专利名称：用作抗转移药的具有生物活性的脲基衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作抗转移药的取代吡咯的脲基衍生物的用途。
众所周知，癌症的恶化主要在于其转移。由于通常的治疗不能根除重复继发性肿瘤，使之无控制生长而导致病人死亡。只有极少数病人是直接由原发性肿瘤引起的并发症而死亡。因此，需要一种能够预防和/或抑制恶性肿瘤扩散的治疗药物。WO91/10649提供了具有血管生成抑制活性和TNF-α中和活性的聚-4-氨基-2-羧基-1-甲基化合物的脲基衍生物。因此，这些已有化合物可用于治疗哺乳动物几种病理学疾病，其中在哺乳动物体内的新血管生成是有害的并且已知其中TNF-α是起有害作用的。现在我们发现在上述提到的国际申请中选择一系列已经公开的化合物能预防和/或抑制哺乳动物包括人肿瘤的转移扩散。
因此，本发明提供式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐
其中每个m和n相同，并且为1-3的整数，每个R基团相同，并且为被1-3磺酸基取代的萘基，在用于预防和/或治疗肿瘤的转移扩散的药物制剂中的用途。
本发明也提供如上所述用于预防和/或治疗肿瘤的转移扩散的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐。
取代的萘基优选5-,6-,7-，或8-萘基，特别是7-或8-萘基。当萘基被3个磺酸基取代时，磺酸取代基优选在1-,3-和5-或1-,3-和6-位上。当萘基被2个磺酸基取代时，磺酸取代基优选在1-和3-,1-和5-,3-和5-或3-和6-位上。当萘基被一个磺酸基取代时，磺酸取代基优选在1-,3-或5位上。
所有可能的异构体，立体异构体和它们的混合物以及式(Ⅰ)化合物的代谢物和代谢前体或生物前体均包括在本发明范围之内。
如上所述，本发明范围也包括式(Ⅰ)化合物药学上可接受的盐。
药学上可接受的盐的实例是那些与无机碱，如钠，钾，钙和铝的氢氧化物，或与有机碱，如赖氨酸，精氨酸，N-甲基葡萄糖胺，三乙胺，三乙醇胺，二苄胺，甲基苄胺，二-(2-乙基-己基)-胺，哌啶，N-乙基哌啶，N,N-二乙氨基乙胺，N-乙基吗啉，β-苯乙胺，N-苄基-α-苯乙胺，N-苄基-N,N-二甲胺和其它可接受的有机胺所形成的盐。钠盐和钾盐是优选的。
如上所述，本发明范围也包括式(Ⅰ)化合物的药学上可接受的生物前体(或者称为前药)，即与上述式(Ⅰ)具有不同结构式的化合物，但是不论怎样给药于人它可在体内直接或间接地转化为式(Ⅰ)化合物。
优选的式(Ⅰ)化合物是其中m和n均为2及每个R基团如上定义的那些化合物及其药学上可接受的盐。
具体优选的化合物例子为7,7’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(3,5-萘二磺酸)；7,7’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(3,6-萘二磺酸)；7,7’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(1,3,5-萘三磺酸)；8,8’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(1,3,6-萘三磺酸)；7,7’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(1,3-萘二磺酸)；7,7’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(2,4-萘二磺酸)；8,8’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(2,4-萘二磺酸)；8,8’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(1,3,5-萘三磺酸)；8,8’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(5-萘磺酸)；8,8’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(1,3-萘二磺酸)；8,8’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(3,5-萘二磺酸)；8,8’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(1,5-萘二磺酸)；8,8’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(3-萘磺酸)；8,8’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(1-萘磺酸)；2,2’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(1