4,1－苯并氧氮杂、它们的类似物和它们作为抑生长素兴奋剂的用途的制作方法

专利名称：4,1－苯并氧氮杂、它们的类似物和它们作为抑生长素兴奋剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的具有抑生长素受体兴奋活性(agonistic activity)的稠合环化合物、制备这些化合物的方法和以含有这些化合物为特征的药物组合物。
背景技术：
抑生长素(somatostatm)是首先从羊下丘脑组织以肽(SST-14)形式分离出来的，该肽由对生长激素分泌具有抑制作用的14个氨基酸组成。目前，由28个氨基酸组成的抑生长激素(SST-28)也已分离出来，该抑生长激素是脑肠肽，它不仅广泛分布于下丘脑中，而且分布于其它器官中，如大脑、边缘系统、脊髓、迷走神经、植物神经结、肠胃粘膜和胰腺中的胰岛。它抑制垂体/肠胃激素(如生长激素、甲状腺刺激激素、胃分泌素、胰岛素和胰高血糖素)的分泌，它还抑制胃酸、胰外分泌物的分泌和肠蠕动/血液流动。
到目前为止，作为抑生长素受体已有已知类型1-5(SSTR1，SSTR2，SSTR3，SSTR4和SSTR5)。在中枢和外周区域的各部分中已经辨别出它们显示不同的表达[Life Sciences，Vol.57，No.13，P1249(1995)]。
目前，与具有特异激素抑制作用的成肽抑生长素类似的化合物正处于临床研制中。
在3-位上具有取代基的稠合的4，1-苯并氧氮杂(benzoxazepine)已公开于Chem.Pharm.Bull.34(1)，P140-149(1986)和下列公报中日本公开的未审查专利申请S57(1982)-35576、日本公开的未审查专利申请H6(1994)-239843(对应于EP-A-0567026)、日本公开的未审查专利申请H7(1995)-179429(对应于EP-A-0645378)、日本公开的未审查专利申请H7(1995)-179444(对应于EP-A-0645377)、日本公开的未审查专利申请H7(1995)-267939、WO93/07129、WO96/09827、日本公开的未审查专利申请H8(1996)-259447、日本公开的未审查专利申请H8(1996)-157369。
在3-和5-位上具有取代基的2，3，4，5-四氢-2-氧代(或硫代)-1H-1，4-稠合的二氮杂化合物已在J.Org.Chem.，38(20)，1973中公开。
在3-和5-位上具有取代基的4，1-苯并氧氮杂化合物已在日本公开的未审查专利申请H8(1996)-259447，WO96/09827中。
发明的公开目前正在研制的作为抑生长素受体兴奋剂的化合物是肽形式的化合物，因此，它们在许多方面存在问题，如效力维持期、配料方法、特异性和不良药物反应方面。为了解决这些问题，开创和研制具有优异抑生长素受体兴奋剂作用的非肽形式的化合物是有重大意义的。
鉴于上述情况，本发明的发明者进行了广泛的研究，首次合成了下式(I)表示的化合物或其盐。它的特征在于其化学结构，其中在式(I)中氨基基团通过二价基团与芳香环B键连

其中环A是任选取代的芳香烃环或任选取代的芳香杂环；环B是任选取代的芳香烃环或任选取代的芳香杂环；Z是任选取代的环基或任选取代的线性烃基基团；R1是氢原子、任选取代的烃基或任选取代的杂环；R2是任选取代的氨基基团；D是键或任选取代的二价烃基；E是键、-CON(Ra)-、-N(Ra)CO-、-N(Rb)CON(Rc)-、-N(Rd)COO-、-N(Re)SO2-、-COO-、-N(Rf)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、

或

(其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf分别是氢原子或任选取代的烃基基团)；G是键或任选取代的二价取代的烃基基团；L是二价基团；
环B可以通过与R2结合形成任选取代的非芳香稠合的含氮杂环；和X是两个氢原子、一个氧原子或一个硫原子；

是单键或双键，和当

是双键时Y是氮原子，或当

是单键时Y是氧原子、-N(R4)-(其中R4是氢原子、任选取代的烃基或酰基)或S(O)n(其中n是0、1或2)，或其盐，其中由于它们的具体的化学结构，上述化合物作为药物具有优异的性质，如意想不到的更可取的抑生长素受体兴奋作用同时毒性低。基于这些研究成果完成了本发明。
因此，本发明涉及1)上述化合物(I)或其盐，2)上述1中描述的化合物，其中Z是任选取代的环基团，G是任选二价取代的烃基和环B不通过与R2结合形成非芳香稠合含氮杂环，3)上述2中描述的化合物，其中当

是双键时Y是氮原子，或当

是单键时Y是氧原子或-N(R4)-(其中R4是氢原子、任选取代的烃基或酰基)，4)上述1中描述的化合物，其中

是单键，5)上述1中描述的化合物，其中环B是任选取代的苯环，6)上述1中描述的化合物，其中环B是任选取代的芳香杂环，7)上述1中描述的化合物，其中环B是苯环或噻吩环，8)上述1中描述的化合物，其中环A是任选取代的苯环，9)上述1中描述的化合物，其中环A是可以被卤素、羟基或C1-6烷氧基取代的苯环，10)上述1中描述的化合物，其中R1是任选取代的烃基，11)上述1中描述的化合物，其中R1是C1-6烷基或C7-14芳烷基，它们可以被羟基、苯基或氨基取代，所述取代基可以被C1-6烷基-羰基或C1-6烷基磺酰基取代，12)上述1中描述的化合物，其中X是氧原子，13)上述1中描述的化合物，其中Y是氧原子，14)上述1中描述的化合物，其中L是可以由-O-或-S-介导和可以被取代的烃基，15)上述1中描述的化合物，其中L是C1-6亚烷基，16)上述1中描述的化合物，其中Z是任选取代的苯基，
17)上述1中描述的化合物，其中Z是可以被卤素取代的苯基，18)上述1中描述的化合物，其中D是任选取代的二价烃基，19)上述1中描述的化合物，其中D是C1-6亚烷基，20)上述1中描述的化合物，其中E是-CON(Ra)-(其中Ra是氢原子或任选取代的烃基)，21)上述1中描述的化合物，其中E是-CONH-，22)上述1中描述的化合物，其中G是C1-6亚烷基，23)上述1中描述的化合物，其中R2是未取代的氨基，24)上述1中描述的化合物，其中环B通过与R2结合形成四氢异喹啉环，25)上述1中描述的化合物，其中环A是任选取代的苯环，环B是任选取代的苯环，Z是任选取代的苯基，D是C1-6亚烷基，G是C1-6亚烷基，R1是任选取代的烃基，R2是未取代的氨基，E是-CONH-，L是C1-6亚烷基，X是氧原子，

是单键和Y是氧原子，26)上述25中描述的化合物，其中环A是可以被卤素、羟基或C1-6烷氧基取代的苯环，环B是苯环，Z是可以被卤素取代的苯基，R1是可以被羟基、苯基或氨基取代的C7-14芳烷基，所述R1中取代基可以被C1-6烷基-羰基或C1-6烷基磺酰基取代，27)上述1中描述的化合物，其中环A是任选取代的苯环，环B是任选取代的芳香杂环，Z是任选取代的苯基，D是C1-6亚烷基，G是C1-6亚烷基，R1是任选取代的烃基，R2是未取代的氨基，E是-CONH-，L是C1-6亚烷基，X是氧原子，

是单键和Y是氧原子，28)上述27中描述的化合物，其中环A是可以被卤素、羟基或C1-6烷氧基取代的苯环，环B是噻吩环，Z是可以被卤素取代的苯基和R1是可以被羟基、苯基或氨基取代的C7-14芳烷基，所述R1中取代基可以被C1-6烷基-羰基或C1-6烷基磺酰基取代，29)上述1中描述的化合物，其中环A是可以被卤素、羟基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、C7-14芳烷氧基、苯甲酰基-C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-羰基-C1-6烷氧基、C3-14环烷基-C1-6烷氧基、咪唑-1-基-C1-6烷氧基、C7-14芳烷氧基-羰基-C1-6烷氧基或羟基苯基-C1-6烷氧基取代的苯环，环B是苯环或噻吩环，它们可以被C1-6烷氧基取代，或是通过与R2结合形成的四氢异喹啉环，Z是C6-14芳基，C3-10环烷基、哌啶基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、吲哚基或C1-6烷基，它们可以被选自下列的1-3个基团取代卤素、甲酰基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基-羰基、氧代和吡咯烷基，D是C1-6亚烷基，G是键或可以具有亚苯基和可以被苯基取代的C1-6亚烷基，R1是氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、C6-14芳基或C7-14芳烷基，它们可以被下列基团取代(1)卤素，(2)硝基，(3)可以具有1-2个选自C1-6烷基的氨基，所述烷基可以被C1-6烷基-羰基、苄氧基羰基和C1-6烷基磺酰基取代，(4)可以具有下列取代基的羟基(i)可以被羟基、C1-6烷基-羰基、羧基或C1-6烷氧基-羰基取代的C1-6烷基，(ii)可以被羟基取代的苯基，(iii)苯甲酰基或(iv)一或二-C1-6烷基氨基羰基，(5)C3-6环烷基，(6)可以被羟基或卤代-C1-6烷基取代的苯基或(7)噻吩基、呋喃基、噻唑基、吲哚基或苄氧基羰基哌啶基，R2是(1)未取代的氨基，(2)哌啶基或(3)具有1-2个选自下列取代基的氨基(i)苄基，(ii)可以被氨基或苯基取代的C1-6烷基，(iii)一或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，(iv)C1-6烷氧基-羰基，(v)C1-6烷基-磺酰基，(vi)哌啶基羰基和(vii)可以被卤素或氨基取代的C1-6烷基-羰基，E是键、-CON(Ra)-、-N(Ra)CO-、-N(Rb)CON(Rc)-、-COO-、

或

其中Ra、Rb和Rc是氢原子或C1-6烷基，L是可以通过-O-介导的C1-6亚烷基，其可以被C1-6烷基取代，X是氧原子，

是单键或双键，和当

是双键时Y是氮原子，或当

是单键时Y是氧原子、-N(R4)-(其中R4是氢原子、任选取代的烃基或酰基)或S(O)n(其中n是0，1或2)，30)上述1中描述的化合物，其中化合物是3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺或其盐，(3S，5S)-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺或其盐，3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-1-[2-(4-联苯基)乙基]-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺或其盐，3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(4-氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺或其盐，3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(2-氨基甲基噻吩-5-基)-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺或其盐，3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-[3-[(1-氨基-1-甲基)乙基]苯基]-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺或其盐，3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-(4-羟基苄基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺或其盐，3，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-乙酰基氨基苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺或其盐，3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-(4-甲磺酰基氨基苄基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺或其盐，3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺或其盐，3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-羟基苄基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺或其盐，3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-[4-[(1-氨基-1-甲基)乙基]苯基]-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺或其盐，3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-[2-(4-羟基苯基)乙基]-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺或其盐，3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-7-羟基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺或其盐，或3，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-5-(1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺或其盐，31)下式化合物或其盐的制备方法

其中的符号如权利要求1中所定义，其中，包括使下式化合物或其盐

其中的符号如权利要求1中所定义，与下式化合物或其盐

其中的符号如权利要求1中所定义，反应。
32)药物组合物，其中包括与药用载体或赋形剂混合的上面1中所述的式(I)化合物或其盐，33)上面32中所述药物组合物，该组合物是抑生长素受体兴奋剂(somatostatin receptor agonist)，34)上面32中所述药物组合物，该组合物用于治疗或预防糖尿病、肥胖病、糖尿病并发症或慢性顽固性腹泻，35)上面1中所述式(I)化合物或其盐在制备药物组合物方面的用途，36)上面1中所述式(I)化合物或其盐在制备药物组合物方面的用途，该组合物是抑生长素受体兴奋剂，37)上面1中所述式(I)化合物或其盐在制备药物组合物方面的用途，该组合物用于治疗或预防糖尿病、肥胖病、糖尿病并发症或慢性顽固性腹泻，38)激活哺乳类动物抑生长素受体的方法，其中包括将有效量的上面1中所述式(I)化合物或其盐施用于所述哺乳类动物，39)上面1中所述式(I)化合物或其盐用作哺乳类动物抑生长素受体兴奋剂的方法，其中包括将有效量的式(I)化合物或其盐施用于所述哺乳类动物，和40)治疗或预防哺乳类动物糖尿病、肥胖病、糖尿病并发症或慢性顽固性腹泻的方法，其中包括将有效量的上面1中所述式(I)化合物或其盐施用于所述哺乳类动物。
在所述式中，环A代表任选取代的芳香烃基或任选取代的芳香杂环。环A优选使用，例如，任选取代的芳香烃基团。特别是常使用任选取代的苯环。
所提及的所述由环A表示的“芳香烃基”为由6-14个碳原子组成的芳香烃(例如C6-14芳基，如苯、萘、蒽和菲)，特别常用的是苯。
所提及的所述由环A表示的“芳香杂环”例如为单环芳香杂环和多环芳香稠合杂环。所提及的所述“单环芳香杂环”为具有除碳原子外的1-4个选自氮、氧和硫杂原子的5-或6-元单环芳香杂环。更具体地说，所用的例如是呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、呋咱、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶和三嗪。所述的“多环芳香稠合杂环”例如为由苯环和所述的“单环芳香杂环”稠合形成的二或三环芳香稠合杂环。更具体地说，所用的例如是苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并[b]噻吩、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、苯并咪唑、苯并噁唑、1，2-苯并异噁唑、苯并噻唑、1，2-苯并异噻唑、1H-苯并三唑、喹啉、异喹啉、1，2-二氮杂萘(cinnolin)、喹唑啉、喹喔啉、2，3-二氮杂萘、全氢萘(naphthylidine)、嘌呤、喋啶、咔唑、α-咔啉(carbolin)、β-咔啉、γ-咔啉、吖啶、吩噁嗪、吩噻嗪、吩嗪、吩噻噁、噻蒽、吩三嗪、菲咯啉、全氢吲哚(indolidine)、吡咯并[1，2-b]哒嗪、吡咯并[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，2-a]吡啶、咪唑并[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，2-a]哒嗪、咪唑并[1，2-a]嘧啶、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶和1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪。环A表示的所述“芳香杂环”优选使用，例如所述“单环芳香杂环”。特别地，经常使用的例如是呋喃、噻吩和吡啶。
作为已提及的所述“芳香烃环”、“芳香杂环”和“苯环”的取代基例如为卤原子(例如、氟、氯、溴和碘)，C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和异丙基)，卤代-C1-6烷基(例如被1-5个所述“卤原子”取代的C1-6烷基，如三氟甲基和氯代丙氧基)，苯基，苄基，C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和异丙氧基)，卤代-C1-6烷氧基(例如被1-5个所述“卤原子”取代的C1-6烷氧基，如三氟甲氧基)，苯氧基，C7-14芳烷氧基(例如苄氧基、苯基乙氧基和苯基丙氧基)，甲酰基氧基，C1-6烷基-羰氧基(例如乙酰氧基)，C1-6烷硫基(例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基和异丙硫基)，卤代-C1-6烷硫基(例如被1-5个所述“卤原子”取代的C1-6烷硫基基团，如三氟甲硫基)，羟基，巯基，氰基，硝基，羧基，甲酰基，C1-6烷基羰基(例如乙酰基和丙酰基)，苯甲酰基，C1-6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基和丙氧基羰基)，苯氧基羰基，氨基，一或二-C1-6烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基)，甲酰基氨基，C1-6烷基羰基氨基(例如乙酰基氨基、丙酰基氨基和丁酰基氨基)，氨基甲酰基，一或二-C1-6烷基氨基甲酰基(例如N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基)，磺基，C1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基、乙基磺酰基和丙基磺酰基)，苯甲酰基-C1-6烷氧基(例如羟基乙氧基)，羟基-C1-6烷氧基(例如羟基乙氧基)，C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基(例如甲氧基羰基甲氧基)，C3-14环烷基-C1-6烷氧基(例如，环己基甲氧基)，咪唑-1-基-C1-6烷氧基(例如咪唑-1-基丙氧基)，C7-14芳烷氧基羰基-C1-6烷氧基(例如苄氧基羰基甲氧基)，羟基苯基-C1-6烷氧基(例如，[3-(4-羟基苯基)丙基]氧基)，C7-14芳烷氧基羰基(例如苄氧基羰基)，一或二-C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基(例如，甲基氨基甲氧基、乙基氨基乙氧基、二甲基氨基甲氧基)和一或二-C1-6烷基氨基-羰氧基(例如，甲基氨基羰氧基、乙基氨基羰氧基、二甲基氨基羰氧基)，尤其常使用所述“卤原子”。所述“芳香烃环”、“芳香杂环”和“苯环”可以具有1-4个选自它们的取代基的取代基。
环A的优选的实例是任选取代的苯环，更优选可以被下列取代基取代的苯环卤素、羟基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、C7-14芳烷氧基、苯甲酰基-C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基、C3-14环烷基-C1-6烷氧基、咪唑-1-基-C1-6烷氧基、C7-14芳烷氧基羰基-C1-6烷氧基或羟基苯基-C1-6烷氧基。最优选的环A的实例是可以被卤素(优选氯等)、羟基或C1-6烷氧基(优选甲氧基等)取代的苯环。
优选环A的取代位置是7-或8-位。
优选环A的取代基数是1或2。
在上述式中，环B代表任选取代的芳香烃基或任选取代的芳香杂环。作为环B，例如优选采用任选取代的芳香烃基，尤其是常使用任选取代的苯环。
所提及的由环B表示的所述“芳香烃基”例如为由6-14个碳原子组成的芳香烃基(例如苯、萘、蒽和菲的C6-14芳基)，尤其是常使用苯。
所提及的由环B表示的所述“芳香杂环”例如为单环芳香杂环和多环芳香稠合杂环。作为所述“单环芳香杂环”被提及的是除碳原子外具有1-4个选自氮、氧和硫杂原子的5-或6-元单环芳香杂环，更具体地说，使用的例如为呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、呋咱、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶和三嗪。所述“多环芳香稠合杂环”例如为由苯环和所述的“单环芳香杂环”稠合形成的二或三环芳香稠合杂环。更具体地说，所用的例如是苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并[b]噻吩、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、苯并咪唑、苯并噁唑、1，2-苯并异噁唑、苯并噻唑、1，2-苯并异噻唑、1H-苯并三唑、喹啉、异喹啉、1，2-二氮杂萘、喹唑啉、喹喔啉、2，3-二氮杂萘、全氢萘(naphthylidine)、嘌呤、喋啶、咔唑、α-咔啉、β-咔啉、γ-咔啉、吖啶、吩噁嗪、吩噻嗪、吩嗪、吩噻噁、噻蒽、吩三嗪、菲咯啉、全氢吲哚(indolidine)、吡咯并[1，2-b]哒嗪、吡咯并[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，2-a]吡啶、咪唑并[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，2-a]哒嗪、咪唑并[1，2-a]嘧啶、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶和1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪。作为由环B表示的所述“芳香杂环”优选使用，例如“单环芳香杂环”。特别地，经常使用的是呋喃、噻吩和吡啶(更特别的是噻吩)。
作为所述“芳香烃环”、“芳香杂环”和“苯环”可具有的取代基提及的例如为环A中所述的“芳香烃”可具有的相同的取代基。所述“芳香烃环”、“芳香杂环”和“苯环”可以具有1-4个选自这些取代基的取代基。
环B的优选的实例是任选取代的苯环或芳香杂环，更优选苯环或噻吩环，它们可以被C1-6烷氧基取代。最优选的环B的实例是未取代的苯环或未取代的噻吩环。
在上述式中，环B可以通过与R2结合形成任选取代的非芳香稠合含氮杂环。
环B与R2结合形成的非芳香稠合含氮杂环的实例包括双环非芳香稠合含氮杂环，该杂环由苯环和具有1-3个选自氮、氧和硫杂原子的5-或6-元单环非芳香杂环稠合形成，优选四氢异喹啉(例如，1，2，3，4-四氢异喹啉)，四氢喹啉(例如，1，2，3，4-四氢喹啉)，异二氢吲哚，二氢吲哚，2，3-二氢苯并噻唑，2，3-二氢苯并噁唑，3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪，3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪，1，2，3，4-四氢喹喔啉，2，3，4，5-四氢-1，4-苯并噁嗪，更优选四氢异喹啉。
作为已提及的所述“非芳香稠合含氮杂环”可具有的取代基例如为环B中所述“芳香烃环、芳香杂环和苯环”可具有的相同的取代基。所述“非芳香稠合含氮杂环”可以具有1-4个选自上述取代基的取代基。
在上述式中，Z代表任选取代的环基或任选取代的线性烃基。Z表示的所述“环基”例如为环烃基和杂环基。优选使用的环Z例如是任选取代的芳香烃基和任选取代的芳香杂环基，尤其是常使用任选取代的苯基。
所述“环烃基”的代表是由3-14个碳原子组成的脂环烃基或由6-14个碳原子组成的芳香烃基。所述“脂环烃基”例如是C3-14环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基)，C3-14环烯基(例如环戊烯基和环己烯基)，C5-14环链二烯基(例如，2，4-环戊二烯基和1，3-环己二烯基)和2，3-二氢化茚基。所述“芳香烃基”例如为C6-14芳基(例如，苯基、萘基、蒽基和菲基)。
所提及的所述“杂环基”例如为单环杂环基和多环稠合杂环基。所述“单环杂环基”例如是除碳原子外具有1-4个选自氮、氧和硫杂原子的5-或6-元单环杂环基。更具体地，使用的例如是单环芳香杂环基(例如，呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和三嗪基)，单环非芳香杂环基(例如，环氧乙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫杂戊环基(thiolanyl)、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基)。所述“多环稠合杂环基”例如为由苯环和所述的“单环芳香杂环”稠合形成的二或三环芳香稠合杂环或这些的部分还原物。更具体地，使用多环芳香稠合杂环基团(例如，苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并异噁唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并异噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、1，2-二氮杂萘基(cinnolyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、萘定基(naphthylidinyl)、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、吩噻噁基、噻蒽基、吩三嗪基、菲咯啉基、吲哚啶基(indolidinyl)、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡咯并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶、1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基)和多环非芳香稠合杂环基(例如，异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、1，2，3，4-四氢异喹啉基和1，2，3，4-异喹啉基)。
作为Z表示的所述“环基”可具有的取代基例如为环A中所述“芳香烃基”可具有的相同的取代基、氧代和硫代。所述“环基”可以具有1-5个选自上述取代基的取代基。
作为由Z代表的所述“线性烃基”例如为由R1代表的“烃基”的“脂族烃基”。作为已提及的由Z代表的“线性烃基”可具有的取代基例如为由R1代表的所述“芳香烃基”可具有的相同的取代基。
优选的Z的实例是C6-14芳基(优选苯基)，C3-10环烷基，哌啶基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，噻唑基，吲哚基或C1-6烷基，它们可以具有1-3个选自下列基团的取代基卤素，甲酰基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-羰基、氧代和吡咯烷基，更优选被卤代(优选氟)取代的苯基。
优选由Z代表的环基的取代基的位置是邻位。
优选由Z代表的环基的取代基的数目是1。
在上述式中，D代表键或任选取代的二价烃基，优选二价烃基。
用作由D代表的所述“二价烃基”的，例如是具有1-10个碳原子的直链二价烃基，例如，特别是C1-10亚烷基(例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、戊撑、己撑、庚撑和辛撑)，更特别是C1-6亚烷基(例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、戊撑、己撑)。所述“二价烃基”可以，例如，在任何位置具有C3-6亚环烷基(例如、1，4-亚环己基)，亚苯基(例如、1，4-亚苯基和1，2-亚苯基)。
作为已经提及的由D代表的所述“二价烃基”可以具有的取代基例如为C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基和异丙基)，卤代-C1-6烷基(例如，由所述1-5个“卤原子”取代的C1-6烷基，例如三氟甲基)，苯基和苄基。所述“二价烃基”可以有1-3个上述取代基。
作为D，C1-6亚烷基(例如亚甲基、亚乙基和亚丙基，优选亚甲基)是常用到的。
在上述式中，G代表键或任选取代的二价烃基。由G代表的“任选取代的二价烃基”例如与上述由D代表的“任选取代的二价烃基”相同。
优选的G的实例是键或可以具有亚苯基和可以被苯基取代的C1-6亚烷基，C1-6亚烷基(例如亚甲基、亚乙基、亚丙基)常用作G。由G代表的C1-6亚烷基可以在G和E或Z之间通过亚苯基被介导，或可以在C1-6亚烷基中包括亚苯基。
在上述式中，R1代表氢原子、任选取代的烃基或任选取代的杂环，任选取代的烃基优使用作R1。
所提及的由R1代表的所述“烃基”例如为脂族烃基、脂环烃基、芳基和芳烷基，尤其常用的是脂族烃基。
所提及的所述的“脂族烃基”为具有1-10个碳原子的脂族烃基(例如C1-10烷基、C2-10链烯基和C2-10链炔基)。所提及的所述“C1-10烷基”例如为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-甲基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、3，3二甲基丙基、2-乙基丁基和庚基。优选C3-5烷基(例如，丙基、异丙基、异丁基和新戊基)。尤其常用异丁基和新戊基。作为所述“C2-10链烯基”例如为乙烯基、烯丙基、异丙烯基、2-甲基烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基和5-己烯基。更具体地说，常用例如C2-6链烯基(例如，乙烯基、烯丙基、异丙烯基、2-甲基烯丙基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基和3-甲基-2-丁烯基)。
所提及的所述“C2-10链炔基”例如为乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。特别是，常用例如C2-6链炔基(例如，乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基)。
所提及的所述“脂环烃”例如为具有3-10个碳原子的脂环烃(例如，C3-10环烷基、C3-10环烯基和C3-10环二烯基)。作为所述“C3-10环烷基”例如为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和环壬基。作为所述“C3-10环烯基”例如为1-环丁烯-1-基、1-环戊烯-1-基、2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、2-环己烯-1-基和3-环己烯-1-基。作为所述“C5-10环二烯基”例如为2，4-环戊二烯-1-基和2，5-环己二烯-1-基。
所提及的所述“芳基”例如为C6-14芳基(例如，苯基、萘基、蒽基、菲基和苊基)。
所提及的所述“芳烷基”例如为C7-14芳烷基(例如，苄基、苯乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基和2-萘基甲基)。
作为已提及的所述“烃基”可具有的取代基例如为卤原子、硝基、氰基、亚氨基、任选取代的氨基、任选取代的羟基、任选取代的羧基、环烷基、环烯基和任选取代的杂环。所述“烃基”中的含芳环基团除上述取代基外可以具有烷基、卤代烷基和任选取代的芳基。这些取代基可以被1-5个(优选1-3个)所述“烃基”取代。
所提及的所述“烃基”取代基的所述“卤原子”例如为氟、氯、溴和碘。
所提及的所述“烃基”取代基的“任选取代的氨基”例如为(1)可以具有1-2个选自下列取代基的氨基(i)可以被1-5个所述“卤原子”取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基和三氟甲基)，苯基和苄基，(ii)甲酰基，C1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基)，苯甲酰基，(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、仲丙氧基羰基和丁氧基羰基)和C7-14芳烷氧基-羰基(例如苄氧羰基)，(iv)磺基和C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、仲丙基磺酰基、丁基磺酰基和叔丁基磺酰基)和(v)C1-6烷基氨基羰基(例如甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、丁基氨基羰基和二甲基氨基羰基)和(2)吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，4-甲基哌啶基和4-苯基哌啶基。
作为已提及的所述“任选取代的羟基”的取代基可以是，例如，(i)任选取代的C1-6烷基，(ii)任选取代的C6-10芳基，(iii)任选取代的C7-14芳烷基和(iv)酰基。作为所述“任选取代的C1-6烷基”中的“C1-6烷基”例如为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和戊基。所述“C1-6烷基”可以具有1-3个选自下列的取代基例如，卤原子(例如、氟、氯、溴和碘)，羟基，C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)，甲酰基，C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、丙酰基和丁酰基)，羧基，C1-6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、仲丙氧基羰基和丁氧基羰基)，氨基，一或二-C1-6烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基)，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，4-甲基哌啶基，4-苯基哌啶基，氨基甲酰基，一或二-C1-6烷基氨基甲酰基(例如N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基)，苯氧基，一或二-C1-6烷基氨基甲酰基氧基(例如N-甲基氨基甲酰基氧基、N-乙基氨基甲酰基氧基、N，N-二甲基氨基甲酰基氧基和N，N-二乙基氨基甲酰基氧基)，甲酰基氨基，C1-6烷基羰基氨基(例如，乙酰胺基、丙酰氨基和丁酰氨基)，甲酰基氧基和C1-6烷基羰基氧基(例如，乙酰氧基)。作为所述“任选取代的C6-10芳基”中的“C6-10芳基”例如为苯基和萘基，所述“C6-10芳基”可以具有1-5个选自下列的取代基例如，C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基和异丙基)和所述“C1-6烷基”已有取代基除外的卤代-C1-6烷基(例如，可以被1-5个所述“卤原子”取代的C1-6烷基，如三氟甲基)。所述“任选取代的C7-14芳烷基”例如为苄基和苯乙基。作为所述“C7-14芳烷基”的取代基的基团为所述“C6-10芳基”可具有的那些取代基，取代基的数目是1-5。作为所述“酰基”提到的例如为甲酰基、C1-6烷基羰基(例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基和叔丁基羰基)，苯甲酰基，C1-6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、仲丙氧基羰基、丁氧基羰基和叔丁氧基羰基)，苄氧基羰基，C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、仲丙磺酰基、丁磺酰基和叔丁磺酰基)，氨基甲酰基和一或二C1-6烷基氨基甲酰基(例如，N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基，N，N-二甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基)。这些基团可以具有1-3个选自下列基团的取代基例如，卤原子(例如、氟、氯、溴和碘)，羟基，C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)，甲酰基，C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、丙酰基和丁酰基)，羧基，C1-6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、仲丙氧基羰基和丁氧基羰基)，氨基，一或二-C1-6烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基)，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，4-甲基哌啶基，4-苯基哌啶基，4-苄氧基羰基哌啶基，氨基甲酰基，一或二-C1-6烷基氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基和二乙基氨基甲酰基)，苯氧基，一或二-C1-6烷基氨基甲酰基氧基(例如甲基氨基甲酰基氧基、乙基氨基甲酰基氧基、二甲基氨基甲酰基氧基和二乙基氨基甲酰基氧基)，甲酰基氨基，C1-6烷基羰基氨基(例如，乙酰胺基、丙酰氨基和丁酰氨基)，甲酰基氧基和C1-6烷基羰基氧基(例如，乙酰氧基)。
作为已经提及的所述“烃基”取代基的“任选取代的羧基”的取代基例如为C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基)，苄基和一或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基)。
所提及的所述“烃基”取代基的“环烷基”例如为C3-6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
所提及的所述“烃基”取代基的所述“环烯基”例如为C3-6环烯基，如1-环丁烯-1-基、1-环戊烯-1-基、2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、2-环己烯-1-基和3-环己烯-1-基。
所提及的所述“烃基”取代基的所述“任选取代的杂环”中的“杂环”例如为具有除碳原子外的1-4个选自氮、氧和硫杂原子的5-或6-元单环芳香杂环，(例如，呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氧杂环戊基(oxylanyl)、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊基(thiolanyl)、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基和哌啶基)和苯环，由上述“5-或6-元单环杂环”稠合形成的二或三环稠合杂环，例如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并异噁唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并异噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、1，2-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、萘定基(naphthylidinyl)、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、吩噻噁基、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、吲哚啶基(indolidinyl)、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡咯并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、二氢吲哚基和异二氢吲哚基)。作为所述“杂环”可以具有的取代基除与所述环A中“芳香烃基”取代基相同的外，例如为氧代和吡咯烷基。所述“杂环”可以具有选自上述取代基的1-4个取代基。
所提及的所述“烃基”取代基的所述“烷基”例如为C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
所提及的所述“烃基”取代基的所述“卤代烷基”例如为被1-5个卤原子取代的C1-6烷基(例如，氟、氯、溴和碘)(例如，三氟甲基和三氯甲基)。
作为所述“烃基”取代基的所述“任选取代的芳基”中的“芳基”例如为C6-14芳基如苯基、萘基、2-联苯基、3-联苯基、蒽基、菲基和苊(acenaphthylene)基。所述“苯基”可以具有1-5个取代基，所述取代基选自例如卤原子(例如，氟、氯、溴和碘)，C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基)，卤代-C1-6烷基(例如，可以被1-5个所述“卤原子”取代的C1-6烷基，如三氟甲基)，C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和叔丁氧基)，C7-14芳烷氧基(例如苄氧基)，羟基，氨基，一或二C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基)，羧基，C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、丙酰基和丁酰基)，C1-6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、仲丙氧基羰基和丁氧基羰基)，硝基和氰基。
所用的所述R1代表的“任选取代的杂环”的取代基与上述“烃基”取代基中所例举的“任选取代的杂环”的取代基相同。
R1的优选实例是氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、C6-14芳基或C7-14芳烷基，它们可以被下列基团取代(1)卤素，(2)硝基，(3)可以具有1-2个选自可以被C1-6烷基-羰基、苄氧羰基和C1-6烷基磺酰基取代的C1-6烷基的取代基的氨基，(4)可以被下列基团取代的羟基(i)可以被羟基、C1-6烷基-羰基、羧基或C1-6烷氧基-羰基取代的C1-6烷基，(ii)可以被羟基取代的苯基，(iii)苄氧基或(iv)一或二-C1-6烷基氨基-羰基，(5)C3-6环烷基，(6)可以被羟基或卤代-C1-6烷基取代的苯基或(7)噻吩基、呋喃基、噻唑基、吲哚基或苄氧基羰基哌啶基，更优选C1-6烷基或C7-14芳烷基，它们可以被羟基、苯基或氨基取代，这些取代基可以被C1-6烷基-羰基或C1-6烷基磺酰基取代。
由R1代表的芳烷基取代基的优选位置是对位。
在上述式中，R2代表可以被取代的氨基。所提及的“任选取代的氨基”例如为(i)未取代的氨基，(ii)任选取代的烃基、任选取代的杂环和具有1-2个选自酰基取代基的氨基，和(iii)任选取代的含氮杂环。
例如常使用所述“任选取代的烃基”的取代基与R1代表的所述“任选取代的烃基”的取代基相同。
所述“可以具有取代基的杂环”的取代基与R1代表的“可以具有取代基的杂环”的取代基相同。
所提及的“酰基”例如为，甲酰基，C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、丙酰基和丁酰基)，苯甲酰基，C1-6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、仲丙氧基羰基、丁氧基羰基和叔丁氧羰基)，C7-14芳烷氧羰基(例如，苄氧羰基)，吡啶-4-基羰基，C1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、仲丙基磺酰基、丁基磺酰基和叔丁基磺酰基)，氨基甲酰基和一或二-C1-6烷基氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基和二乙基氨基甲酰基)。它们可以具有1-3个选自下列基团的取代基例如卤原子(例如、氟、氯、溴和碘)，羟基，C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)，甲酰基，C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、丙酰基和丁酰基)，羧基，C1-6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、仲丙氧基羰基和丁氧基羰基)，氨基，一或二-C1-6烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基)，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，4-甲基哌啶基，4-苯基哌啶基，氨基甲酰基，一或二-C1-6烷基氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基和二乙基氨基甲酰基)，苯氧基，一或二-C1-6烷基氨基甲酰基氧基(例如甲基氨基甲酰基氧基、乙基氨基甲酰基氧基、二甲基氨基甲酰基氧基和二乙基氨基甲酰基氧基)，甲酰基氨基，C1-6烷基羰基氨基(例如，乙酰胺基、丙酰氨基和丁酰氨基)，甲酰基氧基和C1-6烷基羰基氧基(例如，乙酰氧基)。
作为已经提及的在所述“可以具有取代基的任选取代的含氮杂环”中的“含氮杂环”例如为不同于具有一个键的氮，具有1-4个选自氮、氧和硫杂原子的5-7元含氮杂环(例如1-咪唑基、1-吡唑基、1-吡咯基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基)或由苯或吡啶稠合的5-7元含氮杂环(例如，1-苯并咪唑基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、1，2，3，4-四氢喹啉-1-基和1-吲哚基)。
所述“含氮杂环”的取代基与环A中可具有的所述“芳香烃基”的取代基相同。优选它们是卤原子(例如，氟、氯、溴和碘)，C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和异丙基)和C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和异丙氧基)，取代基的数目是1-5。
优选R2的实例是未取代的氨基，哌啶基或具有选自下列1-2个取代基的氨基苄基、可以被氨基或苯基取代的C1-6烷基，一或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，C1-6烷氧基-羰基，C1-6烷基-磺酰基，哌啶基羰基和可以被卤代或氨基取代的C1-6烷基-羰基，更优选是未取代的氨基。
在上述式中，E代表键、-CON(Ra)-、-N(Ra)CO-、


-N(Rb)CON(Rc)-、-N(Rd)-COO-、-N(Re)-SO2-、-COO-、-N(Rf)-、-O-、-S-、-SO-至-SO2-(Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf代表氢或任选取代的烃基，优选使用氢或C1-6烷基(例如甲基)，尤其经常使用H作为Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf)。
优选使用的“任选取代的烃基”例如为与由R1代表的上述“任选取代的烃基”相同的烃基。
优选E的实例为键、-CON(Ra)-、-N(Ra)CO-、-N(Rb)CON(Rc)-、-COO-、

或

(其中Ra、Rb和Rc与上述相同，优选氢原子或C1-6烷基)，优选使用-CON(Ra)-(其中Ra与上述相同，优选氢原子或C1-6烷基)，尤其常用-CONH-。
在上述式中，L代表二价基团，所提及的“二价基”例如为可以由-O-或-S-介导的任选取代的二价烃基。
优选L例如是任选取代的二价烃基，尤其常使用任选取代的C1-6亚烷基。
所述“任选取代的二价烃基”与由D代表的上述“任选取代的二价烃基”的烃基相同，所提及的在“任选取代的C1-6亚烷基”中的“C1-6亚烷基”例如为亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基。所述“C1-6亚烷基”可以具有例如1-5个C1-6烷基(例如、甲基、已经、丙基、异丙基和丁基)。
优选L的实例为可以由-O-介导并可以被C1-6烷基取代的C1-6亚烷基(例如，优选亚甲基)。
在上述式中，X代表两个氢原子，一个氧原子或一个硫原子，优选氧原子或硫原子，尤其常用氧原子。
在上述式中，

代表单键或双键，优选常用单键。
在上述式中，当

是双键时Y代表氮原子，或当

是单键时Y代表氧、-N(R4)-(其中R4代表氢原子、任选取代的烃基或酰基)或S(O)n(其中n是0，1或2)。
由R4代表的所述“任选取代的烃基”与在R1中所述“任选取代的烃基”相同。
所提及由R4代表的所述“酰基”例如为，甲酰基，C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、丙酰基和丁酰基)，苯甲酰基，C1-6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、仲丙氧基羰基、丁氧基羰基和叔丁氧羰基)，苄氧基羰基，C1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、仲丙基磺酰基、丁基磺酰基和叔丁基磺酰基)，氨基甲酰基和一或二-C1-6烷基氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基和二乙基氨基甲酰基)。它们可以具有1-3个选自下列基团的取代基例如卤原子(例如、氟、氯、溴和碘)，羟基，C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)，甲酰基，C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、丙酰基和丁酰基)，羧基，C1-6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、仲丙氧基羰基和丁氧基羰基)，氨基，一或二-C1-6烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基)，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，4-甲基哌啶基，4-苯基哌啶基，氨基甲酰基，一或二-C1-6烷基氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基和二乙基氨基甲酰基)，苯氧基，一或二-C1-6烷基氨基甲酰基氧基(例如甲基氨基甲酰基氧基、乙基氨基甲酰基氧基、二甲基氨基甲酰基氧基和二乙基氨基甲酰基氧基)，甲酰基氨基，C1-6烷基羰基氨基(例如，乙酰胺基、丙酰氨基和丁酰氨基)，甲酰基氧基和C1-6烷基羰基氧基(例如，乙酰氧基)。
作为R4优选使用的例如为氢或C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基)。
优选当

是双键时Y的实例为氮原子，或当

是单键时Y的实例为氧原子、-N(R4)-(其中R4代表氢原子、任选取代的烃基或酰基)或S(O)n(其中n是0，1或2)，优选当

是单键时Y的实例为氧原子。
优选式(I)化合物或其盐的实例包括化合物为其中环A是可以被卤素、羟基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、C7-14芳烷氧基、苯甲酰基-C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-羰基-C1-6烷氧基、C3-14环烷基-C1-6烷氧基、咪唑-1-基-C1-6烷氧基、C7-14芳烷氧基-羰基-C1-6烷氧基或羟基苯基-C1-6烷氧基取代的苯环，
环B是苯环或噻吩环，它们可以被C1-6烷氧基取代，或通过与R2结合形成四氢异喹啉环，Z是C6-14芳基，C3-10环烷基、哌啶基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、吲哚基或C1-6烷基，它们可以被选自下列的1-3个基团取代卤素、甲酰基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基-羰基、氧代和吡咯烷基，D是C1-6亚烷基，G是键或可以具有亚苯基和可以被苯基取代的C1-6亚烷基，R1是氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、C6-14芳基或C7-14芳烷基，它们可以被下列基团取代(1)卤素，(2)硝基，(3)可以具有1-2个选自C1-6烷基的氨基，所述烷基可以被C1-6烷基-羰基、苄氧基羰基和C1-6烷基磺酰基取代，(4)可以被下列基团取代的羟基(i)可以被羟基、C1-6烷基-羰基、羧基或C1-6烷氧基-羰基取代的C1-6烷基，(ii)可以被羟基取代的苯基，(iii)苯甲酰基或(iv)一或二-C1-6烷基氨基羰基，(5)C3-6环烷基，(6)可以被羟基或卤代-C1-6烷基取代的苯基或(7)噻吩基、呋喃基、噻唑基、吲哚基或苄氧基羰基哌啶基，R2是(1)未取代的氨基，(2)哌啶基或(3)具有选自下列1-2个取代基的氨基(i)苄基，(ii)可以被氨基或苯基取代的C1-6烷基，(iii)一或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，(iv)C1-6烷氧基-羰基，(v)C1-6烷基-磺酰基，(vi)哌啶基羰基和(vii)可以被卤代或氨基取代的C1-6烷基-羰基，E是键、-CON(Ra)-、-N(Ra)CO-、-N(Rb)CON(Rc)-、-COO-、

或

其中Ra、Rb和Rc是氢原子或C1-6烷基，L是可以被-O-引入并且可以被C1-6烷基取代的C1-6亚烷基，X是氧原子和

是单键或双键和当

是双键时Y是氮原子，或当

是单键时Y是氧原子、-N(R4)-(其中R4是氢原子、任选取代的烃基或酰基)或S(O)n(其中n是0，1或2)。
更优选式(I)化合物的实例包括化合物为其中环A是可以被卤素、羟基或C1-6烷氧基取代的苯环，环B是苯环或噻吩环，或通过与R2结合的四氢异喹啉环，Z是可以被卤素取代的苯基，
D是C1-6亚烷基，G是C1-6亚烷基，R1是C1-6烷基或C7-14芳烷基，它们可以被羟基、苯基或氨基取代，所述取代基可以被C1-6烷基羰基或C1-6烷基磺酰基取代，R2是未被取代的氨基，E是-CONH-，L是C1-6亚烷基，X是氧原子，和当

是单键时Y是氧原子。
更优选式(I)化合物的实例包括化合物为其中在苯环3-位的取代基(-D-E-G-Z)是S-构型并且在3-位取代基和5-位取代基(环B)之间的取代基的相对构型是反式。
最优选式(I)化合物或其盐的实例包括3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺或其盐，(3S，5S)-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺或其盐，3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-1-[2-(4-联苯基)乙基]-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺或其盐，3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(4-氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺或其盐，3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(2-氨基甲基噻吩-5-基)-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺或其盐，3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-[3-[(1-氨基-1-甲基)乙基]苯基]-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺或其盐，3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-(4-羟基苄基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺或其盐，3，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-乙酰胺基苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺或其盐，3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-(4-甲磺酰基氨基苄基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺或其盐，
3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺或其盐，3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-羟基苄基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺或其盐，3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-[4-[(1-氨基-1-甲基)乙基]苯基]-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺或其盐，3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-[2-(4-羟基苯基)乙基]-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺或其盐，3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-7-羟基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺或其盐，和3，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-5-(1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺或其盐。
式(I)代表的化合物或其盐可以用下列方法或其相应的方法制备。
在式(I)代表的化合物中，由式(Ia)代表的化合物

其中，R2a代表在上述R2中具有保护基(例如，叔丁氧基羰基、苄氧基羰基和三苯甲基)的基团，其它符号具有与上述定义相同的含义，或其盐，能够通过使用如下所示的方法(方法A)、(方法B)和(方法C)得到的式(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)代表的化合物作为中间体与式(IV)、(IV’)或(IV”)代表的化合物反应制备

或

其中的符号具有与上述化合物或其盐中定义相同的含义。
方法A

Le代表离去基(例如氯、溴、碘、甲基磺酰基氧基和甲苯磺酰基氧基)；R1a代表由R1(除其亚甲基外，其它符号代表如上所述的相同含义)表示的任选取代的烃基。
方法B

这些符号具有上述同样的含义。
在上述(方法A)中的式(IIIa-1)代表的化合物或其盐反应得到式(IIIa-2)代表的化合物或其盐的反应中，在式(IIIa-1)代表的化合物或其盐中的羰基的还原反应可以通过例如用下列物质处理化合物金属-氢复合物(例如氢化锂铝、氢化钠铝、三乙氧基铝钠氢化物和硼氢化钠)，该反应在例如选自质子溶剂的溶剂(例如，甲醇、乙醇、丙醇和丁醇)中或非质子溶剂(例如乙醚、四氢呋喃和二噁烷)中进行。以每1mol的式(IIIa-1)代表的化合物或其盐使用所述金属-氢复合物的量为大约0.3-5mol当量、优选0.5-2mol当量。反应温度为大约-20℃-100℃，优选大约20℃-50℃，反应时间是大约0.5-24小时。
上述(方法A)中的式(IIIa-2)代表的化合物或其盐的反应得到式(IIIa-5)代表的化合物或其盐的反应可以在溶剂中、任选在碱存在下进行，所述溶剂选自例如醚溶剂(例如，乙醚、四氢呋喃和二噁烷)，烃溶剂(例如，苯、甲苯、己烷和庚烷)，醇溶剂(例如，甲醇、乙醇和丙醇)，丙酮和二甲基甲酰胺，所述碱例如为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠和氢化钾。对于该反应，将大约1-10mol当量、优选大约1-2mol当量的式(IIIa-3)代表的化合物或其盐用于1mol当量的式(IIIa-2)代表的化合物或其盐。反应温度是大约0-100℃、优选大约20-50℃。反应时间是大约1-24小时、优选大约3-10小时。由式(IIIa-5)代表的化合物或其盐能够通过式(IIIa-2)代表的化合物或其盐和式(IIIa-4)代表的化合物或其盐催化还原和还原酰胺化(例如用硼氢化钠或氰基硼氢化钠)制备，该反应在溶剂中进行，所述溶剂选自例如醚溶剂(例如，乙醚、四氢呋喃和二噁烷)，烃溶剂(例如，苯、甲苯、己烷和庚烷)，醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、丙醇和丁醇)。对于该反应，将大约1-10mol当量、优选0.5-1mol当量的式(IIIa-4)代表的化合物或其盐用于1mol当量的式(IIIa-2)代表的化合物或其盐。反应温度是大约0-100℃、优选大约10-70℃。反应时间是大约1-24小时、优选大约3-10小时。
上述(方法A)中的式(IIIa-5)代表的化合物或其盐与富马酰氯单乙酯反应和上述(方法B)中的式(IIIa-5)代表的化合物或其盐与式(IIIb-1)代表的化合物或其盐的反应可以用本质上已知的酰化反应制备。该酰化反应在任选水和碱存在下、在溶剂中进行，所述溶剂选自例如醚溶剂(例如，乙醚、四氢呋喃和二噁烷)，卤化物溶剂(例如，二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿和四氯化碳)，烃溶剂(例如，苯、甲苯、己烷和庚烷)，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，酯溶剂(例如，乙酸乙酯、乙酸甲酯)，所述碱例如为4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、三亚乙基二胺、四甲基亚乙基二胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠和氢化钾。对于该反应，将大约1-10mol当量、优选1-3当量的式(IIIb-1)代表的化合物或其盐和酰氯(例如富马酰氯单乙酯)用于1mol当量的式(IIIa-5)代表的化合物或其盐。反应温度是大约-50℃-100℃、优选大约0-50℃。反应时间是大约1-48小时、优选大约5-10小时。
上述(方法A)中的式(IIIa-6)代表的化合物或其盐的环化得到式(IIIa-7)代表的化合物或其盐可以例如在溶剂中、任选在碱存在下进行，所述溶剂选自例如醚溶剂(例如，乙醚、四氢呋喃和二噁烷)，烃溶剂(例如，苯、甲苯、己烷和庚烷)，醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、丙醇和丁醇)，丙酮和二甲基甲酰胺，所述碱例如为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠和氢化钾。对于该反应，将大约1-5mol当量、优选1-2mol当量的这些碱用于1mol的式(IIIa-6)代表的化合物或其盐。反应温度是大约-20℃-100℃、优选大约20-100℃。反应时间是大约1-20小时、优选大约2-5小时。
上述(方法B)中的式(IIIb-2)代表的化合物环化得到式(IIIb-3)代表的化合物或其盐可以例如在溶剂中、任选在碱存在下进行，所述溶剂选自例如醚溶剂(例如，乙醚、四氢呋喃和二噁烷)，烃溶剂(例如，苯、甲苯、己烷和庚烷)，醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、丙醇和丁醇)，丙酮和二甲基甲酰胺，所述碱例如为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠和氢化钾。对于该反应，将大约1-5mol当量、优选1-2mol当量的这些碱用于1mol的式(IIIb-2)代表的化合物或其盐。反应温度是大约-20℃-100℃、优选大约20-100℃。反应时间是大约1-20小时、优选大约2-5小时。
上述(方法A)中的式(IIIa)代表的化合物或其盐和上述(方法B)中的式(IIIb)代表的化合物或其盐能够通过用酸或碱处理式(IIIa-7)或式(IIIb-3)代表的化合物或其盐制备得到，换句话说，化合物能够由式(IIIa-7)或式(IIIb-3)代表的化合物或其盐在，例如，无机酸(例如硝酸、氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸和硫酸)或碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钡和氢氧化锂)水溶液中、在大约0-150℃、优选大约20-50℃的温度下制备得到。对于该反应，酸和碱的强度是大约1-10当量浓度、优选4-10当量浓度，反应时间是大约1-24小时、优选大约2-10小时。
式(Ia)代表的化合物或其盐能够通过用缩合溶剂、在溶剂中、任选在碱存在下使式(IIIa)或式(IIIb)代表的化合物或其盐与式(IV)、(IV’)或(IV”)代表的化合物或其盐反应制备。其中所用溶剂选自例如醚溶剂(例如，乙醚、四氢呋喃和二噁烷)，烃溶剂(例如，苯、甲苯、己烷和庚烷)，卤代溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿和四氯化碳)，乙腈和二甲基甲酰胺。其中提及的所用碱例如为，三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、三亚乙基二胺和四甲基亚乙基二胺。所提及的缩合剂例如为，用于肽合成的缩合剂。更具体地说，二环己基碳化二亚氨，氰基磷酸二乙酯和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚氨是经常作为实例用到的。对于该反应，将大约0.5-2mol当量、优选大约1-1.2mol当量式(IV)代表的化合物或其盐用于1mol当量的式(IIIa)或式(IIIb)代表的化合物或其盐，使用大约0.5-5mol当量、优选大约1-2mol当量的缩合剂。反应温度是大约0℃-100℃、优选大约20-50℃。反应时间是大约0.5-24小时、优选大约1-5小时。
在式(I)代表的化合物中，式(Ib)所示的化合物或其盐

