专利名称：含n或氨基或铵基的交联聚合物的烷基化方法
技术领域：
本发明涉及一种有效烷基化含N或氨基或铵基的聚合物的方法，该聚合物被用于例如药物中借助结合胆汁酸或胆汁酸盐降低胆固醇水平。
术语烷基化是非常综合性的，作为定义，包括将烷基加入分子中。烷基化反应在化学工业中起到重要作用-特别地，它们在药物化学中具有尤其重要的作用，因为，一方面因其非常高的产品价格，因此必须确保反应效率，另一方面，由于昂贵的纯化步骤，反应中形成的副产物必须保持尽可能低。
凝胶和聚合物的烷基化特别重要，不仅由于文献中描述的反应动力学例如对于均匀溶液适用，而且烷基化还会使扩散控制条件一定程度地增加。
在迄今的先有技术(例如WO98/43653、WO99/33452、EP 0 909768、WO 99/34786、WO 98/29107、WO 00/32656等)中公开的烷基化含N或氨基、铵或螺双环铵基的交联聚合物的方法中，例如在用表氯醇交联的多烯丙基胺盐酸盐的烷基化中，在反应期间形成相当量的含卤素的副产物，如氯癸烷和/或chloroquat，并且在作为溶剂的甲醇与四当量氢氧化钠水溶液并用中，形成部分副产物如甲氧基癸烷和/或甲氧基quat等。迄今惯用的烷基化方法的另一缺点是不令人满意的烷基化收率和非常长的反应时间。此外，随后必须通过多次醇/NaCl洗涤或醇洗涤将相当大比例的挥发性有机杂质从聚合物或凝胶中除去。
因此，本发明的一个目的是发现一种用于含N或氨基、铵或螺双环铵基的交联凝胶或聚合物的烷基化方法，该方法确保短反应时间、高烷基化收率和形成尽可能少的副产物。
令人意想不到的是，此目的可借助一种烷基化方法实现，该方法不仅包括在反应期间的最佳烷基化条件，而且包括制备要烷基化的凝胶。
因此，本发明涉及一种烷基化含N或氨基、铵或螺双环铵基的交联聚合物的方法，其特征在于，该方法包括将由聚合和交联获得的胶凝聚合物a)通过加入碱在水、有机溶剂或有机溶剂/水混合物中非必要地脱质子化，b)将聚合物用水、有机溶剂或有机溶剂/水混合物非必要地洗涤1或多次，然后c)将一种或多种烷基化试剂在大气压或高压下在温度5至160℃下加入在水、有机溶剂或有机溶剂/水混合物中搅拌的凝胶悬浮液中，并在短混合时间后，加入碱，和d)然后若需要在一个或多个洗涤步骤后借助无机酸进行再质子化，由此获得含N或氨基、铵或螺双环铵基的相应烷基化的交联聚合物。
在本发明的方法中，将含N或氨基、铵或螺双环铵基的交联聚合物烷基化。
这些聚合物是例如WO 00/32656、WO 00/38664、WO 99/33452、WO 99/22721、WO 98/43653、US 5 624 963和US 5 496 545中描述的聚合物。
用于本发明烷基化方法的合适聚合物特别为阳离子聚合物。该阳离子聚合物特别包括含胺N原子，如伯、仲或叔胺基或其盐，季铵基和/或螺双环铵基的那些聚合物。另一些阳离子基团包括脒基、胍基、亚氨基等。该阳离子聚合物的独特之处在于，它在生理pH值下具有正电荷。
合适的阳离子聚合物的例子包括聚乙烯基胺、聚烯丙基胺、聚二烯丙基胺、聚乙烯基咪唑、聚二烯丙基烷基胺、聚乙烯亚胺等，以及包括例如在WO 00/32656，第7f页、WO 98/43653第4f页、US 5,496,545第2至4栏、US 5,624,963和WO 98/29107等中公开的重复单元的聚合物。
此外，使用的聚合物是交联的。在此情况下交联甚至可在聚合期间或仅在聚合之后进行。合适的交联剂包括从已引用的参考文献已知的交联剂。这些交联剂的例子是表氯醇、丁二酰氯、乙二胺、甲苯二异氰酸酯、二丙烯酸酯、二甲基丙烯酸酯、亚甲基双丙烯酰胺、二氯乙烷、二氯丙烷等。