,5-萘二磺酸)；7,7’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(1,6-萘二磺酸)；7,7’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(2,6-萘二磺酸)；7,7’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(1,5-萘二磺酸)；7,7’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(2,5-萘二磺酸)；7,7’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(2,3-萘二磺酸)；8,8’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(1,6-萘二磺酸)；8,8’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(2,6-萘二磺酸)；8,8’-(羰基-双-(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(2,5-萘二磺酸)；8,8’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基)双(3,6-萘二磺酸)；8,8’-(羰基-双(亚氨基-N-甲甲4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(2,3,5-萘三磺酸)；8,8’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(1,4,6-萘三磺酸)；8,8’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4.2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(2,4,6-萘三磺酸)；7,7’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(1-萘磺酸)；7,7’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(2-萘磺酸)；7,7’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(3-萘磺酸)；7,7’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(4-萘磺酸)；7,7’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(1,4,6-萘三磺酸)；7,7’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(1,3,6-萘三磺酸)；7,7’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(2,4,6-萘三磺酸)；7,7’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(2,3,5-萘三磺酸)；及其药学上可接受的盐。
如上所述，已经发现本发明化合物具有作为抗转移药的活性。
因此，本发明化合物可被用于哺乳动物包括人来预防和/或治疗肿瘤转移扩散，例如乳腺，肺，前列腺，肾和甲状腺中的肿瘤扩散至骨骼，出现在胃肠道，胰腺和胆囊中的黑瘤和癌扩散至肝和/或肺。
例如，用在本发明中的化合物的抗转移活性已被下列事实所证明即式(Ⅰ)代表的化合物，2,2’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))-双(1,5-萘二磺酸)(式(ⅠA)化合物)，当在注射肿瘤细胞悬浮体前静脉内给药于小鼠48小时时，提供下列抑制活性数据对于鼠的黑瘤B16F10在肺上的转移为85％抑制；对于人的肉瘤A375在肺上的转移为100％抑制；对于鼠的网状肉瘤M5076在肝上转移为82％抑制。
另外，已经发现式(1A)化合物，内部编码FCE27266，当将其以10mg/kg腹膜内给药于小鼠17天时，对于Lewis肺癌抑制自生肺转移(87％)是活性的。
式(Ⅰ)化合物，或其药学上可接受的盐可通过通常途径给药，例如非肠道给药，如静脉注射或灌输，肌肉，皮下，局部或口服给药，静脉注射或灌输是优选的。剂量取决于病人的年龄，体重和病状及给药途径。
对于式(Ⅰ)化合物，例如式(ⅠA)化合物或其药学上可接受的盐的适宜剂量为成人给药约0.5-300mg每剂量，一天1-4次。
本发明中所用药物组合物可含有式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分以及一或多种药学上可接受的赋形剂和/或载体。