其中的符号具有上述相同的含义，能够通过使下述的中间体(方法C)和(方法D)得到的式(IIIc)代表的化合物或其盐与式(IV)代表的化合物反应制备。
方法C

Le1具有Le的相同含义，然而，Le1和Le不同时相同，其它符号具有上述相同含义。
方法D

这些符号具有上述相同的含义。
上述(方法C)中从式(IIIa-1)代表的化合物或其盐制备的式(IIIc-1)代表的化合物或其盐能够通过类似于制备式(IIIa-5)代表的化合物或其盐的方法进行，例如通过使上述(方法A)中所示式(IIIa-2)代表的化合物或其盐与式(IIIa-3)或(IIIa-4)代表的化合物或其盐反应。在上述(方法C)和(方法D)中，从式(IIIc-1)代表的化合物或其盐制备的式(IIIc-3)代表的化合物或其盐和从式(IIIa-1)代表的化合物或其盐制备的式(IIId-1)代表的化合物或其盐用缩合剂(例如氰基磷酸二乙酯和二环己基碳化二亚氨)在选自下列的溶剂中、任选在碱(例如，三乙胺、4-二甲基氨基吡啶和N-甲基哌啶)存在下进行，溶剂例如为醚溶剂(例如，乙醚、四氢呋喃和二噁烷)，烃溶剂(例如，苯、甲苯、己烷和庚烷)，卤代溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)，乙腈和二甲基甲酰胺。将大约1-5mol当量、优选1-1.5mol当量式(IIIc-2)代表的化合物或其盐用于1mol当量的式(IIIa-1)和式(IIIc-1)代表的化合物或其盐。反应温度是大约0℃-100℃、优选大约20-50℃。反应时间是大约1-24小时、优选大约2-5小时。对于该反应，将大约1-5mol当量、优选1-2mol当量缩合剂用于1mol当量的式(IIIc-1)和式(IIIa-1)代表的化合物。
上述(方法C)中，从式(IIIc-3)代表的化合物或其盐制备的式(IIIc-4)代表的化合物或其盐或上述(方法D)中，从式(IIId-1)代表的化合物或其盐制备的式(IIId-2)代表的化合物或其盐能够通过已知方法在选自下列的溶剂中进行例如醚溶剂(例如，乙醚、四氢呋喃和二噁烷)，烃溶剂(例如，苯、甲苯、己烷和庚烷)，醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、丙醇和丁醇)，卤代溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)，丙酮，乙腈和二甲基甲酰胺。当Le1是苄酯基时，例如通过用例如钯和铂催化还原放出Le1，当Le1是叔丁氧基羰基时，例如通过将Le1溶解在酸(例如，氢氯酸、氢溴酸和三氟乙酸)中被释放，在除去离去基团前，Le1被除去的化合物反应在选自下列的溶剂中、任选在酸(例如，氢氯酸、氢溴酸、丙酸、甲磺酸、甲苯磺酸和硫酸)存在下进行，所述溶剂例如为醚溶剂(例如，乙醚、四氢呋喃和二噁烷)，烃溶剂(例如，苯、甲苯、己烷和庚烷)，醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、丙醇和丁醇)，乙腈和二甲基甲酰胺。在此处，反应温度是大约0℃-100℃、优选大约30-70℃。反应时间是大约1-24小时、优选大约3-10小时。
用类似于上述(方法A)式(IIIa-2)代表的化合物或其盐和式(IIIa-3)代表的化合物或其盐之间的反应进行上述(方法D)的从式(IIId-2)代表的化合物或其盐制备式(IIIc-4)代表的化合物或其盐。同样用类似于上述(方法A)从式(IIIa-7)代表的化合物或其盐制备式(IIIa)代表的化合物或其盐的方法进行上述(方法C)和(方法D)的从式(IIIc-4)代表的化合物或其盐制备式(IIIc)代表的化合物或其盐。
在式(I)代表的化合物中，由式(Ic)代表的化合物或其盐

其中的符号具有上述的相同含义，能够通过还原式(Ib)代表的化合物或其盐制备得到，即，用还原剂(例如硼氢化钠、氢化锂铝和氰基硼氢化钠)在选自下列的溶剂中制备该化合物例如醚溶剂(例如，乙醚、四氢呋喃和二噁烷)，烃溶剂(例如，苯、甲苯、己烷和庚烷)，醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、丙醇和丁醇)，卤代溶剂(例如二氯甲烷、氯仿)。在该反应中，将大约0.2-5mol当量、优选0.3-1mol当量还原剂用于1mol当量的式(Ib)代表的化合物或其盐。此处，反应温度是大约0℃-100℃、优选大约20-50℃。反应时间是大约0.5-10小时、优选大约1-3小时。
在式(I)代表的化合物或其盐中，由式(Id)代表的化合物或其盐

(其中R4a代表任选取代的烃基，其它在式中的符号具有上述相同的含义)用式(Ic)代表的化合物或其盐与式(IVa)和(IVb)R4a-Le(IVa)或R4aa-N＝C＝O (IVb)代表的化合物或其盐之间的反应进行，其中R4aa代表任选取代的烃基，其它在式中的符号具有上述相同的含义。例如，用类似于上述(方法A)式(IIIa-2)代表的化合物或其盐和式(IIIa-3)代表的化合物或其盐之间的反应进行式(Ic)代表的化合物或其盐和式(IVa)代表的化合物或其盐之间的反应。此外，式(Ic)代表的化合物或其盐和式(IVb)代表的化合物或其盐之间的反应在选自下列的溶剂中进行例如醚溶剂(例如，乙醚、四氢呋喃和二噁烷)，卤代溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)，乙腈和二甲基甲酰胺，任使用碱，所提及的使用的碱为有机碱，例如，三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、三亚乙基二胺和四甲基亚乙基二胺。在该反应中，将大约0.5-3mol当量、优选1-1.5mol当量式(IVb)代表的化合物或其盐用于1mol当量的式(Ic)代表的化合物或其盐。此处，反应温度是大约0℃-150℃、优选大约30-100℃。反应时间是大约0.5-24小时、优选大约1-3小时。
在式(I)代表的化合物或其盐中，由式(Ie)代表的化合物或其盐

其中的符号具有上述相同的含义，通过例如将式(v)代表的化合物或其盐

(其中的符号具有上述相同的含义)转化为式(VI)代表的化合物或其盐

(其中的符号具有上述相同的含义)，并使其与式(VII)代表的化合物或其盐Z-G-COOH (VII)反应(其中的符号具有上述相同的含义)。
式(VI)代表的化合物或其盐能够通过使式(V)代表的化合物或其盐与二苯基磷酰基叠氮化物在溶剂中、碱存在下反应并在溶剂中用酸处理得到。所提及的式(V)代表的化合物或其盐与二苯基磷酰基叠氮化物反应之间所用溶剂例如为醚溶剂(例如，乙醚、四氢呋喃和二噁烷)，卤代溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)和二甲基甲酰胺，在此提及的所用的碱例如三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、三亚乙基二胺和四甲基亚乙基二胺。在该反应中，将大约1-10mol当量、优选1.5-3mol当量二苯基磷酰基叠氮化物用于式(V)代表的化合物。此处，反应温度是大约-20℃-50℃、优选大约0-20℃。反应时间是大约0.5-5小时、优选大约1-2小时。
所提及的用酸处理上述反应产物所用的溶剂例如水、二噁烷和二甲基甲酰胺，提及的所用酸为无机酸，如硫酸、盐酸、硝酸和氢溴酸。此处反应温度是大约20℃-200℃、优选大约50-100℃。反应时间是大约0.5-5小时、优选大约1-2小时。
在类似于式(IIIa)或(IIIb)代表的化合物或其盐与式(IV)代表的化合物或其盐之间的缩合反应的条件下进行式(VI)代表的化合物或其盐与式(VII)代表的化合物或其盐的缩合反应，得到式(Ia)代表的化合物或其盐。
在式(I)代表的化合物或其盐中，由式(If)代表的化合物或其盐

(其中的符号具有上述相同的含义)或由式(Ig)代表的化合物或其盐

(其中的符号具有上述相同的含义)在类似于制备式(VI)代表的化合物或其盐的条件下制备，例如通过使式(V)代表的化合物或其盐与二苯基磷酰基叠氮化物反应，得到中间体式(VIII)代表的化合物或其盐

(其中的符号具有上述相同的含义)，并使其与式(IX)或(X)代表的化合物或其盐Z-G-OH (IX)或Z-G-NHRc(X)其中的符号具有上述相同的含义。制备可以在类似于制备式(Ic)代表的化合物或其盐与式(IVb)代表的化合物或其盐之间的反应条件下进行。
在式(I)代表的化合物或其盐中，由式(If)代表的化合物或其盐

(其中的符号具有上述相同的含义)通过例如使式(VI)代表的化合物或其盐与式(XI)代表的化合物或其盐Z-G-SO2Cl(XI)(其中的符号具有上述相同的含义)反应制备。该反应可以在选自下列的溶剂中进行例如醚溶剂(例如，乙醚、四氢呋喃和二噁烷)，醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、丙醇和丁醇)，丙酮和二甲基甲酰胺，任选的碱(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠和三乙胺)存在下进行。在该反应中，将大约1-10mol当量、优选1-2mol当量式(XI)代表的化合物或其盐用于1mol式(VI)代表的化合物。此处，反应温度是大约0-100℃、优选大约20℃-50℃。反应时间是大约1-24小时、优选大约3-10小时。
在式(I)代表的化合物或其盐中，由式(Ii)代表的化合物或其盐

(其中的符号具有上述相同的含义)通过式(V)代表的化合物或其盐与式(XII)代表的化合物或其盐Z-G-OH(XII)之间的反应制备。例如，能够用缩合剂在溶剂中、任选碱存在下使式(V)代表的化合物或其盐与式(XII)代表的化合物或其盐反应制备，在此提及的所用溶剂例如醚溶剂(例如，乙醚、四氢呋喃和二噁烷)，卤代溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿和四氯化碳)乙腈和二甲基甲酰胺，在此提及的所用的碱例如三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、三亚乙基二胺和四甲基亚乙基二胺。在此提及的所用缩合剂例如为用于合成肽的缩合剂，更具体地说，二环己烷碳化二亚氨、氰基磷酸二乙酯和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚氨。在该反应中，将大约0.5-2mol当量、优选1-1.2mol当量式(XII)代表的化合物或其盐和大约0.5-5mol当量、优选1-2mol当量的缩合剂用于1mol式(V)代表的化合物或其盐。此处，反应温度是大约0℃-100℃，优选大约20-50℃。反应时间是大约0.5-24小时、优选大约1-5小时。
在式(I)代表的化合物或其盐中，由式(Ij)代表的化合物或其盐

(其中的符号具有上述相同的含义)通过使式(XIII)代表的化合物或其盐

(其中的符号具有上述相同的含义)与式(XIV)代表的化合物或其盐Z-G-Le (XIV)反应制备，(其中的符号具有上述相同的含义)。式(XIII)代表的化合物或其盐能够在选自下列的溶剂中处理式(V)代表的化合物或其盐制备例如质子溶剂(例如甲醇、乙醇、丙醇丁醇)和非质子溶剂(例如，乙醚、四氢呋喃和二噁烷)，和例如金属-氢-复合物(例如氢化锂铝、氢化钠锂和硼氢化钠)。金属-氢-复合物的使用量大约为0.3-5mol当量、优选大约0.5-2mol当量对1mol当量式(V)代表的化合物或其盐。此处，反应温度是大约-20℃-100℃，优选大约0-20℃。反应时间是大约0.5-10小时、优选大约1-3小时。
可提及的在式(XIII)代表的化合物或其盐与式(XIV)代表的化合物或其盐之间反应所用溶剂例如为，非质子性溶剂(例如，乙醚、四氢呋喃、二噁烷、乙腈和二甲基甲酰胺)，任选使用，例如，无机碱(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸钾)，有机碱(例如三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、三亚乙基二胺和四甲基亚乙基二胺)氢氧化钠和氟化铯。在该反应中，将大约0.5-5mol当量、优选大约1-2mol当量式(XIV)代表的化合物或其盐用于1mol式(XIII)代表的化合物或其盐。此处，反应温度是大约0℃-200℃，优选大约20-100℃。反应时间是大约10分钟-5小时、优选大约30分钟-2小时。
在式(I)代表的化合物或其盐中，由式(Ik)代表的化合物或其盐

(其中的符号具有上述相同的含义)通过使式(XV)代表的化合物或其盐

(其中Le2是卤代(例如氯、溴和碘)，其它符号具有上述相同的含义)与式(XVI)代表的化合物或其盐Z-G-SH (XVI)反应制备，(其中的符号具有上述相同的含义)。
式(XV)代表的化合物或其盐能够例如通过式(VI)代表的化合物或其盐在例如氢氯酸、氢溴酸或氢碘酸中与硝酸钠加热重氮化制备得到。此处，反应温度大约是20℃-200℃，优选大约50-100℃。反应时间是大约5分钟-2小时、优选大约15-30分钟。
可以在类似于通过式(XIII)代表的化合物或其盐和式(XIV)代表的化合物或其盐之间反应制备式(Ij)代表的化合物或其盐的条件下进行式(XV)代表的化合物或其盐与式(XVI)代表的化合物或其盐之间的反应。
在式(I)代表的化合物或其盐中，由式(Il)代表的化合物或其盐

(其中的符号具有上述相同的含义)通过氧化式(Ik)代表的化合物或其盐制备。在该反应中，将大约l-5mol当量、优选大约2-3mol当量介氯过苯甲酸在选自下列的溶剂中用于1mol式(Im)代表的化合物或其盐例如醚溶剂(例如，乙醚、四氢呋喃和二噁烷)，烃类溶剂(例如苯、甲苯、己烷和庚烷)，卤代溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)，乙腈和二甲基甲酰胺。此处的反应温度是大约0℃-100℃，优选大约0-30℃。反应时间是大约1-10小时、优选大约1-2小时。
在式(I)代表的化合物或其盐中，由式(Im)代表的化合物或其盐

(其中的符号具有上述相同的含义)通过使式(XIII)代表的化合物或其盐与式(VII)代表的化合物或其盐在类似于式(V)代表的化合物或其盐与式(XII)代表的化合物或其盐反应制备式(Ii)代表的化合物或其盐的条件下制备。
在式(I)代表的化合物或其盐中，由式(In)代表的化合物或其盐

(其中的符号具有上述相同的含义)通过使式(XIII)代表的化合物或其盐与式(XVII)代表的化合物或其盐Z-G-N＝C＝O (XVII)(其中的符号具有上述相同的含义)反应制备。在该反应中提及的所用溶剂例如为，醚溶剂(例如，乙醚、四氢呋喃和二噁烷)，卤代溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)，乙腈和二甲基甲酰胺。任选使用碱(例如三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、三亚乙基二胺和四甲基亚乙基二胺)。在该反应中，将大约0.5-3mol当量、优选大约1-1.5mol当量式(XVII)代表的化合物或其盐用于1mol式(XIII)代表的化合物或其盐。此处，反应温度是大约0℃-150℃，优选大约30-100℃。反应时间是大约0.5-24小时、优选大约1-3小时。
在式(I)代表的化合物或其盐中，由式(Io)代表的化合物或其盐

(其中的E1是-CON(Ra)-，-N(Rb)CON(Rc)-，-N(Rd)COO-或-N(Re)SO2-，其它符号具有上述相同的含义)通过使式(Io)中E1是-CON(Ra)，即式(Iaa)代表的化合物或其盐

(其中的符号具有上述相同的含义)或式(Ibb)代表的化合物或其盐

(其中的符号具有上述相同的含义)或式(Idd)代表的化合物或其盐

(其中的符号具有上述相同的含义)与式(XIX)代表的化合物或其盐Ra-Le (XIX)(其中的符号具有上述相同的含义)反应制备。
该反应在下列溶剂中进行，例如，醚溶剂(例如，乙醚、四氢呋喃和二噁烷)，烃溶剂(例如苯、甲苯、己烷或庚烷)，卤代溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)，醇溶剂(例如甲醇、乙醇和丙醇)，丙酮和二甲基甲酰胺，任选使用碱(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠和氢化钾)。在该反应中，将大约1-10mol当量、优选大约1-2mol当量式(XIX)代表的化合物用于与1mol式(Iaa)、式(Ibb)或式(Idd)代表的化合物或其盐反应。此处，反应温度是大约0℃-100℃，优选大约20-50℃。反应时间是大约1-24小时、优选大约3-10小时。当式(Io)中E1是-N(Rb)CON(Rc)-，-N(Rd)COO-或-N(Re)SO2-时，用类似于E1是-CON(Ra)的方法制备上述化合物。
在式(I)代表的化合物或其盐中，由式(Ip)代表的化合物或其盐

(其中R2b是脱保护的R2a，其它符号具有上述相同的含义)通过用其实质已知的方法除去式(Iq)代表的化合物

(其中的符号具有上述相同的含义)的保护基而制备得到。
当保护基是叔丁氧基羰基、三苯甲基和苄氧基羰基时，脱保护能够通过用酸(如氯化氢、溴化氢、氢氯酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和三氟乙酸)在选自下列的溶剂中处理进行例如醚溶剂(例如，乙醚、四氢呋喃和二噁烷)和卤代溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)。当保护基是苄氧基羰基时，脱保护能够通过用例如钯催化剂(例如金属钯和钯/碳)在选自下列的溶剂中水解进行例如醚溶剂(例如，乙醚、四氢呋喃和二噁烷)，醇溶剂(例如甲醇、乙醇、丙醇)，二甲基甲酰胺，乙酸乙酯和乙酸。在该反应中，当用酸处理时，反应温度是大约-20℃-100℃，优选大约0-30℃。反应时间是大约0.1-5小时、优选大约0.5-1小时。在该反应中，当进行水解时，反应温度是大约-20℃-150℃，优选大约0-50℃。反应时间是大约0.1-10小时、优选大约0.5-3小时。氢压力是大约1-100个大气压、优选1-3个大气压。此处，将大约0.001-0.5mol当量、优选大约0.01-0.1mol当量的催化剂用于1mol式(Ia)代表的化合物或其盐。
在式(I)代表的化合物或其盐中，由式(Ir)代表的化合物或其盐

(其中的Y1代表氧或-N(R4a)-，其中R4a代表可以具有取代基的烃，其它符号具有上述相同的含义)通过使式(Is)代表的化合物或其盐

(其中的符号具有上述相同的含义)与式(XX)或(XXI)代表的化合物或其盐R2c-Le (XX)或R2d-N＝C＝O(XXI)(其中R2c和R2d各自代表任选取代的烃基、任选取代的杂环基或酰基，其它符号具有上述相同的含义)反应制得。能够在类似于上述(方法A)式(IIIa-2)代表的化合物或其盐和式(IIIa-3)代表的化合物或其盐之间的反应的反应条件下进行式(Is)代表的化合物或其盐与式(XX)代表的化合物或其盐之间的反应。能够在类似于式(Ic)代表的化合物或其盐和式(IVb)代表的化合物或其盐的之间的反应的反应条件下进行式(Is)代表的化合物或其盐和式(XXI)代表的化合物或其盐之间的反应。
在式(I)代表的化合物或其盐中，由式(It)代表的化合物或其盐

(其中的符号具有上述相同的含义)通过使其中X是氧的式(I)代表的化合物或其盐与Lawesson试剂或五硫化磷在选自下列的溶剂中反应制备得到例如醚溶剂(例如，乙醚、四氢呋喃和二噁烷)，烃溶剂(例如，苯、甲苯、己烷和庚烷)，醇溶剂(例如甲醇、乙醇和丙醇)，卤代溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)，六甲基磷酰三胺和二甲基亚砜。此处，将大约1-10mol当量、优选大约1-3mol当量的Lawesson试剂或五硫化磷用于1mol X是氧的式(I)代表的化合物或其盐。此处，反应温度是大约0℃-150℃，优选大约50-100℃。反应时间是大约1-24小时、优选大约3-10小时。
式(Iu)代表的化合物能够通过基本上与如前所述制备化合物Ia相同的方法，使用中间体(IIIe)和式(IV)代表的化合物制备得到。

式(IIIe)代表的中间体能够由下列方法制备，即由式(IIIa-5)代表的化合物或其盐制备式(IIIe-1)代表的化合物或其盐的反应能够通过在烃溶剂(例如苯、甲苯和二甲苯)中、有机酸(例如甲磺酸、对甲苯磺酸和草酸)存在下使起始化合物与巯基琥珀酸反应进行。
相对于1当量式(IIIa-5)代表的化合物或其盐使用0.05-5当量、优选0.05-0.1当量的有机酸。反应时间是大约1-24小时、优选大约1-2小时。反应温度是大约20℃-140℃，优选大约80-100℃。

并且，由式(IIIe-1)代表的化合物或其盐制备式(IIIe)代表的化合物或其盐的反应能够通过在烃溶剂(例如苯、甲苯和二甲苯)中进行。反应温度范围是40℃-150℃，优选100-140℃。反应时间范围是大约1-24小时、优选大约12-20小时。
并且，式(IV、IW)代表的化合物能够通过氧化式(Iu)代表的化合物制得。当相对于1mol当量式(Iu)代表的化合物，使用间氯过苯甲酸(1-1.2当量)在溶剂中、-10-5℃，优选0℃下反应1-10分钟进行该反应时，得到式(Iv)代表的化合物，所述溶剂如醚溶剂(例如，乙醚、四氢呋喃和二噁烷)或烃溶剂(例如二氯甲烷和氯仿)。当相对于1mol当量式(Iu)代表的化合物用间氯过苯甲酸(2-2.5当量)在10-50℃，优选10-20℃，反应2-5小时进行该反应时，制得式(Iw)代表的化合物