用于本发明方法的聚合物还具有负电荷抗衡离子。这些抗衡离子可为有机或无机离子或其组合。合适的抗衡离子同样包括已引用的先有技术中公开的抗衡离子。合适的无机离子的例子包括卤化物，特别是氯化物、磷酸盐、亚磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢氧化物、硝酸盐、过硫酸盐、亚硫酸盐和硫化物。合适的有机离子的例子是乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丙酮酸盐、柠檬酸盐、柠檬酸二氢盐、柠檬酸氢盐、丙酸盐、丁酸盐、草酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、胆酸盐等。
这些聚合物按照例如描述于WO 99/33452、WO 99/22721、WO98/43653、US 5 624 963和US 5 496 545中的先有技术制备。
在聚合、交联和胶凝时间后，接着对以凝胶形式得到的聚合物进行本发明的烷基化。将要烷基化的凝胶非必要地预先另外粉碎或切割。同样在烷基化反应之前，将非必要切割的粗凝胶用水/碱混合物、有机溶剂/碱混合物或有机溶剂、水和碱的混合物洗涤，以致于凝胶完全或部分脱质子化存在。若合适，可不进行脱质子化，仅将非必要切割的粗凝胶用水、有机溶剂或有机溶剂和水的混合物洗涤。然而，优选将聚合物脱质子。
步骤a)在温度1℃至100℃，优选5-90℃，特别优选10-40℃下，用水，优选用完全去离子水(VE-水)或溶剂或混合物，和适合脱质子化的碱进行。适宜的溶剂为C1-C10醇、甲酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙腈、二甲亚砜(DMSO)、和六甲基磷酰三胺(HMPA)。然而，也可使用其混合物或与水的混合物。然而，优选使用C1-C10醇。在此情况下，醇可为直链或支链醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇。特别优选使用C1-C6醇，特别是甲醇、乙醇和异丙醇作为溶剂。
合适的碱为氢氧化物，如NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)2、NH4OH，碳酸盐如Na2CO3、K2CO3等，优选使用NaOH、KOH或NH4OH。
使用的碱的量在相应的凝胶之间相差很大，并取决于抗衡离子的量。这里每mol抗衡离子加入0.1-5mol碱，优选0.5-3mol，特别优选0.7-2mol碱。如需要，也可使用更大过量的碱。
通过用有机溶剂、溶剂的混合物、或水/有机溶剂的混合物，在温度1-100℃下进一步洗涤脱质子的凝胶(步骤b)，凝胶中盐的含量可大大降低。为进一步洗涤，优选使用步骤a)中使用的溶剂。步骤b)可非必要地省去，否则，将脱质子的凝胶洗涤1-8次。优选将凝胶洗涤1-3次。若合适，可完全省去步骤a)和步骤b)。
然后将烷基化试剂加入在水或溶剂或溶剂混合物中搅拌的凝胶悬浮液中(步骤c)。
所谓的烷基化试剂是指当它们与交联聚合物反应时，引起烷基或其衍生物如取代烷基等，共价结合到聚合物中一个或多个N原子上的试剂。
在此情形下，适宜的烷基化试剂是含有与离去基团(X)键合的1-24个C原子的烷基或烷基衍生物(R)的式RX的化合物，如从已引用的现有技术中已知的。
因此R为具有1-24个C原子，优选4-20个C原子的直链、支链或环烷基，或烷基衍生物，例如C1-C20-、优选C4-C20羟烷基，C7-C20芳烷基，C1-C20-、优选C4-C20烷基铵基，或C1-C20-、优选C4-C20烷基酰氨基。
