避光放置至少可以稳定2年。
根据本发明，本发明大环内酯类抗生素龙胆酸盐优选为克拉霉素龙胆酸盐。
根据本发明，本发明的药物组合物优选含有作为活性成份的克拉霉素龙胆酸盐及药用赋形剂。
根据本发明，本发明的药物组合物通过肠道或非肠道途径给药，如以片剂，胶囊，溶液，悬浮液，霜剂，栓剂，注射剂或滴注形式给药。
根据本发明，本发明大环内酯类抗生素乳糖酸盐的注液型注射剂优选为克拉霉素乳糖酸盐溶液型注射剂。
下面的实施例用于进一步说明本发明，但这里并不意味着对本发明任何限制。
实施例1克拉霉素龙胆酸盐的制备取摩尔比为1∶1的龙胆酸及克拉霉素加入无水乙醇中，加热回流5分钟，放冷，即有克拉霉素龙胆酸盐结晶析出，收率为95％。所得克拉霉素龙胆酸盐结晶的熔点为196-198℃。元素分析理伦值C59.92％，H8.38％，O30.15％，N1.55％；实测值C59.77％，H8.41％，O30.21％，N1.61％。
实施例2克拉霉素龙胆酸盐注射液的制备按摩尔比为3∶1将500mg克拉霉素与龙胆酸溶于20mlpH7.0的乙醇∶水(50∶50v/v)混合溶剂中。该溶液经115℃热压灭菌30分钟，即可。
实施例3克拉霉素龙胆酸盐注射液的制备按摩尔比为2∶1将500mg克拉霉素与龙胆酸溶于20mlpH7.0的乙醇∶水(50∶50v/v)混合溶剂中。该溶液经115℃热压灭菌30分钟，即可。
实施例4克拉霉素龙胆酸盐注射液的制备按摩尔比1∶1将500mg克拉霉素与龙胆酸溶于20ml pH7.0的乙醇∶水(50∶50v/v)混合溶剂中。该溶液经115℃热压灭菌30分钟，即可。
实施例5克拉霉素乳糖酸盐注射液的制备按摩尔比为1∶1将500mg克拉霉素与龙胆酸溶于20mlpH7.0的乙醇∶水(50∶50v/v)混合溶剂中。该溶液经115℃热压灭菌30分钟，即可。
稳定性试验取样品分别置于50℃、60℃、70℃、80℃、90℃下避光放置，在不同时间点取样，液相色谱法测定克拉霉素的含量，并观察降解产物，按化学动力学方法计算10℃下的有效期(克拉霉素降解10％所需的时间)。
液相色谱法条件如下
系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.067mol/L磷酸二氢钾/乙腈(55∶45v/v)为流动相，检测波长为210nm。理论塔板数按克拉霉素计算应大于1500。
对照品溶液的配制精密称取克拉霉素对照品适量，用流动相配制成0.5mg/ml的溶液，该溶液作为标准溶液。
分别精密吸取20μl供试品溶液和标准溶液注入液相色谱仪，记录色谱图，记录峰面积，按外标法计算含量依法计算，即得。
结果表明(表1)实施例1、2均在10℃下避光放置可稳定两年以上。
权利要求
1.大环内酯类抗生素的龙胆酸盐。
2.权利要求1的大环内酯类抗生素的龙胆酸盐，其中所述龙胆酸盐是如下得到的于pH5.8-8.0下，于30-100％(v/v)乙醇水溶液中，将大环内酯类抗生素与龙胆酸按1-3∶1摩尔比混合得到的。
3.权利要求1或2的大环内酯类抗生素的龙胆酸盐，其中所述大环内酯类抗生素选自克拉霉素、红霉素、罗红霉素及阿齐霉素。
4.前述任一权利要求的大环内酯抗生素的龙胆酸盐，其中所述大环内酯抗生素为克拉霉素。
5.制备大环内酯类抗生素的龙胆酸盐的方法，其包括在pH5.8-8.0下，于30-100％(v/v)乙醇水溶液中，将大环内酯类抗生素与龙胆酸按1-3∶1摩尔比混合。
6.药物组合物，其包括作为活性成份的大环内酯类抗生素的龙胆酸盐及药用赋形剂。
7.权利要求6的药物组合物，其还可包括至少一种选自非大环内酯类抗生物的抗生素。
8.权利要求6的药物组合物，其中所述大环内酯类抗生素选自克拉霉素、红霉素、罗红霉素及阿齐霉素。
9.权利要求6，7和任一要求的药物组合物，其中所述大环内酯类抗生素为克拉霉素。
10.权利要求6-9任一要求的药物组合物，其中该药物组合物可以片剂、胶囊、溶液、悬浮液，霜剂、栓剂、注射剂或滴注形式使用。
11.大环内酯类抗生素乳糖酸盐的溶液型注射剂，其特征在于该注射剂是如下得到的于pH5.0-8.0，在30-100％(v/v)乙醇水溶液中，将大环内酯类抗生素与乳糖酸按1∶1的摩心比混合。
12.权利要求11的溶液型注射剂，其中所述大环内酯类抗生素选自克拉霉素、红霉素、罗红霉素及阿齐霉素。
13.权利要求11或12的溶液型注射剂，其中所述大环内酯抗生素为克拉霉素。
全文摘要
本发明涉及大环内酯类抗生素(例如红霉素、克拉霉素、罗红霉素、阿齐红霉素等)的龙胆酸盐,含有它的药物组合物及大环内酯类抗生素乳糖酸盐的溶液型注射剂。
文档编号C07H17/08GK1249309SQ9812078
公开日2000年4月5日 申请日期1998年9月29日 优先权日1998年9月29日
发明者吴建梅 申请人:南京泛太化工医药研究所