本发明起始化合物和中间体可以是盐的形式，但是它们在反应过程中不特别局限这些。所用的这些化合物的盐例如为，无机酸盐(例如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐和磷酸盐)，有机酸盐(例如，乙酸盐、三氟乙酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、草酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐)，碱金属盐(例如，钠盐和钾盐)，碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)，有机碱盐(例如，三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、哌啶盐、乙醇胺盐)，铝盐和铵盐。本发明起始化合物和中间体可以在用常规方法分离后使用，它们也可以不经分离直接用于接下来的反应步骤中。
当化合物具有氨基、羧基和羟基作为本发明上述各反应中化合物的取代基时，可以将肽化学中通常所用的保护基引入这些基团。可以根据需要除去这些保护基以得到所需的目的化合物。
所用氨基的保护基例如为，甲酰基，C1-6烷基羰基(例如乙酰基和丙酰基)，苄基，叔丁氧基羰基，苄氧基羰基，9-芴基甲基氧基羰基，烯丙氧基羰基，苯基羰基，C1-6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基和乙氧基羰基)，C7-10芳烷羰基(例如苄基羰基)，三苯甲基，邻苯二甲酰基和N，N-二甲基氨基亚甲基。这些基团可以被例如1-3个卤原子(例如氟、氯和溴)和硝基取代。
所用的羧基保护基例如为，C1-6烷基(甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基)，苯基，甲硅烷基和烯丙基。这些基团可以被例如1-3个卤原子(例如氟、氯和溴)和硝基取代。
所用的羟基保护基例如为，甲氧基甲基，烯丙基，叔丁基，C7-10芳烷基(例如苄基)，甲酰基，C1-6烷基羰基(例如乙酰基和丙酰基)，苯甲酰基，呋喃基和三烷基甲硅烷基。这些基团可以被例如1-3个卤原子(例如氟、氯和溴)，C1-6烷基(甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基)，苯基，C7-10芳烷基(例如苄基)和硝基取代。
用其实质已知的方法或其相应的方法除去这些保护基团的方法例如为，用酸、碱、紫外线、肼、苯基肼、N-甲基二硫氨基甲酸钠、四丁基氟化铵和乙酸钯的方法。
当用本发明上述各方法得到游离化合物时，可以按常规方法将该化合物转化为盐，当得到盐形式的化合物时，可以将其转化为游离形式或其它盐。
得到的本发明化合物(I)或其盐能够通过已知方法(例如相转移、浓缩、溶剂萃取、分馏、结晶、重结晶和色谱)从反应溶剂中分离或纯化出来。
当本发明化合物(I)或其盐以例如非对映异构体和共形成体(conformer)形式存在时，如果需要，可用常规方法对它们进行分离和纯化。当本发明化合物(I)或其盐是外消旋化合物时，可以将其通过常规光学拆分方法分离为d-化合物和1-化合物。
当本发明化合物(I)或其盐含有碱基团时，它可以通过实质(per se)已知的相应方法作为药用酸加成盐得到。形成所述酸加成盐所用的酸例如为，无机酸(例如，盐酸、硫酸、磷酸和氢溴酸)，有机酸(例如，乙酸、三氟乙酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、丙酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、草酸、甲磺酸和对甲苯磺酸)和氨基酸(例如谷氨酸和天门冬氨酸)。当本发明化合物(I)或其盐含有酸基团时，它可以通过众所周知的相应方法作为药用碱加成盐得到。形成所述碱加成盐所用的碱例如为，碱金属(例如，钠和钾)，碱土金属(例如钙和镁)，有机碱(例如，三甲胺、三乙胺、吡啶、哌啶、乙醇胺)，铝和铵。
本发明化合物(I)或其盐以其低毒和无有害反应可以用于各种哺乳类动物(例如，人类、牛、马、狗、猫、猴子、大鼠和小鼠，尤其是人)的预防、诊断和治疗。本发明化合物(I)或其盐抑制或调节哺乳类动物多种激素、生长因子和生理活性物质的产生和分泌。所提及的“激素”例如为，生长激素(GH)，甲状腺刺激激素(TSH)，催乳素，胰岛素和高血糖素。所提及的“生长因子”例如为，IGF-1。所提及的“生理活性物质”例如为，肠血管活性肽(VIP)，胃分泌素，类高血糖素肽-1，淀粉不溶素，皮质-P，CGRP，CCK(缩胆囊素)和淀粉酶。所述“生理活性物质”包括细胞素，如白细胞间介素和TNF-α。本发明化合物(I)或其盐通过与多种细胞内信号传导系统偶合的抑生长素受体起作用。这些系统包括腺苷酰基环化酶，K+通道，Ca2+通道，蛋白质磷酸酶，磷酸脂酶C/IP3(环己六醇1，4，5-三磷酸酯)，MAP激酶，Na+/H+交换剂，磷酸脂酶A2，转录因子如NF-kB。本发明化合物及其盐直接或间接调节抑生长素细胞增生抑制作用并调节由抑生长素诱导和调节的脱噬作用(apoptosis)。本发明化合物或其盐可用于各种与激素、生长因子和生理活性物质产生或分泌障碍有关的疾病、与细胞内信号传导系统障碍有关的疾病或与调节细胞增生障碍有关的疾病。优选本发明化合物及其盐可以用作(1)治疗下列疾病的药物例如肿瘤，如肢端巨大症、产生TSH的肿瘤、非分泌(机能缺失)垂体瘤、产生异位ACTH(促肾上腺皮质激素)的肿瘤、延髓甲状腺癌、产生VIP的肿瘤、产生高血糖素的肿瘤、产生胃分泌素的肿瘤、胰岛素瘤和类癌瘤肿瘤，(2)治疗下列疾病的药物例如胰岛素依赖型和非胰岛素依赖型糖尿病或多种与其有关的疾病如，糖尿病视网膜病、糖尿病肾病、糖尿病神经病、Doan综合症和直立性低血压，(3)改善下列疾病的药物例如通过抑制食欲改善高胰岛素血症或治疗肥胖病的药物，(4)治疗下列疾病的药物例如通过抑制或调节消化道外分泌物分泌治疗急性胰腺炎、慢性胰腺炎、胰肠道瘘、出血性溃疡、消化性溃疡、胃炎和胃液过多的药物，(5)改善下列疾病的药物与螺杆菌属幽门感染有关的多种症候，例如胃分泌素过多分泌的抑制剂，(6)抑制与胆管胰脏的内窥镜检查图像(endoscopiccholangiopancreatography)有关的淀粉酶分泌的药物和胰外科手术预治疗的药物，(7)治疗下列疾病的药物例如由肠道消化不良引起的的腹泻，促进消化道分泌或运动障碍(例如短肠综合症)，由癌化疗药物引起的腹泻，由艾滋病引起的腹泻，由与骨髓转移有关的移植物抗宿主反应引起的腹泻，由糖尿病引起的腹泻，由腹腔超细纤维丛阻滞引起的腹泻，由系统硬化引起的腹泻和由噬酸细胞增多引起的腹泻，(8)治疗下列疾病的药物，例如倾泄综合症，刺激性肠腔综合症，克罗恩氏病和炎症肠腔疾病，(9)治疗下列疾病的药物例如其生长依赖于胰岛素或IGF-1或其它生长因子的各种癌和肿瘤，与由其它原因(例如甲状腺癌、直肠癌、乳房癌、前列腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、胃癌、胆管癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、恶性噬铬细胞瘤、神经坯细胞瘤、脑瘤、胸腺瘤、肾癌)引起的调节细胞增生障碍有关的各种肿瘤和癌，白血病(例如嗜碱性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、何杰金氏病和非何杰金氏淋巴瘤)(治疗这些癌症的药物能够用于单独治疗或与其它抗癌药物(如他莫西芬、LHRH兴奋剂、LHRH拮抗剂、干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ和白血病间介素-2)共同治疗)，(10)预防或治疗下列疾病的药物例如肥厚型心肌病，动脉硬化，心瓣病，心肌梗塞，(尤其是经皮冠状动脉成形术后心肌梗塞)和再血管成形术，(11)治疗下列疾病的药物食管静脉曲张出血，肝硬化和外周血管障碍，(12)治疗下列疾病的药物例如与全身或局部炎症有关的疾病，例如多动脉炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、晒斑、湿疹和变态反应(例如哮喘、特异反应性皮炎和过敏性皮炎)，因为它们抑制或调节对免疫系统有作用的生理活性物质的分泌(物质P，tachykinin和细胞促分裂素)，(13)治疗下列疾病的药物例如痴呆(例如，阿耳茨海默氏病、阿耳茨海默氏-类老年痴呆、血管/多-梗塞性痴呆)，头痛，偏头痛，精神分裂症，癫痫，抑郁症，全身播散性忧虑症，睡眠障碍和多发性硬化，因为它们对神经调节剂的产生和分泌产生影响，(14)止痛药，(15)治疗下列疾病的药物例如急性细菌性脑膜炎、急性病毒性大脑炎、成人呼吸困难综合症(ARDS)、细菌性肺炎、严重全身性霉菌感染、结核病、脊柱受损、骨折、肝衰竭、肺炎、肝炎、病毒A性肝炎、病毒B性肝炎、病毒C性肝炎、AIDS感染、人类乳头瘤病毒感染、流感、癌扩散、多骨髓瘤、骨软化、骨质疏松、畸形性骨炎、返流性食管炎、肾炎、肾衰竭、败血症、脓毒性休克、高钙症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高血脂、全身性红斑狼疮、暂时缺血性发作和肝炎，(16)下列疾病的痊愈例如器官移植、烧伤、外伤和脱发，(17)眼疾如青光眼，(18)用于通过将放射性物质(例如，123I，125I，111In)或直接或通过适当的间隔基引入本发明化合物后，将具有抑生长素受体的肿瘤成像，和(19)用与抗癌药物直接缀合的本发明化合物或用合适的间隔基靶向(targeting)具有抑生长素受体的肿瘤。
本发明式(I)化合物或其盐可以按照原样使用，通常将它们按照常规方法与药物载体一起配制成药物组合物。使用的所述“药物载体”例如为，赋形剂(例如碳酸钙、高岭土、碳酸氢钠、乳糖、D-甘露醇、淀粉、晶状纤维素、滑石、砂糖和多孔物质)，粘合剂(例如糊精、胶、变性淀粉、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、prulan)，凝集剂(例如，天然胶、纤维素衍生物和丙烯酸衍生物)，崩解剂(例如，羧甲基纤维素钙、Croscarmellose钠、交联聚乙烯吡啶酮、低取代的羟丙基纤维素和部分变性淀粉)，溶剂(例如，注射用水、醇、丙二醇、硬聚乙二醇、芝麻油和玉米油)，分散剂(例如，吐温80、HCO 60、聚乙二醇、羧甲基纤维素和精氨酸钠)，增溶剂(例如聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、三氨基甲烷、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠)，悬浮剂(例如，硬脂酰三乙醇胺、月桂基硫酸钠、苯基苄基二甲基氯化铵(benzalkonium chloride)、聚乙烯醇和羟甲基纤维素)，止疼剂(例如，苄基醇)，等渗剂(例如，氯化钠和甘油)，缓冲液(例如，磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐和柠檬酸盐)，润滑剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、淀粉和苯甲酸钠)，着色剂(例如，焦油染料(tar colors)、焦糖、红色三氧化二铁、氧化钛、核黄素)。可以含有上述药物载体的医用预防和治疗药物含有预防和治疗各种疾病所需量的本发明式(I)化合物或其盐。本发明式(I)化合物或其药用盐的含量通常是药物组合物总重量的大约0.1-大约100(重量％)。所用的药物组合物的实例例如为，片剂(包括糖包衣片和膜包衣片)，丸剂，胶囊(包括微胶囊)，粒剂、细粒剂、粉剂、滴注制剂、糖浆、乳剂、悬浮剂、注射剂、吸入剂、膏剂、栓剂、锭剂和泥敷剂。这些组合物按照常规方法制备(例如，第12版日本药典中所述方法)。
下面是制备本发明主要药物组合物的方法，自然，它不应当被认为是对本发明的限制。
(1)片剂本发明化合物本身或其与赋形剂、粘合剂、崩解剂或其它合适的添加剂一起进行掺和。通过恰当的方法将混合物制成颗粒，将颗粒与润滑剂混合并将其压制成片剂。为了味道的原因，可将该片剂包覆，或者出于为得到肠制剂或持续释放形式的目的，该片剂可以用适当的包衣物质包裹。
(2)注射剂将给定量的本发明化合物溶解、悬浮或乳化在例如注射用水中，任选向其中加入稳定剂、增溶剂、悬浮剂、乳化剂、缓冲液和/或防腐剂，得到固定的剂型。
(3)栓剂油状碱、水溶性碱或其它合适的碱任选与乳化剂、悬浮剂等混合，将本发明化合物加入其中，混合并制成适当的形式。
(4)胶囊通过合适的方法将本发明化合物与添加剂(如合适的赋形剂)混合成均匀混合物或混合成颗粒，或用合适的包衣剂包裹的颗粒，得到的物质本身被温和地填充进胶囊中。
本发明药物组合物伴随着低毒具有高度地安全性和优异的抑生长素兴奋作用，因此它们用作预防和治疗上述疾病的药物。
用于上述药物组合物中的本发明化合物的量可以随用药动物的种属和用药的频率而变化，它们显示了宽剂量范围的效力。例如，在成人肢端肥大患者的肢端肥大、糖尿病、肥胖、糖尿病并发症、或慢性顽固性腹泻中，作为本发明化合物有效剂量的本发明药物组合物的日口服剂量通常是大约0.001-20mg/kg体重，优选大约0.2-3mg/kg体重，当化合物用于肠胃外形式、与其它活性成分混合或夹杂着其它药物时，剂量通常低于此剂量。实际上给入化合物的剂量由选择的化合物、剂型、患者的年龄、体重、性别和疾病的严重程度、给药途径和给药周期与间隔时间决定。因此，有可能在医生作出判断的任何时间改变剂量。
上述药物组合物的给药途径并不具体地限定到各种情形，它们能够以例如口服途径或肠胃外途径给药，所提及的肠胃外途径包括例如，静脉、肌内、皮下、鼻内、直肠内、阴道内和腹膜内途径。
治疗用上述药物组合物的持续时间和间隔时间可以按照各种情况改变或可以在任何时间由医生判断决定。有例如分剂量给药、连续日给药、间隙给药、短期大剂量给药和重复给药的方法。在口服的情形中，例如需要每天将一剂量分为数剂(1-3次/日)给药，也有可能在较长时间内由滴注静脉内给入药物组合物。
进行本发明的最好模式本发明将通过下列实施例和测试实施例更详细地解释说明，这些仅仅是实施例，并不是用来限定本发明，它们可以在不偏离本发明的范围内改变。
在实施例和参考实施例中，缩写的含义如下s单峰，d双峰，t三峰，q四峰，dd双双峰，m多重峰，br宽峰，J偶合常数，室温0-30℃实施例实施例13，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-苄基-5-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(A)，3，5-顺式-N-(2-氟苄基)-1-苄基-5-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(B)，(1)将N-甲基-N-甲基氧基-2-氨基-5-氯苯甲酰胺(24.8g)和N-叔丁氧基羰基-3-溴苄基胺(22.0g)在四氢呋喃(300ml)中的溶液冷却至-78℃，向该溶液中逐滴加入正丁基锂的己烷溶液(1.6mol./L)(240ml)，然后，向该混合物中加入水(300ml)和乙酸乙酯(300ml)。有机层用水洗涤、用无水硫酸镁干燥，然后，蒸除溶剂。向残余物油状化合物中加入己烷(400ml)以产生结晶，通过过滤收集结晶产物，得到2-氨基-3’-叔丁氧基羰基氨基甲基-5-氯二苯甲酮(12.5g)浅黄色晶体。
(2)向2-氨基-3’-叔丁氧基羰基氨基甲基-5-氯二苯甲酮(7g)的甲醇(70ml)溶液中加入硼氢化钠(1.1g)并在室温下搅拌混合物30分钟。向该反应混合物中加入乙酸乙酯(100ml)，混合物用水洗涤并用无水硫酸镁干燥。然后，蒸除溶剂。通过硅胶层析柱纯化残余物，得到2-氨基-5-氯-α-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)苄基醇(6.9g)无色油状化合物。
NMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，4.30(2H，d，J＝5.8Hz)，4.80-4.95(1H，br)，5.77(1H，s)，6.58(1H，d，J＝8.4Hz)，7.04-7.38(6H，m)(3)向2-氨基-5-氯-α-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)苄基醇(0.7g)的甲醇(7ml)溶液中加入苯甲醛(229mg)和乙酸(130mg)。在室温下搅拌混合物10分钟，向其中加入氰基硼氢化钠(135mg)，在室温下搅拌混合物30分钟，向其中加入乙酸乙酯(50ml)。混合物用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，然后，蒸除溶剂，通过硅胶层析柱纯化残余物，得到2-苄基氨基-5-氯-α-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)苄基醇(0.91g)无色油状化合物。
NMR(CDCl3)δ1.44(9H，m)，2.55-2.65(1H，br)，4.24(2H，s)，4.28(2H，d，J＝5.8Hz)，4.70-4.97(2H，br)，5.80(1H，s)，6.52(1H，d，J＝8.8Hz)，7.01-7.38(1H，m)(4)向2-苄基氨基-5-氯-α-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)苄基醇(0.91g)的乙酸乙酯(10ml)的溶液中加入水(4ml)和1N氢氧化钠水溶液(3ml)，向混合物中加入富马酰氯单乙酯(monoethyl fumarate ester chloride)(330mg)，在冰浴下将其搅拌1小时，向混合物中加入乙酸乙酯(30ml)。有机层用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，然后，蒸除溶剂，将残余物溶解在乙醇(10ml)中，向其中加入碳酸钾(400mg)，在室温下将其搅拌过夜，滤出不溶物，并蒸馏除去溶剂，通过硅胶层析柱纯化残余物，得到1-苄基-5-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸(1.06g)。
NMR(CDCl3)δ1.24(3/10×3H，t，J＝7.0Hz)，1.25(7/10×3H，t，J＝7.0Hz)，2.76(7/10×1H，dd，J＝5.4，16.8Hz)，2.88(3/10×1H，dd，J＝5.4，16.8Hz)，3.13(7/10×1H，dd，J＝8.4，16.8Hz)，3.22(3/10×1H，dd，J＝8.4，16.8Hz)，3.68(3/10×1H，d，J＝15.6Hz)，4.14(2H，q，J＝7.0Hz)，4.20-4.32(2H，m)，4.44-4.90(3H，m)，5.37(7/10×1H，s)，5.44(7/10×1H，d，J-14.6Hz)，5.89(3/10×1H，s)，6.50(7/10×1H，d，J＝2/0Hz)，6.97-7.39(11H+3/10×1H，m)(5)向(4)中得到的化合物(0.98g)在乙醇(10ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(2ml)，在60℃下搅拌混合物3小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯(50ml)和1N盐酸，然后萃取。有机层用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂。通过硅胶层析柱纯化残余物，得到1-苄基-5-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯(0.74g)无色无定形固体产物。
NMR(CD3OD)δ1.39-1.45(9H，m)，2.72(1H，dd，J＝5.6，17.0Hz)，3.01(1H，dd，J＝8.4，17.0Hz)，4.15-4.96(5H，m)，5.33(7/10×1H，s)，5.50(7/10×1H，d，J＝13.8Hz)，5.70(3/10×1H，d，J＝13.8Hz)，6.39(7/10×1H，s)，6.94-7.54(11H+3/10×1H，m)(6)向(5)中得到的化合物(0.74g)和2-氟苄基胺(184mg)的二甲基甲酰胺(7ml)溶液中加入氰基磷酸二乙酯(262mg)和三乙胺(203mg)，在室温下搅拌混合物30分钟，向反应混合物中加入乙酸乙酯(50ml)，混合物用水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂，通过硅胶层析柱纯化残余物，得到两种无色油状化合物，即3，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-苄基-5-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(A)(0.44g)和3，5-顺式-N-(2-氟苄基)-1-苄基-5-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(B)(0.07g)。
(A)，NMR(CDCl3)δ1.45(9H，s)，2.70(1H，dd，J＝5.8，14.4Hz)，2.93(1H，dd，J＝7.4，14.4Hz)，4.27(2H，d，J＝5.4Hz)，4.37-4.61(3H，m)，4.76-4.84(1H，br)，4.80(1H，d，J＝14.6Hz)，5.34(1H，s)，5.46(1H，d，J＝14.6Hz)，6.23-6.30(1H，br)，6.48(1H，d，J＝2.2Hz)，6.93-7.34(15H，m)(B)，NMR(CDCl3)δ1.42(9H，s)，2.83(1H，dd，J＝5.8，14.2Hz)，3.04(1H，dd，J＝7.2，14.2Hz)，3.70(1H，d，J＝13.8Hz)，4.24(2H，d，J＝5.8Hz)，4.48(2H，d，J＝6.2Hz)，4.60-4.72(2H，m)，4.80-4.93(1H，br)，5.88(1H，s)，6.35-8.45(1H，br)，6.93-7.44(15H，m)实施例23，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-1-苄基-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·一盐酸化物用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(45ml)溶解实施例1中得到的3，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-苄基-5-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(A)(0.44g)，在室温下搅拌该溶液30分钟，蒸除溶剂，残余物用乙醚/正己烷洗涤，收集不溶物，得到无色无定形固体产物(0.39g)。
NMR(CD3OD)δ2.78(1H，dd，J＝6.8，15.0Hz)，2.91(1H，dd，J＝6.8，15.0Hz)，4.05(2H，s)，4.43(2H，s)，4.53(1H，t，J＝6.8Hz)，4.94(1H，d，J＝15.0Hz)，5.45(1H，s)，5.52(1H，d，J＝15.0Hz)，6.38(1H，d，J＝2.2Hz)，7.01-7.56(15H，m)实施例33，5-顺式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-1-苄基-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺.一盐酸化物用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(1ml)溶解实施例1中制备的3，5-顺式-N-(2-氟苄基)-1-苄基-5-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.07g)。使该溶液经过与实施例2基本相同的步骤，得到无色无定形固体产物(0.05g)。
NMR(CD3OD)δ2.89(1H，dd，J＝6.6，15.4Hz)，3.04(1H，dd，J＝7.2，15.4Hz)，3.89(1H，d，J＝15.6Hz)，4.06(2H，s)，4.37(1H，d，J＝15.0Hz)，4.49(1H，d，J＝15.0Hz)，4.60(1H，d，J＝15.6Hz)，4.74(1H，t，J＝6.8Hz)，6.02(1H，s)，6.97-7.66(1H，dd，J＝6.6，7.2Hz)实施例43，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-联苯基甲基)-5-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(1)向2-氨基-5-氯-α-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)苄基醇(4.0g)的甲醇(80ml)的溶液中加入4-联苯基甲醛(carbaldehyde)(2.2g)和乙酸(9.8g)，在室温下搅拌混合物10分钟，向其中加入氰基硼氢化钠(0.83g)，在室温下搅拌混合物30分钟，向其中加入乙酸乙酯(50ml)。混合物用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，然后，蒸除溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯(50ml)中，向其中加入1N氢氧化钠水溶液(30ml)。在室温下，伴随搅拌，向该混合物中滴加富马酰氯单乙酯(1.9g)在乙酸乙酯(4ml)中的溶液，在室温下搅拌混合物1小时，混合物用水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，通过硅胶层析柱纯化残余物，得到油状化合物(5.0g)，将该油状化合物溶解在乙醇(120ml)中，向其中加入碳酸钾(2.5g)，在60℃下搅拌混合物2小时，滤出不溶物，蒸馏除去溶剂，通过硅胶层析柱纯化残余物，得到3，5-反式-1-(4-联苯基甲基)-5-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯(2.4g)无色油状产物。
NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7Hz)，1.44(9H，s)，2.77(1H，dd，J＝5.2，15Hz)，3.15(1H，dd，J＝8.6，14.6Hz)，4.0-4.3(4H，m)，4.5(1H，dd)，4.25(1H，m)，4.96(1H，d，J＝14.6Hz)，5.45(1H，d，J＝15Hz)，5.39(1H，s)，6.50(1H，br s)，6.9-7.65(15H，m)(2)将(1)中制备的3，5-反式-化合物(2.0g)溶解在四氢呋喃(20ml)和甲醇(120ml)的混合物中，向其中加入1N氢氧化钠水溶液(15ml)，在60℃下搅拌混合物2小时，冷却反应混合物，向其中加入水(200ml)，用硫酸氢钾对其进行中和，随后，用乙酸乙酯(50ml×2)进行萃取，用无水硫酸镁干燥萃取液，蒸馏除去溶剂，残余物用乙醚重结晶，得到3，5-反式-1-(4-联苯基甲基)-5-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸(0.91g)无色晶体。m.p.140-142℃。
(3)向(2)中得到的化合物(0.9g)、2-氟苄基胺(0.21g)和三乙胺(0.27g)的二甲基甲酰胺(9ml)溶液中加入氰基磷酸二乙酯(0.3g)，在室温下搅拌混合物20分钟，向反应混合物中加入水(50ml)，随后，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，通过硅胶层析柱纯化残余物，得到无色无定形固体产物(0.93g)。
NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，2.72(1H，dd)，2.96(1H，dd)，4.2(2H，m)，4.35-4.65(3H，m)，4.25(1H，m)，4.92(1H，d，J＝15Hz)，5.36(1H，s)，5.48(1H，d，J＝16Hz)，6.26(1H，t)，6.49(1H，d，J＝1.8Hz)，6.9-7.7(19H，m)实施例53，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺.一盐酸化物用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(15ml)溶解实施例4中制备的化合物(0.9g)，在室温下搅拌该溶液1小时，蒸除溶剂，残余物用乙醚重结晶，得到无色晶体(0.84g)。
m.p.250-252℃.
NMR(DMSO-D6)δ2.66(1H，dd，J＝5.6，15.0Hz)，2.886(1H，dd，
J＝7.8，15.0Hz)，4.000(2H，s)，4.316(2H，d，J＝5.6Hz)，4.488(1H，t，J＝5.8Hz)，5.10(1H，d，J＝15.2Hz)，5.387(1H，d，J＝15.2Hz)，5.555(1H，s)，6.395(1H，d，J＝2.2Hz)，7.03-7.68(19H，m)，8.25-8.62(3H，m)实施例63，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺一盐酸化物(1)向实施例1-(2)中制备的2-氨基-5-氯-α-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)苄基醇(4.0g)的甲醇(80ml)的溶液中加入三甲基乙醛(1.04g)和乙酸(0.8g)，在室温下搅拌混合物10分钟，向其中加入氰基硼氢化钠(0.83g)，在室温下搅拌混合物30分钟，向其中加入乙酸乙酯(50ml)，混合物用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，然后，蒸除溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯(50ml)中，向其中加入1N氢氧化钠水溶液(30ml)，伴随搅拌，向该混合物中滴加富马酰氯单乙酯(1.9g)在乙酸乙酯(4ml)中的溶液，在室温下搅拌混合物1小时，混合物用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂，通过硅胶层析柱纯化残余物，得到油状化合物(4.3g)，将该油状化合物溶解在乙醇(120ml)中，向其中加入碳酸钾(2.5g)，在60℃下搅拌混合物2小时，滤出不溶物，蒸馏除去溶剂，通过硅胶层析柱纯化残余物，得到3，5-反式-5-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-7-氯-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯无色油状产物(2.6g)。
将该化合物(2.6g)溶解在四氢呋喃(20ml)和甲醇(120ml)的混合物中，向其中加入1N氢氧化钠水溶液(15ml)，在60℃下搅拌混合物2小时，冷却反应混合物后，向其中加入水(200ml)，用硫酸氢钾中和混合物，用乙酸乙酯(50ml×2)进行萃取，用无水硫酸镁干燥萃取液，随后，蒸馏除去溶剂，残余物用乙醚重结晶，得到3，5-反式-5-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-7-氯-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸(2.2g)无色晶体。m.p.217-219℃。
(2)向(1)中制备的化合物(0.32g)、2-氟苄基胺(0.11mg)和三乙胺(0.11g)在二甲基甲酰胺(5ml)的溶液中加入氰基磷酸二乙酯(0.12g)，在室温下搅拌混合物20分钟。向反应混合物中加入水(5ml)，用乙酸乙酯萃取该混合物，萃取液用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，通过硅胶层析柱纯化残余物，得到无色无定形固体产物(0.37g)。
用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(5ml)溶解该化合物(0.24g)，在室温下搅拌该溶液0.5小时，蒸除溶剂，得到无色无定形固体产物(0.23g)。
NMR(DMSO-d6)δ0.88(9H，s)，2.60-2.80(2H，m)，3.26(1H，d，J＝13.4Hz)，4.00-4.10(2H，m)，4.26-4.20(4H，m)，5.08(1H，s)，6.41(1H，s)，7.13-7.80(11H，m)，8.15-8.60(3H，br)实施例73，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-1-(4-羟基苄基)-2-氧代-7-(3-苯基丙氧基)-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(1)将2-氨基-5-羟基-苯甲酸(3.0g)溶解在1N氢氧化钠水溶液(50ml)中，向其中滴加苄酯基氯(3.5g)，室温下搅拌该混合物1小时，用1N盐酸中和该混合物，随后，用乙酸乙酯(100ml)萃取，有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏溶剂，得到2-苄氧羰基氨基-5-羟基苯甲酸暗棕色晶体(2.9g)。
将2-苄氧羰基氨基-5-羟基苯甲酸(6.0g)和N，O-二甲基羟基胺盐酸化物(2.5g)溶解在二氯甲烷(80ml)中，向该溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸化物(4.6g)和三乙胺(5ml)，室温下搅拌该混合物2小时，减压浓缩反应混合物，向浓缩液中加入水，用乙酸乙酯(200ml)进行萃取，有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，得到N-甲基-N-甲氧基-2-苄氧基羰基氨基-5-羟基苯甲酰胺黄色油状产物(5.0g)。
NMR(CDCl3)δ3.322(3H，s)，3.520(3H，s)，5.171(2H，s)，6.10(1H，m)，6.8-7.5(6H，m)，7.70-8.10(2H，m)(2)在70℃下搅拌N-甲基-N-甲氧基-2-苄氧基羰基氨基-5-羟基苯甲酰胺(1.5g)、3-苯基丙基溴化物(0.9g)和碳酸钾(0.6g)在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液3小时，将反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯对其进行萃取，有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，得到N-甲基-N-甲氧基-2-苄氧基羰基氨基-5-(3-苯基丙氧基)苯甲酰胺黄色油状产物(1.4g)。
NMR(CDC13)δ2.0-2.2(2H，m)， 2.803(2H，t，J＝8Hz)，3.34(3H，s)，3.526(3H，s)，3.934(2H，t，J＝6.2Hz)，5.176(2H，s)，6.9-7.5(11H，m)，7.9-8.3(2H，m)(3)将N-甲基-N-甲氧基-2-苄氧基羰基氨基-5-(3-苯基丙氧基)苯甲酰胺(1.4g)溶解在乙酸乙酯(10ml)和甲醇(10ml)的混合物中，向溶液中加入10％Pd/C(0.3g)，在室温下、氢气氛中，搅拌混合物24小时，过滤反应混合物，从萃取液中蒸除溶剂，得到N-甲基-N-甲氧基-2-氨基-5-(3-苯基丙氧基)苯甲酰胺橘黄色油状产物(1.0g)。
NMR(CDCl3)δ2.05(2H，m)，2.794(2H，t，J＝8Hz)，3.342(3H，s)，3.595(3H，s)，3.890(2H，t，J＝6.2Hz)，6.6-7.4(8H，m)(4)将N-甲基-N-甲氧基-2-氨基-5-(3-苯基丙氧基)苯甲酰胺(1.0g)和N-叔丁氧基羰基-3-溴苄基胺(0.92g)溶解在四氢呋喃(20ml)中，将该溶液冷却至-70℃，伴随搅拌，在20分钟内，向其中加入正丁基锂的12ml己烷溶液(1.6mol/L)，然后，向混合物中加入水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)，有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，得到2-氨基-3’-叔丁氧基羰基氨基甲基-5-(3-苯基丙基氧基)二苯甲酮黄色油状产物(0.75g)。
NMR(CDCl3)δ1.451(9H，s)，1.9-2.1(2H，m)，2.751(2H，t，J＝8.2Hz)，3.779(2H，t，J＝6.2Hz)，4.37(2H，d，J＝6.2Hz)，4.87(1H，m)，5.719(2H，m)，6.7-7.6(12H，m)(5)在甲醇中(20ml)溶解2-氨基-3’-叔丁氧基羰基氨基甲基-5-(3-苯基丙基氧基)二苯甲酮(0.75g)，向该溶液中加入硼氢化钠(0.15g)，浓缩反应混合物，向其中加入水，随后用乙酸乙酯(80ml)萃取，有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到2-氨基-α-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-5-(3-苯基丙基氧基)苄基醇黄色油状产物(0.7g)。
NMR(CDCl3)δ1.445(9H，s)，2.05(2H，m)，2.786(2H，t，J＝8Hz)，3.883(2H，t，J＝6.4Hz)，4.30(2H，d，J＝5.8Hz)，4.85(1H，m)，5.801(1H，s)，6.6-7.4(12H，m)(6)在甲醇中(12ml)溶解2-氨基-α-(3-叔丁氧基羰基氨基苯基)-5-(3-苯基丙基氧基)苄基醇(0.7g)、4-苄氧基苯甲醛(0.38g)和乙酸(0.1g)，向该溶液中加入氰基硼氢化钠(0.11g)，在60℃下搅拌混合物30分钟，浓缩反应混合物，向其中加入乙酸乙酯(50ml)和水(100ml)，有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到2-(4-苄氧基苄基)-α-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-5-(3-苯基丙基氧基)苄基醇黄色油状产物(0.95g)。
NMR(CDCl3)δ1.442(9H，s)，2.05(sH，m)，2.781(2H，t，J＝8.2Hz)，3.877(2H，t，J＝6.4Hz)，4.12(2H，m)，4.28(1H，m)，5.05(2H，s)，5.817(1H，s)，6.6-7.5(21H，m)(7)在室温下、伴随搅拌，向2-(4-苄氧基苄基)-α-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-5-(3-苯基丙基氧基)苄基醇(0.95g)、1N氢氧化钠(5ml)和乙酸乙酯(15ml)中滴加富马酰氯单乙酯(0.25g)，搅拌混合物20分钟，然后分离有机层，该有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，将残余物溶解在乙醇(20ml)中，向溶液中加入碳酸钠(0.6g)，在60℃下，搅拌混合物2小时，减压下浓缩反应混合物，用水洗涤，向浓缩液加入水(50ml)和乙酸乙酯(60ml)，对其进行萃取，有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，得到3，5-反式-1-(4-苄氧基苄基)-5-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-2-氧代-7-(3-苯基丙氧基)-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯无色油状产物(0.42g)。
NMR(CDCl3)δ1.246(3H，t，J＝7.2Hz)，1.437(9H，s)，2.0(2H，m)，2.6-2.85(3H，m)，3.11(1H，dd，J＝8.4，16Hz)，3.75(2H，m)，4.0-4.35(4H，m)，4.47(1H，dd，J＝5.6，8.2Hz)，4.73(1H，d，J＝14.6Hz)，5.046(2H，s)，5.38(1H，d，J＝14.6Hz)，6.03(1H，，J＝3Hz)，6.8-7.5(20H，m)(8)将3，5-反式-1-(4-苄氧基苄基)-5-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-2-氧代-7-(3-苯基丙氧基)-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸(0.4g)溶解在四氢呋喃(5ml)和甲醇(10ml)混合物中，向该溶液中加入1N氢氧化钠溶液(4ml)，在60℃下，搅拌该混合物40分钟，减压下浓缩反应混合物，用5％硫酸氢钾水溶液对其中和，随后，用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，将残余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，向该溶液中加入2-氟苄基胺(70mg)，伴随搅拌，在冰浴下向其中加入氰基磷酸二乙酯(0.1g)和三乙胺(0.1ml)，在室温下搅拌该混合物30分钟。向其中加入水，随后用乙酸乙酯(50ml)萃取，有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，得到3，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-苄氧基苄基)-5-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-2-氧代-7-(3-苯基丙氧基)-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺无色油状产物(0.38g)。
NMR(CDCl3)δ1.429(9H，s)，2.00(2H，m)，2.6-2.8(3H，m)，2.93(1H，dd，J＝7.2，16Hz)，3.75(2H，m)，4.2-4.6(5H，m)，4.67(1H，d，J＝14.4Hz)，5.04(2H，s)，5.303(1H，s)，5.40(1H，d，J＝14.4Hz)，6.02(1H，d，J＝2.6Hz)，6.38(1H，m)，6.8-7.5(24H，m)(9)将3，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-苄氧基苄基)-5-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-2-氧代-7-(3-苯基丙氧基)-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.38g)溶解在乙酸乙酯(10ml)和甲醇(10ml)的混合物中，向该溶液中加入10％ Pd/C(0.1g)，室温下、氢气氛中，搅拌混合物2小时，过滤该反应混合物，蒸除滤液中的溶剂，得到3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-1-(4-羟基苄基)-2-氧代-7-(3-苯基丙氧基)-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺无色无定形固体产物(0.33g)。
NMR(CDCl3)δ1.43(9H，m)，2.05(2H，m)，2.6-3.0(4H，m)，3.78(2H，m)，4.0-4.6(6H，m)，4.87(1H，s)，5.0(1H，m)，5.8(1H，m)，5.95(1H，d，J＝2Hz)，6.18(1H，m)，6.6-7.5(19H，m)基本上用如实施例6中的相同方法制备实施例8-24中的化合物。
实施例83，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·一盐酸化物(非结晶固体)。
NMR(CDCl3)δ0.83(9H，s)，2.70-2.96(4H，m)，3.33(1H，d，J＝13.2Hz)，3.80-3.92(2H，m)，4.11-4.44(4H，m)，5.91(1H，s)，6.53(1H，s)，6.81-7.59(11H，m)实施例93，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·一盐酸化物(非结晶固体)。
NMR(CDCl3)δ0.84(9H，s)，2.70-2.90(2H，m)，3.31(1H，d，J＝13.0Hz)，3.78-3.96(2H，m)，4.08-4.15(1H，m)，4.30-4.46(3H，m)，5.89(1H，s)，6.52(1H，s)，6.84-7.56(11H，m)实施例103，5-反式-N-[2-(2-氟苯基)乙基]-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·一盐酸化物(非结晶固体)。
NMR(CDC13)δ0.87(9H，s)，2.60-2.83(4H，m)，3.29-3.45(3H，m)，4.00-4.10(2H，m)，4.35-4.46(2H，m)，5.94(1H，s)，6.54(1H，s)，6.67(1H，br)，6.29-7.59(11H，m)实施例113，5-反式-N-(2-氯苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·一盐酸化物(非结晶固体)。
NMR(CDC13)δ0.85(9H，s)，2.70-3.00(2H，m)，3.32(1H，d，J＝14.8Hz)，3.90-4.00(2H，m)，4.35-4.50(4H，m)，5.92(1H，s)，6.53(1H，s)，7.09-7.57(10H，m)实施例123，5-反式-N-(2-甲氧基苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·一盐酸化物(非结晶固体)。
NMR(CDCl3)δ0.87(9H，s)，2.64-2.92(2H，m)，3.32(1H，d，J＝11.8Hz)，3.76(3H，s)，3.84-4.02(2H，m)，4.24-4.50(4H，m)，5.95(1H，s)，6.53(1H，s)，6.79-7.50(10H，m)实施例133，5-反式-N-(2，4-二氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·一盐酸化物(非结晶固体)。
NMR(CDCl3)δ0.85(9H，s)，2.66-2.96(2H，m)，3.32(1H，d，J＝13.8Hz)，3.92-4.02(2H，m)，4.20-4.44(4H，m)，5.89(1H，s)，6.52(1H，s)，6.67-7.58(9H，m)实施例143，5-反式-N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·一盐酸化物(非结晶固体)。
NMR(CDCl3)δ0.90(9H，s)，2.80(1H，dd，J＝5.8，14.2Hz)，2.96(1H，dd，J＝7.8，14.2Hz)，3.34(1H，d，J＝13.6Hz)，4.04(2H，s)，4.30-4.74(4H，m)，5.99(1H，s)，6.57(1H，d，J＝2.0Hz)，7.19-7.76(9H，m)m.p.165-170℃实施例153，5-反式-N-苄基-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·一盐酸化物(非结晶固体)。
NMR(CDCl3)δ0.84(9H，s)，2.7-2.9(2H，m)，3.32(1H，d，J＝14.0Hz)，4.08-4.20(2H，m)，4.32-4.50(4H，m)，5.91(1H，s)，6.52(1H，s)，7.09-7.48(11H，m)实施例163，5-反式-N-(2-氟苄基)-N-甲基-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·一盐酸化物。
NMR(CDCl3)δ0.93，0.94(total 9H，each s)，2.72-2.85(1H，m)，2.89(3/10×3H，s)，3.03(6/10×3H，s)，3.18-3.31(1H，m)，3.39(1H，d，J＝14.2Hz)，3.85-4.05(2H，br)，4.44-4.80(4H，m)，6.00，6.02(total 1H，each s)，6.59(1H，s)，6.98-7.42(10H，m)实施例173，5-反式-N-(吡啶-2-基)甲基-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·二盐酸化物(非结晶固体)。
NMR(CD3OD)δ0.95(9H，s)，2.86(2H，d，J＝5.6，15.0Hz)，3.02(2H，dd，J＝8.2，15.0Hz)，3.57(1H，d，J＝14.2Hz)，4.18(2H，s)，4.37-4.48(2H，m)，4.64(1H，d，J＝16.4Hz)，4.79(1H，d，J＝16.4Hz)，6.06(1H，s)，6.51(1H，d，J＝2.2Hz)，7.44-7.61(6H，m)，7.87-8.04(2H，m)，8.53-8.77(2H，m)实施例183，5-反式-N-(呋喃-2-基)甲基-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·一盐酸化物(非结晶固体)。
NMR(CD3OD)δ0.94(9H，s)，2.74(2H，d，J＝6.6Hz)，3.58(1H，d，J＝14.0Hz)，4.15(2H，s)，4.33-4.47(4H，m)，6.04(1H，s)，6.21-6.35(2H，m)，6.49(1H，d，J＝2.6Hz)，7.40-7.65(7H，m)实施例193，5-反式-N-(噻吩-2-基)甲基-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·一盐酸化物(非结晶固体)。
NMR(CDCl3)δ0.94(9H，s)，2.74(2H，d，J＝6.6Hz)，3.58(1H，d，J＝13.6Hz)，4.13(2H，s)，4.40-4.54(4H，m)，6.04(1H，s)，6.49(1H，d，J＝2.2Hz)，6.90-6.94(2H，m)，7.21-7.65(7H，m)实施例203，5-反式-N-(2-氟甲基苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·一盐酸化物(非结晶固体)。
NMR(CDCl3)δ0.94(9H，s)，2.85(2H，d，J＝6.6Hz)，3.58(1H，d，J＝14.6Hz)，4.11(2H，s)，4.42-4.57(4H，m)，6.06(1H，s)，6.50(1H，s)，7.36-7.70(10H，m)
实施例213，5-反式-N-(2，6-二氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·一盐酸化物(非结晶固体)。
NMR(CD3OD)δ0.93(9H，s)，2.71(2H，d，J＝6.6Hz)，3.57(1H，d，J＝13.2Hz)，4.17(2H，s)，4.38-4.45(4H，m)，6.02(1H，s)，6.91-7.36(9H，m)实施例223，5-反式-N-(吲哚-3-基)甲基-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·一盐酸化物(非结晶固体)。
NMR(CD3OD)δ0.90(9H，s)，2.72(2H，d，J＝6.2Hz)，2.93(2H，t，J＝7.3Hz)，3.42-3.66(3H，m)，4.12(2H，s)，4.39-4.48(2H，m)，6.05(1H，s)，6.51(1H，d，J＝2.2Hz)，6.98-7.62(11H，m)实施例233，5-反式-N-环己基甲基-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·一盐酸化物(非结晶固体)。
NMR(CD3OD)δ0.94(9H，s)，1.16-1.73(11H，m)，2.72(2H，d，J＝6.8Hz)，3.00(2H，d，J＝6.6Hz)，3.59(1H，d，J＝14.0Hz)，4.18(2H，s)，4.40-4.47(2H，m)，6.05(1H，s)，6.50(1H，d，J＝2.4Hz)，7.42-7.56(6H，m)实施例243，5-反式-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·二盐酸化物(非结晶固体)。
NMR(DMSO-d6)δ0.87(9H，s)，1.75-2.10(4H，m)，2.67(2H，m)，2.96(2H，m)，3.15(2H，m)，3.34-3.70(5H，m)，4.08(2H，m)，4.20-4.40(2H，m)，5.88(1H，s)，6.44(1H，d，J＝2.4Hz)，7.30-7.80(6H，m)，8.3-8.6(4H，m)实施例25(3S，5S)-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·一盐酸化物
(1)将3，5-反式-5-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-7-氯-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸(0.6g)和L-亮氨酸甲酯.一盐酸化物(0.22g)溶解在二甲基甲酰胺(6ml)中，向其中加入氰基磷酸二乙酯(0.20g)和三乙胺(0.25g)，在0℃下搅拌混合物30分钟，向其中加入乙酸乙酯(50ml)，混合物用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，通过硅胶层析柱纯化残余物，得到(3R，5R)-N-[5-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-7-氯-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-L-亮氨酸甲酯(0.37g)和(3S，5S)-N-[5-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-7-氯-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-L-亮氨酸甲酯(0.40g)(3R，5R)NMR(CDCl3)δ0.92(15H，s)，1.44(9H，s)，1.55-1.65(3H，m)，2.70(1H，dd，J＝6.8，14.8Hz)，2.87(1H，dd，J＝6.8，14.8Hz)，3.35(1H，d，J＝13.8Hz)，3.72(3H，s)，4.33-4.57(5H，m)，5.13-5.22(1H，br)，6.01(1H，s)，6.21(1H，d，J＝7.6Hz)，6.57(1H，d，J＝2.0Hz)，7.18-7.64(6H，m)(3S，5S)NMR(CDCl3)δ0.88-0.92(15H，m)，1.45(9H，s)，1.55-1.65(3H，m)，2.69(1H，dd，J＝6.0，14.6Hz)，2.92(1H，dd，J＝6.8，14.6Hz)，3.37(1H，d，J＝14.0Hz)，3.71(3H，s)，4.33-4.60(5H，m)，4.85-5.00(1H，br)，6.00(1H，s)，6.43(1H，d，J＝8.4Hz)，6.58(1H，s)，7.23-7.41(6H，m)(2)向(1)中制备的(3S，5S)化合物(0.40g)的甲醇(4ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(0.65ml)，在60℃下搅拌反应混合物1小时，加入1N盐酸对其进行中和，然后用乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到(3S，5S)-N-[5-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-7-氯-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-L-亮氨酸(0.25g)。
(3)向(2)制备化合物的甲醇(2ml)溶液中加入浓硫酸(1ml)，将混合物回流加热3天。向其中加入水(50ml)。用氢氧化钠水溶液使其呈碱性，然后用乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂，得到(3S，5S)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸甲酯无色油状产物(80mg)。
NMR(CDCl3)δ0.93(H，s)，2.79(1H，dd，J＝5.8，16.4Hz)，3.07(1H，dd，J＝8.0，16.4Hz)，3.37(1H，d，J＝14.0Hz)，3.67(3H，s)，3.9-4.0(2H，br)，4.41(1H，dd，J＝5.8，8.0Hz)，4.50(1H，d，J＝14.0Hz)，6.02(1H，s)，6.61(1H，d，J＝1.8Hz)，7.19-7.45(6H，m)(4)向(3)制备化合物(80mg)的乙酸乙酯(1ml)溶液中加入碳酸二叔丁酯(ditert-butyl dicatbonate)(0.03ml)和二甲基氨基吡啶(10mg)，在室温下搅拌混合物30分钟，反应完成后，向反应混合物中加入乙酸乙酯(50ml)，混合物用水洗涤用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，通过硅胶层析柱纯化残余物，得到无色油状产物(60mg)。向该油状化合物(60mg)的甲醇(1ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(0.25ml)，在60℃下搅拌反应混合物30分钟，向该溶液中加入水(50ml)，加入1N盐酸使其呈酸性，然后用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到无色油状产物(40mg)，向该油状化合物(40mg)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入2-氟苄基胺(20mg)、氰基磷酸二乙酯(20mg)和三乙胺(30mg)，在室温下搅拌混合物30分钟，向反应混合物中加入乙酸乙酯(50ml)，混合物用水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，通过硅胶层析柱纯化残余物，得到无色无定形固体产物(40mg)。用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(1ml)溶解该产物(40mg)，在室温下使该溶液静置30分钟，然后蒸除溶剂，得到无色无定形固体产物(33mg)。旋光[α]D22+165.6°(c＝0.15，甲醇)。
实施例26(3R，5R)-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺.一盐酸化物用实施例25-(1)制备的(3R，5R)化合物(0.37g)为起始原料，基本上按照与实施例25相同的方法操作，得到无定形固体产物(20mg)。旋光[α]D22-166.0°(c＝0.13，甲醇)。
用3，5-反式-1-(4-联苯基甲基)-5-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸为起始原料，基本上按照实施例4(3)和实施例5中的相同方法操作，得到下列化合物。
实施例27
3，5-反式-N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-5-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·一盐酸化物(无色晶体)。
NMR(CDCl3)δ2.77(1H，dd)，3.04(1H，dd)，3.75(2H，br)，4.3-4.7(3H，m)，4.78(1H，d)，5.33(1H，s)，5.55(1H，d)，6.52(1H，d)，6.8-7.8(19H，m)m.p.238-240℃实施例283，5-反式-N-(3，4，5-三甲氧基苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·一盐酸化物。
NMR(CDCl3)δ2.75(1H，dd)，2.96(1H，dd)，3.6-3.9(11H，m)，4.37(2H，dd)，4.57(1H，dd)，4.87(1H，d)，5.38(1H，s)，5.45(1H，d)，6.32(1H，t)，6.49(2H，s)，6.52(1H，d)，6.85-7.6(15H，m)实施例293，5-反式-N-二苯甲基-5-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·一盐酸化物(非晶态固体)。
NMR(CDCl3)δ2.78(1H，dd)，3.0(1H，dd)，3.72(2H，s)，4.52(1H，dd)，4.83(1H，d)，5.36(1H，s)，5.53(1H，d)，6.23(1H，d)，6.52(1H，d)，6.65(1H，s)，6.85-7.7(25H，m)m.p.200-202℃实施例303，5-反式-N-(2-联苯基甲基)-5-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·一盐酸化物(非晶态固体)。
NMR(CDCl3)δ2.65(1H，dd)，2.87(1H，dd)，3.73(2H，s)，4.25-4.6(3H，m)，4.85(1H，d)，5.35(1H，s)，5.48(1H，d)，6.06(1H，t)，6.50(1H，d)，6.8-7.7(24H，m)实施例313，5-反式-N-(4-联苯基甲基)-5-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·一盐酸化物(非晶态固体)。
NMR(CDCl3)δ2.77(1H，dd)，2.98(1H，dd)，3.75(2H，s)，4.35-4.65(3H，m)，4.87(1H，d)，5.39(1H，s)，5.50(1H，d)，6.32(1H，t)，6.53(1H，d)，6.9-7.6(24H，m)实施例323，5-反式-N-(4-乙氧基羰基苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·一盐酸化物(无色晶体)。
NMR(CDCl3)δ1.37(3H，t)，2.77(1H，dd)，2.98(1H，dd)，3.76(2H，br)，4.34(2H，q)，4.44-4.62(2H，m)，4.88(1H，d)，5.38(1H，s)，5.47(1H，d)，6.34(1H，t)，6.53(1H，d)，6.9-8.0(19H，m)m.p.220-222℃实施例333，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-羟基苄基)-2-氧代-7-(3-苯基丙氧基)-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺.盐酸化物将实施例7制备的3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-1-(4-羟基苄基)-2-氧代-7-(3-苯基丙氧基)-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.28g)溶解在乙酸乙酯(5ml)中，向该溶液中加入4N盐酸(乙酸乙酯溶液)(3ml)，搅拌该溶液2小时，减压蒸除溶剂，得到上述标题化合物(无定形固体产物)(0.22g)。
NMR(CDCl3)δ1.95(2H，m)，2.6-2.9(4H，m)，3.6-4.6(8H，m)，4.808(1H，s)，5.63(1H，d，J＝13.8Hz)，5.95(1H，d，J＝2.8Hz)，6.3-7.4(20H，m)实施例343，5-反式-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸2-氟苄基酯.盐酸化物向实施例6(1)中制备的3，5-反式-5-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-7-氯-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸(100mg)和2-氟苄基氯(30mg)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入碳酸钾(39mg)，在60℃下搅拌混合物1小时，向其中加入乙酸乙酯(50ml)，混合物用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，通过硅胶层析柱纯化残余物，得到无色油状产物，将该油状产物溶解在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(1ml)中，室温下搅拌该溶液1小时，蒸除溶剂，得到无色无定形固体产物(58mg)。
NMR(CDCl3)δ0.90(9H，m)，2.86(1H，dd，J＝6.4，15.6Hz)，3.10(1H，dd，J＝8.0，15.6Hz)，3.33(1H，d，J＝14.0Hz)，4.08(2H，br)，4.35-4.50(2H，m)，5.11(1H，d，J＝11.6Hz)，5.20(1H，d，J＝11.6Hz)，5.99(1H，s)，6.55(1H，s)，6.98-7.55(10H，m)实施例353，5-反式-5-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-7-氯-3-(2-氟苯基乙酰基)氨基甲基-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-2-酮(1)向实施例6(1)中制备的3，5-反式-5-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-7-氯-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸(0.2g)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入三乙胺(44mg)和二苯基磷酰基叠氮化物。在室温下搅拌混合物30分钟，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，将残余物溶解在甲苯(2ml)中，回流下加热该溶液1小时，向其中加入9-芴基甲醇(89mg)，回流下加热该混合物过夜，蒸除溶剂，通过硅胶层析柱纯化残余物，得到3，5-反式-5-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-7-氯-3-(芴-9-基)氧羰基氨基甲基-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-2-酮无色无定形固体产物(0.24g)(2)在室温下搅拌实施例(1)制备的化合物(0.24g)和哌啶(0.15ml)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液10分钟，向反应混合物中加入乙酸乙酯(50ml)，混合物用水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。然后，蒸除溶剂，通过硅胶层析柱纯化残余物，得到3，5-反式-3-氨基甲基-5-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-7-氯-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-2-酮无色无定形固体产物(0.17g)。
NMR(CDCl3)δ0.93(9H，s)，1.45(9H，s)，3.36(1H，d，J＝14.0Hz)，3.55-3.70(2H，m)，3.95(1H，t，J＝5.8Hz)，4.16-4.40(5H，m)，4.51(1H，d，J＝14.0Hz)，4.83-4.90(1H，br)，5.25-5.30(1H，br)，5.99(1H，s)，6.60(1H，s)，7.26-7.77(14H，m)(3)向(2)中制备的化合物(0.1g)和2-氟苄基乙酸(34mg)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入氰基磷酸二乙酯(36mg)和三乙胺(30mg)，在室温下搅拌混合物30分钟，向反应混合物中加入乙酸乙酯(50ml)，混合物用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，通过硅胶层析柱纯化残余物，得到无色无定形固体产物(0.13g)。
NMR(CDCl3)δ0.9(9H，s)，1.45(9H，s)，3.33(1H，d，J＝14.2Hz)，3.54(2H，s)，3.64-3.70(2H，m)，3.92(1H，d，J＝6.1Hz)，4.35(1H，d，J＝5.6Hz)，4.45(1H，d，J＝14.2Hz)，4.85-4.95(1H，br)，5.93(1H，s)，6.05-6.11(1H，br)，6.57(1H，d，J＝2.2Hz)，7.03-7.41(10H，m)实施例363，5-反式-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-3-(2-氟苯基乙酰基)氨基甲基-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-2-酮.一盐酸化物将实施例35制备的化合物(0.12g)溶解在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(1ml)中，室温下使该溶液静置30分钟，然后，蒸除溶剂，得到无色无定形固体产物(69mg)。
NMR(CDCl3)δ0.94(9H，s)，3.47-3.72(5H，m)，3.99(1H，t，J＝5.8Hz)，4.17(2H，s)，4.44(1H，d，J＝14.2Hz)，6.02(1H，s)，6.50(1H，d，J＝2.2Hz)，6.98-7.61(10H，m)实施例373，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-1-(4-羟基苄基)-7-(异丁氧基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(1)在70℃下搅拌N-甲基-N-甲氧基-2-苄氧基羰基氨基-5-羟基苯甲酰胺(3.0g)、异丙基碘化物(2.2g)和碳酸钾(2.0g)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液15小时，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯(80ml)对其进行萃取，有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，得到N-甲基-N-甲氧基-2-苄氧基羰基氨基-5-异丁氧基苯甲酰胺橘黄色油状产物(1.0g)。
NMR(CDCl3)δ1.01(6H，d，J＝6.8Hz)，2.05(1H，m)，3.345(3H，s)，3.542(3H，s)，3.69(2H，d，J＝6.6Hz)，5.175(2H，s)，6.9-7.5(7H，m)，7.8-8.3(2H，m)(2)将N-甲基-N-甲氧基-2-苄氧基羰基氨基-5-异丁基氧基苯甲酰胺(1.0g)溶解在乙酸乙酯(10ml)和甲醇(10ml)的混合物中，向溶液中加入10％Pd/C(0.2g)，在室温下、氢气氛中，搅拌混合物2小时，过滤反应混合物，从萃取液中除去溶剂，得到N-甲基-N-甲氧基-2-氨基-5-异丁氧基苯甲酰胺黄色油状产物(0.6g)。
NMR(CDCl3)δ1.03(6H，d，J＝6.8Hz)，2.05(1H，m)，3.35(3H，s)，3.614(3H，s)，3.64(2H，d，J＝6.6Hz)，6.65-6.95(3H，m)(3)将N-甲基-N-甲氧基-2-氨基-5-异丁氧基苯甲酰胺(0.6g)和N-叔丁氧基羰基-3-溴苄基胺(0.76g)溶解在四氢呋喃(18ml)中，将该溶液冷却至-78℃，伴随搅拌，在20分钟内，向其中滴加入正丁基锂的9ml己酸溶液(1.6mol/L)，向混合物中加入水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)，有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，得到2-氨基-3’-叔丁氧基羰基氨基甲基-5-异丁氧基二苯甲酮黄色油状产物(0.38g)。
NMR(CDCl3)δ0.95(6H，d，J＝6.6Hz)，1.455(9H，s)，2.0(1H，m)，3.56(2H，d，J＝6.6Hz)，4.41(2H，d，J＝6.2Hz)，4.90(1H，m)，5.70(2H，m)，6.65-7.6(7H，m)(4)在甲醇中(12ml)溶解2-氨基-3’-叔丁氧基羰基氨基甲基-5-异丁氧基二苯甲酮(0.38g)，在室温下、伴随搅拌，向该溶液中加入硼氢化钠(50mg)，浓缩反应混合物，向其中加入水，随后用乙酸乙酯(50ml)萃取，有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到2-氨基-α-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-5-异丁氢基苄基醇黄色油状产物(0.36g)。
NMR(CDCl3)δ1.02(6H，d，J＝6.6Hz)，1.449(9H，s)，2.05(1H，m)，3.64(2H，d，J＝6.6Hz)，4.31(2H，d，J＝5.6Hz)，4.85(1H，m)，6.797(1H，s)，6.6-7.5(7H，m)(5)在甲醇中(12ml)溶解2-氨基-α-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-5-异]氧基苄基醇(0.36g)、4-苄氧基苯甲醛(0.2g)和乙酸(0.05g)，向该溶液中加入氰基硼氢化钠(0.065g)，在60℃下搅拌混合物20分钟，向反应混合物中加入水(6ml)，用乙酸乙酯(60ml)萃取，有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到2-(4-苄氧基苄基氨基)-α-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-5-异丁氧基苄基醇黄色油状产物(0.45g)NMR(CDC13)δ0.99(6H，d，J＝6.8Hz)，1.443(9H，s)，2.05(1H，m)，3.63(2H，d，J＝6.4Hz)，4.11(2H，s)，4.28(2H，m)，5.094(2H，s)，5.815(1H，s)，6.6-7.5(16H，m)(6)在乙酸乙酯(20ml)中溶解2-(4-苄氧基苄基氨基)-α-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-5-异丁氧基苄基醇(0.45g)，向其中加入1N氢氧化钠(3ml)，然后在室温下、伴随搅拌，向混合物中加入富马酰氯单乙酯(0.13g)，分离有机层，该有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，将残余物溶解在乙醇中，向溶液中加入碳酸钠(0.3g)，在60℃下，搅拌混合物2小时，蒸除溶剂，向残余物中加入乙酸乙酯(50ml)和水(60ml)，有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，得到3，5-反式-1-(4-苄氧基苄基)-5-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-7-异丁氧基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯无色油状产物(0.2g)。
NMR(CDCl3)δ0.93(6H，d，J＝6.6Hz)，1.27(3H，t，J＝7Hz)，1.95(1H，m)，2.75(1H，dd，J＝5.2，16.6Hz)，3.10(1H，dd，J＝8，16.6Hz)，3.53(2H，dd，J＝2，6.7Hz)，4.13(2H，q，J＝7Hz)，4.2-4.5(3H，m)，4.73(1H，d，J＝14.4Hz)，5.043(2H，s)，5.319(1H，s)，5.40(1H，d，J＝14.4Hz)，6.02(1H，d，J＝2.8Hz)，6.8-7.5(15H，m)(7)将3，5-反式-1-(4-苄氧基苄基)-5-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-7-异丁氧基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯(0.4g)溶解在四氢呋喃(5ml)和甲醇(10ml)混合物中，向该溶液中加入1N氢氧化钠溶液(3ml)，在60℃下，搅拌该混合物40分钟，浓缩反应混合物，向其中加入水(20ml)，随后用5％硫酸氢钾水溶液对其中和，生成物用乙酸乙酯(50ml)萃取，有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，将残余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中，向该溶液中加入2-氟苄基胺(73mg)，伴随搅拌，在0℃下向其中加入氰基磷酸二乙酯(95mg)和三乙胺(0.1ml)，在室温下，搅拌反应混合物30分钟，向其中加入冰水，随后用乙酸乙酯(60ml)萃取，有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，得到3，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-苄氧基苄基)-5-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-2-氧代-7-异丁氧基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺无色油状产物(0.21g)。
NMR(CDCl3)δ0.94(6H，d，J＝6.6Hz)，1.432(9H，s)，1.95(1H，m)，2.70(1H，dd，J＝5.9，15.8Hz)，2.93(1H，dd，J＝7.2，15.8Hz)，3.53(2H，dd，J＝2.2，6.4Hz)，4.25(2H，d，J＝5.9Hz)，4.3-4.6(3H，m)，4.67(1H，d，J＝14.3Hz)，4.83(1H，m)，5.04(2H，s)，5.29(1H，s)，5.41(1H，d，J＝14.3Hz)，6.00(1H，d，J＝2.8Hz)，6.37(1H，m)，6.8-7.5(19H，m)(8)将3，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-苄氧基苄基)-5-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-2-氧代-7-异丁氧基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.21g)溶解在乙酸乙酯(6ml)和甲醇(10ml)的混合物中，向该溶液中加入10％Pd/C(0.06g)，在氢气氛中，搅拌混合物3小时，过滤该反应混合物，蒸除滤液中的溶剂，向残余物中加入水，用乙酸乙酯(50ml)萃取，有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-1-(4-羟基苄基)-7-异丁氧基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺无色油状产物(0.16g)。
NMR(CDCl3)δ0.95(6H，d，J＝6.6Hz)，1.45(9H，s)，2.0(1H，m)，2.67(1H，dd，J＝6.2，16Hz)，2.86(1H，dd，J＝7.2，16Hz)，3.56(1H，dd，J＝3.8，6.4Hz)，4.0-4.7(6H，m)，4.87(1H，s)，5.02(1H，m)，5.7-7.5(14H，m)实施例383，5-反式-5-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-7-氯-3-[3-(2-氟苄基)脲基(ureido)]甲基-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-2-酮用2-氟苄基胺代替实施例35中的9-芴基甲醇，基本上用如实施例37中的相同方法制备得到无色无定形固体产物(0.26g)。
NMR(CDCl3)δ0.91(9H，s)，1.40(9H，s)，3.32(1H，d，J＝13.6Hz)，3.45-3.65(1H，m)，3.71-3.85(1H，m)，3.96(1H，t，J＝6.1Hz)，4.10-4.22(1H，m)，4.30-4.51(4H，m)，4.95-5.05(1H，br)，5.35-5.45(1H，br)，5.98(1H，s)，6.55(1H，d，J＝2.0Hz)，6.95-7.48(11H，m)实施例393，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-羟基苄基)-7-异丁氧基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·盐酸化物将3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-1-(4-羟基苄基)-7-异丁氧基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.16g)溶解在乙酸乙酯(2ml)中，向该溶液中加入4N盐酸(乙酸乙酯溶液)(2ml)，搅拌该混合物2小时，蒸除溶剂，得到上述标题化合物(无色无定形固体产物)(0.11g)NMR(CDCl3)δ0.93(6H，d，J＝6.6Hz)，1.95(1H，m)，2.6-2.9(2H，m)，3.4-3.6(2H，m)，3.80(2H，br)，4.0-4.65(6H，m)，4.795(1H，s)，5.63(1H，d，J＝13.8Hz)， 5.95(1H，d，J＝2.8Hz)，6.39(1H，br)， 6.5-7.4(14H，m)
实施例403，5-反式-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-3-[3-(2-氟苄基)脲基]甲基-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-2-酮.一盐酸化物基本上按照如实施例36中的相同方法，用实施例38中制备的化合物(0.20g)制备得到无色无定形固体产物(0.15g)。
NMR(CD3OD)δ0.94(9H，s)，3.56(1H，d，J＝13.8Hz)，3.57(1H，d，J＝6.0Hz)，3.95(1H，t，J＝6.0Hz)，4.18(2H，s)，4.32(2H，s)，4.47(1H，d，J＝13.8Hz)，6.05(1H，s)，6.51(1H，d，J＝2.4Hz)，7.00-7.64(10H，m)实施例413，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-苄基氨基甲基苯基)-7-氯-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺.一盐酸化物(1)将N-甲基-N-甲氧基-2-氨基-5-氯苯甲酰胺(2g)和2-(3-溴苯基)-1，3-二氧戊环(2.1g)的四氢呋喃(65ml)溶液冷却至-78℃，向该溶液中逐滴加入正丁基锂的己烷溶液(1.6mol/L)(11.6ml)，向混合物中加入水(300ml)和乙酸乙酯(50ml)，有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，然后蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，得到2-[3-(2-氨基-5-氯苯甲酰基)苯基-1，3-二氧戊环无色油状化合物(1.6g)。
NMR(CDCl3)δ4.00-4.18(4H，m)，6.08(2H，br)，6.69(1H，d，J＝8.8Hz)，7.21-7.76(6H，m)(2)将重复反应步骤(1)数次制备的化合物(15.8g)溶解在甲醇(100ml)中，向溶液中加入硼氢化钠(2.5g)，在0℃下，搅拌混合物30分钟，向其中加入乙酸乙酯(200ml)，混合物用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，得到2-[3-(2-氨基-5-氯-α-羟基苄基)苯基]-1，3-二氧戊环无色油状化合物(0.95g)。
(3)向(2)中制备化合物(0.6g)的甲醇(10ml)溶液中加入新戊醛(190mg)和乙酸(150mg)，在室温下搅拌混合物10分钟，向该反应混合物中加入氰基硼氢化钠(150mg)，60℃下搅拌混合物30分钟，向其中加入乙酸乙酯(50ml)，混合物用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，得到2-[3-(5-氯-α-羟基-2-新戊基氨基苄基苯基]-1，3-二氧戊环无色油状化合物(0.86g)。
NMR(CDCl3)δ0.82(9H，s)，2.73(2H，s)，3.97-4.15(4H，m)，5.76(1H，s)，5.78(1H，s)，6.55(1H，d，J＝9.8Hz)，7.04(1H，d，J＝2.6Hz)， 7.14(1H，dd，J＝2.6，8.4Hz)，7.35-7.53(4H，m)(4)向(3)中制备的化合物(0.86g)的乙酸乙酯(10ml)溶液中加入碳酸氢钠(0.29g)和富马酰氯单乙酯(370mg)，在室温下，搅拌混合物10分钟，向反应混合物中加入乙酸乙酯(30ml)，有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，将残余物溶解在乙醇(10ml)中，向该溶液中加入碳酸钾(270mg)，在室温下，搅拌混合物过夜，滤出不溶物，蒸除溶剂，残余物在乙酸乙酯-正己烷中重结晶，得到3，5-反式-7-氯-5-[3-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯无色晶体(0.62g)。m.p.162-164℃。
(5)向重复步骤(4)制备的化合物(2g)的乙醇(20ml)溶液中加入1N氢氧化钠溶液(4ml)，在60℃下，搅拌该混合物3小时，中和反应混合物，向其中加入乙酸乙酯(100ml)，混合物用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，得到3，5-反式-7-氯-5-[3-(1，3-二氧戊环-1-基)苯基]-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸无色无定形固体产物(1.7g)。
NMR(CDCl3)δ0.93(9H，s)，2.83(1H，dd，J＝5.2，16.4Hz)，3.09(1H，dd，J＝7.6，16.4Hz)，3.38(1H，d，J＝14.4Hz)，4.00-4.19(4H，m)，4.35(1H，dd，J＝5.2，7.6Hz)，50(1H，d，J＝14.4Hz)，5.86(1H，s)，6.03(1H，s)，6.61(1H，d，J＝2.0Hz)，7.17-7.53(6H，m)(6)向(5)中制备的化合物(1.7g)和2-氟苄基胺(0.52g)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，加入氰基磷酸二乙酯(0.73g)和三乙胺(0.5g)，在室温下，搅拌反应混合物30分钟，向混合物加入乙酸乙酯(100ml)，混合物用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，得到3，5-反式-N-(2-氟苄基)-7-氯-5-[3-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(2.0g)。
NMR(CDCl3)δ0.92(9H，s)，2.69(1H，d，J＝6.2，14.8Hz)，2.88(1H，dd，J＝7.0，14.8Hz)，3.35(1H，d，J＝14.0Hz)，4.00-4.18(4H，m)，4.38-4.50(4H，m)，5.83(1H，s)，6.11(1H，s)，6.30(1H，br)， 6.58(1H，d，J＝2.2Hz)， 6.98-7.55(10H，m)(7)向(6)中制备的化合物(2.0g)的丙酮(8ml)溶液中加入对甲基苯磺酸/一水合物(0.2g)和水(1ml)，在室温下，搅拌反应混合物4小时，向其加入乙酸乙酯(50ml)，混合物用水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥有机层，蒸除溶剂，得到3，5-反式-N-(2-氟苄基)-7-氯-5-(3-甲酰基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺无色无定形固体产物(1.76g)。
NMR(CDCl3)δ0.93(9H，s)，2.71(1H，dd，J＝6.4，14.8Hz)，2.90(1H，dd，J＝7.2，14.8Hz)，3.37(1H，d，J＝14.8Hz)，4.37-4.62(4H，m)，6.08(1H，s)，6.24-6.30(1H，br)，6.49(1H，d，J＝2.0Hz)，6.98-7.96(10H，m)，10.04(1H，s)(8)向(7)中制备的化合物(0.1g)的甲醇(1ml)溶液中加入苄基胺(22mg)和乙酸(13mg)，在室温下搅拌混合物10分钟，向该反应混合物中加入氰基硼氢化钠(14mg)，在室温下搅拌混合物1小时，向其中加入水(10ml)，随后，用乙酸乙酯(50ml)萃取，萃取液用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，得到无色油状化合物。将该化合物溶解在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(0.2ml)中，蒸除溶剂，得到无色无定形固体产物(83mg)。
NMR(CDCl3)δ0.92(9H，s)，2.69(1H，dd，J＝5.8，14.8Hz)，2.89(1H，dd，J＝7.4，14.8Hz)，3.35(1H，d，J＝13.6Hz)，3.73-3.83(4H，m)，4.39-4.51(4H，m)，6.00(1H，s)，6.26-6.36(1H，br)，6.58(1H，d，J＝2.2Hz)，6.97-7.39(15H，m)用与实施例41-(8)基本相同的方法，用3，5-反式-N-(2-氟苄基)-7-氯-5-(3-甲酰基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺与各种胺进行还原胺化反应，合成下列实施例42-44中的化合物。
实施例423，5-反式-N-(2-氟苄基)-7-氯-1-新戊基-2-氧代-5-[3-(哌啶-1-基)甲基苯基]-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·一盐酸化物(非晶态固体)NMR(CDCl3)δ0.92(9H，s)，1.40-1.63(6H，m)，2.35-2.45(4H，m)，2.70(1H，dd，J＝5.8，14.2Hz)，2.89(1H，d，J＝7.0，14.2Hz)，3.35(1H，d，J＝13.6Hz)，3.51(2H，s)，4.39-4.51(4H，m)，5.99(1H，s)，6.30-6.40(1H，br)，6.60(1H，d，J＝2.0Hz)，6.95-7.39(10H，m)实施例433，5-反式-N-(2-氟苄基)-7-氯-5-(3-甲基氨基甲基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·一盐酸化物(非晶态固体)
NMR(CDCl3)δ0.92(9H，s)，2.47(3H，s)，2.70(1H，dd，J＝5.4，13.8Hz)，2.88(1H，dd，J＝7.4，13.8Hz)，3.35(1H，d，J＝14.4Hz)，3.77(2H，s)，4.39-4.51(4H，m)，5.99(1H，s)，6.30-6.40(1H，br)，6.58(1H，d，J＝2.2Hz)，6.98-7.39(10H，m)实施例443，5-反式-N-(2-氟苄基)-7-氯-5-(3-二甲基氨基甲基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·一盐酸化物(非晶态固体)NMR(CDCl3)δ0.92(9H，s)，2.25(6H，s)，2.70(1H，dd，J＝6.0，14.4Hz)，2.89(1H，dd，J＝7.4，14.4Hz)，3.35(1H，d，J＝13.8Hz)，3.46(2H，s)，4.38-4.50(4H，m)，6.00(1H，s)，6.30-6.40(1H，br)，6.58(1H，d，J＝1.8Hz)，7.02-7.42(10H，m)基本上用与实施例1相同的方法，制备表1-4中的化合物。
表1