X是亲电性离去基团，如选自卤化物如氯化物、溴化物、氟化物、碘化物，或例如是离去基团诸如环氧基、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或三氟甲磺酸盐。在此情况下，烷基化试剂可包含一个或多个离去基团。
优选的烷基化试剂的例子是C1-C24烷基卤化物，如正丁基卤化物、正己基卤化物、正癸基卤化物、正十二烷基卤化物、正十四烷基卤化物、正十八烷基卤化物等，C1-C24二卤代烷烃如1，10-二卤癸烷等，C1-C24羟烷基卤化物如11-卤-1-十一烷醇等，C1-C24芳烷基卤化物如苄基卤化物、取代苄基卤化物等，C1-C24烷基环氧铵盐如缩水甘油基丙基三甲基铵盐等；C1-C24环氧烷基酰胺如N(2，3-环氧丙烷)丁酰胺、N(2，3-环氧丙烷)己酰胺等，C1-C24烷基卤化物铵盐如(4-卤丁基)三甲基铵盐、(6-卤己基)三甲基铵盐、(8-卤辛基)三甲基铵盐、(10-卤癸基)三甲基铵盐、(12-卤十二烷基)三甲基铵盐等。
优选的烷基化试剂为溴代癸烷和6-溴己基三甲基溴化铵。
在烷基化反应中，在此情况下可加入一种或多种烷基化试剂。本发明方法中根据所需的烷基化程度使用烷基化试剂。colesevelam盐酸盐的合成应产生这样的聚合物结构，即其中聚烯丙基胺骨架中约12％的胺被交联，并且聚烯丙基胺骨架中约40％的胺带有癸基，聚烯丙基胺骨架中约34％的胺带有三甲基铵基己基，此外聚烯丙基胺骨架中约14％的胺保持为伯胺(Polymer preprints 2000，41(1)，735-736)。不同烷基化程度的测定，可通过分析C/N比例和游离胺(可滴定的胺)数与选取的参考物质对比而非常简单地测定。因此，例如对于按照先有技术合成的colesevelam盐酸盐，例如，对于187.5g的润湿粗凝胶标准批料，使用0.16(±4％)mol Monoquat和0.15(±4％)mol溴代癸烷；在本发明方法中，例如，烷基化试剂的量可降至至多0.1536molMonoquat和0.1326mol溴代癸烷，相当于降低15％的溴代癸烷和8％的Monoquat。烷基化试剂的不对称改性在于，各烷基化试剂产生不同的烷基化收率。
加入烷基化试剂在温度5至160℃下进行，并且不仅可在大气压下而且也可在高压下进行。当使用高压时，将表压调节至0.1-20巴，优选0.1-5巴，更优选0.1-2巴。在加入烷基化试剂前或后，例如，可将悬浮在溶剂中的凝胶加热至25-160℃，优选35-125℃，特别优选加热至相应溶剂的沸点，取决于溶剂。在加入烷基化试剂后，将反应混合物另外彻底混合，混合时间为1至60分钟，优选5至50分钟，特别优选10至40分钟。若需要，也可保持更长的混合时间，但没有带来另外的优点。
然后开始连续或半连续加入碱。用于此的合适碱(取决于使用的溶剂)为NaOH、KOH、NH4OH、LiOH、Ca(OH)2、Ba(OH)2、NaH和NaNH2。优选使用NaOH。
碱最好地按这样的方式加入pH在整个反应时间内保护恒定。根椐pH电极和该电极的校准，该值可以不同，因此最佳pH指定为8-13.5，优选10.5-11.5。当根椐动力学测定了碱的最佳量，那么根椐指数平衡函数来计算，也可多批(至少6批，优选至少16批，特别优选多于16批)半连续加入碱，但在不同的时间间隔加入。对应平衡函数，也可多边形地(polygonally)连续加入碱。在使用醇作为溶剂的情形下，一方面，太高的pH或碱的含量导致烷氧基杂质如甲氧基癸烷、乙氧基癸烷、(6-甲氧基己基)三甲基溴化铵等的形成增多；太低的pH或碱的含量降低了反应速率并增加了如Cl-链烷烃杂质的形成。