通常可用下列常规方法制备药物组合物并且以药学上适宜的形式给药。例如，用于静脉注射或灌输的溶液可以含有载体例如无菌水或优选地，可以是无菌等渗盐水溶液的形式。
用于肌肉注射的悬浮液或溶液可含有活性化合物，药学上可接受的载体，例如无菌水，橄榄油，油酸乙酯，二醇类，如丙二醇，并且，如果需要，可含有适宜量的利度卡因盐酸盐。
在局部施用形式中，例如用于皮肤病治疗的乳油，洗液或糊剂，可将活性成分与常规乳化剂混合。
固体口服形式，例如片剂或胶囊，可含有活性化合物，稀释剂，如乳糖，葡萄糖，蔗糖，纤维素，玉米淀粉和马铃薯淀粉；润滑剂，如硅，滑石，硬脂酸，硬脂酸镁或钙，和/或聚乙二醇；粘结剂，如淀粉，阿拉伯树胶，明胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮；解聚剂，如淀粉，藻酸，藻酸盐，淀粉甘醇酸钠；起泡混合物；着色剂；甜味剂；润湿剂，如卵磷脂，多乙氧基醚；月桂硫酸盐；而且，一般地，无毒的及药理学上非活性物质可用于药物制剂中。所说药物制剂可用已知方法制备，例如利用混合，粒化，成片，糖-包衣或膜-包衣方法。
式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗上述病理学疾病，该方法包括将含有式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受盐的组合物分开或基本上同时与含有不同的药物活性成分，特别是抗肿瘤药的药物组合物给药。
本发明目的也提供一种含有如上所述的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐的抗转移药，及作为结合制剂的抗肿瘤药的产品，将其同时，分开或连续用于预防和/或治疗肿瘤的转移扩散。
可将抗肿瘤药与式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐一起制成制剂，另一方面，可以结合治疗方法进行给药，所述抗肿瘤药例如可为阿霉素，柔红霉素，epirubicin，去甲基柔红霉素，鬼臼乙叉甙，5-氟尿嘧啶，mephalan，环磷酰胺，博来霉素，长春碱和丝裂霉素或其二种或多种的混合物。
因此，式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗中以便使癌症好转。
本发明也提供新的脲基化合物2,2’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))-双(1,5-萘二磺酸)，或其药学上可接受的盐，该化合物可用式(ⅠA)表示
式(ⅠA)化合物药学上可接受的盐的典型例子是那些在有关式(Ⅰ)化合物提到的盐，其中钠盐和钾盐是优选的。
本发明范围内也包括式(ⅠA)化合物的药学上可接受的生物前体(或者称为前药)，即，与上面式(ⅠA)具有不同结构式的化合物，但不论怎样给药予人，它将在体内直接或间接地转化为式(ⅠA)化合物。
新的式(ⅠA)化合物包含在公开在WO91/10649中的通式中，但是其中没有具体提到。式(ⅠA)化合物及其药学上可接受的盐除了作为抗转移药的活性成分外，也可以作为血管生成抑制剂。因此，它们可用于治疗哺乳动物包括人的几种病理学疾病，其中在哺乳动物体内新血管生成是有害的，例如在慢性炎症，糖尿病的视网膜病，牛皮癣，类风湿性关节炎和肿瘤生长中的新血管生长。
而且，式(ⅠA)化合物能中和TNF-α，因此可将其用于预防和/或治疗那些其中已知TNF-α起有害作用的任何疾病病状，典型的这种疾病是恶病质，败血病休点，移植排异疾病，爱滋病，脑型疟疾和类风湿性关节炎。
当给药予成人作为血管生成抑制剂和/或抗-TNF-α活性剂时，类似于上述用于式(Ⅰ)化合物的剂量和药物组合物也适用于式(ⅠA)化合物及其药学上可接受的盐。
本发明也提供用在人或动物体内治疗，特别是用于预防和/或治疗肿瘤的转移扩散或用作血管生成抑制剂的式(ⅠA)化合物或其药学上可接受盐。
本发明进一步提供含有药学上可接受的载体和/或稀释剂，及作为活性物质的式(ⅠA)化合物或其药学上可接受盐的药物组合物。
式(IA)化合物和其盐可通过下列方法制备将式(Ⅱ)化合物或其盐
与式(Ⅲ)化合物反应，
X-CO-X(Ⅲ)其中每个X基团可以相同或不同，并且为离去基团，并且如果需要，盐化所得式(ⅠA)化合物；和/或如果需要从其盐中得到游离的式(ⅠA)化合物。
式(Ⅱ)化合物的盐可以是与无机碱形成的盐，例如如上述在本发明中所用的那些药学上可接受的盐，钠盐和钾盐是优选的。
根据X的含义，优选的离去基团的例子是卤原子，特别是氯，或其它容易取代的基团如咪唑基，三唑基，对-硝基苯氧基，三氯苯氧基或三氯甲氧基。式(Ⅱ)化合物或其盐与式Ⅲ化合物的反应为相似方法并且可根据已知方法进行；例如根据有机化学中所述用于这类反应的条件即用于脲衍生物合成的条件。
优选地，当式(Ⅲ)化合物中X是卤原子例如氯，该反应可以在式(Ⅱ)化合物或其盐与式(Ⅲ)化合物的摩尔比为约1.1至约1.4情况下进行。该反应优选在有机溶剂中如二甲亚砜，六甲基膦三酰胺；二甲基乙酰胺，优选二甲基甲酰胺或它们的水的混合物，或在水/二噁烷或水/甲苯混合物中，及在有机碱如三乙胺或二异丙基乙胺，或无机碱如碳酸氢钠或乙酸钠的存在下进行。