表2

表3

表4

实施例753，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(2-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-7-氯-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(1)将N-甲基-N-甲氧基-2-氨基-5-氯苯甲酰胺(4.3g)和N-叔丁氧基羰基-2-溴苄基胺(3.82g)的四氢呋喃(30ml)溶液冷却至-78℃，向该溶液中逐滴加入正丁基锂的己烷溶液(1.6mol/L)(42ml)，向混合物中加入水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)，有机层用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，然后蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余油状化合物，得到黄色固体化合物，用正己烷-异丙酯重结晶，通过过滤收集晶体，得到2-氨基-2’-叔丁氧基羰基氨基甲基-5-氯-二苯甲酮浅黄色晶态产物(1.3g)。
(2)向2-氨基-2’-叔丁氧基羰基氨基甲基-5-氯-二苯甲酮(0.5g)的甲醇(5ml)溶液中加入硼氢化钠(79mg)，在室温下，搅拌混合物3小时，向反应混合物中加入乙酸乙酯(100ml)，混合物用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，得到2-氨基-5-氯-α-(2-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)苄基醇无色油状产物(0.5g)。
NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，3.95-4.10(2H，br)，4.30(1H，dd，J＝6.6，15.0Hz)，4.41(1H，dd，J＝5.8，15.0Hz)，5.0-5.10(1H，br)，6.10(1H，s)，6.62(1H，d，J＝8.4Hz)，6.95(1H，d，J＝2.2Hz)，7.07(1H，dd，J＝2.6，8.4Hz)，7.26-7.38(5H，m)(3)向2-氨基-5-氯-α-(2-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)苄基醇(0.5g)的甲醇(5ml)溶液中加入三甲基醛(132mg)和乙酸(92mg)，在室温下搅拌混合物10分钟，向该反应混合物中加入氰基硼氢化钠(97mg)。随后，在室温下搅拌混合物1小时，向该反应混合物中加入乙酸乙酯(50ml)，混合物用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，得到5-氯-α-(2-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-2-新戊基氨基苄基醇无色油状化合物(0.61g)。
NMR(CDCl3)δ0.85(9H，s)，1.40(9H，s)，1.59-1.70(1H，br)，2.79(2H，s)，4.29(1H，dd，J＝6.0，14.8Hz)，4.45(1H，dd，J＝6.2，14.8Hz)，4.98-5.09(1H，br)，6.05(1H，s)，6.59(1H，d，J＝8.8Hz)，6.97-7.39(6H，m)(4)向5-氯-α-(2-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-2-新戊基氨基苄基醇(0.61g)的乙酸乙酯(6ml)溶液中加入水(3ml)和1N氢氧化钠水溶液(1.5ml)，向该混合物中加入富马酰氯单乙酯(236mg)，在冰浴下，搅拌混合物1小时，向其中加入乙酸乙酯(30ml)，有机层用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，将残余物溶解在乙醇(10ml)中，向该溶液中加入碳酸钾(360mg)，在室温下，搅拌混合物过夜，滤出不溶物，蒸除滤液中的溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，随后在正己烷中重结晶，得到3，5-反式-5-(2-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-7-氯-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯无色晶体产物(0.75g)。m.p.153-156℃。
NMR(CDCl3)δ0.93(9H，s)，1.24(3H，t，J＝7.2Hz)，1.40(9H，s)，2.78(1H，dd，J＝6.2，16.4Hz)，3.04(1H，dd，J＝7.4，16.4Hz)，3.40(1H，d，J＝13.8Hz)，4.01-4.21(4H，m)，4.43-4.60(3H，m)，6.14(1H，s)，6.57(1H，s)，7.34-7.57(6H，m)(5)向(4)中制备的化合物(0.75g)的乙醇(8ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液，在60℃下，搅拌该混合物1小时，中和反应混合物，向其中加入乙酸乙酯(50ml)，有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，残余物用乙醚-正己烷重结晶，得到无色晶体化合物(0.23g)，m.p.149-152℃。
(6)向(5)中制备的化合物(0.1g)和2-氟苄基胺(26mg)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入氰基磷酸二乙酯(37mg)和三乙胺(28mg)，在室温下，搅拌混合物30分钟，向其中加入乙酸乙酯(50ml)，混合物用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，得到无色无定形固体产物(0.12g)。
NMR(CDCl3)δ0.92(9H，s)，1.40(9H，s)，2.69(1H，dd，J＝6.2，14.6Hz)，2.87(1H，dd，J＝6.6，14.6Hz)，3.39(1H，d，J＝14.0Hz)，3.90-4.15(2H，m)，4.37-4.65(5H，m)，6.11(1H，s)，6.28(1H，br)，6.54(1H，s)，6.98-7.50(10H，m)实施例763，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(2-氨基甲基苯基)-7-氯-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺.一盐酸化物将实施例75的化合物(0.12g)溶解在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(2ml)中，室温下静置该溶液30分钟，蒸除溶剂，得到无色无定形固体产物(80mg)。
NMR(CDCl3)δ0.93(9H，s)，2.81(2H，d，J＝6.2Hz)，3.60(1H，d，J＝14.4Hz)，3.97(1H，d，J＝13.6Hz)，4.13(1H，d，J＝13.6Hz)，4.41(2H，s)，4.52(1H，t，J＝6.2Hz)，6.15(1H，s)，6.47(1H，s)，6.99-7.68(10H，m)实施例773，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-联苯基甲基)-5-(2-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺基本上按照与实施例4相同的方法，用在实施例75-(2)中制备的2-氨基-5-氯-α-(2-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)苄基醇制备得到无色油状化合物。
NMR(CDCl3)δ1.30(9H，s)，2.76(1H，dd，J＝5.2，14.8Hz)，2.95(1H，dd，J＝7.0，15.0Hz)，3.55(2H，m)，4.3-4.65(3H，m)，4.92(1H，d，J＝17.0Hz)，5.53(1H，d，J＝16.8Hz)，6.3-6.5(2H，m)，6.9-7.6(19H，m)实施例783，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(2-氨基甲基苯基)-1-(联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺.一盐酸化物基本上按照与实施例2相同的方法，用在实施例77中制备的化合物(0.18g)制备得到无色无定形固体化合物。
NMR(CDCl3)δ2.8-3.2(2H，m)，3.9-4.6(5H，m)，4.73(1H，d)，5.37(1H，s)，5.57(1H，d)，6.38(1H，d)，6.47(1H，d)，6.8-7.8(19H，m)实施例793，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-7-氯-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(1)将N-甲基-N-甲氧基-2-氨基-5-氯苯甲酰胺(4.3g)和N-叔丁氧基羰基-3-溴苯基胺(3.79g)的四氢呋喃(30ml)溶液冷却至-78℃，向该溶液中逐滴加入正丁基锂的己烷溶液(1.6mol/L)(42ml)，向混合物中加入水(100ml)和乙酸乙酯(300ml)，有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，然后蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，得到2-氨基-3’-叔丁氧基羰基氨基-5-氯-二苯甲酮浅黄色油状产物(0.7g)。
(2)向2-氨基-3’-叔丁氧基羰基氨基-5-氯-二苯甲酮(0.4g)的甲醇(5ml)溶液中加入硼氢化钠(66mg)，在室温下，搅拌混合物1小时，向反应混合物中加入乙酸乙酯(100ml)，混合物用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，得到2-氨基-5-氯-α-(3-叔丁氧基羰基氨基苯基)苄基醇无色油状产物(0.4g)。
NMR(CDCl3)δ1.50(9H，s)，3.91-3.99(2H，br)，5.74(1H，s)，6.52(1H，br)，6.58(1H，d，J＝8.8Hz)，7.00-7.40(6H，m)(3)向2-氨基-5-氯-α-(3-叔丁氧基羰基氨基苯基)苄基醇(0.4g)的甲醇(4ml)溶液中加入三甲基乙醛(109mg)和乙酸(76mg)，在室温下搅拌混合物10分钟。向该反应混合物中加入氰基硼氢化钠(79mg)，随后，在室温下搅拌混合物1小时，向该反应混合物中加入乙酸乙酯(50ml)，混合物用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，得到5-氯-α-(3-叔丁氧基羰基氨基苯基)-2-新戊基氨基苄基醇无色无定形固体产物(0.43g)。
NMR(CDCl3)δ0.84(9H，s)，1.50(9H，s)，2.74(2H，s)，4.11(1H，br)，5.74(1H，s)，6.47(1H，br)，6.55(1H，d，J＝8.8Hz)，7.04-7.36(6H，m)(4)向5-氯-α-(3-叔丁氧基羰基氨基苯基)-2-新戊基氨基苄基醇(0.48g)的乙酸乙酯(5ml)溶液中加入水(2ml)和1N氢氧化钠水溶液(1.5ml)，向该混合物中加入富马酰氯单乙酯(195mg)，在冰浴下，搅拌混合物10分钟，向反应混合物中加入乙酸乙酯(100ml)，有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，将残余物溶解在乙醇(10ml)中，向该溶液中加入碳酸钾(200mg)，在室温下，搅拌混合物过夜，滤出不溶物，蒸除滤液中的溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，得到3，5-反式-5-(3-叔丁氧基羰基氨基苯基)-7-氯-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯无定形固体产物(0.55g)。
NMR(CDCl3)δ0.92(9H，s)，1.24(3H，t，J＝7.0Hz)，1.52(9H，s)，2.76(1H，dd，J＝5.6，16.6Hz)，3.05(1H，dd，J＝7.8，16.6Hz)，3.36(1H，d，J＝14.0Hz)，4.12(2H，dq，J＝1.0，7.0Hz)，4.38(1H，dd，J＝5.6，7.8Hz)，4.50(1H，d，J＝14.0Hz)，5.97(1H，s)，6.55(1H，s)，6.65(1H，d，J＝1.8Hz)，6.14-7.60(6H，m)(5)向(4)中制备的化合物(0.55g)的乙醇(5ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(1.2ml)，在60℃下，搅拌该混合物1小时，中和反应混合物，随后，向其中加入乙酸乙酯(50ml)，有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化，得到无色无定形固体产物(0.53g)。
NMR(CDCl3)δ0.92(9H，s)，1.52(9H，s)，2.86(1H，dd，J＝6.2，16.4Hz)，3.04(1H，dd，J＝7.2，16.4Hz)，3.36(1H，d，J＝14.0Hz)，4.35(1H，dd，J＝6.2，7.2Hz)，4.50(1H，d，J＝14.0Hz)，5.99(1H，s)，6.65(1H，d，J＝1.8Hz)，6.75-6.80(1H，br)，6.93(1H，d，J＝7.8Hz)，7.27-7.60(5H，m)(6)向(5)中制备的化合物(0.1g)和2-氟苄基胺(27mg)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入氰基磷酸二乙酯(35mg)和三乙胺(29mg)，在室温下，搅拌混合物30分钟，向其中加入乙酸乙酯(50ml)，混合物用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，得到3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧基羰基氨基苯基)-7-氯-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺无色无定形固体产物(0.12g)。
NMR(CDCl3)δ0.91(9H，s)，1.51(9H，s)，2.70(1H，dd，J＝6.4，14.6Hz)，2.86(1H，dd，J＝6.8，14.6Hz)，3.35(1H，d，J＝14.0Hz)，4.37-4.55(4H，m)，5.96(1H，s)，6.31-6.39(1H，br)，6.53-6.7(1H，br)，6.63(1H，d，J＝2.4Hz)，6.88-7.61(10H，m)实施例803，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基苯基)-7-氯-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·一盐酸化物将实施例79制备的化合物(0.12g)溶解在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(2ml)中，在室温下静置该溶液30分钟，蒸除溶剂，得到无色无定形固体产物(0.09g)。NMR(CDCl3)δ0.94(9H，s)，2.74(1H，d，J＝4.6，15Hz)，2.85(1H，dd，J＝4.2，15.4Hz)，3.58(1H，d，J＝14.2Hz)，4.41-4.94(3H，m)，6.07(1H，s)，6.46(1H，d，J＝2.4Hz)，7.05-7.68(10H，m)实施例813，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(4-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-7-氯-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(1)将N-甲基-N-甲氧基-2-氨基-5-氯苯甲酰胺(3.21g)和N-叔丁氧基羰基-4-溴苄基胺(2.86g)的四氢呋喃(30ml)溶液冷却至-78℃，向该溶液中逐滴加入正丁基锂的己烷溶液(1.6mol/L)(31ml)，向混合物中加入水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)，有机层用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，然后蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，随后结晶，收集晶体，得到2-氨基-4’-叔丁氧基羰基氨基甲基-5-氯-二苯甲酮浅黄色晶态产物(0.9g)。
(2)向2-氨基-4’-叔丁氧基羰基氨基甲基-5-氯-二苯甲酮(0.9g)的甲醇(10ml)溶液中加入硼氢化钠(0.28g)，在室温下，搅拌混合物30分钟，向反应混合物中加入乙酸乙酯(100ml)，混合物用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，得到2-氨基-5-氯-α-(4-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)苄基醇无色油状产物(0.85g)。
NMR(CDC13)δ1.46(9H，s)，2.6-2.8(1H，br)，3.80-4.00(1H，br)，4.31(2H，d，J＝6.0Hz)，4.80-4.95(1H，br)，5.78(1H，s)，6.59(1H，d，J＝8.8Hz)，7.05-7.37(6H，m)(3)向2-氨基-5-氯-α-(4-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)苄基醇(0.83g)的甲醇(8ml)溶液中加入三甲基乙醛(220mg)和乙酸(170mg)，在室温下搅拌混合物10分钟，向该反应混合物中加入氰基硼氢化钠(160mg)，在室温下搅拌混合物过夜，向该反应混合物中加入乙酸乙酯(100ml)，混合物用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，得到5-氯-α-(4-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-2-新戊基氨基苄基醇无色油状产物(0.99g)。
NMR(CDCl3)δ0.83(9H，s)，1.45(9H，s)，2.74(2H，s)，4.29(2H，d，J＝6.2Hz)，4.75-4.85(1H，br)，5.77(1H，s)，6.56(1H，d，J＝8.8Hz)，7.05-7.39(6H，m)(4)向5-氯-α-(4-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-2-新戊基氨基苄基醇(0.99g)的乙酸乙酯(10ml)溶液中加入水(3ml)和1N氢氧化钠水溶液，向该混合物中加入富马酰氯单乙酯(370mg)，在冰浴下，搅拌混合物30分钟，向反应混合物中加入乙酸乙酯(30ml)，有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，将残余物溶解在乙醇(20ml)中，向该溶液中加入碳酸钾(700mg)，在室温下，搅拌混合物过夜，滤出不溶物，蒸除滤液中的溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，得到3，5-反式-5-(4-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-7-氯-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯无色油状产物(1.08g)。
NMR(CDCl3)δ0.92(9H，s)，1.24(3H，t，J＝7.2Hz)，1.48(9H，s)，2.76(1H，dd，J＝6.2，16.4Hz)，3.03(1H，dd，J＝7.4，16.4Hz)，3.36(1H，d，J＝14.2Hz)，4.12(2H，dq，J＝1.6，7.2Hz)，4.36-4.43(3H，m)，4.50(1H，d，J＝14.2Hz)，4.85-4.95(1H，br)，6.00(1H，s)，6.60(1H，s)，7.20-7.38(6H，m)(5)向(4)中制备的化合物(1.08g)的乙醇(10ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(2ml)，在60℃下，搅拌该混合物2小时，向其中加入乙醚(100ml)，有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，残余物在乙醚-正己烷中重结晶，得到无色晶体(0.90g)，m.p.247-238℃。
(6)向(5)中制备的化合物(0.2g)和2-氟苄基胺(52mg)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入氰基磷酸二乙酯(74mg)和三乙胺(57mg)，在室温下，搅拌混合物30分钟，向其中加入乙酸乙酯(50ml)，混合物用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，用己烷重结晶，得到无色晶体(0.25g)，m.p.183-185℃。
实施例823，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(4-氨基甲基苯基)-7-氯-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺.一盐酸化物将实施例81制备的化合物(0.15g)溶解在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(3ml)中，在室温下静置该溶液30分钟，蒸除溶剂，得到无色无定形固体产物(135mg)。
NMR(CDCl3)δ0.93(9H，s)，2.77(2H，d，J＝6.6Hz)，3.56(1H，d，J＝14.0Hz)，4.19(2H，s)，4.41-4.48(4H，m)，6.04(1H，s)，6.45(1H，d，J＝2.2Hz)，7.02-7.63(10H，m)实施例833，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-[3-(2-氨基乙基)苯基]-7-氯-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺.一盐酸化物(1)向实施例41制备的3，5-反式-N-(2-氟苄基)-7-氯-5-(3-甲酰基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.5g)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入(乙氧羰基亚甲基)三苯基正膦(0.35g)，在室温下，搅拌混合物3小时，向反应混合物中加入乙酸乙酯(50ml)，混合物用水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，得到无色油状产物(0.53g)。
NMR(CDCl3)δ0.93(9H，s)，1.32(3H，t，J＝7.0Hz)，2.70(1H，dd，J＝5.8，14.2Hz)，2.90(1H，dd，J＝7.0，14.2Hz)，3.36(1H，d，J＝13.8Hz)，4.26(2H，q，J＝7.0Hz)，4.38-4.52(4H，m)，6.00(1H，s)，6.25-6.40(1H，br)，6.46(1H，d，J＝16.2Hz)，6.55(1H，d，J＝2.2Hz)，6.97-7.73(11H，m)(2)在常压、常温下，用10％Pd/C催化剂催化氢化(1)中制备的、在乙酸乙酯溶液(10ml)中的化合物(0.53g)，滤除催化剂，从滤液中蒸除溶剂，得到无色无定形固体产物(0.48g)。
NMR(CDCl3)δ0.92(9H，s)，1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，2.59-2.74(3H，m)，2.84-3.01(3H，m)，3.35(1H，d，J＝14.0Hz)，4.11(2H，q，J＝7.2Hz)，4.38-4.55(4H，m)，5.97(1H，s)，6.25-6.35(1H，br)，6.58(1H，d，J＝1.8Hz)，6.98-7.33(10H，m)
(3)向(2)中制备的化合物(0.48g)的乙醇(5ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(0.8ml)，在60℃温度下，搅拌混合物3小时，中和该反应液，随后，用乙酸乙酯(100ml)萃取，萃取液用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到无色无定形固体产物(0.39g)。
(4)向(3)中制备的化合物(0.2g)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入三乙胺(40mg)和二苯基磷基叠氮化物(104mg)，在室温下，搅拌混合物30分钟，向其中加入水(50ml)，随后，用乙酸乙酯(50ml)萃取，萃取液用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，将残余物溶解在甲苯(2ml)中。在回流下，加热溶液1小时，向其中加入9-芴基甲醇(135mg)。然后将混合物加热回流过夜。蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，得到无色无定形固体产物(0.12g)。
NMR(CDCl3)δ0.91(9H，s)，2.67(1H，dd，J＝5.2，14.6Hz)，2.82-2.92(3H，m)，3.35(1H，d，J＝14.2Hz)，3.40-3.55(2H，m)，4.20(1H，t，J＝7.0Hz)，4.37-4.54(6H，m)，4.75-4.85(1H，br)，5.97(1H，s)，6.20-6.30(1H，br)，6.59(1H，d，J＝1.8Hz)，7.04-7.78(18H，m)(5)向(4)中制备的化合物(0.12g)的二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液中加入哌啶(0.1ml)，在室温下，搅拌混合物30分钟，向其中加入乙酸乙酯(50ml)，萃取液用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，然后蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，得到油状化合物。将油状化合物溶解在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液中，然后蒸除溶剂，得到无色无定形固体产物(53mg)。
NMR(CDCl3)δ0.94(9H，s)，2.78(2H，d，J＝7.2Hz)，2.95-3.02(2H，m)，3.15-3.24(2H，m)，3.57(1H，d，J＝14.2Hz)，4.41-4.48(4H，m)，6.02(1H，s)，6.52(1H，d，J＝2.2Hz)，7.01-7.63(6H，m)实施例843，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-[4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)苯基]-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(1)将N-甲基-N-甲氧基-2-氨基-5-氯苯甲酰胺(6.4g)和N-叔丁氧基羰基-3-溴苯乙基胺(6.0g)的四氢呋喃(70ml)溶液冷却至-78℃，向该溶液中逐滴加入正丁基锂的己烷溶液(1.6mol/L)(67ml)，然后，向混合物中加入水(300ml)和乙酸乙酯(300ml)，有机层用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，然后蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物油状物，随后在己烷中重结晶，得到2-氨基-4’-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-5-氯-二苯甲酮浅黄色晶态产物(3.97g)。
(2)向2-氨基-4’-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-5-氯-二苯甲酮(2.0g)的甲醇(40ml)溶液中加入硼氢化钠(0.5g)，在室温下，搅拌混合物30分钟，向其中加入乙酸乙酯(100ml)，混合物用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，得到2-氨基-5-氯-α-[4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)苯基]苄基醇无色油状产物(2.2g)。
(3)向2-氨基-5-氯-α-[4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)苯基]苄基醇(1.0g)的甲醇(20ml)溶液中加入4-联苯基醛(0.53g)和乙酸(200mg)，在室温下、搅拌混合物10分钟，向该其中加入氰基硼氢化钠(180mg)，在室温下搅拌混合物30分钟，向其中加入乙酸乙酯(50ml)，混合物用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，得到2-(4-联苯基甲基氨基)-5-氯-α-[4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)苯基]苄基醇无色油状产物(1.2g)。
(4)向2-(4-联苯基甲基氨基)-5-氯-α-[4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)苯基]苄基醇(1.2g)的乙酸乙酯(20ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(8ml)，向该混合物中加入富马酰氯单乙酯(400mg)，在冰浴下，搅拌混合物1小时，向其中加入乙酸乙酯(30ml)，有机层用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂。将残余物溶解在乙醇(25ml)中，向该溶液中加入碳酸钾(800mg)，在室温下，搅拌混合物过夜，滤出不溶物，蒸除滤液中的溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，用己烷重结晶，得到3，5-反式-1-(4-联苯基甲基)-5-[4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)苯基]-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯无色油状产物(0.6g)。
NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，1.43(9H，s)，2.8(3H，m)，3.13(1H，dd，J＝8.2，16.2Hz)，3.35(2H，m)，4.15(2H，q，J＝7.3，12Hz)，4.5(1H，dd，J＝5.4，10Hz)，4.92(1H，d，J＝14.8Hz)，5.40(1H，s)，5.48(1H，d，J＝14.6Hz)，6.55(1H，d，J＝1.4hz)，7.0-7.6(15H，m)(5)向(4)中制备的化合物(0.6g)的乙醇(10ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(4ml)，在60℃下，搅拌该混合物2小时，对其进行中和，随后，向其中加入乙酸乙酯(50ml)，有机层用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，得到无色结晶产物(0.34g)，m.p.224-225℃。
(6)向(5)中制备的化合物(0.33g)和2-氟苄基胺(80mg)的二甲基甲酰胺(8ml)溶液中加入氰基磷酸二乙酯(110mg)和三乙胺(100mg)，在室温下，搅拌混合物30分钟，向其中加入乙酸乙酯(50ml)，混合物用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，得到无色油状产物(0.2g)。
NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，2.1-3.0(4H，m)，3.35(2H，m)，4.3-4.7(3H，m)，4.83(1H，d，J＝14.8Hz)，5.36(1H，s)，5.49(1H，d，J＝14.8Hz)，6.40(1H，m)，6.50(1H，d，J＝1.8Hz)，6.9-7.6(19H，m)实施例853，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-[4-(2-氨基乙基)苯基]-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺.一盐酸化物将实施例84制备的化合物(0.2g)溶解在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(2ml)中，静置该溶液30分钟，然后蒸除溶剂，得到无色无定形固体产物(0.14g)。
NMR(CDCl3)δ2.10(2H，m)，2.6-3.1(6H，m)，4.3-4.6(3H，m)，4.83(1H，d，J＝15.0Hz)，5.36(1H，s)，5.48(1H，d，J＝14.8Hz)，6.46(1H，m)，6.53(1H，d，J＝2Hz)，6.9-7.6(19H，m)实施例863，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-联苯基甲基)-5-(4-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺基本上按照与实施例4相同的方法用在实施例81-(2)中制备得到的2-氨基-5-氯-α-(4-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)苄基醇制备得到无色结晶产物，m.p.194-195℃。
NMR(CDCl3)δ1.47(9H，s)，2.73(1H，dd，J＝6.2，17Hz)，2.93(1H，dd，J＝7.0，16.8Hz)，4.31(2H，d，J＝5.4Hz)，4.35-4.65(3H，m)，4.65(1H，d，J＝14.4Hz)，5.36(1H，s)，5.51(1H，d，J＝14.6Hz)，6.23(1H，m)，6.50(1H，d，J＝1.8Hz)，6.9-7.6(19H，m)实施例873，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(4-氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺.一盐酸化物将实施例86制备的化合物(0.2g)溶解在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(3ml)中，室温下静置该溶液3小时，然后蒸除溶剂，得到无色无定形固体产物(0.16g)。
NMR(CDCl3)δ2.73(1H，dd，J＝6.0，16.0Hz)，2.94(1H，dd，J＝7.0，16.0Hz)，3.87(2H，s)，4.3-4.65(3H，m)，4.85(1H，d，J＝14.8Hz)，5.38(1H，s)，5.50(1H，d，J＝14.6Hz)，6.33(1H，m)，6.53(1H，d，J＝2Hz)，6.9-7.6(19H，m)实施例883，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-联苯基甲基)-5-(2-叔丁氧基羰基氨基甲基噻吩-5-基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(A)3，5-顺式-N-(2-氟苄基)-1-(4-联苯基甲基)-5-(2-叔丁氧基羰基氨基甲基噻吩-5-基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(B)将N-甲基-N-甲氧基-2-氨基-5-氯苯甲酰胺(4.96g)和2-溴-5-叔丁氧基羰基氨基甲基噻吩(5.45g)的四氢呋喃(60ml)溶液冷却至-78℃，向该溶液中逐滴加入正丁基锂的己烷溶液(1.6mol/L)(47ml)，向混合物中加入水(200ml)和乙酸乙酯(200ml)，有机层用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，然后蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物油状物，得到2-(2-叔丁氧基羰基氨基甲基噻吩-5-基)羰基-4-氯苯胺黄色油状产物(0.5g)。向该产物(0.15g)的甲醇(8ml)溶液中加入硼氢化钠(60mg)，在室温下，搅拌混合物30分钟，向其中加入乙酸乙酯(100ml)，混合物用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂。向该残余物的甲醇(5ml)溶液中加入4-联苯基醛(100mg)和乙酸(40mg)，在室温下、搅拌混合物10分钟，向其中加入氰基硼氢化钠(40mg)，在60℃下搅拌混合物30分钟，向其中加入乙酸乙酯(50ml)，混合物用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得0.2g残余化合物。
将该化合物溶解在乙酸乙酯(8ml)中，向其中加入1N氢氧化钠水溶液，向该混合物中加入富马酰氯单乙酯(40mg)，在冰浴下，搅拌混合物20分钟，向其中加入乙酸乙酯(30ml)，有机层用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，将残余物溶解在乙醇(6ml)中，向该溶液中加入碳酸钾(100mg)，在60℃下，搅拌混合物30分钟，滤出不溶物，蒸除滤液中的溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，得到油状产物(0.4g)。将该化合物(0.2g)溶解在乙醇(10ml)中，向其中加入1N氢氧化钠水溶液(2ml)，在60℃下，搅拌该混合物1小时，对其进行中和，随后，向其中加入乙酸乙酯(50ml)，有机层用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，将残余物溶解在二甲基甲酰胺(4ml)中，向其中加入2-氟苄基胺(40mg)、氰基磷酸二乙酯(80mg)和三乙胺(60mg)，在室温下，搅拌混合物30分钟，向其中加入乙酸乙酯(50ml)，混合物用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，得到3，5-顺式产物(20mg)和3，5-反式化合物(50mg)无色油状产物。
3，5-顺式(B)NMR(CDCl3)δ1.44(9H，s).2.78(1H，dd)，3.0(1H，dd)，4.05(1H，d)，4.35(2H，d)，4.48(2H，d)，4.77(1H，dd)，4.86(1H，m)，5.03(1H，d)，6.01(1H，s)，6.40(1H，t)，6.52(1H，m)，6.73(1H，d)，6.9-7.76(16H，m)3，5-反式(A)NMR(CDCl3)δ1.45(9H，s)，2.70(1H，dd)，2.93(1H，dd)，4.3-4.6(5H，m)，4.95(1H，d)，5.36(1H，d)，5.64(1H，s)，6.35(1H，t)，6.57(1H，d)，6.8-7.6(17H，m)实施例893，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(2-氨基甲基噻吩-5-基)-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·一盐酸化物将实施例88制备的3，5-反式化合物(A)(50mg)溶解在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液中，室温下静置该溶液30分钟，然后蒸除溶剂，得到无色无定形固体产物(30mg)。
NMR(CDCl3)δ2.72(1H，dd)，2.93(1H，dd)，4.00(2H，s)，4.3-4.65(3H，m)，4.93(1H，d)，5.4(1H，d)，5.63(1H，s)，6.27(1H，t)，6.57(1H，d)，6.75-7.7(17H，m)实施例903，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(2-叔丁氧基羰基氨基甲基噻吩-5-基)-7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺基本上按照如实施例88的相同方法制备得到无色油状化合物。
NMR(CDC13)δ1.46(9H，s)，2.68(1H，dd，J＝6.2，16.0Hz)，2.88(1H，dd，J＝7.2，15.8Hz)，3.77(3H，s)，4.3-4.6(5H，m)，4.73(1H，d，J＝14.6Hz)，4.9(1H，m)，5.33(1H，d，J＝14.6Hz)，5.55(1H，s)，6.33(1H，m)，6.55(1H，d，J＝3.8Hz)，6.7-7.5(12H，m)实施例913，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(2-氨基甲基噻吩-5-基)-7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·一盐酸化物将实施例90制备的化合物(0.1g)溶解在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(1ml)中，静置该溶液30分钟，然后蒸除溶剂，得到无色无定形固体产物(70mg)。
NMR(CDC13)δ2.1-3.0(2H，m)，3.71(3H，s)，4.0-4.6(5H，m)，4.8(1H，d，J＝15Hz)，5.11(1H，d，J＝14.8Hz)，5.62(1H，s)，6.55(1H，br)，6.7-7.5(12H，m)实施例923，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-[3-[(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基)乙基]苯基]-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(A)3，5-顺式-N-(2-氟苄基)-5-[3-[(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基)乙基]苯基]-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(B)(1)向3-溴苯基氰(18g)的甲苯(200mg)溶液中加入甲基溴化镁(3mol/L乙醚溶液)(120ml)，常压下蒸除乙醚，回流下加热混合物6小时，向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液。用乙酸乙酯(200ml)萃取，萃取液用1N盐酸(150ml)洗涤，水层用1N氢氧化钠(200ml)使水溶液呈碱性，用乙醚(200ml)萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，将残余物溶解在乙醚(100ml)中，向该溶液中加入1N氢氧化钠水溶液，向混合物中加入碳酸二叔丁酯(15g)，在室温下，搅拌混合物5小时，向该反应混合物中再次加入乙醚(100ml)，有机层用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，然后蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，得到1-[(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基)乙基]-3-溴苯无色油状产物(7.0g)。
NMR(CDCl3)δ1.37(9H，s，br)，1.59(6H，s)，4.95(1H，s，br)，7.15-7.38(3H，m)，7.50-7.55(1H，m)(2)将N-甲基-N-甲氧基-2-氨基-5-氯苯甲酰胺(3.21g)和(1)中制备的化合物(3.14g)的四氢呋喃(50ml)溶液冷却至-78℃，向该溶液中逐滴加入正丁基锂的己烷溶液(1.6mol/L)(32ml)，然后，向混合物中加入水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)，有机层用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，然后蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物油状化合物，得到2-氨基-3’-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基)乙基-5-氯-二苯甲酮浅黄色油状产物(1.5g)。
(3)向2-氨基-3’-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基)乙基-5-氯-二苯甲酮(1.2g)的甲醇(20ml)溶液中加入硼氢化钠(0.3g)，在室温下，搅拌混合物30分钟，向其中加入乙酸乙酯(100ml)，混合物用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，将残余物溶解在甲醇(20ml)溶液中，向其中加入4-联苯基醛(0.73g)和乙酸(0.25g)，在室温下搅拌混合物10分钟，向该其中加入氰基硼氢化钠(0.25g)，在60℃下搅拌混合物40分钟，向其中加入乙酸乙酯(50ml)，混合物用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，得到2-(4-联苯基甲基氨基)-5-氯-α-[3-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基)乙基]苄基醇无色油状产物(1.5g)。向该化合物(15g)的乙酸乙酯(20ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液，在冰浴下，搅拌混合物1小时，向其中加入乙酸乙酯(30ml)，有机层用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，将残余物溶解在乙醇(25ml)中，向该溶液中加入碳酸钾(1g)，在60℃下，搅拌混合物两小时，滤出不溶物，蒸除滤液中的溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，分别得到3，5-反式-5-[3-[(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基)乙基]苯基]1-(4-联苯基甲基)-7-氯-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯(0.16g)和3，5-顺式-5-[3-[(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基)乙基]苯基]1-(4-联苯基甲基)-7-氯-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯(0.25g)和其混合物(1.1g)无色油状产物。
3，5-反式NMR(CDCl3)δ1.1-1.5(18H，m)，2.90(1H，dd)，3.28(1H，dd)，3.63(1H，d)，4.15(2H，q)，4.6-4.75(2H，m)，5.00(1H，m)，5.91(1H，s)，6.8-7.7(16H，m)3，5-顺式NMR(CDCl3)δ1.1-1.5(18H，m)，2.77(1H，dd)，3.13(1H，d)，4.13(2H，q)，3.47(1H，dd)，4.84(1H，d)，5.28(1H，s)，5.53(1H，d)，6.56(1H，s)，6.9-7.7(15H，m)(4)将(3)中制备的3，5-反式和3，5-顺式的混合物(1.1g)溶解在四氢呋喃(6ml)和甲醇(15ml)溶液的混合物中，向该溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(8ml)。在60℃下，搅拌该混合物40分钟，中和反应混合物。随后，向其中加入乙酸乙酯(50ml)，将该混合物用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，得到无色无定形固体产物(0.65g)，向该化合物(0.25g)和2-氟苄基胺(60mg)的二甲基甲酰胺(6ml)溶液中加入氰基磷酸二乙酯(75ml)和三乙胺(60mg)，在室温下，搅拌混合物30分钟，向其中加入乙酸乙酯(50ml)，混合物用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，得到两部分无色油状产物，即3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-[3-[(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基)乙基]苯基]-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(A)(0.2g)3，5-顺式-N-(2-氟苄基)-5-[3-[(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基)乙基]苯基]-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(B)(60mg)。
3，5-反式(A)NMR(CDCl3)δ1.0-1.6(15H，m)，2.72(1H，dd)，2.94(1H，dd)，4.5(3H，m)，4.78(1H，d)，5.24(1H，s)，5.54(1H，d)，6.33(1H，t)，6.55(1H，s)，6.8-7.7(19H，m)3，5-顺式(B)NMR(CDCl3)δ1.34(9H，brs)，1.58，1.59(each 3H，s)，2.87(1H，dd)，3.08(1H，dd)，3.64(1H，d)，4.35-4.8(4H，m)，4.98(1H，s)，5.91(1H，s)，6.5(1H，m)，5.8-7.6(20H，m)实施例933，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-[3-[(1-氨基-1-甲基)乙基]苯基]-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺.一盐酸化物将实施例92制备的化合物A(0.2g)溶解在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(3ml)中，室温下静置该溶液3分钟，然后蒸除溶剂，得到无色无定形固体产物(100mg)。
NMR(CDCl3)δ1.36，1.37(each 3H，s)，2.73(1H，dd)，3.97(1H，dd)，4.35-4.6(3H，m)，4.9(1H，d)，5.41(1H，s)，5.46(1H，d)，6.33(1H，t)，6.54(1H，d)，6.9-7.6(19H，m)实施例943，5-顺式-N-(2-氟苄基)-5-[3-[(1-氨基-1-甲基)乙基]苯基]-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺.一盐酸化物使实施例92制备的化合物B(60mg)经过与实施例93基本相同的方法，得到无色无定形固体产物(45mg)。
NMR(CDCl3)δ1.51(6H，s)，2.7-3.2(4H，m)，3.63(1H，d)，4.48(2H，d)，4.62(1H，d)，4.72(1H，t)，5.92(1H，s)，6.65-7.7(20H，m)实施例953，5-反式-N-(4-氟苄基)-1-(4-联苯基甲基)-5-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺在与实施例4-(3)基本相同的方法中，使实施例4-(2)中的3，5-反式-1-(4-联苯基甲基)-5-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸(0.2g)与4-氟苄基胺(0.05g)反应，得到无色油状产物形式的标题化合物(0.22g)。
NMR(CDCl3)δ1.433(9H，s)，2.73(1H，dd，J＝5.6，15.8Hz)，2.95(1H，dd，J＝7.6，15.8Hz)，4.0-4.6(5H，m)，4.73(1H，m)，4.90(1H，d，J＝14.4Hz)，5.362(1H，s)，5.45(1H，d，J＝14.8Hz)，6.24(1H，m)，6.50(1H，d，J＝2Hz)，6.8-7.7(19H，m)实施例963，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-联苯基甲基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺.盐酸化物将实施例95制备的化合物(0.22g)溶解在乙酸乙酯(3ml)中，向该溶液中加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(2ml)中，搅拌混合物1小时，浓缩反应混合物得到晶体产物，用乙酸乙酯和乙醇的混合物重结晶，得到标题化合物(0.18g)。
m.p.268-270℃NMR(CDCl3)δ2.67(1H，dd，J＝6.4，18Hz)，2.92(1H，dd，J＝8.6，15.8Hz)，4.04(2H，s)，4.27(2H，d，J＝5.2Hz)，4.49(1H，m)，5.18(1H，d，J＝15.8Hz)，5.40(1H，d，J＝15.8Hz)，5.568(1H，s)，6.40(1H，d，J＝2Hz)，7.0-7.7(19H，m)，8.32(2H，m)，8.58(1H，m)实施例97N-(2-氟苄基)-1-(4-联苯基甲基)-5-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2，3-二氢-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(1)用冰冷却N-(9-芴基甲基)氧羰基-D，L-天冬氨酸β-甲酯(0.5g)的四氢呋喃(25ml)溶液，向其中加入N-甲基吗啉(0.2g)和卤代甲酸乙酯(0.2g)，0℃下，搅拌该混合物20分钟，向该反应混合物中加入2-氨基-3’-叔丁氧基羰基氨基甲基-5-氯二苯甲酮(0.4g)的四氢呋喃(3ml)溶液，室温下，搅拌混合物过夜，向其中加入水(100ml)，混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，然后，蒸除溶剂，通过硅胶层析柱纯化残余物，得到无色油状产物(0.27g)。室温下，搅拌该化合物(0.27g)和哌啶(0.15ml)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液10分钟。向其中加入乙酸乙酯(50ml)，混合物用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，然后，蒸除溶剂，将残余物溶解在二甲基甲酰胺(3ml)。向该溶液中中加入乙酸(0.15ml)，60℃下搅拌混合物1小时，向该反应混合物中加入乙酸乙酯(100ml)，混合物用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，然后，蒸除溶剂，通过硅胶层析柱纯化残余物，得到无色无定形固体产物形式的5-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2，3-二氢-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-3-乙酰胺甲酯(90mg)。
NMR(CDCl3)δ1.45(9H，s)，3.19(1H，dd，J＝6.4，17.0Hz)，3.45(1H，dd，J＝7.6，17.0Hz)，3.74(3H，s)，4.16(1H，dd，J＝6.4，7.6Hz)，4.34(2H，d，J＝6.0Hz)，4.85-5.00(1H，br)，7.12(1H，d，J＝8.6Hz)，7.27-7.52(5H，m)， 8.01(1H，s)，8.7-8.9(1H，br)(2)向(1)中制备的化合物(120mg)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入4-卤代甲基联苯(57mg)、碘化钠(8mg)和碳酸钾(53mg)，在60℃下搅拌混合物1小时，向其中加入乙酸乙酯(50ml)，混合物用水洗涤并将有机层用无水硫酸钠干燥，然后，蒸除溶剂，通过硅胶层析柱纯化残余物，得到无色油状产物(0.10g)。
NMR(CDCl3)δ1.45(9H，s)，3.21(1H，dd，J＝6.0，17.0Hz)，3.59(1H，dd，J＝8.2，17.0Hz)，3.75(3H，s)，4.21-4.28(3H，m)，4.72-4.83(1H，br)，4.81(1H，d，J＝15.6Hz)，5.62(1H，d，J＝15.6Hz)， 6.98-7.51(16H，m)(3)向(2)中制备的化合物(0.1g)的甲醇(1ml)的溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(0.2ml)，在60℃下搅拌混合物1小时，中和反应混合物，随后，向其中加入乙酸乙酯(50ml)，混合物用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，得到无色无定形固体产物(0.10g)。向该化合物(0.1g)和2-氟苄基胺(22mg)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入氰基磷酸二乙酯(29mg)和三乙胺(24mg)，在室温下，搅拌混合物30分钟，向其中加入乙酸乙酯(50ml)，混合物用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，得到无定形固体产物(0.12g)。
NMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，3.12(1H，dd，J＝6.6，14.8Hz)，3.31(1H，dd，J＝7.0，14.8Hz)，4.11-4.30(3H，m)，4.47(1H，dd，J＝5.0，15.0Hz)，4.63(1H，dd，J＝5.8，15.0Hz)，4.65-4.75(1H，br)，4.76(1H，d，15.4Hz)，5.62(1H，d，J＝15.4Hz)，6.55-6.65(1H，br)，6.97-7.44(20H，m)
实施例98N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2，3-二氢-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂(benzodiazepine)-3-乙酰胺·一盐酸化物将实施例97制备的化合物(0.12g)溶解在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液中，静置该溶液30分钟，然后蒸除溶剂，得到无色无定形固体产物(84mg)。
NMR(CDCl3)δ3.18-3.32(2H，m)，4.04(2H，s)，4.42(1H，t，J＝7.0Hz)，4.47(2H，s)，4.93(1H，d，J＝15.4Hz)，5.68(1H，d，J＝15.4Hz)，7.03-7.77(20H，m)实施例993，5-反式-5-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-7-氯-3-(2-氟苄基)氨基甲基-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-2-酮将乙酸(27mg)和2-氟苯甲醛(80mg)加到3，5-反式-3-氨基甲基-5-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-7-氯-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-2-酮(0.11g)的甲醇(2ml)溶液中，向该混合物加入氰基磷酸二乙酯(29mg)，在室温下，搅拌混合物30分钟，向其中加入乙酸乙酯(50ml)，混合物用水洗涤并将有机层用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，得到无色油状产物(40mg)。
NMR(CDCl3)δ0.91(9H，s)，1.45(9H，s)，2.97(1H，dd，J＝6.2，12.0Hz)，3.10(1H，dd，J＝6.0，12.0Hz)，3.32(1H，d，J＝14.0Hz)，3.85(2H，s)，4.01(1H，t，J＝6.2Hz)，4.36(2H，d，J＝6.2Hz)，4.49(1H，d，J＝14.0Hz)，4.87-4.95(1H，br)，5.99(1H，s)，6.57(1H，d，J＝2.2Hz)，6.96-7.41(10H，m)实施例1003，5-反式-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-3-(2-氟苄基)氨基甲基-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-2-酮.二盐酸化物将实施例99制备的化合物(40mg)溶解在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液中，静置该溶液30分钟，然后蒸除溶剂，得到无色无定形固体产物(35mg)。
NMR(CDCl3)δ0.95(9H，s)，3.42-3.62(3H，m)，4.20(2H，s)，4.28-4.33(1H，m)，4.37(2H，s)，4.38-4.49(1H，m)，6.13(1H，s)，6.57(1H，s)，7.23-7.63(10H，m)实施例101
3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-7-氯-1-(4-羟基苄基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺将实施例57制备的化合物(0.65g)溶解在乙酸乙酯(20ml)和甲醇(10ml)的混合物中，在常温常压下，用10％ Pd/C催化剂催化还原该溶液，过滤除去催化剂，滤液用水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得到无色无定形固体产物(0.48g)。
NMR(CDCl3)δ1.4(9H，m)，2.68(1H，dd)，2.88(1H，dd)，4.0-4.65(5H，m)，4.81(1H，s)，4.9-5.1(2H，m)，5.7-6.5(4H，m)，6.65-7.6(14H，m)实施例1023，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-(4-羟基苄基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺.一盐酸化物将实施例101制备的化合物(0.22g)溶解在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(5ml)中，静置该溶液30分钟，然后蒸除溶剂，得到无色无定形固体产物(0.21g)。
NMR(CDCl3)δ2.8(2H，m)，3.7-4.1(4H，m)，4.3-4.65(4H，m)，4.85(1H，s)，4.91(1H，d)，5.63(1H，d)，6.41(1H，d)，6.5-7.5(14H，m)实施例1033，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-乙酰氧基苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·一盐酸化物向实施例101制备的化合物(100mg)的二氯甲烷(8ml)溶液中加入乙酸酐(0.2ml)和三乙胺(0.2ml)。在室温下搅拌混合物40分钟。蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物得到油状产物(80mg)。将该产物溶解在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(2ml)中，静置30分钟。蒸除溶剂得到无色无定形固体产物(70mg)。
NMR(CDCl3)δ2.30，2.29(3H，each s)，2.5-3.0(2H，m)，3.83(2H，m)，4.2-4.6(3H，m)，4.73，4.92(1H，each d，J＝15.0Hz)，5.23，5.29(1H，each s)，5.47，5.68(1H，eachd，J＝15.0Hz)，6.3-7.5(15H，m)实施例1043，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1-[4-[(3-苯氧基丙基)氧基]苄基]-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺.一盐酸化物向实施例101制备的化合物(100mg)的二甲基甲酰胺(4ml)的溶液中加入3-苯氧丙基溴(40mg)和碳酸钾(50mg)，70℃-80℃下，搅拌混合物1小时。向其中加入乙酸乙酯(50ml)，混合物用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，得到无色油状产物(0.08g)。将该产物溶解在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(2ml)中，室温下静置该溶液30分钟，然后蒸除溶剂，得到无色无定形固体产物(65mg)。
NMR(CDCl3)δ1.82(2H，br)，1.97(4H，m)，2.72(1H，dd)，2.92(1H，dd)，3.83(2H，s)，4.02(4H，m)，4.35-4.6(3H，m)，4.7(1H，d)，5.33(1H，s)，5.43(1H，d)，6.33(1H，t)，6.49(1H，d)，6.75-7.4(19H，m)实施例1053，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1-(4-新戊酰氧基苄基)-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺.一盐酸化物向实施例101制备的化合物(110mg)的二氯甲烷(10ml)的溶液中加入新戊酰氯(30mg)和三乙胺(30mg)中，室温下，搅拌混合物20分钟，使反应混合物经受基本上与实施例104相同的步骤，得到无色无定形固体产物(78mg)。
NMR(CDCl3)δ1.30(9H，s)，2.63(1H，dd)，2.87(1H，dd)，4.03(2H，s)，4.30(2H，d)，4.44(1H，t)，4.98(1H，d)，5.43(1H，d)，5.44(1H，s)，6.36(1H，d)，7.0-7.7(14H，m)，8.2-8.7(3H，m)实施例1063，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-(4-乙氧羰基甲氧基苄基)-2-氧基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺.一盐酸化物向实施例101中制备的化合物(100mg)的乙腈(5ml)的溶液中加入溴代乙酸乙酯(30mg)和碳酸钾(35mg)，回流下，加热混合物1.5小时，然后使反应混合物经受基本上与实施例104相同的步骤，得到无色无定形固体产物(55mg)。
NMR(CDCl3)δ1.27(3H，s)，2.5-3.0(4H，m)，3.85(2H，s)，4.25(2H，q)，4.5(3H，m)，4.59(2H，s)，4.72(1H，d)，5.31(1H，s)，5.42(1H，d)，6.49(1H，d)，6.7 5-7.5(14H，m)