因此，例如，在含有氯化氢离子的交联聚合物(如聚二烯丙基胺盐酸盐或聚烯丙基胺盐酸盐)的烷基化中，使用其中X＝溴的烷基化试剂，根据动力学或根据形成的氢溴酸仅连续加入的NaOH，导致仍然存在的铵盐酸盐离子或仍然存在于凝胶中的NaCl2不形成盐酸，接着它与烷基化试剂反应，得到不需要的Cl-链烷化合物。在反应进行后必须通过用例如醇或醇/NaCl溶液洗涤多次，从凝胶中消除Cl-链烷化合物和烷氧基-链烷化合物。
根椐本发明，与现有技术相比，可省去一个或多个洗涤步骤，原因在于降低最高达70％的污染面。
当至少95-99％的烷基化试剂已反应时，完成了烷基化反应，本发明比现有技术快30-50％。
在反应结束后，步骤d)中，把凝胶在水中、有机溶剂或在有机溶剂/水的混合物中通过加入酸而再质子化。在这种情形中的适宜溶剂是具有1-3个OH基的直链、支链或环C1-C10醇，例如，甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、己醇、乙基己醇、环戊醇、环己醇、环辛醇、环己二醇、乙二醇、甘油等，酮如丙酮、甲乙酮、甲基异丙基酮、甲基异丁酮、二异丙基酮、环己酮等，腈如乙腈等，和醚如四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷等。
优选C1-C4烷基醇，特别优选使用甲醇。
这里的有机溶剂也理解为指上述溶剂的混合物。
用于再质子化的适宜酸是形成如上所述的抗衡离子的所有无机酸和有机酸。
它们是例如HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、HNO3等，和甲酸、乙酸、草酸、柠檬酸、丙酮酸、马来酸、富马酸、丙酸、酒石酸等。
在此情况下，首先将凝胶在水、有机溶剂、各种有机溶剂的混合物或溶剂/水混合物中搅拌。在此情况下，搅拌时间为数分钟至数小时，优选1至60分钟，特别优选5至30分钟。若需要，更长的搅拌时间也是可行的。温度为1至100℃，优选5至90℃，特别优选10至40℃。
然后将该混合物用导致聚合物中的胺完全或部分再质子化的酸量处理。
然而，若需要，烷基化凝胶的再质子化也可以在一次或多次的醇和/或醇/盐(如NaCl)洗涤和/或水和/或水/盐(如NaCl)洗涤后进行。
在使用带有季铵基团如(6-溴己基)三甲基溴化铵的烷基化试剂的情况下，与先有技术相比，相应溴离子的大部分可借助比通常少的水/NaCl洗涤由氯离子完成，原因在于由于在烷基化反应开始前消除氯化氢离子使得各种盐的总量降低了。
在再质子化后和溴化物/氯化物交换的情况下，可通过用水反复洗涤除去凝胶中的过量NaCl。润湿的凝胶按照先有技术干燥。
借助本发明方法，可以特别有效的方式烷基化含N或氨基、铵或螺双环铵基的交联凝胶或聚合物，其中确保了短反应时间、高烷基化收率和形成尽可能少的副产物。
本发明方法优选用于烷基化具有含N或氨基、铵或螺双环铵基的官能团的交联聚烯丙基胺和聚二烯丙基胺盐酸盐。在此情况下本发明方法的优点特别在于，明显降低形成杂质如氯癸烷、甲氧基癸烷、chloroqat和甲氧基quat，并显著降低需要使用的烷基化试剂的量(减少高达15％的消耗)。此外，与先有技术相比，由于较少的杂质形成而需要很少的洗涤步骤。另一个优点是由于反应时间减少了大约30-50％(从现有技术的大约20小时或26小时减少到10-13小时)而有较高的生产率。
实施例1制备用表氯醇交联的聚烯丙基胺盐酸盐、烷基化和洗涤交联将1500g(8.02mol)浓度50％的聚烯丙基胺盐酸盐水溶液加入4.5l Schmizo中，在搅拌和氮气冲洗下用2037g完全去离子水稀释。然后将该混合物在10℃下用393g(4.92mol)氢氧化钠溶液(50％浓度)调节至pH10.0-10.4。将获得的溶液搅拌60分钟，并在此过程中冷却至内部温度5℃。将该反应混合物用44.53g(0.48mol)表氯醇处理，在5℃下搅拌30分钟，然后排入塑料容器中胶凝。收率为理论的100％，胶凝时间24小时后，将该凝胶强制通过具有筛孔宽度1.5mm的筛子两次。