反应温度可以在约-10℃-约50℃之间变化，反应时间约为1-12小时。根据上述方法所制备的式(ⅠA)化合物可用常规方法如用硅胶或氧化铝柱色谱法，和/或从有机溶剂如低级脂肪醇或二甲基甲酰胺中重结晶进行纯化。
类似地，式(ⅠA)化合物的成盐可通过本领域已知方法进行。
本发明进一步提供式(Ⅱ)化合物或其盐。
根据已知方法，例如在WO91/10649中所述方法得到式(Ⅱ)化合物。
根据WO91/10649可以得到式(Ⅰ)化合物和其药学上可接受的盐，例如用类似于上述有关制备式(ⅠA)化合物和其药学上可接受的盐的方法。
下列实施例进一步说明本发明但并不限定本发明。实施例12,2’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基-亚氨基))双(1,5-萘二磺酸)四钠盐在搅拌下，向2-(氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))(1,5-萘二磺酸)二钠盐盐酸化物(1256mg,2mmols)的水(60ml)和二噁烷(20ml)溶液中加入NaOH 1N(2ml)和乙酸钠(328mg,4mmols)。
用冰浴将整个溶液冷却至5℃，然后在1小时内滴加碳酸双(三氯甲)酯(149mg,0.5mmols)的二噁烷(15ml)溶液。将上述混合物在室温搅拌2小时。真空蒸发溶剂并将残余物用硅胶柱色谱法分离，用二氯甲烷∶甲醇∶水(300∶200∶20)作洗脱剂，得到856mg标题化合物。N.M.R.(DMδ0-d6):3.85(3H,s)；3.91(3H,s)；6.90(1H,d,J=1.8)；6.98(1H,d,J=1.8)；7.09(1H,d,J=1.8)；7.35(1H,dd,J=7,J=8.8)；7.47(1H,d,J=1.8)；7.9(1H,d,J=7)；9.15(1H,bs)；8.67-8.82(2H,dd,J=9.6)；8.99(1H,d,J=8.8)；9.98(1H,bs)；12.64(1H,bs).F.A.B.M.S.:m/z1207,[M-H]-；1185,[M-23]-；1105(M-SO3Na)-.U.V.(H2O):λmax298；E1cm1％522利用类似方法，可以制备下列化合物7,7’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(3,5-萘二磺酸)四钠盐；N.M.R.(DMSO-d6):δ3.85(3H,s)；3.90(3H,s)；6.81(1H,d,J=1.8)；6.90(1H,d,J=1.8)；7.12(1H,d,J=1.8)；7.32(1H,d,J=1.8)；7.70(1H,dd,J=1.6,J=8.6)；7.80(1H,d,J=8.6)；8.11(1H,d,J=1.6)；8.15(1H,bs),8.58(1H,d,J=1.7)；8.78(1H,d,J=1.7)；10.05(1H,bs)；10.94(1H,bs).F.A.B.M.S.m/z:1209,M++H；1187,M+-Ne+H；U.V.(H2O)n.m.:λmax(E1cm1％):321(416)；231(721).7,7’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(3,6-萘二磺酸)四钠盐；N.M.R.(DMSO-d6):δ3.85(3H,s)；3.93(3H,s)；6.81(1H,d,J=1.8)；6.91(1H,d,J=1.8)；7.08(1H,d,J=1.8)；7.51(1H,d,J=1.8)；7.68(1H,dd,J=1.6,J=8.6)；7.78(1H,d,J=8.6)；8.04(1H,s)；8.12(1H,bs)；8.23(1H,s)；8.89(1H,s)；10.02(1H,bs)；10.98(1H,bs)；F.A.B.M.S.m/z:1209,M++H；1187,M+-Ne+H；U.V.(H2O)n.m.:λmax(E1cm1％):323.4(540)；227.7(732).7,7’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(1,3,5-萘三磺酸)六钠盐；N.M.R.(DMSO-d6):δ3.85(3H,s)；3.89(3H,s)；6.78(1H,d,J=1.8)；7.08(1H,d,J=1.8)；7.22(1H,d,J=1.8)；7.35(1H,d,J=1.8)；8.25(1H,d,J=1.9)；8.30(1H,bs)；8.36(1H,bs)；9.00(1H,bs)；9.07(1H,d,J=1.6)；9.82(1H,bs)；10.20(1H,bs)；U.V.(H2O)n.m.:λmax(E1cm1％):320(374)；254(444).8,8’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(1,3,6-萘三磺酸)六钠盐；N.M.R.