实施例1073，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲氧基)苄基]-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-2-乙酰胺.一盐酸化物向实施例101制备的化合物(130mg)的乙腈(10ml)的溶液中加入二甲基氨基甲酰氯(30mg)和碳酸钾(50mg)，50-70℃温度下，搅拌混合物3小时，使反应混合物经受基本上与实施例104相同的步骤，得到无色无定形固体产物。
NMR(CDCl3)δ2.3(2H，br)，2.72(1H，dd)，2.93(1H，dd)，3.00(3H，s)，3.08(3H，s)，3.83(2H，br)，4.3-4.6(3H，m)，4.67(1H，d)，5.29(1H，s)，5.52(1H，d)，6.5(2H，m)，6.9-7.4(14H，m)实施例1083，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-[4-(2-乙酸基乙氧基)苄基]-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺.一盐酸化物向实施例101制备的化合物(100mg)和乙酸2-溴乙酯(30mg)的二甲基甲酰胺(8ml)的溶液中加入氢化钠(在油中60％，8mg)，70℃下，搅拌混合物30分钟，使反应混合物经受基本上与实施例10相同的步骤，得到无色无定形固体产物(18mg)。
NMR(CDCl3)δ2.09(3H，s)，2.73(1H，dd)，2.93(1H，dd)，4.1-4.6(9H，m)，4.73(1H，d)，5.36(1H，s)，5.40(1H，d)，6.48(1H，t)，6.5(1H，d)，6.8-7.5(14H，m)实施例1093，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-[4-(2-羟基乙氧基)苄基]-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺.一盐酸化物将实施例108中制备的中间体3，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-[4-(2-乙酸基乙氧基)苄基]-5-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(70mg)溶解在四氢呋喃(1ml)和甲醇(4ml)混合物中，向该溶液中加入1N氢氧化钠水溶液，在60℃下将混合物搅拌30分钟，向混合物中加入乙酸乙酯，混合物用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，然后，蒸除溶剂，得到晶体产物(52mg)，m.p.170-172℃，使该产物经受基本上与实施例104相同的步骤，得到无色无定形固体产物(36mg)。
NMR(CDCl3)δ2.24(2H，m)，2.73(1H，dd)，2.93(1H，dd)，3.7-4.6(9H，m)，4.73(1H，d)，5.35(1H，s)，5.40(1H，d)，6.38(1H，t)，6.5(1H，d)，6.7-7.5(14H，m)实施例1103，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-羰基甲氧基苄基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·一盐酸化物将中间体3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-7-氯-1-(4-乙氧基羰基甲氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.12g)溶解在四氢呋喃(2ml)和甲醇(5ml)的混合物中，向该溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(2ml)，在60℃下将混合物搅拌40分钟，对其进行中和，随后用乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂使残余物经受基本上与实施例104相同的步骤，得到无色无定形固体产物(58mg)。
NMR(CDCl3)δ2.4-3.0(2H，m)，3.70(2H，m)，4.0-4.6(4H，m)，4.77(2H，s)，5.72(1H，d，J＝15Hz)，6.2-7.6(15H，m)实施例1113，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-(4-甲氧基羰基甲氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·一盐酸化物向实施例101制备的化合物(200mg)的乙腈(8ml)的溶液中加入溴代乙酸甲酯(55mg)和碳酸钾(100mg)，在70℃温度下，搅拌混合物1.5小时，使其经受基本上与实施例104相同的步骤，得到无色无定形固体产物(43mg)。
NMR(CDCl3)δ2.72(1H，dd)，2.92(1H，dd)，3.78(3H，s)，3.85(2H，br)，4.3-4.55(3H，m)，4.61(2H，s)，4.7(1H，d)，5.31(1H，s)，5.43(1H，d)，6.4(1H，t)，6.5(1H，d)，6.75-7.4(14H，m)实施例1123，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-乙酰基氨基甲基苯基)-7-氯-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺向实施例6制备的化合物(0.1g)的吡啶(1ml)的溶液中加入乙酸酐(20mg)和二甲基氨基吡啶(5mg)，在室温下，搅拌混合物30分钟，向其中加入乙酸乙酯(50ml)，混合物用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，得到无色无定形固体产物(72mg)。
NMR(CDCl3)δ0.91(9H，s)，2.04(3H，s)，2.69(1H，dd，J＝6.0，14.8Hz)，2.88(1H，dd，J＝7.2，14.8Hz)，3.35(1H，d，J＝14.0Hz)，4.35-4.59(6H，m)，5.75-5.88(1H，br)，5.98(1H，s)，6.27-6.39(1H，br)，6.57(1H，d，J＝2.2Hz)，6.97-7.40(10H，m)实施例1133，5-反式-N-(2-氟苄基)-7-氯-5-(3-甲磺酰基氨基甲基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺向实施例6制备的化合物(0.1g)的乙酸乙酯(1ml)的溶液中加入三乙胺(44mg)和甲磺酰氯(22mg)，在室温下，搅拌混合物30分钟，随后使其经受基本上与实施例112相同的步骤，得到无色无定形固体产物(75mg)。NMR(CDCl3)δ0.92(9H，s)，2.70(1H，dd，J＝5.4，14.6Hz)，2.88(3H，s)，2.88(1H，dd，J＝7.0，14.6Hz)，3.36(1H，d，J＝14.0Hz)，4.33-4.59(6H，m)，4.75-4.85(1H，br)，6.00(1H，s)，6.28-6.38(1H，br)，6.51(1H，d，J＝1.8Hz)，7.03-7.40(10H，m)实施例1143，5-反式-N-(2-氟苄基)-7-氯-1-新戊基-2-氧代-5-(3-三氟乙酰基氨基甲基苯基)-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺用实施例6制备的化合物(100mg)和三氟乙酸酐(40mg)，进行基本上与实施例112相同的步骤，得到无色无定形固体产物(64mg)。
NMR(CDCl3)δ0.91(9H，s)，2.69(1H，d，J＝6.0，14.4Hz)，2.88(1H，dd，J＝7.2，14.4Hz)，3.35(1H，d，J＝13.6Hz)，4.38-4.57(6H，m)，5.98(1H，s)，6.28-6.38(1H，br)，6.54(1H，d，J＝2.2Hz)，6.65-6.75(1H，br)，6.96-7.41(10H，m)实施例1153，5-反式-N-(2-氟苄基)-7-氯-5-(3-甲氧基羰基氨基甲基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺向实施例6制备的化合物(100mg)的四氢呋喃(1ml)的溶液中加入三乙胺(44mg)和甲氧羰基氯(18mg)，在0℃下，搅拌混合物30分钟，随后使其经受基本上与实施例112相同的步骤，得到无色无定形固体产物(67mg)。
NMR(CDCl3)δ0.92(9H，s)，2.69(1H，dd，J＝5.8，14.2Hz)，2.88(1H，d，J＝7.2，14.2Hz)，3.35(1H，d，J＝14.0Hz)，3.70(3H，s)，4.37-4.51(6H，m)，4.95-5.05(1H，br)，5.98(1H，s)，6.25-6.35(1H，br)，6.56(1H，d，J＝2.2Hz)， 6.98-7.39(10H，m)实施例1163，5-反式-N-(2-氟苄基)-7-氯-5-(3-甲基脲基甲基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-2-乙酰胺向实施例6制备的化合物(100mg)的四氢呋喃(3ml)的溶液中加入三乙胺(44mg)，0℃下伴随搅拌向混合物中加入三光气(28mg)，在0℃下，进一步搅拌混合物30分钟。向其中加入30％甲胺的水溶液(0.038ml)。在0℃进一步搅拌混合物30分钟。随后使其经受基本上与实施例112相同的步骤，得到无色无定形固体产物(80mg)。NMR(CDCl3)δ0.91(9H，s)，2.70(1H，dd，J＝5.4，13.8Hz)，2.75，2.78(3H，each s)，2.86(1H，dd，J＝7.2，13.8Hz)，3.35(1H，d，J＝13.6Hz)，4.38-4.50(7H，m)，4.75-4.85(1，br)，5.97(1H，s)，6.35-6.50(1H，br)，6.57(1H，d，J＝2.2Hz)，6.96-7.34(10H，m)实施例1173，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-乙酰氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺用实施例5制备的化合物(40mg)和乙酸酐(0.1ml)，进行基本上与实施例112相同的步骤，得到无色晶体产物(38mg)。NMR(CDCl3)δ1.95(3H，s)，2.73(1H，dd，J＝5.8，16Hz)，2.95(1H，dd，J＝7.4，15.8Hz)，4.34(2H，d，J＝5.8Hz)，4.35-4.65(3H，m)，4.87(1H，d，J＝14.6Hz)，5.37(1H，s)，5.47(1H，d，J＝14.6Hz)，5.63(1H，m)，6.38(1H，m)，6.50(1H，d，J＝2.2Hz)，6.9-7.7(21H，m)实施例1183，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-氨基苄基)-5-(3-N-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-2-乙酰胺使实施例58制备的化合物(1g)的乙酸乙酯(20ml)的溶液在10％Pd/C(0.1g)存在下催化氢化，滤出催化剂，蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，得到无色油状产物(0.7g)。
NMR(CDCl3)δ1.28(9H，s)，2.69(1H，dd)，2.89(1H，dd)，3.7-4.6(6H，m)，5.13(1H，s)，5.27(1H，m)，5.60(1H，d)，6.34(1H，m)，6.47(1H，d)，6.5-7.5(14H，m)实施例1193，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-乙酰氨基苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺.一盐酸化物向实施例118制备的化合物(0.15g)的二氯甲烷(5ml)的溶液中加入乙酸酐(0.1ml)和三乙胺(0.1ml)，在室温下，搅拌混合物1小时，随后蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残余物，得到无色油状产物(0.12g)，向该化合物中加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(1ml)，室温下静置该混合物40分钟，蒸除溶剂，得到无定形固体产物(54mg)。
NMR(CDCl3)δ2.14(3H，s)，2.72(1H，dd)，2.90(1H，dd)，3.85(2H，br)，4.3-4.6(3H，m)，4.67(1H，d)，5.25(1H，s)，5.48(1H，d)，6.41(1H，t)，6.48(1H，d)，6.8-7.9(15H，m)实施例1203，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-(4-甲磺酰基氨基苄基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺.一盐酸化物向实施例118制备的化合物(0.15g)的二氯甲烷(5ml)的溶液中加入甲磺酰氯(0.05g)和三乙胺(0.04g)，在室温下，搅拌混合物30分钟，随后使其经受基本上与实施例119相同的步骤，得到无色无定形产物(70mg)。
NMR(CDCl3)δ2.72(1H，dd)，2.94(1H，dd)，3.39(3H，s)，3.83(2H，br)，4.3-4.6(3H，m)，4.85(1H，d)，5.34(1H，s)，5.47(1H，d)，6.33(1H，t)，6.53(1H，t)，6.9-7.5(14H，m)实施例1213，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-N-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-7-氯-1-(4-二甲基氨基苄基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺用2-氨基-5-氯-α-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)苄基醇(0.5g)和4-二甲基氨基苯甲醛(0.23g)，使其经受基本上与实施例1相同的步骤，得到无色油状化合物(0.2g)。
NMR(CDC13)δ1.44(9H，s)，2.6-3.0(2H，m)，2.93(6H，s)，4.23(2H，d，J＝5.8Hz)，4.35-4.7(4H，m)，4.95(1H，m)，5.25(1H，s)，5.47(1H，d，J＝14.2Hz)，6.40(1H，t)，6.45(1H，d，J＝1.6Hz)，6.6-7.4(14H，m)实施例1223，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-(4-二甲基氨基苄基)--氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺.二盐酸化物NMR(CDCl3)δ2.72(1H，dd)，2.93(6H，s)，3.82(2H，m)，4.35-4.7(4H，m)，5.28(1H，s)，5.47(1H，d，J＝14.4Hz)，6.42(1H，t)，6.47(1H，d，J＝2Hz)，6.55-7.5(14H，m)实施例1233，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-[3-(3-叔丁氧基羰基氨基丙基)氨基甲基苯基]-7-氯-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-2-乙酰胺用实施例41-(7)制备的3，5-反式-N-(2-氟苄基)-7-氯-5-(3-甲酰基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.2g)和N-Boc-1，3-二氨基丙烷(71mg)，使其经受基本上与实施例41-(8)相同的步骤，得到无色无定形固体产物(0.28g)。
NMR(CDCl3)δ0.92(9H，s)，1.43(9H，s)，1.61-1.70(2H，m)，2.66-2.75(3H，m)，2.89(1H，dd，J＝7.0，14.2Hz)，3.18-3.26(2H，m)，3.35(1H，d，J＝13.8Hz)，3.79(2H，s)，4.38-4.51(4H，m)，5.10-5.15(1H，br)，5.99(1H，s)，6.30-6.45(1H，br)，6.59(1H，d，J＝2.2Hz)，7.02-7.38(10H，m)实施例1243，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-[3-(3-氨基丙基)氨基甲基苯基]-7-氯-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺.二盐酸化物将实施例123制备的化合物(0.20g)溶解在4N盐酸乙酸乙酯溶液(3ml)中，室温下静置该混合物30分钟，随后蒸除溶剂，得到无色无定形固体产物(0.16g)。
NMR(CDCl3)δ0.95(9H，s)，2.01-2.20(2H，m)，2.77-2.85(2H，m)，3.20-3.22(4H，m)，3.75(1H，d，J＝14.6Hz)，4.24(2H，s)，4.42-4.48(4H，m)，6.06(1H，s)，6.49(1H，d，J＝2.2Hz)， 7.01-7.59(10H，m)
实施例1253，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基乙酰胺基甲基苯基)-1-苄基-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺.一盐酸化物向实施例2制备的化合物(80mg)和N-Boc-甘氨酸(40mg)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入氰基磷酸二乙酯(50mg)和三乙胺(0.05ml)，在室温下搅拌混合物20分钟，向其中加入乙酸乙酯(50ml)，混合物用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到油状化合物(70mg)，将其溶解在4N盐酸乙酸乙酯溶液(2ml)中，室温下静置该混合物30分钟，得到无色无定形固体产物(47mg)。
NMR(CDCl3)δ2.72(1H，dd)，2.93(1H，dd)，3.41(2H，s)，4.3-4.6(5H，m)，4.85(1H，d)，5.37(1H，s)，5.93(1H，d)，6.41(1H，t)，6.50(1H，d)，6.9-7.7(16H，m)实施例1263，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-5-[3-(哌啶-4-基)羰基氨基甲基]苯基]-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺.一盐酸化物向实施例5制备的化合物(0.1g)和N-Boc-哌啶-4-羧酸(42mg)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入氰基磷酸二乙酯(30mg)和三乙胺(0.03ml)，在室温下搅拌混合物20分钟，随后用基本上与实施例125相同的步骤，得到无色无定形固体产物(70mg)。
NMR(CDCl3)δ1.4-2.3(5H，m)，2.5-3.2(6H，m)，4.2-4.6(5H，m)，4.88(1H，d，J＝14.6Hz)，5.37(1H，s)，5.45(1H，d，J＝14.6hz)，5.86(1H，m)，6.48(1H，d，J＝1.8Hz)，6.55(1H，m)，6.8-7.7(19H，m)实施例1273，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-[2-(3-氨基丙氧基)苯基]-7-氯-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺.一盐酸化物(1)向3，5-反式-7-氯-5-(2-羟基苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯(0.8g)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入溴代丙基邻苯二甲酰亚胺(0.6g)和碳酸钾(0.38g)，在60℃下搅拌混合物4小时，向其中加入乙酸乙酯(50ml)，混合物用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，将残余物(1.1g)溶解在乙醇(20ml)中，向溶液中加入肼.一水合物(0.2ml)，60-70℃下搅拌混合物3小时，滤出不溶物，从滤液中蒸除溶剂，将残余物溶解在四氢呋喃(20ml)中，向其中加入二羧酸二叔丁酯(0.46g)，在室温下搅拌混合物20分钟，减压浓缩反应混合物，通过硅胶层析柱纯化浓缩液，得到3，5-反式-5-[2-(3-叔丁氧基羰基氨基丙氧基)苯基]-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸无色油状产物(1.0g)。
NMR(CDCl3)δ0.92(3H，d)，0.99(3H，d)，1.26(3H，t)，1.42(9H，s)，1.66(2H，m)，2.0(1H，m)，2.5-3.0(3H，m)，3.45(1H，dd)，3.7-4.0(2H，m)，4.15(2H，dq)，4.28(1H，m)，4.42(1H，dd)，6.09(1H，s)，6.65(1H，d)，6.8-7.7(6H，m)(2)将(1)中制备的化合物(0.8g)溶解在四氢呋喃(8ml)和甲醇(10ml)的混合物中，向该溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(4ml)，在60-70℃下将混合物搅拌1小时，对反应混合物进行中和，随后用乙酸乙酯(30ml)萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到无定形固体产物(0.15g)，将其溶解在二甲基甲酰胺(6ml)中，向该溶液中加入2-氟苄基胺(40mg)、三乙胺(0.05ml)和氰基磷酸二乙酯(60mg)，在室温下搅拌混合物30分钟，向该反应混合物中加入乙酸乙酯(30ml)，混合物用水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，通过硅胶层析柱纯化残余物，得到无色油状产物产物(0.18g)。将该化合物(0.18g)溶解在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液中，静置该混合物30分钟，随后蒸除溶剂，得到无色无定形固体产物(0.1g)。
NMR(CDCl3)δ0.92(3H，d)，0.98(3H，d)，1.5-2.5(5H，m)，2.72(1H，dd)，2.87(1H，dd)，3.42(1H，m)，3.8-4.7(8H，m)，6.07(1H，s)，6.57(1H，m)，6.62(1H，d)，6.8-7.6(10H，m)实施例1283，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-[4-(3-氨基丙氧基)-2-甲氧基苯基]-7-氯-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺.一盐酸化物(1)用3，5-反式-7-氯-5-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯(3.0g)和溴代苯基邻苯二甲酰亚胺(1.8g)，用与实施例127-(1)相同的步骤，得到3，5-反式-5-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基丙氧基)-2-甲氧基苯基]-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯(1.7g)。
(2)基本上用与实施例127-(2)相同的步骤水解(1)中制备的化合物(1.0g)，得到化合物(0.15g)，m.p.158-160℃，基本上用与实施例127-(2)相同的步骤，用该化合物和2-氟苄基胺(40mg)，得到无色无定形固体产物(0.125g)。
NMR(CDCl3)δ0.91(9H，s)，1.8-2.2(4H，m)，2.6-3.1(4H，m)，3.33(1H，d)，3.59(3H，s)，4.3-4.6(4H，m)，6.18(1H，s)，6.4-7.5(10H，m)m.p.90-95℃实施例1293，5-反式-1-(4-联苯基甲基)-5-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-7-氯-3-[1-(4-氟苯基)哌嗪-4-基-羰基甲基]-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-2-酮向实施例4-(2)制备的化合物的二甲基甲酰胺(6ml)溶液中加入1-(4-氟苯基)哌嗪(52mg)、三乙胺(0.04g)和氰基磷酸二乙酯(50mg)，在室温下搅拌混合物20分钟，向反应混合物中加入乙酸乙酯(50ml)，混合物用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，通过硅胶层析柱纯化残余物，得到无色无定形固体产物(0.13g)。
NMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，2.80(1H，dd)，2.9-3.4(5H，m)，3.6-3.9(4H，m)，4.22(2H，d)，4.63(1H，dd)，4.90(1H，d，J＝Hz)，5.36(1H，s)，5.50(1H，d，J＝14.8Hz)，6.49(1H，s)，6.8-7.7(19H，m)实施例1303，5-反式-5-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-3-[1-(4-氟苯基)哌嗪-4-基-羰基甲基]-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-2-酮.一盐酸化物将实施例129制备的化合物(0.12g)溶解在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(2ml)中，室温下静置该溶液30分钟，然后蒸除溶剂，得到无色无定形固体产物(0.11g)。
NMR(CDCl3)δ2.5-3.4(8H，m)，3.6-3.9(6H，m)，4.63(1H，dd)，4.90(1H，d，J＝14.8Hz)，5.38(1H，s)，5.50(1H，d，J＝14.8Hz)，6.51(1H，s)，6.8-7.6(19H，m)实施例1313，5-反式-1-(4-联苯基甲基)-5-(3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)-7-氯-3-(4-苯基哌啶-1-基-羰基甲基)-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-2-酮用实施例4-(2)制备的化合物(0.15g)和4-苯基哌啶(42mg)，由基本上与实施例128相同的步骤制备得到无色无定形固体产物(0.14g)。
NMR(CDCl3)δ1.1-2.0(4H，m)，1.44(9H，s)，2.5-3.4(5H，m)，4.0-4.3(3H，m)，4.6-5.0(3H，m)，5.37(1H，s)，5.53(1H，m)，6.49(1H，s)，6.9-7.7(20H，m)实施例1323，5-反式-5-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-3-(4-苯基哌啶-1-基-羰基甲基)-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-2-酮.一盐酸化物用实施例131制备的化合物(0.1g)，由基本上与实施例129相同的步骤制备得到无色无定形固体产物(0.07g)。
NMR(CDCl3)δ1.4-2.0(4H，m)，2.55-3.4(6H，m)，3.79(2H，br)，4.65(1H，m)，4.9(1H，dd)，5.40(1H，s)，5.55(1H，dd)，6.52(1H，d，J＝1.8Hz)，6.9-7.65(20H，m)实施例1333，5-反式-N-(2-氟苄基)-7-氯-1-(3，3-二甲基丁基)-2-氧代-5-(3-三苯甲基氨基甲基苯基)-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(A)和3，5-顺式-N-(2-氟苄基)-7-氯-1-(3，3-二甲基丁基)-2-氧代-5-(3-三苯甲基氨基甲基苯基)-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(B)，(1)将N-甲基-N-甲基氧基-2-氨基-5-氯苯甲酰胺(3.22g)和N-三苯甲基-3-溴苄基胺(4.28g)在四氢呋喃(30ml)中的溶液冷却至-78℃，向该溶液中逐滴加入正丁基锂的己烷溶液(1.6mol./L)(31ml)，然后，向该混合物中加入水(70ml)和乙酸乙酯(100ml)，有机层用水洗涤、用无水硫酸镁干燥，然后，蒸除溶剂，通过硅胶层析柱纯化残余油状化合物，得到2-氨基-3’-三苯甲基氨基甲基-5-氯二苯甲酮(2.2g)黄色油状产物。
(2)向2-氨基-3’-三苯甲基氨基甲基-5-氯二苯甲酮(2g)的甲醇(20ml)溶液中加入硼氢化钠(227mg)并在室温下搅拌混合物3小时，向该反应混合物中加入乙酸乙酯(100ml)，混合物用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，然后，蒸除溶剂，通过硅胶层析柱纯化残余物，得到2-氨基-5-氯-α-(3-三苯甲基氨基甲基苯基)苄基醇(2.0g)无色油状化合物。
NMR(CDCl3)δ3.34(2H，s)，5.77(1H，s)，6.58(1H，d，J＝9.0Hz)，7.05-7.55(21H，m)(3)向(2)中制备的化合物(2g)的乙酸乙酯(20ml)溶液中加入水(8ml)和1N氢氧化钠水溶液(5ml)，在0℃下，向混合物中加入叔丁基乙酰氯(0.59g)的乙酸乙酯(3ml)，将其进一步搅拌30分钟，向混合物中加入乙酸乙酯(100ml)，混合物用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，然后，蒸除溶剂，通过硅胶层析柱纯化残余物，得到N-[4-氯-2-(3-三苯甲基氨基甲基-α-羟基苄基)苯基]-3，3-二甲基丁酰胺无色油状产物(2.2g)。向该化合物(2g)在二氯甲烷(20ml)的溶液中加入硼氢化四正丁基铵(2.6g)，在回流下加热混合物2小时，向其中加入乙酸乙酯(100ml)，混合物用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，通过硅胶层析柱纯化残余物，得到5-氯-2-(3，3-二甲基丁基氨基)-α-(3-三苯甲基氨基甲基苯基)苄基醇无色油状产物(1.93g)NMR(CDCl3)δ0.88(9H，s)，1.34-1.42(2H，m)，2.97-3.05(2H，m)，3.34(2H，s)，5.77(1H，s)，6.58(1H，d，J＝8.4Hz)，6.99(1H，d，J＝2.6Hz)，7.13-7.51(20H，m)(4)向5-氯-2-(3，3-二甲基丁基氨基)-α-(3-三苯甲基氨基甲基苯基)苄基醇(1.97g)的乙酸乙酯(20ml)的溶液中加入水(7ml)和1N氢氧化钠水溶液(4ml)，向混合物中加入富马酰氯单乙酯(0.55g)，在冰浴下将其搅拌1小时，向混合物中加入乙酸乙酯(30ml)，有机层用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，然后，蒸除溶剂，将残余物溶解在乙醇(50ml)中，向其中加入碳酸钾(500mg)，在室温下将其搅拌过夜，滤出不溶物，并蒸馏除去溶剂，通过硅胶层析柱纯化残余物，得到7-氯-1-(3，3-二甲基丁基)-1，2，3，5-四氢-5-(3-三苯甲基氨基甲基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯无色油状产物(2.0g)。
NMR(CDCl3)δ0.63(1/2×9H，s)，0.97(1/2×9H，s)，1.17-1.29(5H，m)，2.69-3.22(3H，m)，3.27(1/2×2H，s)，3.37(1/2×2H，s)，3.18-3.81(1/2×2H，m)，4.04-4.19(2H，m)，4.41(1/2×1H，dd，J＝5.8，8.0Hz)，4.51(1/2×1H，t，J＝6.8Hz)，5.72(1/2×1H，s)，5.88(1/2×1H，s)，6.64(1/2×1H，d，J＝2.2Hz)，7.00-7.57(21H+1/2×1H，m)(5)向(4)中得到的化合物(1.9g)的乙醇(20ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(3ml)，在60℃下搅拌混合物1小时，对其进行中和，随后，加入乙酸乙酯(50ml)，混合物用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂，通过硅胶层析柱纯化残余物，得到无色无定形固体产物(1.4g)。向该化合物(0.80g)和2-氟苄基胺(0.16g)的二甲基甲酰胺(8ml)溶液中加入氰基磷酸二乙酯(227mg)和三乙胺(176mg)，在室温下搅拌混合物30分钟，向反应混合物中加入乙酸乙酯(50ml)，混合物用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，通过硅胶层析柱纯化残余物，得到两部分无色油状化合物，即3，5-反式化合物(0.22g)和3，5-顺式化合物(0.28g)。3，5-顺式(B)NMR(CDCl3)δ0.10-0.25(1H，m)，0.45-0.58(1H，m)，0.62(9H，s)，2.79(1H，dd，J＝6.0，14.4Hz)，2.95-3.12(2H，m)，3.27(2H，s)，3.61-3.78(1H，m)，4.45-4.54(3H，m)，5.88(1H，s)，6.34-6.40(1H，br)，6.97-7.54(26H，m)3，5-反式(A)NMR(CDCl3)δ0.97(9H，s)，1.47-1.68(2H，m)，2.66(1H，dd，J＝6.2，14.6Hz)，2.88(1H，dd，J＝7.4，14.6Hz)，3.36(2H，s)，3.62-3.78(1H，m)，4.18-4.33(1H，m)，4.39-4.45(3H，m)，5.70(1H，s)，6.23-6.29(1H，br)，6.62(1H，d，J＝2.2Hz)，6.95-7.58(25H，m)实施例1343，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-(3，3-二甲基丁基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·单盐酸化物在实施例133得到的3，5-反式式化合物(B)(0.15g)的丙酮(1.8ml)溶液中加入浓盐酸(0.2ml)。将混合物在60℃搅拌1小时。将反应混合物用1N氢氧化钠水溶液碱化，并在其中加入乙酸乙酯(50ml)。将有机层用水洗涤并用无水Na2SO4干燥。然后蒸出溶剂。将残余物通过硅胶柱层析纯化得到油状化合物。将化合物溶解在4N的氯化氢的乙酸乙酯溶液中(0.1ml)。蒸出溶剂得到无色不定形固体产品(83mg)。
NMR(CDCl3)δ0.99(9H，s)，1.45-1.79(2H，m)，2.77-2.82(2H，m)，3.73-3.88(1H，m)，4.12(2H，s)，4.2 2-4.35(1H，m)，4.42-4.49(3H，m)，5.79(1H，s)，6.49(1H，s)，7.01-7.51(10H，m)实施例1353，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-[4-(乙酰氧基甲基)苄基]-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(1)在2-氨基-5-氯-α-(3-叔丁氧基氨基甲基苯基)苄醇(0.45g)和4-甲酰基苯甲酸甲酯(0.24g)的甲醇(12ml)溶液中加入乙酸(0.1g)。将混合物室温搅拌10分钟。在反应混合物中加入氰基硼氢化钠，并将其在60℃搅拌2小时。在该反应混合物中加入乙酸乙酯(50ml)，用水洗涤并用无水MgSO4干燥，然后蒸出溶剂。将残余物通过硅胶柱层析纯化得到目的物5-氯-2-(4-甲氧基羰基苄基)-α-(叔丁氧羰基氨基甲基苯基)苄醇无色油状产品(0.7g)。将该产品(0.7g)的四氢呋喃(8ml)溶液滴加到氢化锂铝(0.14g)的四氢呋喃(20ml)悬浮液中。将混合物室温搅拌30分钟，将水(0.15ml)和1N氢氧化钠水溶液加入其中。过滤除去不溶物，将滤液浓缩得到5-氯-2-(4-羟基甲基苄基氨基)-α-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)苄醇无色油状产品(0.6g)。
NMR(CDCl3)δ1.45(9H，s)，4.0-4.4(4H，m)，4.69(2H，d，J＝8.8Hz)，4.8(1H，m)，5.78(1H，s)，6.55(1H，m)，6.9-7.5(11H，m)(2)在(1)中所得产品(0.6g)的乙酸乙酯(15ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(5ml)和富马酰氯单乙酯(300mg)。将混合物在冰冷却下搅拌1小时，然后在其中加入乙酸乙酯(30ml)。将有机层用水洗涤并用无水MgSO4干燥。蒸出溶剂，将残余物溶解在乙醇(15ml)中。在该溶液中加入碳酸钾(400mg)，并在50-60℃搅拌5小时。过滤除去不溶物并蒸出滤液中的溶剂。将残余物通过硅胶柱层析纯化得到无色油状产品。
NMR(CDCl3)δ1.25(3H，dt)，2.6-3.3(2H，m)，4.0-4.3(4H，m)，4.44(2/3×1H，dt)，4.6-4.8(3H，m)，5.0(1H，m)，5.24(2/3×1H，s)，5.6 3(2/3×1H，d)，5.90(2/3×1H，s)，6.46(2/3×1H，s)，6.6-7.5(10H，m)(3)在(2)中得到的化合物(0.4g)的乙醇(10ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液。将混合物在60℃搅拌0.5小时。将反应混合物中和，然后加入乙酸乙酯(50ml)。将有机层用水洗涤并用无水MgSO4干燥。蒸出溶剂，并将残余物通过硅胶柱层析纯化得到无色不定形固体产品(0.3g)。在该产品(0.3g)和2-氟苄胺(80mg)的二甲基甲酰胺(8ml)溶液中加入氰基磷酸二乙酯(100mg)和三乙胺(100mg)。将混合物室温搅拌20分钟，将乙酸乙酯(50ml)加入其中。将混合物用水洗涤并用无水MgSO4干燥。蒸出溶剂，将残余物溶解在吡啶(2ml)中，并在其中加入乙酸酐(2ml)。将混合物室温搅拌1.5小时，并在其中加入乙酸乙酯(50ml)。将混合物用水洗涤并用无水Na2SO4干燥。蒸出溶剂，并将残余物通过硅胶柱层析纯化得到无色油状产品(0.18g)。
NMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，2.09(3H，s)，2.70(1H，dd)，2.93(1H，dd)，4.27(2H，d，J＝6hz)，4.35-4.6(3H，m)，4.27(1H，d，J＝14.8Hz)，5.09(2H，s)，5.3-5.5(2H，m)，6.32(1H，t)，6.5(1H，d，J＝2.2Hz)，6.9-7.4(14H，m)
实施例1363，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-[4-(乙酰氧基甲基)苄基]-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·单盐酸化物将在实施例125中得到的化合物(0.16g)溶解在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(2ml)中，然后静置30分钟。蒸出溶剂得到无色不定形固体产品(80mg)。
NMR(CDCl3)δ2.08(3H，s)，2.73(1H，dd)，2.93(1H，dd)，3.6(2H，m)，3.85(2H，m)，4.3-4.6(3H，m)，4.88(1H，d，J＝15Hz)，5.07(2H，s)，5.33(1H，d，J＝14.6hz)，5.39(1H，s)，6.49(1H，d，J＝2.2Hz)，6.62(1H，t)，6.8-7.5(14H，m)实施例1373，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-[4-(羟基甲基)苄基]-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺在实施例136得到的化合物(40mg)的甲醇(2ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(0.5ml)，并将其在60℃搅拌30分钟。在该反应混合物中加入乙酸乙酯(20ml)，用水洗涤并用无水Na2SO4干燥。蒸出溶剂得到无色不定形固体产品(20mg)。
NMR(CDCl3)δ2.37(2H，m)，2.68(1H，dd)，2.88(1H，dd)，3.83(2H，s)，4.3-4.55(3H，m)，4.61(2H，s)，4.95(1H，s)，5.72(1H，d，J＝14Hz)，6.2-6.6(3H，m)，6.8-7.5(14H，m)实施例1383，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-联苯基甲基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(1)将N-甲基-N-甲氧基-2-氨基苯甲酰胺(2.70g)和N-叔丁氧羰基-3-溴苄胺(2.86g)的四氢呋喃(30ml)溶液冷却到-78℃。在该溶液中缓缓滴加正丁基锂的己烷溶液(1.6mol/L)(31ml)。然后在该混合物中加入水(70ml)和乙酸乙酯(70ml)。将有机层用水洗涤并用无水MgSO4干燥。然后蒸出溶剂。将残余的油状化合物通过硅胶柱层析纯化得到2-氨基-3’-(叔丁氧羰基氨基甲基)二苯酮，为黄色油状产品(1.2g)(2)在2-氨基-3-(叔丁氧羰基氨基甲基)二苯酮(1g)的甲醇(20ml)溶液中加入硼氢化钠(0.3g)，并将其室温搅拌30分钟。在反应混合物中加入乙酸乙酯(100ml)。将混合物用水洗涤并用无水MgSO4干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到目的物2-氨基-α-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)苄醇，为无色油状产品。
(3)用与实施例4基本相同的方法制备得到无色油状产品(0.12g)。
NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，2.75(1H，dd，J＝5.8，16Hz)，2.95(1H，dd，J＝7.2，16Hz)，4.1-4.8(5H，m)，4.97(1H，d，J＝14.6Hz)，5.43(1H，s)，5.46(1H，d，J＝14.6Hz)，6.54(1H，d，J＝7.6Hz)，6.9-7.7(20H，m)实施例1393，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·单盐酸化物将实施例138得到的化合物(0.12g)溶解在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(2ml)中。将溶液室温静置30分钟。然后蒸出溶剂得到无色不定形固体产品(45mg)。
NMR(CDCl3)δ2.74(1H，dd，J＝5.8，16Hz)，2.97(1H，dd，J＝7.2，16Hz)，3.76(2H，s)，4.3-4.7(3H，m)，4.94(1H，d，J＝14.6Hz)，5.44(1H，s)，5.48(1H，d，J＝14.6Hz)，6.43(1H，m)，6.57(1H，d，J＝7.8Hz)，6.9-7.7(20H，m)实施例1403，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·单盐酸化物以2-氨基-α-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)苄醇为起始原料通过与实施例8基本相同的方法制备得到无色不定形固体化合物(0.13g)。
NMR(CDCl3)δ0.92(9H，s)，2.72(1H，dd，J＝5.8，15.8Hz)，2.91(1H，dd，J＝7.2，15.8Hz)，3.44(1H，d，J＝13.8Hz)，3.88(2H，s)，4.3-4.6(4H，m)，6.05(1H，s)，6.56(1H，m)，6.63(1H，d，J＝7.8Hz)，6.9-7.5(11H，m)实施例1413，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-1-(4-羟基苄基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·单盐酸化物(1)将N-甲基-N-甲氧基-2-苄氧羰基氨基-5-羟基苯甲酰胺(0.8g)、甲基碘(0.2g)和碳酸钾(0.5g)的N，N-二甲基甲酰胺(8ml)溶液在60℃搅拌3小时。将反应混合物倾倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到N-甲基-N-甲氧基-2-苄氧羰基氨基-5-甲氧基-苯甲酰胺，为黄色油状产品(0.55g)。
NMR(CDCl3)δ3.349(3H，s)，3.537(3H，s)，3.798(3H，s)，5.178(2H，s)，6.9-8.3(9H，m)(2)将N-甲基-N-甲氧基-2-苄氧羰基氨基-5-甲氧基-苯甲酰胺(0.55g)溶解在乙酸乙酯(8ml)和甲醇(10ml)的混合物中。在该溶液中加入10％钯/碳(0.1g)。将混合物在氢蒸气中在大气压下常温搅拌40分钟。将反应混合物过滤，减压浓缩滤液。从浓缩物中得到N-甲基-N-甲氧基-2-氨基-5-甲氧基-苯甲酰胺(0.35g)。
NMR(CDCl3)δ3.354(3H，s)，3.610(3H，s)，3.753(3H，s)，6.65-7.0(3H，s)(3)将N-甲基-N-甲氧基-2-氨基-5-甲氧基-苯甲酰胺(0.35g)和N-叔丁氧羰基-3-溴苄胺(0.48g)的四氢呋喃(15ml)溶液冷却到-70℃。搅拌下在20分钟内将正丁基锂的己烷溶液(1.6mol/L)(6.2ml)滴加到该溶液中。在该混合物中加入水(40ml)和乙酸乙酯(40ml)。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂。将残余物通过硅胶柱层析纯化得到2-氨基-3-叔丁氧羰基氨基甲基-5-甲氧基-二苯酮，为黄色油状产品(0.18g)。
NMR(CDCl3)δ1.453(9H，s)，3.66(3H，s)，4.38(2H，d，J＝6.2Hz)，4.92(1H，m)，5.33(2H，m)，6.7-7.65(7H，m)(4)将2-氨基-3-叔丁氧羰基氨基甲基-5-甲氧基-二苯酮(0.18g)溶解在甲醇(10ml)中。在该溶液中加入硼氢化钠(0.08g)。将反应混合物浓缩，并在其中加入水，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取。有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。从残余物中得到2-氨基-α-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-5-甲氧基苄醇，为无色油状产品(0.18g)。
NMR(CDCl3)δ1.450(9H，s)，3.739(3H，s)，4.31(2H，d，J＝6Hz)，4.83(1H，m)，5.815(1H，s)，6.6-7.4(7H，s)(5)将2-氨基-α-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-5-甲氧基苄醇(0.18g)、4-苄氧基-苯甲醛(0.12g)和乙酸(0.02g)溶解在甲醇(6ml)中。在该溶液中加入氰基硼氢化钠(0.02mg)。将混合物在60℃搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，并在其中加入乙酸乙酯(30ml)和水(50ml)。振摇混合物。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，并将残余物通过硅胶柱层析纯化得到2-(4-苄氧基苄基)-α-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-5-甲氧基苄醇，为无色结晶产品(0.17g)。
m.p.86-87℃NMR(CDCl3)δ1.433(9H，s)，3.721(3H，s)，4.132(2H，s)，4.28(2H，d，J＝6.2Hz)，4.78(1H，m)，5.05(2H，s)，5.826(1H，s)，6.6-7.5(16H，m)(6)搅拌下在2-(4-苄氧基苄基)-α-(3-叔丁氧羰基甲基苯基)-5-甲氧基苄醇(0.17g)，1N氢氧化钠(2ml)和乙酸乙酯(6ml)的混合物中加入富马酰氯单乙酯(53mg)。将混合物搅拌20分钟。分离有机层并用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂。将残余物溶解在乙醇(6ml)中。在该溶液中加入碳酸钾(50mg)，并将混合物在60℃搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩。在该浓缩物中加入水(30ml)和乙酸乙酯(20ml)。振摇混合物，分离有机层并用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将有机层溶解在四氢呋喃(3ml)和甲醇(5ml)的混合物中。在该溶液中加入1N氢氧化钠(2ml)，并在60℃搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩，并在其中加入5％的硫酸氢钾水溶液调PH为3，接着用乙酸乙酯(30ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中。在该溶液中加入2-氟苄胺(32mg)。在0℃搅拌下在该混合物中加入氰基磷酸二乙酯(40mg)和三乙胺(35mg)。将反应混合物室温搅拌20分钟，并在其中加入水，然后用乙酸乙酯萃取(20ml)。将有机层用水洗涤并无水硫酸钠干燥。然后蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到3，5-反式-N-(2-氟苄基)1-(4-苄氧基苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-5-甲氧基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺，为无色油状产品(0.1g)。
NMR(CDCl3)δ1.431(9H，s)，2.68(1H，dd，J＝6.2，15.8Hz)，2.93(1H，dd，J＝7.2，15.8Hz)，3.621(3H，s)，4.24(2H，d，J＝6.4Hz)，4.30-4.60(3H，m)，4.68(1H，d，J＝14.2Hz)，4.83(1H，m)，5.04 3(2H，s)，5.308(1H，s)，5.40(1H，d，J＝14.2Hz)，6.02(1H，d，J＝2.8Hz)，6.35(1H，m)，6.80-7.50(19H，m)(7)将3，5-反式-N-(2-氟苄基)1-(4-苄氧基苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲氧基苯基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.1g)溶解在乙酸乙酯(5ml)和甲醇(54ml)的混合物中。在该溶液中加入10％的钯/碳(30mg)。将混合物在氢气氛中室温搅拌3小时。将反应混合物过滤。减压蒸出滤液中的溶剂，从残余物中得到3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-1-(4-羟基苄基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺，为无色油状产品(70mg)。
NMR(CDCl3)δ1.448(9H，br)，2.69(1H，dd，J＝6.4，16Hz)，2.87(1H，dd，J＝7.16Hz)，3.627(3H，s)，4.0-4.60(5H，m)，4.85-5.20(2H，m)，5.50-5.90(1H，m)，5.96(1H，br)，6.40-7.40(15H，m)实施例1423，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-羟基苄基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·盐酸化物将3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-1-(4-羟基苄基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(70mg)溶解在乙酸乙酯(2ml)中。在该溶液中加入4N盐酸(乙酸乙酯溶液，1ml)，将混合物搅拌1小时。从反应混合物中蒸出溶剂得到标题化合物，为无色不定形固体产品(52mg)。
NMR(CDCl3)δ2.60-2.90(2H，m)，3.617(3H，s)，3.775(2H，br)，4.10-4.70(4H，m)，4.831(1H，s)，5.63(1H，d，J＝14Hz)，5.96(1H，d，J＝3Hz)，6.424(1H，br)，6.50-7.40(15H，m)实施例1433，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-联苯基甲基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-8-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(1)将2-氨基-4-氯苯甲酸(3g)和N，O-二甲基羟基胺盐酸化物(1.9g)溶解在二氯甲烷(40ml)和N，N-二甲基甲酰胺(4ml)的混合物中。在室温搅拌下在该溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺·盐酸化物(3.6g)和三乙胺(1.4g)。将该混合物搅拌90分钟，然后减压浓缩。在该浓缩物中加入乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)。振摇混合物，将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。然后蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到N-甲基-N-甲氧基-2-氨基-4-氯苯甲酰胺，为黄色油状产品(3.0g)。
NMR(CDCl3)δ3.343(3H，s)，3.571(3H，s)，4.83(1H，m)，6.67(2H，m)，7.36(1H，d，J＝8.4Hz)
(2)将N-甲基-N-甲氧基-2-氨基-4-氯苯甲酰胺(3.6g)和N-叔丁氧羰基-3-溴苄胺(5.5g)溶解在四氢呋喃(50ml)中。将溶液冷却至-78℃，搅拌下在40分钟内向其中滴加正丁基锂的己烷溶液(1.6mol/L，60ml)。在该反应混合物中加水并用乙酸乙酯(150ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂。将残余物通过硅胶柱层析纯化得到2-氨基-3-叔丁氧羰基氨基甲基-4-氯二苯酮，为黄色油状产品(2.3g)。
NMR(CDCl3)δ1.456(9H，s)，4.37(2H，d，J＝5.8Hz)，4.92(1H，m)，6.197(2H，br)，6.50-6.80(2H，m)，7.30-7.60(5H，m)(3)将2-氨基-3-叔丁氧羰基氨基甲基-4-氯二苯酮(2.3g)溶解在甲醇(30ml)中。搅拌下在该溶液中加入硼氢化钠。将混合物搅拌30分钟，减压浓缩。在浓缩物中加入水(100ml)和乙酸乙酯(80ml)。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂得到2-氨基-α-(叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-4-氯苄醇，为无色结晶产品(1.9g)。
m.p.88-89℃NMR(CDCl3)δ1.463(9H，s)，2.43(1H，d，J＝4.2Hz)，4.10(2H，br)，4.30(2H，d，J＝6.4Hz)，4.83(1H，m)，5.82(1H，d，J＝3.6Hz)，6.60-7.40(7H，m)(4)将2-氨基-α-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-4-氯苄醇(1.0g)和4-苯基苯甲醛(0.55g)溶解在甲醇(20ml)中。在该溶液中加入乙酸(0.2g)并在室温搅拌下加入氰基硼氢化钠(0.21g)。将反应混合物在60℃搅拌40分钟，然后浓缩。在该浓缩物中加入乙酸乙酯(50ml)和水(80ml)。将混合物萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到2-(4-联苯基甲基)氨基-α-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-4-氯苄醇，为无色油状产品(1.1g)。
NMR(CDCl3)δ1，428(9H，s)，2.38(1H，d，J＝3.8Hz)，4.20-4.40(4H，m)，4.76(1H，m)，5.86(1H，d，J＝3.6Hz)，6.60-7.70(16H，m)(5)将2-(4-联苯基甲基)氨基-α-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-4-氯苄醇(1.1g)溶解在乙酸乙酯(15ml)中。在该溶液中加入氢氧化钠(5ml)。在室温和搅拌下向该溶液中滴加富马酰氯单乙酯(0.35g)。IN反应混合物分成两层，将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂。将残余物溶解在乙醇(25ml)中，在其中加入碳酸钾(0.8g)。将混合物在60℃搅拌2小时。将反应混合物浓缩，并在其中加入乙酸乙酯(60ml)和水(100ml)。萃取混合物。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂。将残余物通过硅胶柱层析纯化得到1-(4-联苯基甲基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-8-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯，为无色油状产品(0.7g)。
NMR(CDCl3)δ1.432(7.2H，s)，1.432(1.8H，s)，2.70-3.30(2H，m)，4.0-4.40(5.4H，m)，4.48(4/5H，dd，J＝5.2Hz，8.6Hz)，4.95(4/5H，d，J＝14.6Hz)，5.348(4/5，s)，5.46(4/5H，d，J＝14.6Hz)，5.93(1/5H，s)，6.48(4/5H，d，J＝8.4Hz)，6.60-7.60(15.2H，m)(6)将1-(4-联苯基甲基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-8-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯(0.65g)溶解在四氢呋喃(5ml)和甲醇(20ml)的混合物中。在该溶液中加入1N氢氧化钠(5ml)，并将混合物在60℃搅拌40分钟。将反应混合物浓缩，并用5％硫酸氢钾中和接着用乙酸乙酯(30ml)萃取。将有机层用水洗涤并无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂。将残余物通过硅胶柱层析纯化得到1-(4-联苯基甲基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-8-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸，为无色不定形固体产品(0.45g)。
NMR(CDCl3)δ1.423(9H，s)，2.80-3.40(2H，m)，3.83(1/3H，d，J＝15.2Hz)，4.10-4.70(10/3H，m)，4.95(1/3H，d，J＝14.6Hz)，5.416(2/3H，s)，5.47(2/3H，d，J＝14.6Hz)，5.947(1/3H，s)，6.49(2/3H，d，J＝8Hz)，6.80-7.70(15 1/3H，m)(7)将1-(4-联苯基甲基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-8-氯-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸(0.3g)和2-氟苄胺(70mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中。在0℃和搅拌下向该溶液中加入氰基磷酸二乙酯(0.1g)和三乙胺(80mg)。将混合物室温搅拌20分钟，并在其中加入水(50ml)和乙酸乙酯(80ml)。萃取该混合物。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到N-(2-氟苄基)-1-(4-联苯基甲基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-8-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-2-乙酰胺，为无色不定形固体产品(0.35g)。
NMR(CDCl3)δ1.416(3H，s)，1.428(6H，s)，2.60-3.20(2H，m)，3.87(1/3H，d，J＝16.0Hz)，4.0-4.78(6 1/3H，m)，4.88(2/3H，d，J＝14.6Hz)，5.366(1/3H，s)，5.48(2/3H，d，J＝14.6Hz)，5.943(1/3H，s)，6.20-6.40(1H，m)，6.47(2/3H，d，J＝8.4Hz)，6.90-7.70(19 1/3H，m)
实施例144N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-8-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·盐酸化物将N-(2-氟苄基)-1-(4-联苯基甲基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-8-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.35g)溶解在乙酸乙酯(3ml)中。在该溶液中加入4N盐酸(乙酸乙酯溶液，3ml)。将该混合物室温搅拌30分钟。将反应混合物浓缩得到不定形固体产品的标题化合物(0.24g)。
NMR(CDCl3)δ2.60-3.20(2H，m)，3.75(2H，br)，3.87(1/3H，d，J＝15.8Hz)，4.30-4.80(3 1/3H，m)，4.86(2/3H，d，J＝14.8Hz)，5.380(2/3H，s)，5.52(2/3H，d，J＝14.8Hz)，5.958(1/3H，s)，6.48(2/3H，d，J＝8.2Hz)，6.80-7.70(19 1/3H，m)实施例1453，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-[4-(1-叔丁氧羰基氨基甲基-1-甲基)乙基]苯基]-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(1)将3-溴苯甲酸乙酯(10g)滴加到由金属镁(2.3g)和甲基碘(15g)制备的格利雅试剂(100ml乙醚溶液)中。将混合物加热回流1小时，然后在冰冷却下加入饱和氯化铵以分解反应混合物。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂。将残余物(3g)溶解在甲苯(20ml)中，并在其中加入三甲基甲硅烷叠氮化物(trimethylsyl azide)(1.6g)。室温搅拌下在10分钟内向该混合物中滴加三氟化硼合乙醚(2.4g)。将反应混合物室温搅拌24小时，在其中加入水。分离有机层并用水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂得到为黄色油状产品的1-[(1-叠氮-1-甲基)乙基]-4-溴苯(3.1g)。
NMR(CDCl3)δ1.615(6H，s)，7.25-7.55(4H，m)(2)将阮内镍(15g)悬浮在乙醇(150ml)中。室温搅拌下在该悬浮液中滴加1-[(1-叠氮-1-甲基)乙基]-4-溴苯(7.0g)。将该反应混合物过滤，将滤液浓缩。在该浓缩物中加入1N盐酸(50ml)，并用己烷(50ml)和乙醚(30ml)萃取。分离水层，并将其用1N氢氧化钠碱化，然后用乙酸乙酯萃取(150ml)。将萃取液用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物溶解在四氢呋喃(80ml)中，并在其中加入二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)(6.5g)，将混合物室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗涤并无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂得到为无色结晶产品的1-[(1-叔丁氧羰基氨基-1-甲基)乙基]-4-溴苯(6.7g)。
m.p.89-90℃NMR(CDCl3)δ1.37(9H，br)，1.591(6H，s)，4.92(1H，m)，7.20-7.60(4H，m)(3)将N-甲基-N-甲氧基-2-氨基-5-氯苯甲酰胺(0.74g)和(2)中得到的化合物的四氢呋喃(20ml)溶液冷却到-80℃或以下。搅拌下在30分钟内向该溶液中滴加正丁基锂的己烷溶液(1.6mol/L，10ml)。将反应混合物水解，并用乙酸乙酯萃取(100ml)。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到为浅黄色结晶产品的2-氨基-4-(1-叔丁氧羰基氨基-1-甲基)乙基-5-氯二苯酮(0.35g)m.p.165-166℃NMR(CDCl3)δ1.44(9H，br)，4.98(1H，br)，6.005(2H，br)，6.71(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20-7.70(6H，m)(4)室温搅拌下在(3)得到的化合物(0.6g)的甲醇(20ml)溶液中加入硼氢化钠(0.1g)。将反应混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，用水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到为无色结晶产品的2-氨基-α-[4-[(1-叔丁氧羰基氨基-1-甲基)乙基]苯基]-5-氯-苄醇(0.5g)。
m.p.124-125℃NMR(CDCl3)δ1.37(9H，br)，1.617(6H，s)，2.55(1h，m)，3.95(2H，m)，4.93(1H，br)，5.771(1H，s)，6.59(1H，d，J＝8.8Hz)，7.0-7.50(6H，m)(5)将在(4)中得到的化合物(0.4g)、4-联苯基甲醛(0.22g)和乙酸(0.08g)溶解在甲醇(10ml)中。在该溶液中加入氰基硼氢化钠(0.1g)，将混合物在60℃搅拌40分钟。将反应混合物浓缩，在其中加入乙酸乙酯(50ml)和水(80ml)。萃取混合物。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到为油状产品的2-(4-联苯基甲基氨基)-α-[4-[(1-叔丁氧羰基氨基-1-甲基)乙基]苯基]-5-氯-苄醇(0.55g)。