脱质子化和洗涤切割的粗凝胶(步骤a和b)将187.5g切割的凝胶(具有边长约2×2×2mm的正方体)投入玻璃烧结漏斗中(玻璃料G2；14cmΦ)，用337.5g甲醇和15g NaOH(50％浓度)处理，在搅拌下悬浮20分钟，然后沉降(约15min)，将液体滤出至表面，然后将凝胶滤饼每次用310g甲醇再处理3次，搅拌20分钟，并且在每一情况下将液体抽滤至表面。
烷基化(步骤c)将甲醇润湿的粗凝胶(375g)投入500ml Schmizo中，在氮气气氛下用约125g甲醇补充至总体积600ml并将该混合物加热至50℃。然后将在25g甲醇中的46.9g(0.155mol)(6-溴己基)三甲基溴化铵和31.0g(0.14mol)1-溴癸烷在搅拌下加入加热的凝胶悬浮液中。加入烷基化试剂后，将该反应溶液在回流下搅拌8小时。
自回流开始的时间，根据下表在不同的时间间隔后但按等份额(A)间断，或在相等的时间间隔但以不同份额(B)连续，或在不同的时间间隔后但按等份额(C)连续加入23g NaOH(50％浓度)
加入氢氧化钠溶液后，关闭搅拌器，将凝胶悬浮液再回流2小时。再次质子化(步骤d)然后将该混合物冷却至20℃，并将该凝胶悬浮液在搅拌(20min)下用34.2g浓盐酸(36％浓度)处理。
洗涤烷基化凝胶将获得的凝胶悬浮液在每一情况下用225g甲醇和34.2g 2MNaCl溶液处理4次，搅拌20分钟后，将液体滤出至表面。然后将凝胶滤饼每次用525g 2 M NaCl溶液洗涤6次和每次用490ml去离子水洗涤6次。
将获得的滤饼在60℃和20毫巴真空下干燥至干燥损失至多3％。获得75.4g具有干燥物质含量1.4％的产品。
与先有技术相比，在烷基化反应结束后，可降低反应溶液中的有机杂质含量
与先有技术相比，在第四次甲醇/NaCl洗涤后润湿凝胶中的氯癸烷含量仅为600至800ppm，而非2500至3000ppm。
先有技术的烷基化比较例在参考文献Polymer preprints 2000，41(1)，735-736页中可找到。
权利要求
1.一种烷基化含N或氨基、铵或螺双环铵基的交联聚合物的方法，其特征在于，该方法包括将由聚合和交联获得的胶凝聚合物a)通过加入碱在水、有机溶剂或有机溶剂/水混合物中非必要地脱质子化，b)将聚合物用水、有机溶剂或有机溶剂/水混合物非必要地洗涤1或多次，然后c)将一种或多种烷基化试剂在大气压或高压下在温度5至160℃下加入在水、有机溶剂或有机溶剂/水混合物中搅拌的凝胶悬浮液中，并在短混合时间后，加入碱，和d)然后若需要在一个或多个洗涤步骤后借助无机酸进行再质子化，由此获得含N或氨基、铵或螺双环铵基的相应烷基化的交联聚合物。
2.如权利要求1的方法，其特征在于用作含N或氨基、铵或螺双环铵基的聚合物的是交联的阳离子聚合物，它包括伯、仲或叔胺基或其盐和/或季铵基团和/或螺双环铵基、脒基、胍基或亚氨基，以及带负电荷的无机和/或有机抗衡离子，该抗衡离子选自卤化物、磷酸盐、亚磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢氧化物、硝酸盐、过硫酸盐、亚硫酸盐和硫化物、乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丙酮酸盐、柠檬酸二氢盐、柠檬酸氢盐、丙酸盐、丁酸盐、草酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐和胆酸盐。