(DMSO-d6):δ3.84(3H,s)；3.88(3H,s)；6.81(1H,d,J=1.8)；7.07(1H,d,J=1.8)；7.11(1H,d,J=1.8)；7.42(1H,d,J=1.8)；7.87(1H,d,J=1.9)；7.87(1H,d,J=1.9)；8.06(1H,d,J=1.9)；8.12(1H,bs)；8.33(1H,d,J=1.9)；8.54(1H,d,J=1.9)；9.93(1H,bs)；12.19(1H,bs).U.V.(H2O)n.m.:λmax(E1cm1％):320(374)；254(444).7,7’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(1,3-萘二磺酸)四钾盐。I.R.(KBr)cm-1:3450(b)；1650；1580；1530；1190；1030N.M.R.(DMSO-d6):δ3.84(3H,s)；3.87(3H,s)；6.80(1H,d)；7.05(1H,d；7.18(1H,d)；7.33(1H,d)；7.86(2H,m)；8.00(1H,d,)；8.16(1H,bs)；8.21(1H,d)；8.95(1H,bs)；9.86(1H,bs)；10.21(1H,bs).U.V.(H2O)n.m.:λmax(E1cm1％):316.8(371)；248.95(444)F.A.B.M.J.m/z:1273(M++H)；1311((M++K)7,7’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(2,4-萘二磺酸)四钠盐；N.M.R.(DMSO-d6):δ3.85(3H,s)；3.89(3H,s)；6.81(1H,d,J=1.7)；7.06(1H,d,J=1.7)；7.22(1H,d,J=1.7)；7.33(1H,d,J=1.7)；7.33(1H,d,J=1.7)；7.38(1H,dd,J=2.0,J=9.5)；7.92(1H,bs)；8.10(1H,d,J=17)；8.20(1H,bs)；8.32(1H,d,J=2.0)；8.69(1H,d,J=9.4)；9.88(1H,bs)；10.08(1H,bs).8,8’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(2,4-萘二磺酸)四钠盐；N.M.R.(DMSO-d6):δ3.85(6H,s)；6.81(1H,d,J=1.7Hz)；7.06(1H,d,J=1+Hz)；7.25(1H,d,J=1.7Hz)；7.34(1H,d,J=1.7Hz)；7.4÷7.6(2H,m)；8.14(1H,bs)；8.25(2H,s)；8.73(1H,dd,J=13Hz,J=8.3Hz)；9.92(1H,bs)；
10.07(1H,bs).U.V.(H2O)n.m.:λmax(E1cm1％):307(435)；231(932).F.A.B.m/z:1209(M++1)；1231(M++Ne)；1128(M+-SO3)8,8’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(1,3,5-萘三磺酸)六钠盐；I.R.(KBr)cm-1:3440b,1640,1590,1190,1030N.M.R.(DMSO-d6):δ3.80(3H,s)；3.83(3H,s)；6.80(1H,d)；7.06(2H,m)；7.40(1H,d)；7.88(1H,d)；7.99(1H,d)；8.02(1H,bs)；8.57(1H,d)；9.33(1H,d)；9.91(1H,bs)；12.29(1H,bs).U.V.(H2)nm:λmax(E1cm1％):311(266)；233(551)F.A.B.-M.S.m/z:1411,M--H；1389,M--Na8,8’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(5-萘磺酸)二钠盐；N.M.R.(DMSO-d6):δ3.85(6H,s)；6.84(1H,d,J=1.8)；7.05(1H,d,J=1.8)；7.25(1H,d,J=1.8)；7.35(1H,d,J=1.8)；7.46-7.56(3H,m)；7.92-8.00(2H,m)；8.15(1H,bs)；8.87(1H,m)；9.89(1H,bs)；10.03(1H,bs)；U.V.(H2O)n.m:λmax(E1cm1％):310(531)；227(1043)F.A.B.M.S.m/z:1005,(M++H)；1027(M++Ne)；512.8,8’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(1,3-萘二磺酸)四钠盐；N.M.R.(DMSO-d6):δ3.84(3H,s)；3.86(3H,s)；6.81(1H,d,J=1.8)；7.08(2H,bs)；7.411H,d,J=1.8)；7.50(1H,t,J=7.0)；7.78(1H,d,J=7.0)；8.02(1H,d,J=7.0)；8.11(2H,m)；8.53(1H,d,J=2.02)；9.93(1H,bs)；12.21(1H,bs)；U.V.