NMR(CDCl3)δ1.35(9H，br)，1.639(6H，s)，4.313(2H，s)，4.93(1H，m)，5.85(H，br)，6.56(1H，d，J＝9.2Hz)，7.0-7.70(15H，m)(6)在(5)中得到的化合物(0.55g)的乙酸乙酯(15ml)溶液中加入1N氢氧化钠(5ml)。室温搅拌下在该混合物中滴加富马酰氯单乙酯(0.24g)的乙酸乙酯(1ml)溶液。将反应混合物搅拌20分钟，分离成两层。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物溶解在乙醇(15ml)中。在该溶液中加入碳酸钾(0.44g)。将混合物在60℃搅拌2小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯。将混合物用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到为无色油状产品的3，5-反式-5-[4-(1-叔丁氧羰基氨基-1-甲基)乙基]苯基]-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯(0.35g)。
NMR(CDCl3)δ1.255(3H，t，J＝7.2Hz)，1.349(9H，br)，1.608(6H，s)，2.77(1H，dd，J＝5.4，16.6Hz)，3.13(1H，dd，J＝8.2，16.6Hz)，4.16(2H，q，J＝7.2)，4.51(1H，dd，J＝5.4，8.4Hz)，4.70-5.0(2H，m)，5.34-5.55(2H，m)，6.59(1H，s)，7.0-7.70(15H，m)(7)将(6)中得到的3，5-反式-5-[4-(叔丁氧羰基氨基-1-甲基)乙基]苯基]-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯(0.35g)溶解在四氢呋喃(3ml)和甲醇(10ml)的混合物中。在溶液中加入1N氢氧化钠(3ml)，将混合物在60℃搅拌40分钟。将反应混合物浓缩，并用5％硫酸氢钾溶液中和，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取。将有机层用水洗涤并无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到为不定形固体产品的3，5-反式-5-[4-(叔丁氧羰基氨基-1-甲基)乙基]苯基]-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸(0.14g)。
NMR(CDCl3)δ1.30(9H，br)，1.599(6H，s)，2.70-3.10(1H，m)，3.16(1H，dd，J＝8.4，16.0Hz)，4.47(1H，m)，4.80-5.10(1H，m)，5.30-5.60(2H，m)，6.598(1H，s)，7.0-7.70(15H，m)(8)将(7)中得到的3，5-反式-5-[4-(叔丁氧羰基氨基-1-甲基)乙基]苯基]-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸(0.14g)和2-氟苄胺(32mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中。在0℃和搅拌下向该溶液中加入氰基磷酸二乙酯(80mg)和三乙胺(0.06g)。将反应混合物室温搅拌30分钟，在该溶液中加入冰水和乙酸乙酯(30ml)。萃取混合物。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到为无色油状产品的3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-[4-(1-叔丁氧羰基氨基-1-甲基)乙基]苯基]-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(80mg)。
NMR(CDCl3)δ1.342(9H，br)，1.604(6H，s)，2.73(1H，dd，J＝6.0，14.4Hz)，2.93(1H，dd，J＝7.0，14.4Hz)，4.35-5.0
(5H，m)，5.380(1H，s)，5.50(1H，d，J＝14.4Hz)，6.261(1H，t，J＝6.0Hz)，6.562(1H，d，J＝1.8Hz)，6.90-7.65(19H，m)实施例1463，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-[4-(1-氨基-1-甲基)乙基]苯基]-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·单盐酸化物将实施例145得到的化合物(80mg)的4N氯化氢溶液(乙酸乙酯溶液)(2ml)室温搅拌2小时。蒸出溶剂得到为无色不定形固体产品的标题化合物(70mg)。
NMR(CDCl3)δ1.489(6H，s)，2.73(1H，dd，J＝6.2，14.5Hz)，2.93(1H，dd，J＝7.2，14.5Hz)，4.35-4.63(3H，m)，4.84(1H，d，J＝14.8Hz)，5.379(1H，s)，5.49(1H，d，J＝14.8Hz)，6.35(1H，m)，6.566(1H，d，J＝1.8Hz)，6.95-7.62(19H，m)实施例1473，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-苄氧基苄基)-5-[3-(1-叔丁氧羰基氨基-1-甲基)乙基]苯基]-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(1)在实施例92中得到的2-氨基-α-[3-[(1-叔丁氧羰基氨基-1-甲基)乙基]苯基]-5-氯苄醇(1.0g)和4-苄氧基苯甲醛(0.6g)的甲醇(20ml)溶液中加入乙酸(0.18g)和氰基硼氢化钠(0.2g)。将该混合物在60℃搅拌30分钟。将该反应混合物浓缩，在其中加入乙酸乙酯(50ml)和水(60ml)，然后萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到为无色油状产品的2-(4-苄氧基苄基氨基)-α-[3-[(1-叔丁氧羰基氨基-1-甲基)-乙基]苯基]-5-氯苄醇(1.3g)。
NMR(CDCl3)δ1.356(9H，br)，1.562(6H，s)，4.187(2H，s)，4.90(1H，m)，5.04(2H，s)，5.807(1H，s)，6.53(1H，d，J＝8.8Hz)，6.83-7.50(15H，m)(2)在室温和搅拌下向(1)中得到的化合物(1.3g)的乙酸乙酯(25ml)溶液和1N氢氧化钠(10ml)的混合物中加入富马酰氯单乙酯(0.38g)。将该反应混合物用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物溶解在乙醇(20ml)中。在该溶液中加入碳酸钾，并在60℃搅拌2小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释(50ml)，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到3，5-顺式-1-(4-苄氧基苄基)-5-[3-[(1-叔丁氧羰基氨基-1-甲基)乙基]苯基]-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯(0.21g)(A)和3，5-反式-1-(4-苄氧基苄基)-5-[3-[(1-叔丁氧羰基氨基-1-甲基)乙基]苯基]-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯(1.02g)(B)，分别为无色油状产品。
顺式(A)NMR(CDCl3)δ1.240(3H，t，J＝7.2Hz)，1.363(9H，br)，2.89(1H，dd，J＝5.8，16.7Hz)，3.23(1H，dd，J＝7.8，16.7Hz)，3.53(1H，d，J＝15.6Hz)，4.05-4.20(2H，m)，5.015(2H，s)，6.70-7.50(16H，m)反式(B)NMR(CDCl3)δ1.247(3H，t，J＝7.2Hz)，1.315(9H，br)，2.73(1H，dd，J＝5.6，16.5Hz)，3.12(1H，dd，J＝8.6，16.5Hz)，4.15(2H，q，J＝7.2Hz)，4.43(1H，dd，J＝5.4，8.6Hz)，4.67(1H，d，J＝13.8Hz)，5.0(1H，m)，5.057(2H，d，J＝1.4Hz)，5.248(1H，s)，5.52(1H，d，J＝13.8Hz)，6.539(1H，s)，6.9-7.5(15H，m)(3)将(2)得到的反式化合物(B)(1.02g)溶解在四氢呋喃(5ml)和甲醇(10ml)的混合物中。在该溶液中加入1N氢氧化钠(8ml)，将混合物在60℃搅拌40分钟。将反应混合物浓缩，并用5％硫酸氢钾水溶液中和，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取。将萃取液用水洗涤并无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到为无色不定形固体产品的3，5-反式-1-(4-苄氧基苄基)-5-[3-[(1-叔丁氧羰基氨基-1-甲基)乙基]苯基]-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸(0.55g)。
NMR(CDCl3)δ1.24(9H，m)，2.70-3.20(2H，m)，1.509(3H，s)，1.586(3H，s)，4.42(1H，m)，4.70(1H，d，J＝13.0Hz)，5.05(2H，s)，5.31(1H，m)，5.50(1H，d，J＝13.0Hz)，6.51(1H，br)，6.80-7.50(15H，m)(4)将(3)中得到的化合物(0.5g)和2-氟苄胺(0.12g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中。在0℃和搅拌下向该溶液中加入氰基磷酸二乙酯(0.15g)和三乙胺(0.11g)。将反应混合物室温搅拌20分钟，并倾倒入水(50ml)中。将混合物用乙酸乙酯(60ml)萃取。将有机层用5％硫酸氢钾水溶液洗涤，再用水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂。将残余物通过硅胶柱层析纯化得到标题化合物3，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-苄氧基苄基)-5-[1-[(1-叔丁氧羰基氨基)乙基]苯基]-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.49g)的无色结晶产品。
m.p.120-121℃NMR(CDCl3)δ1.29(9H，br)，1.573(3H，s)，1.598(3H，s)，2.68(1H，dd，J＝6.0，14.4Hz)，2.93(1H，dd，J＝7.0，14.4Hz)，4.35-4.70(4H，m)，5.045(2H，d，J＝2.2Hz)，5.222(1H，s)，5.51(1H，d，J＝14.8Hz)，6.29(1H，m)，6.53(1H，d，J＝2.0Hz)，6.80-7.50(19H，m)实施例1483，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-[1-[1-(1-氨基)乙基]苯基]-1-(4-苄氧基苄基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·盐酸化物在实施例147中得到的化合物(80mg)中加入4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)(3ml)。将混合物室温搅拌90分钟。蒸出溶剂得到标题化合物(48mg)的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.479(3H，s)，1.500(3H，s)，2.72(1H，dd，J＝6.0，14.5Hz)，2.93(1H，dd，J＝7.2，14.5hz)，4.35-4.60(3H，m)，4.734(1H，d，J＝14.6Hz)，5.013(2H，s)，5.358(1H，s)，5.378(1H，d，J＝14.6Hz)，6.444(1H，m)，6.513(1H，d，J＝2.0Hz)，6.85-7.60(19H，m)实施例1493，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-[3-[(1-叔丁氧羰基氨基-1-甲基)乙基]苯基]-7-氯-1-(4-羟基苄基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺将在实施例147中得到的化合物(0.35g)溶解在乙酸乙酯(12ml)和甲醇(2ml)的混合物中。在该溶液中加入10％钯/碳(50mg)。将该混合物在氢气氛中室温搅拌2小时。将反应混合物过滤。从滤液中蒸出溶剂。将残余物用乙酸乙酯(60ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂得到标题化合物(0.3g)，为无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.075(9H，br)，1.434(3H，s)，1.557(3H，s)，2.67(1H，dd，J＝6.4，14.4Hz)，2.88(1H，dd，J＝6.8，14.4Hz)，4.30-4.90(5H，m)，5.196(1H，s)，5.88(1H，m)，6.10-6.30(2H，m)，6.430(1H，s)，6.65-7.50(12H，m)，8.52(1H，m)实施例1503，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-[3-[(1-氨基)乙基]苯基]-7-氯-1-(4-羟基苄基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·盐酸化物在实施例149中得到的化合物(0.25g)中加入4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)(4ml)。将混合物室温搅拌1小时。蒸出溶剂得到标题化合物(0.23g)，为无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.482(6H，s)，2.70-2.95(2H，m)，4.20-4.80(5H，m)，5.613(1H，d，J＝13.6Hz)，6.41(1H，d，J＝2.2Hz)，6.35-7.45(14H，m)实施例1513，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-联苯基甲基)-5-[2-[(2-叔丁氧羰基氨基乙基)苯基]-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(1)将2-溴-N-叔丁氧羰基-2-溴-苯乙胺(1.2g)和N-甲基-N-甲氧基-2-氨基-5-氯-苯甲酰胺(0.85g)溶解在四氢呋喃(30ml)中，将该溶液冷却至-78℃，搅拌下在30分钟内向该溶液中滴加正丁基锂的己烷溶液(1.6mol/L)(12ml)。将混合物用乙酸乙酯(60ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂。将残余物通过硅胶柱层析纯化得到为黄色油状产品的2-氨基-2’-(2-叔丁氧羰基氨基乙基)-5-氯-二苯酮(0.7g)。
NMR(CDCl3)δ1.407(9H，s)，2.777(2H，t，J＝7Hz)，3.25-3.50(2H，m)，4.93(1H，m)，6.41(2H，br)，6.68(1H，d，J＝8.8Hz)，7.10-7.50(6H，m)(2)将(1)得到的化合物(0.7g)溶解在甲醇(20ml)中。室温搅拌下向该溶液中加入硼氢化钠(0.2g)。将反应混合物搅拌20分钟，然后用水(50ml)稀释，再用乙酸乙酯(60ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂得到2-氨基-α-[(2’-叔丁氧羰基氨基甲基)苯基]-5-氯-苄醇，为黄色类针状结晶产品(0.54g)。
NMR(CDCl3)δ1.342(9H，s)，2.60-3.50(4H，m)，4.75(1H，m)，6.08(1H，d，J＝3.4Hz)，6.62(1H，d，J＝8.6Hz)，7.00-7.40(6H，m)(3)将(2)中得到的化合物(0.3g)和4-苯基苯甲醛(0.16g)溶解在甲醇(12ml)中。在该溶液中加入乙酸(0.06g)。室温搅拌下在该混合物中加入氰基硼氢化钠(0.07g)。将该反应混合物在60℃搅拌40分钟，然后用水(40ml)稀释，再用乙酸乙酯(60ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂。将残余物通过硅胶柱层析纯化得到为无色油状产品的2-(4-联苯基甲基)-α-[2’-(2-叔丁氧羰基氨基乙基)苯基]-5-氯-苄醇(0.4g)。
NMR(CDCl3)δ1.316(9H，s)，2.60-3.50(4H，m)，4.35(2H，br)，6.10(1H，br)，6.58(1H，d，J＝8.6Hz)，7.00-7.70(15H，m)(4)将(3)中得到的化合物(0.4g)溶解在乙酸乙酯(18ml)中，在其中加入1N氢氧化钠(8ml)。室温搅拌下向该混合物中滴加富马酰氯单乙酯(0.13g)的乙酸乙酯(1ml)溶液。将反应混合物搅拌20分钟然后用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物溶解在乙醇(20ml)中。在该溶液中加入碳酸钾(0.3g)。将反应混合物在60℃搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(60ml)稀释，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到为无色油状产品的3，5-反式-1-(4-联苯基甲基)-5-[2-(2-叔丁氧羰基氨基乙基)苯基]-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯(0.45g)。
NMR(CDCl3)δ1.262(3H，t，J＝7.2Hz)，1.370(9H，s)，2.00-2.20(2H，m)，2.70-3.05(3H，m)，3.14(1H，dd，J＝7.4，16.7Hz)，4.00-4.30(2H，m)，4.55(1H，dd，J＝5.8，7.3Hz)，4.94(1H，d，J＝15.2Hz)，5.713(1H，s)，7.10-7.70(15H，m)(5)将(4)中得到的化合物(0.45g)溶解在四氢呋喃(5ml)和甲醇(15ml)的混合物中。在溶液中加入1N氢氧化钠(5ml)。将混合物在60℃搅拌50分钟。将反应混合物用水(40ml)稀释，然后用5％硫酸氢钾水溶液中和，再用乙酸乙酯(60ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到为无色不定形固体产品的3，5-反式-1-(4-联苯基甲基)-5-[2-(2-叔丁氧羰基氨基乙基苯基]-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸(0.21g)。
NMR(CDCl3)δ1.384(9H，s)，2.00-2.40(2H，m)，2.70-3.20(4H，m)，4.32(1H，m)，4.539(1H，t，J＝6.6Hz)，4.93(1H，d，J＝15Hz)，5.56(1H，d，J＝15Hz)，5.67(1H，br)，6.548(1H，s)，7.10-7.80(15H，m)(6)将(5)中得到的化合物(0.15g)和2-氟苄胺(35mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中。在0℃和搅拌下向该溶液中加入氰基磷酸二乙酯(50mg)和三乙胺(38mg)。将反应混合物室温搅拌20分钟，然后用水(30ml)稀释，再用乙酸乙酯(50ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到标题化合物，3，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-联苯基甲基)-5-(2-叔丁氧羰基氨基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.16g)，为无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.362(9H，s)，2.00-2.30(2H，m)，2.60-3.10(4H，m)，4.32(1H，m)，4.501(2H，t，J＝6.4Hz)，4.92(1H，d，
J＝15.6Hz)，5.55(1H，d，J＝15.6Hz)，5.68(1H，s)，6.26(1H，m)，6.515(1H，s)，7.00-7.70(19H，m)实施例1523，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-[2-(2-氨基乙基)苯基]-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺在实施例151得到的化合物(0.12g)的乙酸乙酯(2ml)溶液中加入4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)(2ml)。将反应混合物室温搅拌2小时。蒸出溶剂得到为无色不定形固体产品的标题化合物(92mg)。
NMR(CDCl3)δ1.95(2H，m)，2.35(2H，m)，2.74(1H，dd，J＝6.2，14.6Hz)，2.95(1H，dd，J＝6.8，14.6Hz)，4.35-4.62(3H，m)，4.73(1H，d，J＝14.6Hz)，5.717(1H，d，J＝14.6Hz)，5.700(1H，s)，6.37(1H，m)，6.488(1H，s)，6.90-7.70(19H，m)实施例1533，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(N-苄氧羰基哌啶-4-基-甲基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(1)将实施例1-(2)得到的2-氨基-5-氯-α-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)苄醇(1.0g)和N-苄氧羰基哌啶-4-甲醛(0.82g)溶解在甲醇(20ml)中，然后加入乙酸(0.2g)。室温搅拌下向该混合物中加入氰基硼氢化钠(0.2g)。将反应混合物在60℃搅拌30分钟，然后浓缩。在浓缩液中加入水(40ml)，然后用乙酸乙酯(60ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到为无色油状产品的2-(N-苄氧羰基哌啶-4-基-甲基)氨基-5-氯-α-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)苄醇(1.5g)。
NMR(CDCl3)δ1.446(9H，s)，1.30-2.00(4H，m)，2.50-3.00(7H，m)，4.30(2H，m)，5.12(2H，s)，5.76(1H，s)，7.00-7.50(12H，m)(2)将在(1)中得到的化合物(1.5g)溶解在乙酸乙酯(20ml)中，在其中加入1N氢氧化钠(10ml)。室温搅拌下在该混合物中滴加富马酰氯单乙酯(0.45g)的乙酸乙酯(1ml)溶液。将反应混合物用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂。将残余物溶解在乙醇(20ml)，在其中加入碳酸钾(0.8g)。将混合物用乙酸乙酯(80ml)稀释，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。将残余物通过硅胶柱层析纯化得到为无色油状产品的3，5-反式-1-(N-苄氧羰基哌啶-4-基-甲基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯(0.9g)。
NMR(CDCl3)δ1.00-2.20(8H，m)，1.438(9H，s)，2.60-2.90(3H，m)，3.08(1H，dd，J＝8.2，16.0Hz)，3.50-3.70(1H，m)，4.00-4.50(7H，m)，5.107(2H，s)，5.777(1H，s)，6.60(1H，d，J＝2.4Hz)，7.10-7.50(11H，m)(3)在(2)中得到的化合物(1.3g)在四氢呋喃(5ml)和甲醇(10ml)的混合物中的溶液中加入1N氢氧化钠(5ml)。将反应混合物在50℃搅拌40分钟，然后用水(50ml)稀释并用5％硫酸氢钾中和，然后用乙酸乙酯(60ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中。在该溶液中加入2-氟苄胺(0.22g)。在0℃和搅拌下在该混合物中加入氰基磷酸二乙酯(0.33g)和三乙胺(0.21g)。将混合物室温搅拌30分钟，加入水(40ml)，然后用乙酸乙酯(60ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到标题化合物，3，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(N-苄氧羰基哌啶-4-基-甲基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.46g)，为无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.10-2.10(5H，m)，1.433(9H，s)，2.60-3.00(4H，m)，3.55(1H，m)，4.00-4.60(8H，m)，5.107(2H，s)，5.756(1H，s)，6.23(1H，m)，6.58(1H，m)，6.90-7.50(15H，m)实施例1543，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-1-(N-苄氧羰基哌啶-4-基-甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·盐酸化物在实施例153得到的化合物(0.1g)的乙酸乙酯(2ml)溶液中加入4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)(1ml)。将该混合物室温搅拌2小时。蒸出溶剂得到标题化合物(60mg)，为无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.00-2.20(5H，m)，2.60-3.00(4H，m)，3.55(1H，m)，3.887(2H，s)，4.05-4.60(6H，m)，5.109(2H，s)，5.768(1H，s)，6.37(1H，m)，6.60(1H，d，J＝2.4Hz)，6.80-7.50(15H，m)实施例1553，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(3-苄氧基苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺
(1)将实施例1-(2)得到的2-氨基-5-氯-α-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)苄醇(0.6g)和3-苄氧基苯甲醛(0.38g)溶解在甲醇(15ml)中。在该溶液中加入乙酸(0.12g)。室温搅拌下向该混合物中滴加氰基硼氢化钠(0.13g)。将反应混合物在60℃搅拌1小时，然后在其中加入水(50ml)，再用乙酸乙酯(80ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到为无色油状产品的2-(3-苄氧基苄基)-5-氯-α-(叔丁氧羰基氨基甲基苯基)苄醇(0.9g)。
NMR(CDCl3)δ1.4 32(9H，s)，4.15-4.32(3H，m)，4.996(2H，s)，5.790(1H，s)，6.489(1H，d，J＝8.6Hz)，6.68-7.50(15H，m)(2)在(1)中得到的化合物(0.9g)的乙酸乙酯(20ml)溶液中加入1N氢氧化钠(10ml)。室温搅拌下向该混合物中加入富马酰氯单乙酯(0.27g)。将混合物搅拌20分钟，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂。将残余物溶解在乙醇(20ml)中，并在其中加入碳酸钾(0.6g)。将混合物在60℃搅拌1.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯(60ml)稀释，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到为无色油状产品的3，5-反式-1-(3-苄氧基苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯(0.62g)。
NMR(CDCl3)δ1.261(3H，t，J＝7.2Hz)，1.457(9H，s)，2.77(1H，dd，J＝5.2，16.8Hz)，3.16(1H，d，J＝8.6，16.8Hz)，4.13(2H，q，J＝7.2Hz)，4.49(1H，dd，J＝5.2，8.6Hz)，4.73-4.87(1H，m)，4.986(1H，d，J＝15.2Hz)，5.038(2H，s)，5.261(1H，d，J＝15.2Hz)，5.470(1H，s)，6.517(1H，d，J＝2.2Hz)，6.82-7.46(15H，m)(3)将在(2)得到的化合物(0.6g)溶解在四氢呋喃(5ml)和甲醇(10ml)的混合物中。在该溶液中加入1N氢氧化钠(4ml)。将该混合物在60℃搅拌1小时。将反应混合物浓缩，用水(50ml)洗涤。将溶液用5％硫酸氢钾中和然后用乙酸乙酯(60ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂。将残余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，在其中2-氟苄胺(0.11g)。在0℃和搅拌下向该混合物中加入氰基磷酸二乙酯(0.15g)和三乙胺(0.1g)。将反应混合物室温搅拌20分钟，在其中加入水(50ml)，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到为无色不定形固体产品的标题化合物3，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(3-苄氧基苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.47g)。
NMR(CDCl3)δ1.450(9H，s)，2.82(1H，dd，J＝5.6，14.5Hz)，2.95(1H，dd，J＝7.4，14.5Hz)，4.254(2H，d，J＝6.2Hz)，4.33-4.60(3H，m)，4.80(1H，m)，4.884(1H，d，J＝14.8Hz)，5.011(2H，s)，5.317(1H，d，J＝14.8Hz)，5.438(1H，s)，6.244(1H，m)，6.498(1H，d，J＝2.2Hz)，6.78-7.40(19H，m)实施例1563，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-1-(3-苄氧基苄基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·盐酸化物在实施例155得到的化合物(80mg)中加入4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)(3ml)。将混合物室温搅拌1小时。蒸出溶剂得到标题化合物(63mg)。
NMR(CDCl3)δ2.73(1H，dd，J＝5.8，14.5Hz)，2.96(1H，dd，J＝7.4，14.5Hz)，3.65-3.95(2H，m)，4.839(1H，d，J＝15.0Hz)，5.002(2H，s)，5.301(1H，d，J＝15.0Hz)，5.472(1H，s)，6.408(1H，t，J＝6.0Hz)，6.515(1H，d，J＝2.2Hz)，6.75-7.40(18H，m)实施例1573，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-1-(3-羟基苄基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺将3，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(3-苄氧基苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.35g)溶解在乙酸乙酯(10ml)和甲醇(3ml)的混合物中。在该溶液中加入10％钯/碳(50mg)。将混合物在氢气氛中搅拌1.5小时。将反应混合物过滤，将滤液浓缩。将浓缩物溶解在乙酸乙酯(50ml)中，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂得到为无色不定形固体产品的标题化合物(0.29g)。
NMR(CDCl3)δ1.438(9H，s)，2.67(1H，dd，J＝6.0，14.6Hz)，2.89(1H，dd，J＝7.6，14.6hz)，4.15-4.62(5H，m)，4.62-5.75(3H，m)，6.315(1H，m)，6.471(1H，br)，6.53-7.45(14H，m)实施例1583，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-(3-羟基苄基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·盐酸化物在实施例157中得到的化合物(0.24g)中加入4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)(2ml)。将混合物室温搅拌1.5小时。将反应混合物浓缩得到为无色不定形固体产品的标题化合物(0.17g)。
NMR(CDCl3)δ2.66(1H，dd，J＝6.2，14.6Hz)，2.87(1H，dd，J＝7.2，14.6Hz)，3.45-3.95(4H，m)，4.28-4.58(3H，m)，4.643(1H，d，J＝14.4Hz)，5.336(1H，s)，5.416(1H，d，J＝14.4Hz)，6.395(1H，m)，6.512(1H，d，J＝1.2Hz)，6.64-7.42(14H，m)实施例1593，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-1-[2-(4-羟基苯基)乙基]-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(1)将在实施例1-(2)中得到的2-氨基5-氯-α-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)苄醇(0.5g)和4-苄氧基苯乙醛(0.4g)溶解在甲醇(15ml)中。在该溶液中先加入乙酸(0.1g)，然后加入氰基氢化钠(0.11g)。将混合物在60℃搅拌40分钟。将反应混合物用乙酸乙酯(60ml)稀释，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂得到为无色油状产品的2-[2-(4-苄氧基苯基)乙基]氨基-α-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-5-氯-苄醇(0.45g)。
NMR(CDCl3)δ1.443(9H，s)，2.70-2.85(2H，m)，3.20-3.40(2H，m)，4.20-4.40(2H，m)，4.7-4.90(1H，m)，5.053(2H，s)，5.662(1H，s)，6.61(1H，d，J＝8.4H)，6.85-7.55(15H，m)(2)将(1)中得到的化合物(0.45g)溶解在乙酸乙酯(20ml)中，在其中加入1N氢氧化钠(10ml)。室温搅拌下在该混合物中滴加富马酰氯单乙酯(0.13g)的乙酸乙酯(1ml)溶液。将反应混合物搅拌20分钟，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化。将如此得到的油状产品溶解在乙醇(15ml)中，在其中加入碳酸钾(0.3g)。将混合物在60℃搅拌1.5小时，用乙酸乙酯(50ml)稀释。将溶液用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，然后通过硅胶柱层析纯化得到为无色油状产品的3，5-反式-1-[2-(4-苄氧基苯基)乙基]-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯(0.3g)。
NMR(CDCl3)δ1.247(3H，t，J＝7.2Hz)，1.437(9H，s)，2.65-3.15(4H，m)，3.75-4.00(1H，m)，4.13(2H，q，J＝7.2Hz)，4.28(2H，br)，4.37(1H，dd，J＝5.6，7.6Hz)，4.55-4.75(1H，m)，4.95(1H，m)，5.019(2H，s)，5.305(1H，s)，6.512(1H，d，J＝2.4Hz)，6.85-7.50(15H，m)(3)将该化合物(0.3g)溶解在四氢呋喃(3ml)和甲醇(8ml)的混合物中。在该溶液中加入1N氢氧化钠(2ml)。将混合物在60℃搅拌40分钟。将反应混合物浓缩，用5％硫酸氢钠中和，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中。在该溶液中加入2-氟苄胺(40mg)。在0℃和搅拌下向该混合物中加入氰基磷酸二乙酯(55mg)和三乙胺(50ml)。将反应混合物室温搅拌30分钟，在其中加入水，然后用乙酸乙酯(60ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到为无色油状产品的3，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-[2-(4-苄氧基苯基)乙基]-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.26g)。NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，2.62-3.05(4H，m)，2.85-3.98(1H，m)，4.27(2H，d，J＝6.0Hz)4.36-4.75(4H，m)，4.85-5.00(1H，m)，5.018(2H，s)，5.286(1H，s)，6.297(1H，m)，6.50(1H，d，J＝2.4Hz)，6.85-.55(19H，m)(4)将在(3)中得到的化合物(0.26g)溶解在乙酸乙酯(10ml)和甲醇(5ml)的混合物中。在该溶液中加入10％钯/碳(30mg)。将混合物在氢气氛中搅拌2小时。将反应混合物过滤，将滤液浓缩。将浓缩物溶解在乙酸乙酯(30ml)中，用水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸出溶剂得到标题化合物，3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-1-[2-(4-羟基苯基)乙基]-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.19g)，为无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.436(9H，s)，2.55-3.28(4H，m)，3.75-4.02(1H，m)，4.15-4.60(5H，m)，4.75-5.20(3H，m)，6.39(1H，d，J＝2.2Hz)，6.55-7.45(14H，m)实施例1603，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-[2-(4-羟基苯基)乙基]-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·盐酸化物在实施例159中得到的化合物(0.19g)中加入4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)(3ml)。将混合物室温搅拌50分钟。蒸出溶剂得到为无色不定形固体产品的标题化合物(0.13g)。
NMR(CDCl3)δ2.55-3.30(4H，m)，3.70-4.60(6H，m)，4.639(1H，s)，4.86-5.05(1H，m)，6.44(1H，d，J＝2.6Hz)，6.42-6.75(14H，m)实施例161
3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺将实施例101中得到的3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-1-(4-羟基苄基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.15g)、碳酸钾(0.1g)和N，N-二甲基甲酰胺(4ml)的混合物在60℃搅拌2.5小时。在该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯(40ml)萃取。将有机层用5％硫酸氢钾水溶液洗涤，然后水洗并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂得到为无色不定形固体产品的标题化合物(0.105g)。
NMR(CDCl3)δ1.445(9H，s)，2.71(1H，dd，J＝6.2，14.6Hz)，2.93(1H，dd，J＝7.4，14.6Hz)，3.792(3H，s)，4.22-4.63(5H，m)，4.699(1H，d，J＝14.4Hz)，4.76-4.95(1H，m)，5.300(1H，s)，5.435(1H，d，J＝14.4Hz)，6.18-6.33(1H，m)，6.476(1H，d，J＝2.2Hz)，6.78-7.45(14H，m)实施例1623，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·盐酸化物将在实施例161中得到的化合物(70mg)溶解在4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)(2ml)。将溶液室温搅拌40分钟。蒸出溶剂得到为无色不定形固体产品的标题化合物(65mg)。
NMR(CDCl3)δ2.73(1H，dd，J＝6.0，14.4Hz)，2.93(1H，dd，J＝7.2，14.4Hz)，3.781(3H，s)，3.831(2H，br)，4.36-4.62(3H，m)，4.678(1H，d，J＝14.4Hz)，5.307(1H，s)，5.445(1H，d，J＝14.4Hz)，6.44(1H，m)，6.482(1H，d，J＝2.2Hz)，6.78-7.42(14H，m)实施例1633，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-{3-[(1-叔丁氧羰基氨基-1-甲基)乙基]苯基}-7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(1)将在实施例92中得到的2-氨基-α-[3’-[(1-叔丁氧羰基氨基-1-甲基)乙基]苯基]-5-氯苄醇(2.0g)、4-甲氧基苯甲醛(0.8g)和乙酸(0.37g)溶解在甲醇(30ml)中。在该溶液中加入氰基硼氢化钠(0.38g)，将混合物在60℃搅拌1.5小时。将反应混合物浓缩，在其中加入水，然后用乙酸乙酯(80ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂得到为黄色油状产品的2-(4-甲氧基苄基)氨基-α-[3’-[(1-叔丁氧羰基氨基-1-甲基)乙基]苯基]-5-氯苄醇(2.6g)。
NMR(CDCl3)δ1.35(9H，br)，1.577(6H，s)，3.784(3H，s)，4.183(2H，s)，5.798(1H，s)，6.5-7.5(11H，m)(2)将(1)中得到的化合物(2.6g)溶解在乙酸乙酯(50ml)中。在该溶液中加入1N氢化钠(15ml)。室温搅拌下向该混合物中滴加富马酰氯单乙酯(0.85g)。将混合物搅拌10分钟，然后将有机层分离，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥蒸出溶剂，将残余物溶解在乙醇(50ml)中。在该溶液中加入碳酸钾(20g)并将混合物在70℃搅拌2小时。将反应混合物浓缩，再将其溶解在乙酸乙酯(80ml)中。将溶液用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂得到3，5-顺式和3，5-反式-5-[3-[(1-叔丁氧羰基氨基-1-甲基)乙基]苯基]-7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯(2.9g)的油状产品。
NMR(CDCl3)δ1.260(3H，t，J＝7.2Hz)，1.0-1.45(9H，m)，1.584(4H，s)，1.619(2H，s)，2.65-3.32(2H，m)，3.795(2H，s)，3.815(1H，s)，4.14(2H，dq)，4.43(2/3H，dd，J＝5.6，8.3Hz)，5.18(2/3H，s)，5.534(2/3H，d，J＝14.2Hz)，5.885(1/3H，s)，6.75-7.50(101/3H，m)(3)将(2)中得到的化合物(2.9g)溶解在四氢呋喃(20ml)和甲醇(30ml)的混合物中。在该溶液中加入1N氢氧化钠(10ml)。将混合物在60℃搅拌40分钟。将反应混合物浓缩，然后用5％硫酸氢钾中和，再用乙酸乙酯(60ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，并将残余物通过硅胶柱层析纯化得到3，5-反式-5-[3-[(1-叔丁氧羰基氨基甲基)乙基]苯基]-7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸(0.85g)的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.05-1.40(9H，m)，1.509(3H，s)，1.601(3H，s)，2.75-3.30(2H，m)，3.790(3H，s)，4.30-4.80(3H，m)，5.0-5.60(2H，m)，6.509(1H，s)，6.70-7.40(1H，m)(4)将(3)中得到的化合物(1.5g)和2-氟苄胺(0.37g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中。在0℃和搅拌下向该溶液中加入氰基磷酸二乙酯(0.5g)。在该混合物中进一步加入三乙胺(0.35g)。将反应混合物室温搅拌30分钟。然后在该反应混合物中加入水，再用乙酸乙酯(100ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到标题化合物，3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-[3-[(1-叔丁氧羰基氨基-1-甲基)乙基]苯基]-7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(1.3g)，为无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.29(9H，br)，1.478(3H，s)，1.604(3H，s)，2.69(1H，dd，J＝6.0，14.4Hz)，2.93(1H，dd，J＝7.0，14.4Hz)，3.791(3H，s)，4.36-4.70(4H，m)，4.85-5.10(1H，m)，5.15(1H，m)，5.537(1H，d，J＝14.0Hz)，6.301(1H，m)，6.513(1H，d，J＝1.8Hz)，6.75-7.42(14H，m)实施例1643，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-[3-[(1-氨基-1-甲基)乙基]苯基]-7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·盐酸化物在实施例163中得到的3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-[3-[(1-叔丁氧羰基氨基-1-甲基)乙基]苯基]-7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(1.2g)中加入4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)(8ml)。将混合物室温搅拌1.5小时。蒸出溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯(50ml)中。再蒸出溶剂得到标题化合物(1.15g)的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.452(3H，s)，1.468(3H，s)，2.73(1H，dd，J＝6.0，14.4Hz)，2.93(1H，dd，J＝7.0，14.4Hz)，3.773(3H，s)，4.35-4.62(3H，m)，4.673(1H，d，J＝14.4Hz)，5.293(1H，s)，5.458(1H，d，J＝14.4Hz)，6.335(1H，m)，6.510(1H，d，J＝2.0Hz)，6.75-7.55(14H，m)实施例1653，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-7-羟基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(1)将实施例7-(1)中得到的N-甲基-N-甲氧基-2-苄氧羰基氨基-5-羟基苯甲酰胺(2.5g)和3，4-二氢-2H-吡喃(0.8g)溶解在乙酸乙酯(30ml)中。在该溶液中加入对甲苯磺酸(10mg)。将混合物室温搅拌2小时将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠洗涤。蒸出溶剂，并将残余物通过硅胶柱层析纯化得到N-甲基-N-甲氧基-2-苄氧羰基氨基-5-(四氢吡喃-2-基)氧-苯甲酰胺(2.0g)的无色油状产品。
NMR(CDCl3)δ1.40-2.10(6H，m)，3.338(3H，s)，3.557(3H，
s)，3.45-3.95(2H，m)，5.176(2H，s )，5.36(1H，m)，7.08-7.45(7H，m)，7.90-8.40(2H，m)(2)将(1)中得到的化合物(2.0g)溶解在乙酸乙酯(15ml)和甲醇(15ml)的混合物中。在该溶液中加入10％钯/碳(0.3g)。将混合物在氢气流中室温搅拌1.5小时。将反应混合物过滤。蒸出滤液中的溶剂得到N-甲基-N-甲氧基-2-氨基-5-(四氢吡喃-2-基)氧-苯甲酰胺(1.5g)。
NMR(CDCl3)δ1.40-2.10(6H，m)，3.337(3H，s)，3.50-4.05(2H，m)，3.617(3H，s)，5.23(1H，m)，6.60-7.15(3H，m)(3)将(2)得到的N-甲基-N-甲氧基-2氨基-5-(四氢吡喃-2-基)氧苯甲酰胺(1.4g)和N-叔丁氧羰基-3-溴-苄胺(1.45g)溶解在四氢呋喃(30ml)中。将溶液冷却至-78℃。搅拌下在40分钟内向溶液中滴加正丁基锂(1.6mol/L，己烷溶液)(15.6ml)。在该反应混合物中加入水(50ml)，然后用乙酸乙酯(70ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂并将残余物通过硅胶柱层析纯化得到为黄色油状产品的2-氨基-3’-叔丁氧羰基氨基甲基-5-(四氢吡喃-2-基)氧-二苯酮(0.8g)。
NMR(CDCl3)δ1.459(9 H，s)，1.50-2.05(6H，m)，3.45-3.58(1H，m)，3.82-3.94(1H，m)，4.34-4.43(2H，m)，4.95-5.10(1H，m)，5.153(1H，t，J＝3.4Hz)，5.80(2H，m)，6.703(1H，d，J＝9.0Hz)，7.07-7.62(6H，m)(4)将(3)中得到的化合物(0.8g)溶解在甲醇(30ml)中。在溶液中加入硼氢化钠(0.2g)，将混合物室温搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，在其中加入水，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂得到2-氨基-α-(3’-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-5-(四氢吡喃-2-基)氧-苄醇(0.8g)的无色油状产品。
NMR(CDCl3)δ1.451(9H，s)，1.52-2.10(6H，m)，3.48-3.63(1H，m)，3.85-4.0(1H，m)，4.305(2H，d，J＝5.6Hz)，4.75-4.95(1H，m)，5.20-5.30(1H，m)，5.792(1H，s)，6.618(1H，d，J＝8.0Hz)，6.80-7.40(6H，m)(5)将(4)中得到的化合物和4-苯基苯甲醛(0.38g)溶解在甲醇(20ml)中。在该溶液中加入乙酸(0.13g)。将混合物搅拌5分钟，然后加入氰基硼氢化钠(0.14g)。将反应混合物在60℃搅拌30分钟，在其中加入乙酸乙酯(50ml)。将混合物用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂并将残余物通过硅胶柱层析纯化得到为黄色油状产品的2-(4-联苯基甲基)氨基-α-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-5-(四氢吡喃-2-基)氧苄醇(0.7g)。
NMR(CDCl3)δ1.434(9H，s)，1.50-2.15(6H，m)，3.45-3.65(1H，m)，3.86-4.0(1H，m)，4.257(2H，s)，4.299(2H，d，J＝5.8Hz)，4.70-4.90(1H，m)，5.856(1H，s)，6.621(1H，d，J＝8.6Hz)，6.83-7.65(15H，m)(6)将(5)中得到的化合物(0.7g)溶解在乙酸乙酯(25ml)中，在其中加入1N氢氧化钠(8ml)。室温搅拌下向该混合物中滴加富马酰氯单乙酯(0.2g)的乙酸乙酯(1ml)溶液。将反应混合物用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂。将残余物溶解在乙醇(20ml)中，在其中加入碳酸钾(0.05g)。将混合物在60℃搅拌50分钟。将反应混合物浓缩，在其中加入乙酸乙酯(60ml)。将混合物用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，然后蒸出溶剂。将残余物通过硅胶柱层析纯化得到3，5-反式-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-7-(四氢吡喃-2-基)氧-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯(0.6g)的无色油状产品。
NMR(CDCl3)δ1.249(3H，t，J＝7.2Hz)，1.441(9H，s)，1.50-2.05(6H，m)，2.68-2.86(1H，m)，3.13(1H，dd，J＝8.0，16.9Hz)，3.37-3.56(1H，m)，3.67-3.86(1H，m)，4.06-4.27(4H，m)，4.53(1H，dd，J＝5.4，8.4Hz)，4.70-4.86(1H，m)，4.913(1H，d，J＝14.6Hz)，5.07-5.23(1H，m)，5.35-5.50(2H，m)，6.15-6.23(1H，m)，6.90-7.62(15H，m)(7)将(6)中得到的化合物(0.6g)溶解在四氢呋喃(5ml)和甲醇(10ml)的混合物中。在该溶液中加入1N氢氧化钠(5ml)。将混合物在60℃搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，用5％硫酸氢钾中和，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到3，5-反式-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-7-(四氢吡喃-2-基)氧-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸(0.48g)的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.436(9H，s)，1.50-2.05(6H，m)，2.75-3.25(2H，m)，3.35-3.90(2H，m)，4.15-4.30(2H，m)，4.40-4.55(1H，m)，4.70-5.55(6H，m)，6.168(1H，br)，6.80-7.65(15H，m)(8)将(7)中得到的化合物(0.43g)和2-氟苄胺(0.95g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中。在0℃和搅拌下向该溶液中先加入氰基磷酸二乙酯(0.12g)，接着加入三乙胺(0.1ml)。将反应混合物室温搅拌30分钟，在其中加入水，然后用乙酸乙酯(60ml)萃取。将有机层依次用5％硫酸氢钠水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到将残余物通过硅胶柱层析纯化得到3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-(叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-7-(四氢吡喃-2-基)氧-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.4g)的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.435(9H，s)，1.48-2.05(6H，m)，2.62-2.78(1H，m)，2.94(1H，dd，J＝7.4，17.0Hz)，3.35-3.95(2H，m)，4.05-4.23(2H，m)，4.35-4.63(3H，m)，4.65-4.80(1H，m)，4.86(1H，d，J＝14.4Hz)，5.07-5.52(3H，m)，6.13-6.22(1H，m)，6.32-6.46(1H，m)，6.85-7.63(19H，m)(9)将(8)中得到的化合物(0.4g)溶解在甲醇(20ml)中。在该溶液中加入10％草酸水溶液(2ml)。将混合物在50-60℃搅拌40分钟。将反应混合物浓缩，在其中加入水，然后用乙酸乙酯(60ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂得到标题化合物，3，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-联苯基甲基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-羟基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.3g)的无色结晶产品。
m.p.206-207℃NMR(CDCl3)δ1.397(9H，s)，2.68(1H，dd，J＝6.2，14.6Hz)，2.93(1H，dd，J＝7.8，14.6Hz)，4.124(2H，d，J＝7.0Hz)，4.33-4.58(3H，m)，4.738(1H，d，J＝14.8Hz)，4.80(1H，m)，5.231(1H，s)，5.450(1H，d，J＝14.8Hz)，5.901(1H，d，J＝2.8Hz)，6.551(1H，m)，6.78-7.68(19H，m)实施例1663，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-7-羟基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·盐酸化物将4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)(2ml)加到3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-7-羟基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.15g)中。将混合物室温搅拌30分钟。蒸出溶剂得到为无色结晶产品的标题化合物(0.14g)m.p.220-222℃NMR(CDCl3)δ2.72(1H，dd，J＝5.8，14.3Hz)，2.82-3.52(5H，m)，4.33-4.67(3H，m)，4.737(1H，d，J＝14.2Hz)，5.256(1H，s)，5.504(1H，d，J＝14.2Hz)，5.854(1H，d，J＝2.4Hz)，6.48-6.60(1H，m)，6.75-7.65(19H，m)
实施例1673，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-联苯基甲基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-(3-氯丙氧基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺将实施例165中得到的3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-7-羟基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.2g)和1-溴-3-氯丙烷(0.1g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中。在该溶液中加入碳酸钾(0.1g)。将混合物在70℃搅拌40分钟。将反应混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到为无色油状产品的标题化合物(0.16g)。
NMR(CDCl3)δ1.423(9H，s)，2.05-2.18(2H，m)，2.713(1H，dd，J＝6.0，14.4Hz)，2.934(1H，dd，J＝7.2，14.4Hz)，3.648(1H，t，J＝6.4Hz)，3.78-4.02(2H，m)，4.05-4.02(2H，m)，4.36-4.62(3H，m)，4.63-4.76(1H，m)，4.808(1H，d，J＝14.2Hz)，5.312(1H，s)，5.48(1H，d，J＝14.2Hz)，6.016(1H，d，J＝2.8Hz)，4.35-4.77(1H，m)，6.87-7.62(19H，m)实施例1683，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-7-(3-氯丙氧基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·盐酸化物将4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)(1ml)加到实施例167中得到的3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-7-(3-氯丙氧基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(70mg)中。将混合物室温搅拌40分钟。蒸出溶剂得到标题化合物(45mg)的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ2.05-2.18(2H，m)，2.22-2.66(2H，m)，2.724(1H，dd，J＝6.0，14.4Hz)，2.930(1H，dd，J＝7.0，14.4Hz)，3.641(2H，t，J＝6.4Hz)，3.68-3.97(4H，m)，4.35-4.63(3H，m)，4.799(1H，d，J＝14.6Hz)，5.331(1H，s)，5.486(1H，d，J＝14.6Hz)，6.039(1H，d，J＝2.8Hz)，6.45-6.56(1H，m)，6.87-7.62(19H，m)实施例1693，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-联苯基甲基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-苯甲酰基甲氧基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺将实施例165中得到的3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-7-羟基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.1g)、苯甲酰甲基溴(0.03g)和碳酸钾(0.04g)的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液在70℃搅拌2小时。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯(40ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。将溶剂通过硅胶柱层析纯化得到为无色不定形固体产品的标题化合物(0.105g)。
NMR(CDCl3)δ1.433(9H，s)，2.707(1H，dd，J＝5.8，14.2Hz)，2.941(1H，dd，J＝7.4，14.2Hz)，4.126(2H，d，J＝6.2Hz)，4.37-4.63(3H，m)，4.65-4.82(1H，m)，4.888(1H，d，J＝14.8Hz)，5.085(2H，s)，5.346(1H，s)，5.387(1H，d，J＝14.8Hz)，6.012(1H，d，J＝3.0Hz)，6.27-6.40(1H，m)，6.85-7.94(24H，m)实施例1703，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-苄酰基甲氧基-1-(4-联苯基甲基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·盐酸化物将实施例169得到的3，5-反式-N-(2-氟苄基)-7-苄酰基甲氧基-1-(4-联苯基甲基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(70mg)溶解在乙酸乙酯(1ml)中。在该溶液中加入4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)(1ml)。将混合物室温搅拌40分钟。蒸出溶剂得到标题化合物(65mg)的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.899(2H，br)，2.721(1H，dd，J＝6.0，14.3Hz)，2.937(1H，dd，J＝7.4，14.3Hz)，.6 56(2H，s)，4.35-4.62(3H，m)，4.859(1H，d，J＝14.4Hz)，5.091(2H，s)，5.350(1H，s)，5.414(1H，d，J＝14.4Hz)，6.058(1H，d，J＝2.8Hz)，6.35-6.52(1H，m)，6.85-7.92(24H，m)实施例1713，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-7-(2-羟基乙氧基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺将在实施例165中得到的3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-7-羟基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(50mg)、2-溴乙基乙酸酯(60mg)，碳酸钾(40mg)和N，N-二甲基甲酰胺(2ml)的混合物在80℃搅拌15小时。在反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯(30ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂。将残余物溶解在甲醇(3ml)，在其中加入1N氢氧化钠(0.5g)。将混合物在60℃搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释，用水洗涤并无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到为无色油状产品的标题化合物(40mg)。