3.权利要求1的方法，其特征在于使用的聚合物为具有合适抗衡离子的交联聚乙烯基胺、聚烯丙基胺、聚二烯丙基胺、聚乙烯基咪唑、聚二烯丙基烷基胺或聚乙烯亚胺。
4.如权利要求1的方法，其特征在于在步骤a)中将非必要地预先粉碎或切割的凝胶在温度1℃至100℃下用水、选自C1-C10醇、甲酰胺、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、二甲亚砜和六甲基磷酰三胺的有机溶剂，或用其混合物或用其与水的混合物，和选自NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)2、NH4OH、Na2CO3、K2CO3的适合脱质子化的碱处理，其中每mol抗衡离子加入0.1-5mol碱。
5.如权利要求1的方法，其特征在于在步骤b)中将悬浮的凝胶在温度1至100℃下用水，用选自C1-C10醇、甲酰胺、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、二甲亚砜和六甲基磷酰胺的有机溶剂，或用其混合物或用其与水的混合物洗涤1至3次。
6.如权利要求1的方法，其特征在于在步骤c)中，将一种或多种式RX的烷基化试剂在温度5至160℃下加入在水，选自C1-C10醇、甲酰胺、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、二甲亚砜和六甲基磷酰胺的有机溶剂，或其混合物或其与水的混合物中搅拌的凝胶悬浮液中，其中在式RX中，R为具有1-24个C原子的直链、支链或环烷基，C1-C20羟烷基，C7-C20芳烷基，C1-C20烷铵基或C1-C20烷酰氨基，X为选自氟、氯、溴、碘、环氧基、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或三氟甲磺酸盐的亲电性离去基团，其中烷基化试剂可包含一个或多个离去基团。
7.如权利要求6的方法，其特征在于在加入烷基化试剂前或后，将悬浮的凝胶加热至35-120℃，取决于所用溶剂。
8如权利要求1的方法，其特征在于在步骤c)中在加入烷基化试剂后并在混合时间为1至60分钟后，进行连续加入碱或按多份加入碱，以使pH为8-13.5，其中使用的碱，取决于使用的溶剂，为NaOH、KOH、NH4OH、LiOH、Ca(OH)2、Ba(OH)2、NaH和NaNH2。
9.如权利要求1的方法，其特征在于在步骤d)中，首先将凝胶在1至100℃下在水、有机溶剂或溶剂/水混合物中搅拌数分钟至数小时，然后用导致原始存在于聚合物中的抗衡离子和部分至完全再质子化的无机或有机酸量处理。
10.如权利要求1的方法，其特征在于步骤d)中的再质子化在一次或多次醇和/或醇/盐洗涤和/或水和/或水/盐洗涤后进行。
全文摘要
本发明涉及一种烷基化含N或氨基、铵或螺双环铵基的交联聚合物的方法。根据所述方法，通过聚合和交联获得的凝胶聚合物，a)通过加入碱在水、有机溶剂或有机溶剂/水混合物中非必要地脱质子，b)非必要地，用水、有机溶剂或有机溶剂/水混合物非必要地洗涤1或多次，然后c)将一种或多种烷基化试剂在大气压或高压下在温度5至160℃下加入在水、有机溶剂或有机溶剂/水混合物中搅拌的凝胶悬浮液中，并在短混合时间后，加入碱，和d)非必要地在一个或多个洗涤步骤后借助无机酸进行再质子化，由此获得含N或氨基、铵或螺双环铵基的相应烷基化的交联聚合物。
文档编号C08F8/00GK1481396SQ01820574
公开日2004年3月10日 申请日期2001年11月20日 优先权日2000年12月13日
发明者M·斯坦克, E·斯坦恩文德, M 斯坦克, 苟魑牡 申请人:Dsm精细化学奥地利Nfg两合公司