(H2O)n.m.:λmax(E1cm1％):309.05(403)；229.65,735F.A.B.M.S.m/z:1209,M++H；1231,M++Ne；1187,M+-Ne+H；1129；640；618；614；592.8,8’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(3,5-萘二磺酸)四钠盐；N.M.R.(DMSO-d6):δ3.85(6H,s)；6.83(1H,d,J=1.8)；7.06(1H,d,J=1.8)；7.26(1H,d,J=1.8)；7.38(1H,d,J=1.08)；7.50(1H,d,J=7.8)；7.72(1H,dd,J=1.7,J=8.9)；7.98(1H,d,J=7.8)；8.25(1H,bs)；9.19(1H,d,J=1.7)；9.91(1H,bs)；10.03(1H,bs)；U.V.(H2O)n.m.:λmax(E1cm1％):310(431)；231(1027)F.A.B.M.S.m/z:1209,M++H；640；618；614；592；8,8’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(1,5-萘二磺酸)四钠盐；I.R.(KBr)cm-1:3440b,1660,1640,1585,1180,1030.N.M.R.(DMSO-d6):δ3.84(3H,s)；3.85(3H,s)；6.80(1H,d)；7.07(2H,m)；7.41(2H,m)；7.92(2H,dd)；8.12(1.12,1H,s)；8.27(1H,dd)；9.07(1H,dd)；9.90(1H,bs)；12.27(1H,bs).U.V.(H2O)n.m.:λmax(E1cm1％):316(331)；229(478)F.A.B.M.S.m/z:1209,M++1；1231,M++23；1128,M-808,8’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(3-萘磺酸)二钠盐；I.R.(KBr)cm-1:3430b,1640,1585,1200,1030N.M.R.(DMSO-d6):δ3.84(6H,s)；6.86(1H,d)；7.05(1H,d)；7.24(1H,d)；7.35(1H,d)7.54(2H,m)；7.70(1H,dd)；7.90(2H,m)；8.15(1H,d)；8.15(1H,d)；8.95(1H,bs)；9.94(1H,bs)；10.03(1H,bs).U.V.(H2O)n.m.:λmax(E1cm1％):304(366)；226(1002)F.A.B.M.S.m/z:1005,M++H；1027,M++2Na8,8’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(1-萘磺酸)二钠盐；N.M.R.(DMSO-d6):δ3.84(3H,s)；3.85(3H,s)；6.82(1H,d,J=1.8)；7.06(1H,d,J=1.8)；7.09(1H,d,J=1.8)；7.39-7.54(3H,m)；7.74(1H,dd,J=1.3,J=.3,J=8.2)；7.93-8.02(2H,m)；8.13(1H,bs)；8.26(1H,dd,J=1.5,J=7.3)；9.93(1H,bs)；12.20(1H,bs)；F.A.B.M.S.m/z:1005,M++H；1027,M++Ne；U.V.(H2O)n.m.:λmax(E1cm1％):312(490)；224(831)7,7’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(1,6-萘二磺酸)四钠盐；7,7’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(2,6-萘二磺酸)四钠盐；7,7’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(1,5-萘二磺酸)四钠盐；7,7’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(2,5-萘二磺酸)四钠盐；7,7’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(2,3-萘二磺酸)四钠盐；8,8’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基))双(1,6-萘二磺酸)四钠盐；8,8’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(2,6-萘二磺酸)四钠盐；8,8’-(羰基-双-(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(2,