NMR(CDCl3)δ1.414(9H，s)，2.709(1H，dd，J＝6.0，14.3Hz)，2.929(1H，d，J＝7.4，14.3Hz)，3.843(4H，br)，4.05-4.22(2H，m)，4.35-4.63(3H，m)，4.65-4.87(2H，m)，5.302(1H，s)，5.477(1H，d，J＝14.8Hz)，6.059(1H，d，J＝2.8Hz)，6.43-6.54(1H，m)，6.85-7.62(19H，m)实施例1723，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-7-(2-羟基乙氧基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·盐酸化物将实施例171中得到的化合物(40mg)溶解在4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)(1ml)中。将溶液室温搅拌1小时。蒸出溶剂。在残余物中加入乙酸乙酯和正己烷得到为无色不定形固体产品的标题化合物(25mg)。
NMR(CDCl3)δ2.156(2H，br)，2.73(1H，dd，J＝6.2，14.3Hz)，2.94(1H，dd，J＝7.0，14.3Hz)，3.63-4.02(5H，m)，4.27-4.63(4H，m)，4.794(1H，d，J＝14.4Hz)，5.33(1H，d)，5.53(1H，dd)，6.09(1H，m)，6.87-7.63(19H，m)实施例1733，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-7-甲氧羰基甲氧基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺将实施例165得到的3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-7-羟基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(50mg)、溴乙酸甲酯(37mg)、碳酸钾(30mg)和N，N-二甲基甲酰胺(3ml)的混合物在80℃搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到为无色油状产品的标题化合物(55mg)。
NMR(CDCl3)δ1.428(9H，s)，2.73(1H，dd，J＝5.8，14.4Hz)，2.96(1H，dd，J＝7.4，14.4Hz)，3.708(3H，s)，4.05-4.23(2H，m)，
4.32-4.62(5H，m)，4.75-4.90(1H，m)，4.877(1H，d，J＝14.6Hz)，5.354(1H，s)，5.395(1H，d，J＝14.6Hz)，6.04(1H，d，J＝2.8Hz)，6.46(1H，t，J＝6.2Hz)，6.86-7.63(19H，m)实施例1743，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-7-甲氧羰基甲氧基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·盐酸化物将实施例173得到的化合物(55mg)溶解在4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)(1ml)中。将溶液室温搅拌1小时。蒸出溶剂得到无色不定形固体产品的标题化合物(30mg)。
NMR(CDCl3)δ2.05-2.41(2H，m)，2.721(1H，dd，J＝6.0，14.3Hz)，2.943(1H，dd，J＝7.4，14.3Hz)，3.719(3H，s)，3.75(2H，br)，4.35-4.62(5H，m)，4.861(1H，dd，J＝14.8Hz)，5.357(1H，s)，5.427(1H，d，J＝14.8Hz)，6.081(1H，d，J＝2.8Hz)，6.35-6.47(1H，m)，6.85-7.62(19H，m)实施例1753，5-反式-N-(2-氟苄基)-7-苄氧基-1-(4-联苯基甲基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺将实施例165中得到的3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-7-羟基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.1g)、苄基溴(28mg)、碳酸钾(30mg)和N，N-二甲基甲酰胺(4ml)的混合物在70℃搅拌1.5小时。将该反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯(30ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到为无色结晶固体产品的标题化合物(0.105g)。
NMR(CDCl3)δ1.420(9H，s)，2.708(1H，dd，J＝5.8，14.4Hz)，2.939(1H，dd，J＝7.2，14.4Hz)，4.157(2H，d，J＝5.8Hz)，4.38-4.73(4H，m)，4.76-4.93(3H，m)，5.329(1H，s)，5.434(1H，d，J＝14.4Hz)，6.095(1H，d，J＝2.8Hz)，6.25-6.42(1H，m)，6.85-7.63(24H，m)实施例1763，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-苄氧基-1-(4-联苯基甲基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·盐酸化物在实施例175中得到的化合物(70mg)中加入4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)(1ml)。将混合物室温搅拌2小时。蒸出溶剂。将残余物用乙酸乙酯和正己烷处理得到为无色不定形固体产品标题化合物(65mg)。
NMR(CDCl3)δ2.009(2H，br)，2.722(1H，d，J＝6.0，14.3Hz)，2.935(1H，dd，J＝7.2，14.3Hz)，3.726(2H，br)，4.35-4.62(3H，m)，4.75-4.93(3H，m)，5.337(1H，s)，5.452(1H，d，J＝14.4Hz)，6.123(1H，d，J＝3.0Hz)，6.35-6.52(1H，m)，6.84-7.62(24H，m)实施例1773，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-联苯基甲基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-环己基甲氧基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺将在实施例165中得到的化合物(0.1g)、环己基甲基溴(30mg)和氢化钠(7mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液在60℃搅拌40分钟。在反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯(20ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂。将残余物通过硅胶柱层析纯化得到为无色不定形固体产品的标题化合物(60mg)。
NMR(CDCl3)δ0.83-1.82(11H，m)，1.427(9H，s)，2.709(1H，dd，J＝5.8，14.1Hz)，2.9 31(1H，dd，J＝7.2，14.1Hz)，3.546(2H，d，J＝6.0Hz)，4.05-4.22(2H，m)，4.35-4.75(4H，m)，4.814(1H，d，J＝14.6Hz)，5.313(1H，s)，5.472(1H，d，J＝14.6Hz)，6.006(1H，d，J＝3.0Hz)，6.28-6.42(1H，m)，6.85-7.62(19H，m)实施例1783，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-7-环己基甲氧基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺在实施例177得到的化合物(50mg)中加入4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)(1ml)。将混合物室温搅拌30分钟。蒸出溶剂得到为无色不定形固体产品的标题化合物(40mg)。
NMR(CDCl3)δ0.82-1.85(11H，m)，2.25-2.65(2H，m)，2.727(1H，dd，J＝5.8，14.3Hz)，2.926(1H，dd，J＝5.8，14.3Hz)，2.926(1H，dd，J＝7.2，14.3Hz)，3.543(2H，d，J＝5.0Hz)，3.747(2H，br)，4.35-4.62(3H，m)，4.796(1H，d，J＝14.4Hz)，
5.319(1H，s)，5.462(1H，d，J＝14.4Hz)，6.02(1H，d，J＝2.6Hz)，6.54-6.66(1H，m)，6.85-7.62(19H，m)实施例1793，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-联苯基甲基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-[3-(咪唑-1-基)丙氧基]-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺将实施例167得到的化合物(50mg)、咪唑(15mg)和碳酸钾(20mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)的溶液在80℃搅拌3小时。在反应混合物中加入水，再用乙酸乙酯(20ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂。将残余物通过硅胶柱层析纯化得到为无色不定形固体产品的标题化合物(40mg)。
NMR(CDCl3)δ1.425(9H，s)，1.95-2.35(2H，m)，2.65-3.05(2H，m)，3.65-3.75(2H，m)，4.03-4.32(4H，m)，4.38-4.62(3H，m)，4.83(1H，d，J＝14.4Hz)，5.334(1H，s)，5.45(1H，d，J＝14.4Hz)，5.982(1H，d，J＝2.8Hz)，6.50-7.85(22H，m)实施例1803，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-7-[3-(咪唑-1-基)丙氧基]-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·二盐酸化物在实施例179得到的化合物(30mg)中加入4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)(1ml)。将混合物室温搅拌50分钟。蒸出溶剂得到为黄色不定形固体产品的标题化合物。
NMR(CDCl3)δ1.85-2.35(4H，m)，2.723(1H，dd，J＝6.0，14.4Hz)，2.943(1H，dd，J＝7.0，14.4Hz)，3.65-3.85(4H，m)，4.03-4.16(2H，m)，4.35-4.63(3H，m)，4.814(1H，d，J＝14.4Hz)，5.348(1H，s)，5.484(1H，d，J＝14.4Hz)，6.026(1H，d，J＝3.0Hz)，6.36-6.47(1H，m)，6.83-7.85(22H，m)实施例1813，5-反式-N-(2-氟苄基)-7-苄氧羰基甲氧基-1-(4-联苯基甲基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺将实施例165得到的化合物(0.1g)、乙酸溴代苄酯(38mg)、碳酸钾(40mg)和N，N-二甲基甲酰胺(4ml)的混合物在60℃搅拌1小时。在该反应混合物中加入水，再用乙酸乙酯(20ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂。将残余物通过硅胶柱层析纯化得到为无色不定形固体产品的标题化合物(0.11g)。
NMR(CDCl3)δ1.423(9H，s)，2.709(1H，dd，J＝5.4，14.3Hz)，2.948(1H，dd，J＝7.2，14.3Hz)，4.162(2H，d，J＝5.6Hz)，4.36-4.62(5H，m)，4.65-4.82(1H，m)，4.876(1H，d，J＝14.4Hz)，5.348(1H，s)，5.415(1H，d，J＝14.4Hz)，6.068(1H，d，J＝2.8Hz)，6.25-6.37(1H，m)，6.84-7.62(24H，m)实施例1823，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-苄氧羰基甲氧基-1-(4-联苯基甲基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·盐酸化物在实施例18得到的化合物(80mg)中加入4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)(1.5ml)。将混合物室温搅拌30分钟。蒸出溶剂。将残余物用乙酸乙酯和己烷处理得到为无色不定形固体产品的标题化合物(50mg)。
NMR(CDCl3)δ2.721(1H，dd，J＝5.8，14.4Hz)，2.825(2H，br)，2.938(1H，dd，J＝7.4，14.4Hz)，3.723(2H，s)，4.36-4.58(5H，)，4.850(1H，d，J＝14.6Hz)，5.138(2H，s)，5.348(1H，s)，5.405(1H，d，J＝14.6Hz)，6.090(1H，d，J＝3.0Hz)，6.53-6.63(1H，m)，6.83-7.58(24H，m)实施例1833，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-联苯基甲基)-5-[3-(2-叔丁氧羰基氨基乙基)苯基]-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(1)将N-叔丁氧羰基-3-溴苯乙胺(1.7g)和N-甲基-N-甲氧基-2-氨基-5-氯-苯甲酰胺(1.9g)的四氢呋喃(50ml)溶液冷却到-70℃。搅拌下向该溶液中滴加正丁基锂的己烷溶液(1.6mol/L)(18ml)。在该反应混合物中加入水(100ml)和乙酸乙酯(80ml)。振摇混合物。分离有机层，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到为黄色结晶产品的2-氨基-3’-(2-叔丁氧羰基氨基乙基)-5-氯-二苯酮(1.5g)。
m.p.128-129℃NMR(CDCl3)δ1.430(9H，s)，2.879(2H，t，J＝7.2Hz)，3.33-3.48(2H，m)，4.48-4.67(1H，m)，6.068(2H，br)，6.701(1H，d，
J＝8.8Hz)，7.22-7.53(6H，m)(2)将(1)中得到的化合物(1.5g)溶解在甲醇(30ml)中，室温搅拌下向该溶液中加入硼氢化钠(0.3g)。将混合物搅拌30分钟，浓缩。在浓缩物加入水(50ml)和乙酸乙酯(80ml)。将混合物萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂得到2-氨基-α-[3’-(2-叔丁氧羰基氨基乙基)苯基]-5-氯苄醇(1.45g)的无色油状产品。
NMR(CDCl3)δ1.424(9H，s)，2.62-2.72(1H，m)，2.791(2H，t，J＝7.2Hz)，3.27-3.43(2H，m)，3.957(2H，br)，4.47-4.63(1H，m)，5.776(1H，d，J＝3.0Hz)，6.593(1H，d，J＝9.0Hz)，7.03-7.46(6H，m)(3)将(2)得到的化合物(1.45g)和4-苯基苯甲醛(0.8g)溶解在甲醇(15ml)中。在溶液中加入乙酸(0.28g)。室温搅拌下向混合物中加入氰基硼氢化钠(0.3g)。将反应混合物在60℃搅拌1小时，然后浓缩。在该浓缩物加入水(60ml)和乙酸乙酯(80ml)。萃取混合物。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂得到2-氨基(4-联苯基甲基)-α-[3’-(2-叔丁氧羰基氨基乙基)苯基]-5-氯苄醇(1.95g)的无色油状产品。
NMR(CDCl3)δ1.414(9H，s)，2.788(2H，t，J＝6.8Hz)，3.25-3.45(2H，m)，4.299(2H，s)，5.836(1H，s)，6.560(1H，d，J＝8.6Hz)，7.05-7.73(15H，m)(4)将(3)中得到的化合物(1.95g)溶解在乙酸乙酯(40ml)中，在其中加入1N氢氧化钠(15ml)。室温搅拌下向该混合物中加入富马酰氯单乙酯(0.6g)。将混合物搅拌10分钟。分离有机层并用水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物溶解在乙醇(40ml)中。在该溶液中加入碳酸钾(1.5g)。将混合物在60℃搅拌3小时。将反应混合物浓缩，在其中加入水(100ml)和乙酸乙酯(120ml)。萃取混合物。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到3，5-反式-1-(4-联苯基甲基)-5-[3-(2-叔丁氧羰基氨基乙基)苯基]-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯(1.2g)的无色油状产品。
NMR(CDCl3)δ1.253(3H，t，J＝7.0Hz)，1.424(9H，s)，2.57-2.85(3H，m)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，4.25-4.43(1H，m)，4.483(1H，dd，J＝5.2，8.4Hz)，4.878(1H，d，J＝14.6Hz)，5.326(1H，s)，5.497(1H，d，J＝14.6Hz)，6.615(1H，s)，6.789(1H，br)，6.95-7.64(14H，m)(5)将(4)中得到的化合物(1.5g)溶解在四氢呋喃(8ml)和甲醇(20ml)的混合物中。在该溶液中加入1N氢氧化钠(10ml)。将混合物在60℃搅拌40分钟。将反应混合物浓缩，然后用5％硫酸氢钾中和，再用乙酸乙酯(60ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到3，5-反式-1-(4-联苯基甲基)-5-[3-(2-叔丁氧羰基氨基乙基)苯基]-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸(0.9g)的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.435(9H，s)，2.65-3.60(6H，m)，4.43-4.75(2H，m)，4.891(1H，d，J＝14.8Hz)，5.35-5.62(2H，m)，6.323(1H，s)，6.65-7.65(15H，m)(6)将(5)中得到的化合物(0.6g)和2-氟苄胺(0.15g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中。在0℃和搅拌下向该溶液中加入氰基磷酸二乙酯(0.18g)和三乙胺(0.15g)。将反应混合物室温搅拌20分钟，将其倾倒入冰水中，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取。将有机层用水洗涤并无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到为无色不定形固体产品的标题化合物(0.45g)。
NMR(CDCl3)δ1.415(9H，s)，2.53-2.77(3H，m)，2.943(1H，dd，J＝7.4，14.5Hz)，3.05-3.25(2H，m)，4.24-4.63(4H，m)，4.816(1H，d，J＝14.4Hz)，5.287(1H，s)，5.52(1H，d，J＝14.4Hz)，6.18-6.42(1H，m)，6.498(1H，d，J＝2.0Hz)，6.723(1H，br)，6.88-7.63(18H，m)实施例1843，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-[3-(2-氨基乙基苯基]-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·盐酸化物在实施例183得到的化合物(0.3g)中加入4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)(5ml)。将混合物室温搅拌40分钟。蒸出溶剂得到为无色不定形产品的标题化合物(0.28g)。
NMR(CDCl3)δ1.686(2H，br)，2.53-2.86(5H，m)，2.941(1H，dd，J＝7.2，14.6Hz)，4.34-4.58(3H，m)，4.797(1H，d，J＝14.6Hz)，5.300(1H，s)，5.509(1H，d，J＝14.6Hz)，6.508(1H，d，J＝1.8Hz)，6.55-6.67(1H，m)，6.747(1H，br)，6.88-7.62(18H，m)实施例1853，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-联苯基甲基)-5-[3-[(1-叔丁氧羰基氨基-1-甲基)乙基]苯基]-7-(3-苯基丙基)氧-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(1)将实施例165-(2)中得到的N-甲基-N-甲氧基-2-氨基-5-(四氢吡喃-2-基)氧-苯甲酰胺(2.0g)和实施例92-(1)得到的1-[(1-叔丁氧羰基氨基-1-甲基)乙基]-3-溴苯(2.5g)溶解在四氢呋喃(80ml)中。将溶液冷却至-80℃或以下。搅拌下在40分钟内向该溶液中滴加正丁基锂的己烷溶液(1.6mol/L)(22ml)。在反应混合物中加入水(150ml)和乙酸乙酯(200ml)。萃取混合物。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到为黄色油状产品的2-氨基-3’-(1-叔丁氧羰基氨基-1-甲基)乙基-5-(四氢吡喃-2-基)氧-二苯酮(0.6g)。
NMR(CDCl3)δ1.34(9H，br)，1.576(3H，s)，1.656(3H，s)，1.45-2.05(6H，m)，3.45-3.57(1H，m)，3.82-3.96(1H，m)，4.88-5.03(1H，m)，5.152(1H，br)，5.738(2H，br)，6.698(1H，d，J＝8.8Hz)，7.07-7.76(6H，m)(2)将在(1)中得到的化合物(0.6g)溶解在甲醇(20ml)中。室温搅拌下向该溶液中加入硼氢化钠(0.2g)。将混合物搅拌20分钟，然后浓缩。在浓缩物中加入水(50ml)和乙酸乙酯(60ml)。萃取混合物。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到为无色油状产品的2-氨基-α-[3-[(1-叔丁氧羰基氨基-1-甲基)乙基]苯基]-5-(四氢吡喃-2-基)氧-苄醇(0.5g)。
NMR(CDCl3)δ1.522(9H，br)，1.609(6H，s)，1.50-2.15(6H，m)，3.05-3.75(3H，m)，3.87-4.05(1H，m)，4.85-5.07(1H，m)，5.20-5.27(1H，m)，5.784(1H，s)，6.55-7.57(7H，m)(3)将(2)中得到的化合物(0.5g)和4-苯基苯甲醛(0.23g)溶解在甲醇(20ml)中。在该溶液中加入乙酸(0.08g)。室温搅拌下向该混合物中加入氰基硼氢化钠(0.1g)。将反应混合物在60℃搅拌30分钟，然后浓缩。在浓缩物加入水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)，然后萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂得到为无色油状产品的2-(4-联苯基)氨基-α-[3-[(1-叔丁氧羰基氨基-1-甲基)乙基]苯基]-5-(四氢吡喃-2-基)氧-苄醇(0.5g)。
NMR(CDCl3)δ1.368(9H，br)，1.569(6H，s)，1.46-2.05(6H，m)，3.45-3.62(1H，m)，3.85-4.02(1H，m)，4.947(1H，br)，5.18-5.26(1H，m)，5.863(1H，s)，6.613(1H，d，J＝8.6Hz)，6.83-7.75(15H，m)(4)将(3)中得到的化合物(0.6g)溶解在乙酸乙酯(20ml)中，在其中加入1N氢氧化钠(8ml)。室温搅拌下向该混合物中加入富马酰氯单乙酯(0.17g)。分离有机层，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物溶解在乙醇(15ml)。在该溶液中加入碳酸钾(0.3g)。将混合物在60℃搅拌2小时。在该混合物中加入乙酸乙酯(50ml)。将混合物用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。将残余物通过硅胶柱层析纯化得到为无色结晶产品的3，5-反式-1-(4-联苯基甲基)-5-[3-[(1-叔丁氧羰基氨基-1-甲基)乙基]苯基]-7-(四氢吡喃-2-基)氧-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯(0.25g)。
m.p.150-151℃NMR(CDCl3)δ1.05-1.35(12H，m)，1.34(3H，s)，1.578(3H，s)，1.43-2.05(6H，m)，2.65-2.83(1H，m)，3.03-3.20(1H，m)，3.38-3.53(1H，m)，3.67-3.85(1H，m)，4.13(2H，q)，4.46-4.55(1H，m)，4.56-4.73(1H，m)，4.825(1H，d，J＝14.2Hz)，5.10-5.57(3H，m)，6.15-6.25(1H，m)，6.85-7.65(15H，m)(5)将(4)中得到的化合物(0.32g)溶解在四氢呋喃(5ml)和甲醇(10ml)中。在该溶液中加入1N氢氧化钠(5ml)。将混合物在60℃搅拌40分钟。将反应混合物浓缩，然后用5％硫酸氢钠水溶液中和，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到为无色不定形固体产品的3，5-反式-1-(4-联苯基甲基)-5-[3-[(1-叔丁氧羰基氨基-1-甲基)乙基]苯基]-7-(四氢吡喃-2-基)氧-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸(0.16g)。
NMR(CDCl3)δ0.9-2.05(21H，m)，2.65-3.25(2H，m)，3.35-3.85(2H，m)，4.35-4.95(3H，m)，5.05-5.65(3H，m)，6.12-6.23(1H，m)，7.03-7.67(15H，m)(6)将(5)中得到的化合物(0.25g)和2-氟苄胺(60mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中。在0℃和搅拌下向该溶液中加入氰基磷酸二乙酯(80mg)和三乙胺(50mg)。将反应混合物室温搅拌20分钟，然后倾倒入冰水中，再乙酸乙酯(50ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到为无色不定形固体产品的3，5-反式-N-(2-氟苄基)1-(4-联苯基甲基)-5-[3-[(1-叔丁氧羰基氨基-1-甲基)乙基]苯基]-7-(四氢吡喃-2-基)氧-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.23g)。
NMR(CDCl3)δ0.95-2.05(21H，m)，2.73(1H，ddd)，2.934(1H，dd，J＝7.2，14.3Hz)，3.38-3.85(2H，m)，4.25-4.85(5H，m)，5.10-5.28(2H，m)，5.502(1H，d，J＝14.4Hz)，6.15-6.25(1H，m)，6.45-6.62(1H，m)，6.85-7.65(19H，m)
(7)将(6)中得到的化合物(0.23g)溶解在乙醇(10ml)中。在该溶液中加入10％草酸水溶液(2ml)。将混合物在60℃搅拌1小时。将反应混合物浓缩，在其中加入水，然后用乙酸乙酯(40ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂得到为不定形固体产品的3，5-反式-N-(2-氟苄基)1-(4-联苯基甲基)-5-[3-[(1-叔丁氧羰基氨基-1-甲基)乙基]苯基]-7-羟基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.2g)。
NMR(CDCl3)δ1.03-1.43(15H，m)，2.741(1H，dd，J＝6.0，14.6Hz)，2.919(1H，dd，J＝7.2，14.6Hz)，4.25-4.57(3H，m)，4.60-4.95(2H，m)，5.116(1H，br)，5.45-5.62(1H，m)，6.75-7.64(19H，m)(8)将(7)中得到的化合物(0.1g)、1-溴-3-苯基丙烷(35mg)、碳酸钾(40mg)和N，N-二甲基甲酰胺(4ml)的混合物在80℃搅拌2小时。在该反应混合物中加入水，将混合物用乙酸乙酯(30ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到标题化合物，3，5-反式-N-(2-氟苄基)1-(4-联苯基甲基)-5-[3-[(1-叔丁氧羰基氨基-1-甲基)乙基]苯基]-7-(3-苯基丙氧基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.11g)，为无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.05-1.65(15H，m)，1.87-2.07(2H，m)，2.63-2.77(3H，m)，2.93(1H，dd，J＝7.0，14.4Hz)，3.746(2H，t，J＝6.2Hz)，4.35-4.82(4H，m)，5.219(1H，s)，5.537(1H，d，J＝14.2Hz)，6.04(1H，br)，6.34-6.45(1H，m)，6.85-7.65(24H，m)实施例1863，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-[3-[(1-氨基-1-甲基)乙基]苯基]-1-(4-联苯基甲基)-2-氧代-7-(3-苯基丙氧基)-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·盐酸化物将4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)(1ml)加到实施例185得到的化合物(0.1g)中。将混合物搅拌30分钟。蒸出溶剂得到标题化合物(92mg)的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.399(3H，s)，1.413(3H，s)，1.88-2.05(2H，m)，2.63-3.02(4H，m)，3.63-3.85(2H，m)，4.32-4.60(3H，m)，4.859(1H，d，J＝14.6Hz)，5.359(1H，s)，5.420(1H，d，J＝14.6Hz)，6.05(1H，d，J＝2.8Hz)，6.47-
6.62(1H，m)，6.85-7.62(24H，m)实施例1873，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-[4-(4-苄氧基)联苯基甲基]-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(1)将4-(4’-羟基苯基)苯甲酸(2.0g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中。在该溶液中加入苄基溴(3.99g)和碳酸钾(3.86g)。将混合物在80℃搅拌3小时。将反应混合物倾倒入水(100ml)中，再用乙酸乙酯(150ml)萃取。将有机层用5％硫酸氢钾洗涤，然后用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂得到4-(4’-苄氧基苯基)-苯甲酸苄酯的鳞片状结晶产品(3.4g)。
m.p.138-140℃NMR(CDCl3)δ5.121(2H，s)，5.384(2H，s)，7.066(2H，d，J＝8.8Hz)，7.28-7.67(14H，m)，8.119(2H，d，J＝8.4Hz)(2)室温搅拌下将在(1)中得到的化合物(2.0g)加到氢化锂铝(0.38g)在四氢呋喃(40ml)中的悬浮液中。将反应混合物加热回流3小时，然后在冰冷却下，用水(0.4g)和1N氢氧化钠(1.2ml)将其分解。将反应混合物过滤。蒸出滤液中的溶剂得到4-(4-苄氧基苯基)苄醇(1.2g)的鳞片状结晶产品。
m.p.194-195℃NMR(CDCl3)δ3.72-3.88(1H，m)，4.691(2H，d，J＝5.8Hz)，5.113(2H，s)，7.02-7.12(2H，m)，7.18-7.58(11H，m)(3)将(2)中得到的化合物(0.5g)加到三氧化铬(0.32g)的吡啶(10ml)溶液中。将混合物室温搅拌3小时，在其中加入水，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取。将有机层用5％硫酸氢钾洗涤，然后用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂得到4-(4-苄氧基苯基)-苯甲醛(0.38g)的无色结晶产品。
m.p.124-126℃NMR(CDCl3)δ5.134(2H，s)，7.04-7.97(13H，m)，10.04(1H，s)(4)将(3)中得到的化合物(0.33g)和在实施例(1)中得到的2-氨基-5-氯-α-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)苄醇溶解在甲醇(15ml)中。在溶液中加入乙酸(0.08g)和氰基硼氢化钠(0.1g)。将混合物搅拌1.5小时，然后浓缩。在浓缩物中加入水(50ml)和乙酸乙酯(60ml)。萃取混合物。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂得到2-[4-(4-苄氧基)联苯基甲基]氨基-5-氯-α-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)苄醇(0.54g)的无色结晶产品。
m.p.119-120℃
NMR(CDCl3)δ1.431(9H，s)，4.26-4.35(3H，m)，5.110(2H，s)，5.828(1H，s)，6.560(1H，d，J＝8.6Hz)，7.02-7.67(19H，m)(5)将在(4)中得到的化合物(0.5g)溶解在乙酸乙酯(15ml)中。在该溶液中加入1N氢氧化钠(5ml)。室温搅拌下向该混合物中滴加富马酰氯单乙酯(0.13g)的乙酸乙酯(1ml)溶液。将混合物搅拌10分钟。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物溶解在乙醇(20ml)中。在该溶液中加入碳酸钾(0.3g)。将混合物在60℃搅拌1.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到3，5-反式-1-[4-(4-苄氧基)联苯基甲基]-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯(0.37g)的无色油状产品。
NMR(CDCl3)δ1.255(3H，t，J＝7.2Hz)，1.435(9H，s)，2.771(1H，dd，J＝5.4，16.8Hz)，3.145(1H，dd，J＝8.4，16.8Hz)，4.05-4.28(4H，m)，4.485(1H，dd，J＝5.4，8.3Hz)，4.65-4.82(1H，m)，4.911(1H，d，J＝15.0Hz)，5.118(2H，s)，5.382(1H，s)，5.401(1H，d，J＝15.0Hz)，6.496(1H，br)，6.93-7.57(19H，m)(6)将(5)中得到的化合物(0.36g)溶解在四氢呋喃(5ml)和甲醇(10ml)的混合物中。在该溶液中加入1N氢氧化钠(5ml)。将混合物在60℃搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，用5％硫酸氢钾中和，然后用乙酸乙酯(30ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中。在该溶液中加入2-氟苄胺(0.05g)。在0℃和搅拌下向该混合物中加入氰基磷酸二乙酯(0.07g)和三乙胺(0.05g)。将反应混合物室温搅拌20分钟，将其倾倒入冰水中，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到标题化合物3，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-[4-(4-苄氧基)联苯基甲基]-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.2g)的无色油状产品。
NMR(CDCl3)δ1.424(9H，s)，2.711(1H，dd，J＝6.0，14.5Hz)，2.941(1H，dd，J＝7.4，14.5Hz)，4.05-4.25(2H，m)，4.35-4.62(3H，m)，4.63-4.83(1H，m)，4.838(1H，d，J＝14.6Hz)，5.108(2H，s)，5.345(1H，s)，5.448(1H，d，J＝14.6Hz)，6.32-6.47(1H，m)，6.484(1H，d，J＝1.8Hz)，6.85-7.54(2 3H，m)实施例188
3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-1-[4-(4-苄氧基)联苯基甲基]-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·盐酸化物将实施例187得到的化合物(70mg)溶解在4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)(1.5ml)中。将溶液室温搅拌2小时。蒸出溶剂得到标题化合物(60mg)的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ2.723(1H，dd，J＝6.0，14.4Hz)，2.941(1H，dd，J＝7.4，14.4Hz)，3.759(2H，br)，4.37-4.62(3H，m)，4.825(1H，d，J＝14.6Hz)，5.113(2H，s)，5.363(1H，s)，5.475(1H，d，J＝14.6Hz)，6.354(1H，t，J＝6.2Hz)，6.506(1H，d，J＝2.2Hz)，6.85-7.55(23H，m)实施例1893，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-1-[4-(4-羟基)联苯基甲基]-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺将实施例187得到的3，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-[4-(4-苄氧基)联苯基甲基]-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.15g)溶解在乙酸乙酯(10ml)和甲醇(4ml)的混合物中。在该溶液中加入10％钯/碳(0.08g)。将混合物在氢气流中搅拌1.5小时。将反应混合物过滤。从滤液中蒸出溶剂得到标题化合物(95mg)的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，2.66-3.04(2H，m)，4.02-4.26(2H，m)，4.36-4.62(3H，m)，4.65-4.83(1H，m)，4.84-5.05(1H，m)，5.32-5.47(2H，m)，5.85-6.12(1H，m)，6.25-6.58(2H，m)，6.82-7.48(18H，m)实施例1903，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-1-[4-(4-羟基)联苯基甲基]-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·盐酸化物将实施例189得到的化合物(65mg)溶解在4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)(1.5ml)中。将溶液搅拌2小时。蒸出溶剂得到为无色不定形固体产品的标题化合物(60mg)。
NMR(CDCl3)δ1.65-3.15(5H，m)，3.624(2H，br)，4.33-4.62(3H，m)，4.654(2/3H，d，J＝14.4Hz)，4.743(1/3H，d，
J＝14.2Hz)，5.147(2/3H，s)，5.224(1/3H，s)，5.579(1/3H，d，J＝14.2Hz)，5.591(1/3H，d，J＝14.4Hz)，6.42-6.73(3H，m)，6.77-7.55(18H，m)实施例1913，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-1-(4-氟苄基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(1)将实施例(1)得到的2-氨基-5-氯-α-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)苄醇(0.5g)和4-氟苯甲醛(0.2g)溶解在甲醇(10ml)中。在该溶液中加入乙酸(0.1g)和氰基硼氢化钠(0.1g)。将混合物浓缩，在其中加入水(60ml)和乙酸乙酯(50ml)，然后萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂得到5-氯-2-(4-氟苄基氨基)-α-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)苄醇(0.56g)的无色油状产品。
NMR(CDCl3)δ1.445(9H，s)，4.21(2H，br)，4.296(2H，d，J＝6.0Hz)，4.64-5.03(3H，m)，5.812(1H，s)，6.494(1H，d，J＝8.8Hz)，6.92-7.62(10H，m)(2)将(1)中得到的化合物(0.56g)溶解在乙酸乙酯(15ml)中，在其中加入1N氢氧化钠(6ml)。搅拌下向该混合物中滴加富马酰氯单乙酯(0.26)的乙酸乙酯(1ml)溶液。分离有机层，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物溶解在乙醇(20ml)中。在溶液中加入碳酸钾(0.4g)。将混合物在60℃搅拌1.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到3，5-反式-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-1-(4-氟苄基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯(0.45g)的无色油状产品。
NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，1.453(9H，s)，2.759(1H，dd，J＝5.2，16.7Hz)，3.131(1H，dd，J＝8.4，16.7Hz)，4.143(2H，q，J＝7.0Hz)，4.312(2H，d，J＝5.4Hz)，4.466(1H，dd，J＝5.2，8.6Hz)，4.867(1H，d，J＝14.8Hz)，5.369(1H，s)，5.371(1H，d，J＝14.8Hz)，6.518(1H，d，J＝2.2Hz)，6.95-7.38(10H，m)(3)在(2)中得到的化合物(0.45g)的四氢呋喃(5ml)和甲醇(10ml)混合物的溶液中加入1N氢氧化钠(5ml)。将混合物在60℃搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，用5％硫酸氢钾酸化，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，并将残余物通过硅胶柱层析纯化得到3，5-反式-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-1-(4-氟苄基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸(0.24g)的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.445(9H，s)，2.853(1H，dd，J＝5.2，18.6Hz)，3.06-3.24(2H，m)，4.311(2H，d，J＝6.0Hz)，4.45(1H，dd，J＝4.8，7.7Hz)，4.908(1H，d，J＝14.6Hz)，5.342(1H，d，J＝14.6Hz)，5.407(1H，s)，6.525(1H，s)，6.83-7.52(10H，m)(4)将(3)中得到化合物(0.2g)和2-氟苄胺(52mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中。在冰冷却和搅拌下向该溶液中加入氰基磷酸二乙酯(65mg)和三乙胺(50mg)。将反应混合物室温搅拌20分钟，倾倒入冰水中，然后用乙酸乙酯(40ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，并将残余物通过硅胶柱层析纯化得到3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-1-(4-氟苄基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.2g)的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.447(9H，s)，2.694(1H，dd，J＝6.0，14.5Hz)，2.927(1H，dd，J＝7.4，14.5Hz)，4.281(2H，d，J＝5.8Hz)，4.37-4.62(3H，m)，4.798(1H，d，J＝14.6Hz)，5.334(1H，s)，5.395(1H，d，J＝14.6Hz)，6.16-6.26(1H，m)，6.499(1H，d，J＝2.2Hz)，6.93-7.42(14H，m)实施例1923，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-(4-氟苄基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·盐酸化物将实施例191得到的化合物(0.16g)溶解在4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)(3ml)中。将该溶液搅拌1.5小时。蒸出溶剂得到为无色不定形固体产品的标题化合物(0.13g)。
NMR(CDCl3)δ2.711(1H，dd，J＝6.0，14.6Hz)，2.927(1H，dd，J＝7.2，14.6Hz)，3.851(2H，br)，4.34-4.62(3H，m)，4.783(1H，d，J＝14.6Hz)，5.335(1H，s)，5.398(1H，d，J＝14.6Hz)，6.35-6.46(1H，m)，6.515(1H，d，J＝2.4Hz)，6.86-7.38(14H，m)实施例1933，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-3-氯-1-[3-(4-羟基苯基)丙基]-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(1)将4-羟基苯基丙酸(3.0g)、苄基溴(7.7g)、碳酸钾(7.5g)和N，N-二甲基甲酰胺(30ml)的混合物在60℃搅拌3小时。将反应混合物倾倒入水(200ml)，然后用乙酸乙酯(150ml)萃取。将有机层用5％硫酸氢钾洗涤，进一步用饱和碳酸氢钠和饱和盐水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物溶解在四氢呋喃(20ml)中。搅拌下在该溶液中滴加氢化锂铝(1.05g)在四氢呋喃(50ml)中的悬浮液。将反应混合物加热回流30分钟。然后冷却至0℃，用水(1ml)和1N氢氧化钠(3ml)水解。过滤除去不溶物。从滤液中蒸出溶剂得到4-苄氧基苯基丙醇(4.05g)的无色结晶产品。
NMR(CDCl3)δ1.78-1.95(2H，m)，2.657(2H，t，J＝8.2Hz)，3.63-3.73(2H，m)，5.044(2H，s)，6.78-7.48(9H，m)(2)将草酰氯(1.15g)的二氯甲烷(20ml)溶液冷却至-78℃，在其中加热二甲亚砜(1.42g)。在该溶液中滴加(1)中得到的化合物(2.0g)的二氯甲烷(10ml)溶液。然后在该混合物中加入三乙胺(4.17g)。将该混合物室温搅拌40分钟，然后加热水(50ml)。分离有机层并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到4-苄氧基苯基丙醛(1.1g)的无色油状产品。
NMR(CDCl3)δ2.72-2.98(4H，m)，5.04(2H，s)，6.88-7.48(9H，m)，9.812(1H，br)(3)将实施例(1)得到的2-氨基-5-氯-α-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)苄醇(0.7g)和在(2)中得到的4-苄氧基苯基丙醛(0.51g)溶解在甲醇(20ml)中。在该溶液中加入乙酸(0.14g)和氰基硼氢化钠(0.15g)。将混合物在60℃搅拌50分钟。在该反应混合物中加入水(80ml)和乙酸乙酯(100ml)，然后萃取。将有机层家用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂得到2-[3-(4-苄氧基苯基)丙基]氨基-5-氯-α-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)苄醇(1.05g)的无色油状产品。
NMR(CDCl3)δ1.443(9H，s)，1.72-1.78(2H，m)，2.473(2H，t，J＝7.6Hz)，3.004(2H，t，J＝7.4Hz)，4.23-4.36(2H，m)，4.38-4.86(1H，m)，5.033(2H，s)，5.738(1H，s)，6.516(1H，d，J＝8.8Hz)，6.82-7.47(15H，m)(4)在(3)中得到的化合物(1.05g)的乙酸乙酯(20ml)溶液中加入1N氢氧化钠(10ml)。室温搅拌下向该混合物中加入富马酰氯单乙酯(0.31g)。将混合物搅拌20分钟。然后分离有机层，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物溶解在乙醇(20ml)中。在该溶液中加入碳酸钾(0.8g)，然后在60℃搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到3，5-顺式和3，5-反式-1-[3-(4-苄氧基苯基)丙基]-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯(1.1g)的无色油状产品。
NMR(CDCl3)δ1.258(3H，t，J＝7.2Hz)，1.432(9H，s)，1.85-2.27(3H，m)，2.55-3.15(4H，m)，3.55-3.75(2H，m)，4.13(2H，q，J＝7.2Hz)，4.05-4.65(3H，m)，5.041(3/2H，s)，5.052(1/2H，s)，5.753(2/3H，s)，5.835(1/3H，s)，6.581(2/3H，d，J＝2.4Hz)，6.84-7.48(15 1/3H，m)(5)将(4)中得到的化合物(1.1g)溶解在四氢呋喃(10ml)和甲醇(15ml)的混合物中。在该溶液中加入1N氢氧化钠(6ml)，在60℃搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，用5％硫酸氢钾酸化，然后用乙酸乙酯(60ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到3，5-顺式和3，5-反式-1-[3-(4-苄氧基苯基)丙基]-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸(0.55g)的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.427(9H，s)，1.88-2.27(2H，m)，2.627(3/2H，t，J＝7.4Hz)，2.77-3.17(5/2H，m)，3.48-3.73(1H，m)，4.03-4.12(1/3H，m)，4.23-4.45(11/3H，m)，5.037(4/3H，s)，5.049(1/3H，m)，5.768(2/3H，s)，5.856(1/3H，s)，6.58(1H，br)，6.85-7.48(15 1/3H，m)(6)将(5)中得到的化合物(0.5g)和2-氟苄胺(0.11g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中。在0℃和搅拌下向该溶液中加入氰基磷酸二乙酯(0.14g)和三乙胺(0.13g)。将反应混合物室温搅拌30分钟，在其中加入冰水和乙酸乙酯(60ml)，然后萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到3，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-[3-(4-苄氧基苯基)丙基]-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.24g)的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.435(9H，s)，1.85-2.05(2H，m)，2.57-2.76(3H，m)，2.898(1H，dd，J＝7.2，14.4Hz)，3.53-3.75(1H，m)，4.02-4.58(6H，m)，4.73-4.88(1H，m)，5.043(2H，s)，5.732(1H，s)，6.23-6.32(1H，m)，6.566(1H，d，J＝2.4Hz)，6.86-7.47(19H，m)(7)在(6)中得到的化合物(0.43g)的乙酸乙酯(12ml)和甲醇(3ml)混合物溶液中加入10％钯/碳(80mg)。将混合物在氢气流中搅拌30分钟。将反应混合物过滤，并将滤液浓缩。在浓缩物中加入水(30ml)，然后用乙酸乙酯(30ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂得到3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-1-[(4-羟基苯基)丙基]-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.34g)的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.437(9H，s)，1.83-2.06(2H，m)，2.55-3.60(4H，m)，3.52-3.75(1H，m)，4.279(2H，d，J＝6.2Hz)，4.36-4.62(4H，m)，4.75-4.95(1H，m)，5.702(1H，s)，6.23-6.38(1H，m)，6.553(1H，d，J＝2.4Hz)，6.68-7.47(14H，m)实施例1943，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-[3-(4-羟基苯基)丙基]-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·盐酸化物在实施例193得到的混合物(0.3g)中加入4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)(4ml)。将混合物搅拌1.5小时。蒸出溶剂得到为无色不定形固体产品的标题化合物(0.24g)。
NMR(CDCl3)δ1.82-2.02(2H，m)，2.577(2H，t，J＝7.4Hz)，2.692(1H，dd，J＝6.2，14.6Hz)，2.833(1H，dd，J＝6.8，14.6Hz)，3.262(2H，br)，3.42-3.72(1H，m)，3.852(2H，s)，4.22-4.58(4H，m)，5.69(1H，s)，6.52(1H，m)，6.558(1H，d，J＝2.2Hz)，6.62-7.48(14H，m)实施例1953，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-联苯基甲基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-[3-(4-羟基苯基)丙氧基]-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(1)将实施例193-(1)得到的3-(4-苄氧基苯基)丙醇(1.5g)溶解在甲苯(30ml)。在该溶液中加入亚硫酰氯(0.88g)和吡啶(0.1ml)。将混合物在80℃搅拌2小时。将反应混合物冷却，将其用饱和碳酸氢钠分解，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤并无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂得到3-(4-苄氧基苯基)丙基氯(1.3g)的无色结晶产品。m.p.34-35℃NMR(CDCl3)δ1.97-2.13(2H，m)，2.723(2H，t，J＝7.6Hz)，3.516(2H，t，J＝6.4Hz)，5.047(2H，s)，6.87-7.47(9H，m)(2)将(1)中得到化合物(70mg)、实施例165得到的3，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-联苯基甲基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-羟基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.15g)和碳酸钾的N，N-二甲基甲酰胺(6ml)溶液在70℃搅拌3小时。将反应混合物倾倒入水中，然后用乙酸乙酯(40ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到3，5-反式-N-(2-氟苄基)-7-[3-(4-苄氧基苯基)丙基]氧-1-(4-联苯基甲基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.17g)所无色油状产品。
NMR(CDCl3)δ1.417(9H，s)，1.85-2.06(2H，m)，2.58-2.77(3H，m)，2.938(1H，dd，J＝7.4，14.3Hz)，3.65-3.82(2H，m)，4.157(2H，d，J＝7.0Hz)，4.35-4.76(4H，m)，4.818(1H，d，J＝14.2Hz)，5.033(2H，s)，5.319(1H，s)，5.466(1H，d，J＝14.2Hz)，6.022(1H，d，J＝2.8Hz)，6.34-6.43(1H，m)，6.85-7.62(28H，m)(3)在(2)中得到的化合物(0.17g)的乙酸乙酯(5ml)和甲醇(10ml)的混合物溶液中加入10％钯/碳(80mg)。将混合物在氢气流中搅拌5小时。将反应混合物过滤，将滤液浓缩。将浓缩物溶解在乙酸乙酯(40ml)中，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂得到标题化合物(0.11g)的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.456(9H，s)，1.83-2.12(2H，m)，2.52-2.97(4H，m)，3.48-3.63(2H，m)，4.02-4.22(2H，m)，4.36-4.56(3H，m)，4.783(1H，d，J＝14.4Hz)，5.272(1H，s)，5.475(1H，d，J＝14.4Hz)，5.777(1H，d，J＝3.0Hz)，6.25-6.42(1H，m)，6.65-7.60(23H，m)实施例1963，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-7-[3-(4-羟基苯基)丙基]-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·盐酸化物在实施例195得到的化合物(80mg)中加入4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)(2ml)。将混合物搅拌2小时。从反应混合物中蒸出溶剂，得到标题化合物(72mg)的无色结晶固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.83-2.02(2H，m)，2.618(2H，t，J＝7.0Hz)，2.745(1H，dd，J＝6.2，14.4Hz)，2.909(1H，dd，J＝6.8，14.4Hz)，3.41(2H，br)，3.636(2H，t，J＝5.8Hz)，3.741(2H，br)，4.28-4.62(3H，m)，4.771(1H，d，J＝14.4Hz)，5.269(1H，s)，5.475(1H，d，J＝14.4Hz)，5.827(1H，d，J＝2.8Hz)，6.48-6.72(3H，m)，6.78-7.62(21H，m)实施例197
3，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-乙酰氨基)苄基-5-[3-[(1-叔丁氧羰基氨基-1-甲基)乙基]苯基]-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(1)将实施例92得到的2-氨基-α-[3’-[(1-叔丁氧羰基氨基-1-甲基)乙基]苯基]-5-氯苄醇(2.0g)和4-硝基苯甲醛(0.85g)溶解在甲醇(30ml)中。在该溶液中加入乙酸(0.35g)和氰基硼氢化钠(0.35g)。将混合物在60℃搅拌1.5小时。将反应混合物浓缩，在其中加入水(80ml)和乙酸乙酯(100ml)，然后萃取混合物。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到5-氯-2-(4-硝基苄基氨基)-α-[3’-[(1-叔丁氧羰基氨基-1-甲基)乙基]苯基]-苄醇(2.2g)的黄色油状产品。
NMR(CDCl3)δ1.341(9H，br)，1.599(6H，s)，2.67(1H，br)，4.385(2H，d，J＝3.4Hz)，4.97(1H，br)，5.23(1H，m)，5.826(1H，s)，6.333(1H，d，J＝8.8Hz)，6.90-7.60(8H，m)，8.085(2H，d，J＝8.6Hz)(2)将(1)中得到的化合物(2.2g)溶解在乙酸乙酯(30ml)中。在该溶液中加入1N氢氧化钠(20ml)。室温搅拌下向该混合物中加入富马酰氯单乙酯(0.7g)。将反应混合物搅拌10分钟，然后分离有机层，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物溶解在乙醇(30ml)中，在该溶液中加入碳酸钠(1.2g)并将混合物在60℃搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(80ml)稀释，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到3，5-反式-5-[3-[(1-叔丁氧羰基氨基-1-甲基)乙基]苯基]-7-氯-1-(4-硝基苄基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯(0.9g)的黄色油状产品。
NMR(CDCl3)δ1.262(3H，t，J＝7.2Hz)，1.284(9H，br)，1.513(3H，s)，1.562(3H，s)，2.77(1H，dd，J＝5.0，16.4Hz)，3.16(1H，dd，J＝9.2，16.4Hz)，4.14(2H，q，J＝7.2Hz)，4.53(1H，dd，J＝4.6，6.5Hz)，4.80-5.50(4H，m)，6.62(1H，d，J＝2.2Hz)，7.0-7.60(8H，m)，8.27(2H，d，J＝8.6Hz)(3)将(2)中得到的化合物(0.9g)溶解在乙酸乙酯(15ml)中，在其中加入10％钯/碳(0.1g)。将该混合物在氢气流中搅拌3小时。将反应混合物过滤，浓缩滤液。将浓缩物通过硅胶柱层析纯化得到3，5-反式-1-(4-氨基苄基)-5-[3-[(1-叔丁氧羰基氨基-1-甲基)乙基]苯基]-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯(0.5g)的无色油状产品。
NMR(CDCl3)δ1.245(3H，t，J＝7.2Hz)，1.29(9H，br)，
2.73(1H，dd，J＝5.6，16.7Hz)，3.12(1H，dd，J＝8.2，16.7Hz)，4.14(1H，q，J＝7.2Hz)，4.30-4.45(2H，m)，5.0-5.20(1H，m)，5.683(1H，d，J＝14.0Hz)，6.45-6.70(4H，m)，6.95-7.50(8H，m)(4)将(3)中得到化合物(0.5g)溶解在四氢呋喃(5ml)和甲醇(10ml)的混合物中。在该溶液中加入1N氢氧化钠(6ml)。将混合物在60℃搅拌40分钟。将反应混合物浓缩，在其中加入水(20ml)。将混合物用10％硫酸氢钾中和，用乙酸乙酯(50ml)萃取。将有机层用水洗涤并无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中。在该溶液中加入2-氟苄胺(0.11g)。在0℃和搅拌下向该混合物中加入氰基磷酸二乙酯(0.14g)和三乙胺(0.1g)。将反应混合物室温搅拌20分钟。用乙酸乙酯(50ml)稀释。将溶液用水洗涤并无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到3，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-氨基苄基)-5-[3-[(1-叔丁氧羰基氨基-1-甲基)乙基]苯基]-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.27g)。