5-萘二磺酸)四钠盐；8,8’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(3,6-萘二磺酸)四钠盐；8,8’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(2,3,5-萘三磺酸)六钠盐；8,8’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基))双(1,4,6-萘三磺酸)六钠盐；8,8’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(2,4,6-萘三磺酸)六钠盐；7,7’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(1-萘磺酸)二钠盐；7,7’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(2-萘磺酸)二钠盐；7,7’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(3-萘磺酸)二钠盐；7,7’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(4-萘磺酸)二钠盐；7,7’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基)双(1,4,6-萘三磺酸)六钠盐；7,7’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(1,3,6-萘三磺酸)六钠盐；7,7’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(2,4,6-萘三磺酸)六钠盐；和7,7’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(2,3,5-萘三磺酸)六钠盐。实施例22,2’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(1,5-萘二磺酸)将2,2’-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))-双(1,5-萘二磺酸)四钠盐(400mg)的水(10ml)溶液在Amberlite 1R-120(H)柱(20ml)上进行色谱法分离，用水作洗脱剂。
将上述溶液真空下蒸发至干得到0.3g标题化合物。实施例3肌内注射剂40mg/ml制备注射药物制剂可将40g 2,2’-(羰基双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基)-双(1,5-萘二磺酸)四钠盐溶解在水中以得到注射剂(1000ml)并且封装在1-10ml安瓿中。
权利要求
1．式(ⅠA)2,2′-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基))双(1,5-萘二磺酸)
或其药学上可接受的盐。
2．一种制备权利要求1的式(ⅠA)化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括将式(Ⅱ)化合物或其盐
与式Ⅲ化合物反应X-CO-X (Ⅲ)其中每个X基团可以相同或不同，并且是离去基团，并且如果需要，盐化所得式(ⅠA)化合物；和/或如果需要，从其盐中得到游离的(ⅠA)化合物。
3．一种药物组合物，含有药学上可接受的载体和/或稀释剂和作为活性物质的如权利要求4中定义的式(ⅠA)化合物或其药学上可接受的盐。
4．用于预防和/或治疗肿瘤转移扩散的化合物2,2′-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯-羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基)-双(1,5-萘二磺酸)或其药学上可接受的盐。
5．用作血管生成抑制剂的化合物2,2′-(羰基-双(亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯-羰基亚氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亚氨基)-双(1,5-萘二磺酸)或其药学上可接受的盐。
6．式(Ⅱ)化合物
或其盐。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐,其中每个m和n相同,并且为1—3的整数,每个R基团相同并且为被1—3个磺酸基取代的萘基,在用于预防和/或治疗肿瘤转移扩散的药物制剂中的用途。
文档编号C07D207/416GK1223256SQ9812076
公开日1999年7月21日 申请日期1998年9月28日 优先权日1998年9月28日
发明者N·蒙格里, G·比亚索利, M·玛里亚尼, F·索拉 申请人:法玛西雅厄普约翰公司