m.p.165-167℃NMR(CDCl3)δ0.95-1.65(15H，m)，2.68(1H，dd，J＝6.4，14.4Hz)，2.89(1H，dd，J＝7.0，14.4Hz)，4.250-4.65(4H，m)，4.95-5.15(1H，m)，5.665(1H，d，J＝14.0Hz)，5.73-5.95(1H，m)，6.35-6.70(4H，m)，6.90-7.45(12H，m)(5)将(4)中得到的化合物(0.25g)溶解在二氯甲烷(10ml)中。在该溶液中加入乙酸酐(0.2ml)和三乙胺(0.2ml)。将反应混合物室温搅拌30分钟，然后将其浓缩。将浓缩物用乙酸乙酯(30ml)稀释，用5％硫酸氢钾水溶液洗涤。将溶液进一步用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到标题化合物，3，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-乙酰氨基苄基)-5-[3-[(1-叔丁氧羰基氨基-1-甲基)乙基]苯基]-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.26g)，为无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ0.95-1.52(15H，m)，2.170(3H，m)，2.68(1H，dd，J＝6.2，14.5Hz)，2.89(1H，dd，J＝6.8，14.5Hz)，4.25-4.70(4H，m)，5.152(1H，s)，5.45-5.95(2H，m)，6.268(1H，m)，6.489(1H，s)，6.90-7.55(14H，m)实施例1983，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-乙酰氨基苄基)-5-[3-[(1-氨基-1-甲基)乙基]苯基]-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·盐酸化物将实施例197得到的化合物(0.22g)溶解在甲醇(1ml)中，在其中加入4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)(5ml)。将混合物搅拌40分钟。蒸出溶剂。在残余物中加入甲醇(10ml)和乙酸乙酯(20ml)。再蒸出混合物中的溶剂得到标题混合物(0.2g)的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.439(3H，s)，1.458(3H，s)，2.71(1H，dd，J＝5.8，14.5Hz)，2.91(1H，dd，J＝7.2，14.5Hz)，4.34-4.60(3H，m)，4.681(1H，d，J＝14.4Hz)，5.226(1H，s)，5.435(1H，d，J＝14.4Hz)，6.413(1H，m)，6.495(1H，d，J＝2.2Hz)，6.95-7.52(14H，m)，7.935(1H，br)实施例1993，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-联苯基甲基)-5-[3-[(1-叔丁氧羰基氨基-1-甲基)乙基]苯基]-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(1)将N，O-二甲基羟胺(102.5g)溶解在90％乙醇(40ml)中。在溶液中加入三乙胺(106g)和N-羧氨基苯甲酸酐(74g)。将混合物加热回流1.5小时。将反应混合物浓缩，在其中加入饱和盐水溶液，然后用乙酸乙酯(500ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂得到N-甲基-N-甲氧基-2-氨基苯甲酰胺(81mg)的黄色油状产品。将该化合物(6.8g)和1-[(叔丁氧羰基氨基-1-甲基)乙基]-3-溴苯(10g)溶解在四氢呋喃(200ml)中。将溶液冷却-80℃或以下，搅拌下在1.5小时内向其中滴加正丁基锂(1.6mol/L)(128ml)，在该反应混合物中加入水(200ml)，然后用乙酸乙酯(300ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到2-氨基-3’-(1-叔丁氧羰基氨基-1-甲基)乙基-二苯酮(2.2g)的黄色油状产品。
NMR(CDCl3)δ1.364(9H，s)，1.642(6H，s)，4.85-5.03(1H，m)，6.075(2H，br)，6.55-6.77(2H，m)，7.22-7.72(4H，m)(2)将(1)中得到化合物(2.1g)溶解在甲醇(30ml)，在其中加入硼氢化钠(0.4g)。将混合物室温搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，在其中加入水(50ml)，然后用乙酸乙酯(60ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到2-氨基-α-[3-[(1-叔丁氧羰基氨基-1-甲基)乙基]苯基]苄醇(2.0g)的浅黄色油状产品。
NMR(CDCl3)δ1.35(9H，br)，1.610(6H，s)，2.55-2.73(1H，m)，3.96(2H，br)，4.84-5.03(1H，m)，5.859(1H，s)，6.63-7.57(8H，m)
(3)将(2)中得到的化合物(1.2g)和4-苯基苯甲醛(0.64g)溶解在甲醇中。在该溶液中加入乙酸(0.24g)和氰基硼氢化钠(0.25g)。将混合物在60℃搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，用水(30ml)和乙酸乙酯(50ml)萃取。分离有机层，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到2-(4-联苯基甲基)氨基-α-[3-[(1-叔丁氧羰基氨基-1-甲基)乙基]苯基]苄醇(1.5g)的无色油状产品。
NMR(CDCl3)δ1.34(9H，br)，1.556(3H，s)，1.583(3H，s)，2.38-2.57(1H，m)，4.345(2H，s)，4.83-5.17(2H，m)，5.921(1H，s)，6.63-6.56(2H，m)，6.95-7.72(15H，m)(4)将(3)中得到的化合物(1.5g)溶解在乙酸乙酯(20ml)中，在其中加入1N氢氧化钠(10ml)。室温搅拌下向该混合物中加入富马酰氯单乙酯(0.39g)。将反应混合物搅拌10分钟。然后分离溶剂，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物溶解在乙醇(30ml)中。在该溶液中加入碳酸钾(1.0g)。将混合物在60℃搅拌1.5小时。将反应混合物浓缩，用水(50ml)和乙酸乙酯(60ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到3，5-反式-1-(4-联苯基甲基)-5-[3-[(1-叔丁氧羰基氨基-1-甲基)乙基]苯基]-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯(1.12g)的无色油状产品。
NMR(CDCl3)δ1.247(3H，t，J＝7.0Hz)，1.24-1.43(12H，m)，1.523(3H，s)，2.773(1H，dd，J＝5.4，16.6Hz)，3.144(1H，dd，J＝8.4，16.6Hz)，4.142(1H，q，J＝7.0Hz )，4.498(1H，dd，J＝5.4，8.4Hz)，4.63-4.75(1H，m)，4.934(1H，d，J＝14.8Hz)，5.359(1H，s)，5.495(1H，d，J＝14.8Hz)，6.572(1H，d，J＝7.4Hz)，6.97-7.66(16H，m)(5)将(4)中得到化合物(1.05g)溶解在四氢呋喃(10ml)和甲醇(10ml)的混合物中。在该溶液中加入1N氢氧化钠(8ml)。将混合物在60℃搅拌40分钟。将反应混合物浓缩，在其中加入水(20ml)，然后用5％硫酸氢钾水溶液中和。将溶液用乙酸乙酯(50ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到3，5-反式-1-(4-联苯基甲基)-5-[3-[(1-叔丁氧羰基氨基-1-甲基)乙基]苯基]-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸(0.9g)的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.428(9H，br)，1.534(6H，s)，2.88-3.25(2H，m)，4.72-5.08(2H，m)，5.33-5.62(2H，m)，6.551(1H，d，J＝8.2Hz)，6.83-7.65(16H，m)
(6)将在(5)中得到的化合物(0.9g)和2-氟苄胺(0.22g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中。在0℃搅拌下向该溶液中加入氰基磷酸二乙酯(0.28g)然后加入三乙胺(0.21g)。将反应混合物室温搅拌20分钟，然后倾倒入水(40ml)中，然后用乙酸乙酯(60ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到标题化合物，3，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-联苯基甲基)-5-[3-[(1-叔丁氧羰基氨基-1-甲基)乙基]苯基]-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.75g)的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.294(3H，s)，1.311(9H，br)，1.579(3H，s)，2.720(1H，dd，J＝5.8，14.2Hz)，2.951(1H，dd，J＝7.2，14.2Hz)，4.38-4.73(3H，m)，4.877(1H，d，J＝14.2Hz)，5.325(1H，s)，5.507(1H，d，J＝14.2Hz)，6.32-6.42(1H，m)，6.555(1H，d，J＝7.8Hz)，6.94-7.63(20H，m)实施例2003，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-[3-[(1-氨基-1-甲基)乙基]苯基]-1-(4-联苯基甲基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·盐酸化物在实施例199得到的化合物中加入4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)(6ml)。将混合物搅拌2小时。将反应混合物浓缩，加入乙酸乙酯(20ml)。再将混合物浓缩得到标题化合物(0.56g)的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.379(3H，s)，1.392(3H，s)，2.746(1H，dd，J＝5.8，14.3Hz)，2.963(1H，dd，J＝7.4，14.3Hz)，4.37-4.58(3H，s)，4.977(1H，d，J＝14.6Hz)，5.420(1H，d，J＝14.6Hz)，5.484(1H，s)，6.504(1H，t，J＝5.6Hz)，6.565(1H，d，J＝7.6Hz)，6.95-7.58(20H，m)实施例2013，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-[3-[(1-叔丁氧羰基氨基-1-甲基)乙基]苯基]-7-氯-1-(4-二乙氨基)苄基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(1)将实施例92中得到的2-氨基-α-[3’-[(1-叔丁氧羰基氨基-1-甲基)乙基]苯基]-5-氯-苄醇(0.9g)和4-(二乙氨基)苯甲醛(0.45g)溶解在甲醇(20ml)中。在该溶液中加入乙酸(0.16g)。在室温搅拌下向该混合物中加入氰基硼氢化钠(0.17g)。将反应混合物在60℃搅拌40分钟，然后浓缩。在浓缩物中加入水(4ml)和乙酸乙酯(5oml)。萃取混合物。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂将残余物溶解在乙酸乙酯中(20ml)。在该溶液中加入1N的氢氧化钠(12ml)。搅拌下，在该混合物中加入富马酰氯单乙酯(0.26g)。将反应混合物搅拌20分钟。然后分离有机层，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂。将残余物溶解在甲醇(20ml)中，在该溶液中加入碳酸钾(0.4g)。将混合物在60℃搅拌1.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到3，5-反式-5-[3-[(1-叔丁氧羰基氨基-1-甲基)乙基]苯基]-1-(4-二乙氨基)苄基-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯(0.32g)的黄绿色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.08-1.47(18H，m)，1.539(3H，s)，2.753(1H，dd，J＝5.4，16.5Hz)，3.106(1H，dd，J＝8.0，16.5Hz)，3.333(4H，q，J＝7.2Hz)，4.139(2H，q，J＝7.2Hz)，4.420(1H，dd，J＝5.6，8.1Hz)，4.588(1H，d，J＝14.2Hz)，4.83-4.93(1H，m)，5.325(1H，s)，5.467(1H，d，J＝14.2Hz)，6.52-6.63(3H，m)，6.84-7.52(8H，m)(2)将(1)中得到的化合物(0.3g)溶解在四氢呋喃(4ml)和甲醇(10ml)的混合物中。在该溶液中加入1N氢氧化钠(5ml)。将混合物在60℃搅拌40分钟。将反应混合物浓缩。在其中加入水(20ml)。将混合物用5％的硫酸氢钾水溶液中和。用乙酸乙酯(20ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂。将残余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中。在该溶液中加入2-氟苄胺(40mg)。在0℃搅拌下向该混合物中加入氰基磷酸二乙酯(60mg)和三乙胺(50mg)。将反应混合物室温搅拌20分钟。倾倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-[3-[(1-叔丁氧羰基氨基-1-甲基)乙基]苯基]-7-氯-1-(4-二乙氨基)苄基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.21g)的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.129(6H，t，J＝6.8Hz)，1.22-1.43(9H，m)，1.512(3H，s)，2.692(1H，dd，J＝6.0，14.5Hz)，2.925(1H，dd，J＝7.2，14.5Hz)，3.327(4H，q，J＝6.8Hz)，4.37-4.63(4H，m)，4.83-4.93(1H，m)，5.306(1H，s)，5.439(1H，d，J＝14.0Hz)，6.32-6.43(1H，m)，6.47-7.2 5(15H，m)实施例202
3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-[3-[(1-氨基-1-甲基)乙基]苯基]-7-氯-1-(4-二乙氨基)苄基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·二盐酸化物在实施例201中得到的化合物(0.18g)中加入4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)(3ml)。将混合物室温搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，加入乙酸乙酯(20ml)。再浓缩得到标题化合物(0.17g)的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.121(6H，t，J＝7.0Hz)，1.469(3H，s)，1.490(3H，s)，2.730(1H，dd，J＝5.8，14.6Hz)，3.310(3H，q，J＝7.0Hz)，4.35-4.53(3H，m)，4.597(1H，d，J＝14.2Hz)，5.359(1H，s)，5.40(1H，d，J＝14.2Hz)，6.45-6.62(4H，m)，6.87-7.55(12H，m)实施例203N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基)苯基-7-氯-2-氧代-1-[(3-苯基)-2-丙烯基]-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(1)将实施例(1)中得到的2-氨基-5-氯-α-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)苄醇(0.6g)和肉桂醛(0.5g)溶解在甲醇(15ml)中。在该溶液中加入乙酸(0.11g)。室温搅拌下向该混合物中加入氰基硼氢化钠(0.12g)。将反应混合物在60℃搅拌40分钟，将其浓缩。将浓缩物通过加入水(30ml)和乙酸乙酯(50ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到α-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-5-氯-2-[(3-苯基)-2-丙烯基]氨基-苄醇(0.8g)的无色油状产品。
NMR(CDCl3)δ1.445(9H，s)，3.83-3.89(2H，m)，4.291(2H，d，J＝5.6Hz)，4.73-4.86(1H，m)，5.82 3(1H，s)，6.08-6.47(2H，m)，6.630(1H，d，J＝8.6Hz)，6.990(1H，d，J＝2.0Hz)，7.04-7.48(10H，m)(2)将在(1)中得到的化合物(0.8g)溶解在乙酸乙酯(20ml)中，在其中加入1N氢氧化钠(10ml)。室温搅拌下向该混合物中加入富马酰氯单乙酯(0.29g)。将混合物搅拌10分钟。分离有机层，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物溶解在乙醇(20ml)。在该溶液中加入碳酸钾(0.7g)，将混合物在60℃搅拌两小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化得到3，5-顺和3，5-反式-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基]-7-氯-1-[(3-苯基)-2-丙烯基]-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯(0.6g)的油状混合物。
NMR(CDCl3)δ1.18-1.33(3H，m)，1.447(9H，s)，2.62-3.23(2H，m)，3.93-4.92(8H，m)，5.760(1/2H，s)，5.866(1/2H，s)，6.12-6.72(2H，m)，6.95-7.63(11H，m)
(3)将在(2)中得到的化合物(0.6g)溶解在四氢呋喃(5ml)和甲醇(10ml)的混合物中。在该溶液中加入1N的氢氧化钠(5ml)，将混合物在60℃搅拌40分钟。将反应混合物用水(10ml)稀释，用5％硫酸氢钾水溶液中和，再用乙酸乙酯(50ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将油状残余物(0.3g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中。在该溶液中加入二氟苄胺(65mg)。在0℃和搅拌下，向该混合物中加入氰基磷酸二乙酯(85mg)和三乙胺(57mg)。将反应混合物室温搅拌20分钟，用乙酸乙酯(30ml)稀释。将溶液用水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化得到标题化合物，N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基)苯基-7-氯-2-氧代-1-(3-苯基)-2-丙烯基]-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.22g)的无色油状产品。
NMR(CDCl3)δ1.419(3.6H，s)，1.439(5.4H，s)，2.63-3.07(2H，m)，3.959(0.8H，d，J＝6.4Hz)，4.25(1.2H，d，J＝5.6Hz)，4.33-4.92(5.4H，m)，5.26-5.93(0.6H，m)，5.738(0.6H，s)，5.857(0.4H，s)，6.23-6.6 3(3.6H，m)，6.96-7.47(15.4H，m)实施例204N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1-[(3-苯基)-2-丙烯基]-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·盐酸盐在实施例203得到的化合物(0.22g)中加入4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)(3ml)，将混合物搅拌40分钟。蒸出溶剂。在残余物中加入乙酸乙酯(30ml)。再蒸出溶剂得到标题化合物(0.21g)的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ2.165(2H，br)，2.63-3.07(2H，m)，3.62-3.98(2.6H，m)，4.33-4.83(4H，m)，5.25-5.42(0.4H，s)，5.746(0.6H，s)，5.847(0.4H，s)，6.23-6.63(2.6H，m)，6.78-7.47(15.4H，m)实施例2053，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基)苯基-1-[2-(4-苄氧羰基氨基)苯基乙基]-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(1)将4-氨基苯乙基醇(3.5g)溶解在乙酸乙酯(60ml)中，在其中加入1N氢氧化钠(50ml)。室温搅拌下向该混合物中加入苯甲氧甲酰氯(4.5g)。将混合物搅拌30分钟。然后分离有机层，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂得到4-苄氧羰基氨基苯乙基醇(4.5g)的纯棕色结晶产品。
NMR(CDCl3)δ2.822(2H，t，J＝6.6Hz)，3.829(2H，t，J＝6.6Hz)，5.199(2H，s)，6.69(1H，br)，7.13-7.44(9H，m)(2)将草酰氯(1.29g)的二氯甲烷(40ml)溶液冷却至-78℃，然后加入二甲亚砜(1.6g)。将混合物搅拌5分钟，然后在其中滴加(1)中得到化合物(2.5g)的二氯甲烷(10ml)溶液。将混合物室温搅拌30分钟。将反应混合物用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂将残余物通过硅胶柱层析纯化得到4-苄氧羰基氨基苯基乙醛(0.5g)的无色油状产品。
NMR(CDCl3)δ3.62-3.68(2H，m)，5.206(2H，s)，6.63-6.77(1H，m)，7.13-7.45(9H，m)，9.73(1H，br)(3)将实施例(1)中得到的2-氨基-5-氯-α-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)苄醇(0.6g)和4-(苄氧羰基氨基苯基)乙醛(0.5g)溶解在甲醇(15ml)中。在该溶液中加入乙酸(0.11g)和氰基硼氢化钠(0.12g)。混合物在60℃搅拌1小时，将反应混合物浓缩。在其中加入水(20ml)和乙酸乙酯(30ml)，然后萃取。分离有机层，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到2-[2-(4-苄氧羰基氨基)苯基乙基]-5-氯-α-(3-叔丁氧羰基氨基甲基)苯基-苄醇(0.8g)。
NMR(CDCl3)δ1.435(9H，s)，2.73-2.83(2H，m)，3.23-3.33(2H，m)，4.255(2H，d，J＝5.8Hz)，5.194(2H，s)，5.623(1H，s)，6.85-7.45(11H，m)(4)将在(3)中得到的化合物(0.8g)溶解在乙酸乙酯(30ml)中，在其中加入1N氢氧化钠(10ml)。室温搅拌下向该混合物中加入富马酰氯单乙酯(0.24g)。将反应混合物搅拌40小时。分离有机层，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物溶解在乙醇(20ml)中。在该溶液中加入碳酸钾(0.4g)，然后将混合物在60℃搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(40ml)稀释，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到3，5-反式-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-1-[2-(4-苄氧羰基氨基)苯基乙基]-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯(0.25g)的无色油状产品。
NMR(CDCl3)δ1.232(3H，t，J＝7.2Hz)，2.723(1H，dd，J＝5.8，16.6Hz)，2.83-3.16(3H，m)，3.79-3.97(1H，m)，4.119(2H，q，J＝7.2Hz)，4.255(2H，d，J＝5.8Hz)，4.355(1H，dd，J＝6.0，
7.7Hz)，4.68-4.87(1H，m)，5.172(3H，s)，6.478(1H，d，J＝2.4Hz)，6.910(1H，s)，7.04-7.43(15H，m)(5)将(4)中得到的化合物(0.25g)溶解在四氢呋喃(4ml)和甲醇(8ml)的混合物中。在该溶液中加入1N氢氧化钠(2ml)。将混合物在60℃搅拌20分钟。将反应混合物浓缩，用5％硫酸氢钾中和，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中。在该溶液中加入2-氟苄胺(42mg)。在0℃搅拌下向混合物中加入氰基磷酸二乙酯(50mg)和三乙胺(36mg)。将反应混合物室温搅拌30分钟，用乙酸乙酯(5ml)稀释。将溶液用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到标题化合物，3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-1-[2-(4-苄氧羰基氨基)苯基乙基]-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.2g)的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.419(9H，s)，2.642(1H，dd，J＝6.2，14.6Hz)，2.76-3.14(3H，m)，3.73-4.58(6H，m)，4.68-4.92(1H，m)，5.02-5.17(1H，m)，5.128(1H，s)，5.182(2H，s)，6.12-6.33(1H，m)，6.463(1H，d，J＝2.4Hz)，6.855(1H，s)，6.96-7.43(19H，m)实施例2063，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-1-[2-(4-苄氧羰基氨基)苯基乙基]-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·盐酸化物在实施例205得到的化合物(45mg)中加入4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)(2ml)。将混合物搅拌2小时。蒸出溶剂。在残余物中加入乙酸乙酯得到标题化合物(31mg)的无色结晶产品。
m.p.196-198℃NMR(CDCl3)δ2.65-3.55(5H，m)，4.035(2H，br)，4.23-4.45(3H，m)，4.52-4.72(1H，m)，5.142(2H，s)，5.244(1H，s)，6.366(1H，d，J＝2.0Hz)，7.05-7.65(19H，m)，8.15-8.55(3H，m)，9.700(1H，s)实施例2073，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基)苯基-7-氯-1-(呋喃-2-基)甲基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(1)将实施例(1)中得到的2-氨基-5-氯-α-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)苄醇(0.5g)和糠醛(0.15g)溶解在甲醇(15ml)中。在该溶液中加入乙酸(0.1g)和氰基硼氢化钠(0.11g)。将反应混合物在60℃搅拌40分钟，将反应混合物浓缩。在其中加入水(30ml)和乙酸乙酯(50ml)，然后将混合物萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到5-氯-2-(呋喃-2-基甲基)氨基-α-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)苄醇(0.6g)的无色油状产品。
NMR(CDCl3)δ1.451(9H，s)，4.240(2H，s)，4.303(2H，d，J＝6.2Hz)，4.73-4.92(1H，m)，5.804(1H，s)，6.04-6.08(1H，m)，6.26-6.33(1H，m)，6.652(1H，d，J＝8.8Hz)，6.97-7.43(7H，m)(2)将(1)中得到的化合物(0.6g)溶解在乙酸乙酯(15ml)中，在其中加入1N氢氧化钠(8ml)。搅拌下向混合物中加入富马酰氯单乙酯(0.23g)。将反应混合物搅拌10分钟。分离有机层，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物溶解在乙醇(20ml)中。在该溶液中加入碳酸钾(0.4g)。将混合物在60-70℃搅拌40分钟。将反应混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到3，5-反式-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-1-(呋喃-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯(0.4g)的无色油状产品。
NMR(CDCl3)δ1.232(3H，t，J＝7.2Hz)，1.454(9H，s)，2.769(1H，dd，J＝5.6，16.8Hz)，3.091(1H，dd，J＝8.0，16.8Hz)，4.125(2H，q，J＝7.2Hz)，4.328(2H，d，J＝6.0Hz)，4.441(1H，dd，J＝5.8，7.9Hz)，4.638(1H，d，J＝15.4Hz)，5.411(1H，d，J＝15.4Hz)，5.566(1H，s)，6.27-6.36(2H，m)，6.537(1H，s)，7.08-7.43(7H，m)(3)将(2)中得到的化合物(0.4g)溶解在四氢呋喃(3ml)和甲醇(6ml)的混合物中。在该溶液中加入1N氢氧化钠(3ml)。将混合物在60℃搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，用5％硫酸氢钾水溶液稀释，然后用乙酸乙酯(30ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，将残余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中。在该溶液中加入2-氟苄胺(65mg)。在0℃搅拌下向该混合物中加入氰基磷酸二乙酯(88mg)和三乙胺(58mg)。将反应混合物室温搅拌20分钟，然后加入水(30ml)和乙酸乙酯(40ml)，然后萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到标题化合物，3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-1-(呋喃-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.15g)的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.443(9H，s)，2.699(1H，dd，J＝6.2，14.5Hz)，2.905(1H，dd，J＝7.2，14.5Hz)，4.293(2H，d，J＝6.0Hz)，4.33-4.58(3H，m)，4.796(1H，d，J＝15.4Hz)，4.85-4.97(1H，m)，5.393(1H，d，J＝15.4Hz)，5.538(1H，s)，6.24-6.44(3H，m)，6.516(1H，s)，6.97-7.38(11H，m)实施例2083，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-(呋喃-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·盐酸化物在实施例207得到的化合物(0.12g)中加入4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)(2ml)。将混合物搅拌2小时。蒸出溶剂。在残余物中加入乙酸乙酯(30ml)。再蒸出溶剂得到标题化合物(0.11g)的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ2.196(2H，br)，2.712(1H，dd，J＝6.0，14.5Hz)，2.904(1H，dd，J＝7.0，14.5Hz)，3.859(2H，s)，4.33-4.58(3H，m)，4.823(1H，d，J＝15.4Hz)，5.361(1H，d，J＝15.4Hz)，5.564(1H，s)，6.25-6.57(4H，m)，6.97-7.37(11H，m)实施例2093，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-1-(噻唑-5-基)甲基-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(1)将实施例(1)中得到的2-氨基-α-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-5-氯苄醇(1g)和噻唑-5-甲醛(carboxyaldehyde)(0.34g)溶解在甲醇(10ml)中。在该溶液中加入乙酸(0.33g)和氰基硼氢化钠(0.21g)。将混合物在60℃搅拌1小时。在反应混合物中加入5％硫酸氢钾水溶液，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到α-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-5-氯-2-(噻唑-5-基)甲基氨基-苄醇(1.22g)的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.438(9H，s)，4.273(2H，d，J＝5.4Hz)，4.456(2H，s)，4.89-5.17(2H，br)，5.773(1H，s)，6.580(1H，d，J＝8.4Hz)，7.01-7.36(6H，m)，7.539(1H，s)，8.624(1H，s)
(2)将(1)中得到的化合物(1.1g)溶解在乙酸乙酯(20ml)中，在其中加入碳酸氢钠(0.3g)。室温搅拌下向反应混合物中加入富马酰氯单乙酯(0.41g)并将反应混合物搅拌1小时，然后用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物溶解在乙醇(20ml)中。在该溶液中加入碳酸钾(0.24g)并将混合物室温搅拌20分钟。在反应混合物中加入水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)，然后萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到3，5-顺和3，5-反式-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-1，2，3，5-四氢-2-氧代-1-(噻唑-5-基)甲基-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯(0.81g)的无色不定形固体产品混合物。
NMR(CDCl3)δ1.249(3H，t，J＝7.4Hz)，1.435，1.449(9H，each s)，2.767(2/3H，dd，J＝5.4，16.8Hz)，2.877(1/3H，dd，J＝6.2，16.8Hz)，3.122(2/3H，dd，J＝8.4，16.8Hz)，3.164(1/3H，1H，dd，J＝8.4，16.8Hz)，4.09-4.32(4H+2/3H，m)，4.444(2/3H，dd，J＝5.4，8.4Hz)，4.540(1/3H，dd，J＝6.2，8.4Hz)，4.80-4.90(1H，br)，5.034(2/3H，d，J＝15.4Hz)，5.401(2/3H，s)，5.658(2/3H，d，J＝15.4Hz)，5.855(1/3H，s)，6.546(2/3H，d，J＝2.2Hz)，6.91-7.55(6H+1/3H，m)，7.777(1H，s)，8.790(1H，s)(3)将(2)中得到的化合物(0.7g)溶解在乙醇(7ml)中，在其中加入1N氢氧化钠(1.5ml)。将混合物在60℃搅拌30分钟。在该反应混合物中加入水(100ml)，用5％硫酸氢钾中和，然后用乙酸乙酯萃取(100ml×2)。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂得到3，5-顺和3，5-反式-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-1，2，3，5-四氢-2-氧代-1-(噻唑-5-基)甲基-4，1-苯并氧氮杂-乙酸(0.36g)的无色不定形固体产品混合物。
NMR(CDCl3)δ1.441(9H，s)，2.74-2.82(4/3H，m)，3.108(2/3H，dd，J＝7.6，16.2Hz)，4.25-4.48(3H+2/3H，m)，5.05-5.15(1H，br)，5.056(2/3H，d，J＝16.2Hz)，5.416(2/3H，s)，5.786(2/3H，d，J＝16.2Hz)，5.722(1/3H，s)，6.54-7.52(7H，m)，7.790(1H，s)，8.655(1H，br)，8.788(1H，s)(4)将(3)中得到的化合物(0.29g)和2-氟苄胺(67mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中。室温搅拌下向该溶液中加入氰基磷酸二乙酯(96mg)和三乙胺(74mg)。将反应混合物搅拌10分钟，用乙酸乙酯(50ml)稀释。将溶液依次用5％硫酸氢钾水溶液，饱和碳酸氢钠和水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到标题化合物，3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-1，2，3，5-四氢-1-(噻唑-5-基)甲基-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.2g)的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.445(9H，s)，2.696(1H，dd，J＝5.8，14.6Hz)，2.929(1H，dd，J＝6.8，14.6Hz)，4.283(2H，d，J＝5.6Hz)，4.38-4.60(3H，m)，4.85-4.95(1H，br)，4.989(1H，d，J＝15.2Hz)，5.372(1H，s)，5.654(1H，d，J＝15.2Hz)，6.20-6.30(1H，br)，6.529(1H，d，J＝1.8Hz)，6.95-7.43(10H，m)，7.766(1H，s)，8.773(1H，s)实施例2103，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1，2，3，5-四氢-1-(噻唑-5-基)甲基-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·草酸盐在实施例209得到的化合物(0.1g)中加入三氟乙酸(1ml)。将混合物室温搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，并将其溶解在乙酸乙酯(10ml)中。在该溶液中加入草酸(11mg)的甲醇(2ml)溶液。蒸出溶剂。在残余物中加入乙醚和己烷以沉淀出标题化合物(135mg)的不定形固体产品。
NMR(CD3OD)δ2.72-2.95(2H，m)，4.094(2H，s)，4.416(2H，s)，4.46-4.53(1H，m)，5.184(1H，d，J＝15.4Hz)，5.440(1H，s)，5.724(1H，d，J＝15.4Hz)，6.435(1H，d，J＝2.2Hz)，7.01-7.65(6H，m)，7.821(1H，s)，8.968(1H，s)实施例211N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2，3-二氢-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-3-乙酰胺(1)将1N氢氧化钠水溶液(1.5ml)加到实施例97-(1)中得到的化合物，5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2，3-二氢-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-3-乙酸甲酯(0.6g)的甲醇(6ml)溶液中。将混合物在60℃搅拌2小时。将反应混合物用水(50ml)稀释，酸化，再用乙酸乙酯(50ml)萃取两次。合并萃取液并用饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥然后减压蒸出溶剂得到5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2，3-二氢-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-3-乙酸(0.64g)的无色不定形固体产品。
1H-NMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，3.10-3.49(2H，m)，4.11(1H，
t，J＝6.4Hz)，4.20-4.36(2H，m)，4.90-5.00(1H，br)，7.16-7.49(7H，m)，9.80(1H，br)(2)在(1)得到的化合物(0.57g)和2-氟苄胺(0.16g)的二甲基甲酰胺溶液(5ml)中加入磷酸氰基二乙酯(O.22g)和三乙胺(0.19g)。将混合物室温搅拌10分钟。将反应混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，用水，5％硫酸氢钾水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化[洗脱剂乙酸乙酯-己烷(1∶1)]得到N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2，3-二氢-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-3-乙酰胺(0.75g)的无水不定形固体产品。
1H-NMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，3.06(1H，dd，J＝6.6，14.6Hz)，3.18(1H，dd，J＝6.6，14.6Hz)，4.16(1H，dd，J＝6.0，6.6Hz)，4.30(2H，d，J＝6.0Hz)，4.47(1H，dd，J＝5.0，15.4Hz)，4.61(1H，dd，J＝6.6，15.4Hz)，4.84-4.96(1H，br)，6.70-6.80(1H，br)，7.00-7.41(11H，m)，8.65-8.75(1H，br)实施例212N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-2，3-二氢-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-3-乙酰胺·单盐酸化物将实施例211得到的N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2，3-二氢-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-3-乙酰胺(O.16g)的三氟乙酸溶液(2ml)室温搅拌10分钟。将反应混合物减压浓缩，将其溶解在乙酸乙酯(20ml)中。在该溶液中加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(0.2ml)。减压蒸出溶剂。将残余物用乙醚-己烷(1∶1)洗涤，过滤收集N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-2，3-二氢-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-3-乙酰胺·单盐酸化物(0.13g)的无色不定形固体产品。
1H-NMR(CD3OD)δ3.29-3.32(2H，m)，3.9 5-4.01(1H，m)，4.23(2H，s)，4.49(2H，s)，7.02-7.85(11H，m)实施例213(3，5-反式)-N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-3-乙酰胺室温下，将乙酸(1ml)和氰基硼氢化钠(17mg)加到实施例211得到的N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2，3-二氢-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-3-乙酰胺(0.1g)的甲醇(2ml)溶液中。将混合物在60℃搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1N氢氧化钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂。将残余物通过硅胶柱层析纯化[洗脱剂己烷-乙酸乙酯(1∶1)]分别得到(3，5-顺)-N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-3-乙酰胺(0.08g)和(3，5-反式)-N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-3-乙酰胺(0.19g)的无色不定形固体产品。
3，5-顺式1H-NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，2.62(1H，dd，J＝7.0，15.0Hz)，2.77(1H，dd，J＝4.8，15.0Hz)，4.01(1H，dd，J＝4.8，7.0Hz)，4.22(2H，d，J＝5.0Hz)，4.46(2H，d，J＝6.2Hz)，4.84-4.98(1H，br)，5.19(1H，s)，6.55-6.65(1H，br)，6.82-7.31(11H，m)，7.55-7.65(1H，br)C30H32N4O4ClF+0.3H2O的元素分析理论值C62.94；H5.74；N9.79实测值C62.87；H5.86；N9.673，5-反式1H-NMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，2.56(1H，dd，J＝6.4，15.0Hz)，2.75(1H，dd，J＝6.6，15.0Hz)，3.82(1H，dd，J＝6.4，6.6Hz)，4.30(2H，d，J＝6.2Hz)，4.46(2H，d，J＝5.2Hz)，4.90-5.00(1H，br)，5.31(1H，s)，6.62(1H，s)，6.70-6.80(1H，br)，6.94-7.38(10H，m)，8.10-8.20(1H，br)实施例214(3，5-反式)-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-3-乙酰胺·二盐酸化物将实施例213得到的化合物，即(3，5-反式)-N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-3-乙酰胺(0.11g)的三氟乙酸溶液(1ml)室温搅拌10分钟。减压浓缩反应混合物，将其溶解在乙酸乙酯(20ml)。在该溶液中加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(0.2ml)。蒸出溶剂，将残余物用乙醚-己烷(1∶5)洗涤，过滤得到(3，5-反式)-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-3-乙酰胺·二盐酸化物(97mg)的无色不定形固体产品。
1H-NMR(CD3OD)δ2.92(1H，dd，J＝4.0，16.2Hz)，3.17(1H，dd，J＝8.8，16.2Hz)，4.22(2H，s)，4.38(1H，dd，J＝4.0，8.8Hz)，4.42(2H，s)，5.85(1H，s)，6.88(1H，d，J＝2.2Hz)，7.01-7.83(10H，m)实施例215(3，5-反式)-N-(2-氟苄基)-1-(4-联苯基甲基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-3-乙酰胺(1)室温下将乙酸(3ml)和氰基硼氢化钠(97mg)加到实施例97-(2)得到的化合物，即1-(4-联苯基甲基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2，3-二氢-2-氧代-1H-4，1-苯并二氮杂-3-乙酸甲酯(0.66g)的甲醇(6ml)溶液中。将混合物在60℃搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(10ml)稀释，用1N氢氧化钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂得到(3，5-反式)-1-(4-联苯基甲基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-3-乙酸甲酯(0.65g)的无色不定形固体产品。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43，1.44(共9H，每个s)，2.63(1H，dd，J＝4.6，16.4Hz)，2.96(1H，dd，J＝8.6，16.4Hz)，3.70(3H，s)，3.79(1H，dd，J＝4.6，8.6Hz)，4.20(2H，d，J＝5.2Hz)，4.25-4.30(1H，br)，4.70-4.80(1H，br)，4.82(1H，s)，4.86(1H，d，J＝14.4Hz)，5.46(1H，d，J＝14.4Hz)，6.49(1H，s)，6.97-7.58(15H，m)(2)在(1)得到的化合物(0.6g)的甲醇溶液(6ml)中加入1N氢氧化钠(1.2ml)。将混合物在60℃搅拌1小时。将反应混合物用水(50ml)稀释，酸化，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取两次。将总的萃取液用饱和盐水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂得到(3，5-反式)-1-(联苯基-4-甲基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-3-乙酸(0.62g)的无色不定形固体产品。
1H-NMR(CDCl3)δ1.32，1.34(共9H，每个s)，2.63(1H，dd，J＝6.0，17.0Hz)，2.84(1H，dd，J＝8.4，17.0Hz)，3.68(1H，dd，J＝6.0，8.4Hz)，4.10(2H，d，J＝5.2Hz)，4.15-4.20(1H，br)，4.70(1H，s)，4.72(1H，d，J＝14.8Hz)，5.39(1H，d，J＝14.8Hz)，6.40(1H，s)，6.84-7.47(15H，m)(3)将氰基磷酸二乙酯(0.15g)和三乙胺(0.13g)加到(2)得到的化合物，即(3，5-反式)-1-(4-联苯基甲基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-3-乙酸(0.53g)和2-氟苄胺(0.11g)的二甲基甲酰胺溶液(5ml)中。将混合物室温搅拌10分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水，5％硫酸氢钾水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化[洗脱剂己烷-乙酸乙酯(3∶2)]得到(3，5-反式)-N-(2-氟苄基)-1-(4-联苯基甲基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-3-乙酰胺(0.48g)的无色不定形固体产品。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，2.56(1H，dd，J＝5.4，15.0Hz)，2.81(1H，dd，J＝7.4，15.0Hz)，3.82(1H，dd，J＝5.4，7.4Hz)，4.16(2H，d，J＝7.0Hz)，4.48(2H，t，J＝4.8Hz)，4.76(1H，s)，4.77(1H，d，J＝14.6Hz)，5.49(1H，d，J＝14.6Hz)，6.46(1H，s)，6.65-6.75(1H，m)，6.89-7.56(19H，m)实施例216(3，5-反式)-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-3-乙酰胺·二盐酸化物将实施例215得到的化合物，(3，5-反式)-N-(2-氟苄基)-1-(联苯基-4-甲基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-3-乙酰胺(0.12g)的三氟乙酸溶液(2ml)室温搅拌10分钟。将反应混合物减压浓缩，然后将其溶解在乙酸乙酯(20ml)中。在该溶液中加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(0.2ml)，减压蒸出溶剂，将残余物用乙醇-乙醚(1∶10)重结晶得到(3，5-反式)-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-3-乙酰胺·二盐酸化物(88mg)的无色粉末状结晶产品。m.p.210-216℃1H-NMR(CDCl3)δ2.97(1H，dd，J＝3.6，16.0Hz)，3.28(1H，dd，J＝9.4，16.0Hz)，4.06(2H，s)，4.35(1H，dd，J＝3.6，9.4Hz)，4.43-4.45(2H，m)，4.98(1H，d，J＝14.6Hz)，5.12(1H，s)，5.58(1H，d，J＝14.6Hz)，6.77(1H，d，J＝2.2Hz)，7.00-7.73(19H，m)实施例217(3，5-反式)-N-(2-氟苄基)-1-(4-联苯基甲基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-4-甲基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-3-乙酰胺将实施例215得到的化合物，即(3，5-反式)-N-(2-氟苄基)-1-(4-联苯基甲基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-3-乙酰胺(0.2g)，碘甲烷(42mg)，碳酸钾(46mg)和二甲基甲酰胺(2ml)的混合物在60℃搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，用水，5％硫酸氢钾水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析[洗脱剂己烷-乙酸乙酯(3∶3)]纯化得到(3，5-反式)-N-(2-氟苄基)-1-(4-联苯基甲基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-4-甲基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-3-乙酰胺(0.21g)的无色不定形固体产品。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，2.14(3H，s)，2.61(1H，dd，J＝6.0，15.2Hz)，2.87(1H，dd，J＝8 .4，15.2Hz)，4.01(1H，s)，4.07(1H，dd，J＝6.0，8.4Hz)，4.14-4.25(2H，m)，4.42(1H，dd，J＝6.6，15.4Hz)，4.52(1H，dd，J＝6.6，15.4Hz)，4.70-4.80(1H，br)，4.84(1H，d，J＝14.6Hz)，5.48(1H，d，J＝14.6Hz)，6.39(1H，s)，6.93-7.57(20H，m)实施例218(3，5-反式)-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-4-甲基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-3-乙酰胺·二盐酸化物将实施例217得到的化合物，(3，5-反式)-N-(2-氟苄基)-1-(4-联苯基甲基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-4-甲基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-3-乙酰胺(0.1g)的三氟乙酸溶液(1ml)室温搅拌10分钟。将反应混合物减压浓缩，然后将残余物溶解在乙酸乙酯(20ml)中。在该溶液中加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(0.2ml)，减压蒸出溶剂，将残余物用乙醚-己烷(1∶1)洗涤，过滤得到(3，5-反式)-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-1-(联苯基-4-甲基)-7-氯-4-甲基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-3-乙酰胺·二盐酸化物(95mg)的无色不定形固体产品。
1H-NMR(CDCl3)δ2.15(3H，s)，2.62(1H，dd，J＝6.2，15.2Hz)，2.87(1H，dd，J＝8.6，15.2Hz)，3.77(2H，s)，4.03(1H，s)，4.08(1H，dd，J＝6.2，8.6Hz)，4.36-4.55(2H，m)，4.83(1H，d，J＝14.6Hz)，5.50(1H，d，J＝14.6Hz)，6.41(1H，s)，6.97-7.61(19H，m)实施例219
3，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-联苯基甲基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2，3，4，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰胺(1)将实施例(4)-(1)得到的2-(4-联苯基甲基)氨基-5-氯-α-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)硫羟苹果酸(0.14g)和对-甲苯磺酸(9mg)悬浮在甲苯(10ml)中。将悬浮液在80℃搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物溶解在二甲苯(10ml)中。将溶液加热回流15小时。将反应混合物浓缩，通过硅胶柱层析纯化得到5-[3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基]-7-氯-1，2，3，5-四氢-2-氧代-1-(4-苯基苄基)-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸(0.31g)的顺式化合物和反式化合物的混合物。
NMR(CDCl3)δ1.308，1.338(9H，每个s)，2.36-2.50(1H，m)，2.616(1/2H，d，J＝15.8Hz)，3.03-3.27(1H，m)，3.57-3.72(1H，m)，4.22-4.40(2H，m)，4.655(1/2×2H，s)，4.792(1/2×1H，s)，4.981(1/2×1H，s)，5.00-5.10(1H，br)，5.631(1H，d，J＝14.0Hz)，6.55-7.53(15H，m)(2)将(1)中得到的化合物(0.5g)和2-氟苄胺(1.0g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中。室温搅拌下向该溶液中加入氰基磷酸二乙酯(1.4g)和三乙胺(1.0g)。将反应混合物搅拌10分钟，用乙酸乙酯(200ml)稀释。将溶液依次用5％硫酸氢钾水溶液，饱和碳酸氢钠和水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到标题化合物，3，5-反式-N-(2-氟苄基)5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-1，2，3，5-四氢-2-氧代-1-(4-苯基苄基)-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰胺(1.7g)的无色结晶产品。
m.p.123-125℃NMR(CDCl3)δ1.437(9H，s)，2.353(1H，dd，J＝4.0，14.6Hz)，3.004(1H，dd，J＝10.2，14.6Hz)，3.849(1H，dd，J＝4.0，10.2Hz)，4.372(1H，d，J＝14.0Hz)，4.46-4.52(2H，m)，4.870(2H，s)，4.912(1H，s)，5.721(1H，d，J＝14.0Hz)，6.18-6.25(1H，br)，6.634(1H，s)，6.69-6.73(1H，br)，6.94-7.60(19H，m)实施例2203，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰胺·盐酸化物在实施例219得到的化合物(0.35g)中加入三氟乙酸(4ml)。将混合物室温搅拌10分钟。蒸出溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯(30ml)中。将溶液用1N氢氧化钠和水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂。在残余物中加入4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)得到盐酸化物，将其用乙酸乙酯和己烷的混合物结晶得到无色结晶产品(0.32g)。
m.p.280-283℃NMR(CDCl3)δ2.355(1H，dd，J＝3.2，14.2Hz)，3.004(1H，dd，J＝9.8，14.2Hz)，3.80-3.90(1H，m)，4.331(1H，dd，J＝6.2，13.4Hz)，4.381(1H，s)，4.46-4.52(2H，m)，4.874(2H，s)，5.762(1H，dd，J＝5.0，13.4Hz)，6.15-6.25(1H，br)，6.66-7.59(20H，m)实施例2213，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-联苯基甲基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰胺-S-氧化物将实施例219得到的化合物(1.18g)溶解在乙酸乙酯中，在其中加入间氯苯甲酸(0.27g)。将混合物在0℃搅拌5分钟，用乙酸乙酯(50ml)稀释。将溶液依次用亚硫酸氢钠、1N氢氧化钠和水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化以分离标题化合物的非对映异构体，分别得到非极性异构体(0.3g)的无色结晶产品和极性物质(0.5g)的无色不定形固体产品。
非极性异构体m.p.214-215℃NMR(CDCl3)δ1.431(9H，s)，2.865(1H，dd，J＝2.6，15.0Hz)，3.369(1H，dd，J＝11.4，15.0Hz)，3.606(1H，dd，J＝2.6，11.4Hz)，4.02-4.08(2H，m)，4.210(1H，s)，4.39-4.53(3H，m)，4.61-4.70(1H，br)，5.762(1H，d，J＝14.4Hz)，6.05-6.15(1H，br)，6.75-7.56(20H，m)极性异构体NMR(CDCl3)δ1.434(9H，s)，2.773(1H，dd，J＝5.0，15.0Hz)，3.992(1H，dd，J＝5.0，9.2Hz)，4.05-4.11(2H，m)，4.46-4.52(3H，m)，6.40-6.50(1H，br)，6.70-7.60(20H，m)实施例2223，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰胺-S-氧化物·盐酸化物在实施例221得到的非极性异构体(0.1g)中加入三氟乙酸(2ml)。将混合物室温搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，将其溶解在乙酸乙酯(10ml)中。在该溶液中加入4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)(0.1ml)。再将混合物浓缩。将混合物用乙醇和乙醚处理得到标题化合物的非极性异构体(91mg)。
m.p.182-186℃NMR(CD3OD)δ2.850(1H，dd，J＝2.2，14.8Hz)，3.415(1H，dd，J＝11.0，14.8Hz)，3.560(1H，dd，J＝2.2，11.0Hz)，3.956(2H，s)，4.34-4.52(2H，m)，4.641(1H，d，J＝14.2Hz)，4.749(1H，s)，5.723(1H，d，J＝14.2Hz)，6.616(1H，d，J＝8.0Hz)，6.982(1H，d，J＝2.0Hz)，7.07-7.76(19H，m)将实施例221得到的非极性异构体(0.1g)用与上述基本相同的方法处理得到标题化合物的极性异构体。
m.p.201-204℃NMR(CD3OD)δ2.844(1H，dd，J＝6.0，16.2Hz)，3.200(1H，dd，J＝9.6，16.2Hz)，3.867(1H，d，J＝13.0Hz)，3.962(1H，d，J＝13.0Hz)，4.008(1H，dd，J＝6.0，9.6Hz)，4.421(2H，s)，4.652(1H，d，J＝14.4Hz)，4.683(1H，s)，5.851(1H，d，J＝14.4Hz)，6.810(1H，br)，6.859(1H，d，J＝2.0Hz)，7.07-7.75(19H，m)实施例2233，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-联苯基甲基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰胺-S-二氧化物将3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并二氮杂-3-乙酰胺(0.3g)溶解在乙酸乙酯(3ml)中，向其中加入间氯苯甲酸(0.14g)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，依次用饱和亚硫酸氢钠，1N氢氧化钠和水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到结晶产品。将该产品用乙酸乙酯和己烷重结晶得到标题化合物(0.18g)的无色结晶产品。
NMR(CDCl3)δ1.432(9H，s)，2.827(1H，dd，J＝3.4，15.8Hz)，3.331(1H，dd，J＝10.2，15.8Hz)，4.03-4.06(2H，m)，4.443(1H，d，J＝13.6Hz)，4.48-4.62(4H，m)，5.897(1H，d，J＝13.6Hz)，6.15-6.25(1H，br)，6.87-7.57(21H，m)
实施例2243，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰胺-S-二氧化物·盐酸化物在实施例222得到的化合物(0.1g)中加入三氟乙酸(1ml)。将混合物室温搅拌10分钟。将反应混合物浓缩，将其溶解在乙酸乙酯(5ml)中。在该溶液中加入4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)(0.1ml)。蒸出溶剂得到结晶产品，将其用乙醇和乙醚重结晶得到标题化合物(85mg)的无色结晶产品。
NMR(CD3OD)δ2.832(1H，dd，J＝3.2，15.6Hz)，3.348(1H，dd，J＝11.2，15.6Hz)，3.863(1H，d，J＝13.6Hz)，3.972(1H，d，J＝13.6Hz)，4.378(1H，d，J＝15.8Hz)，4.487(1H，d，J＝15.8Hz)，4.527(1H，dd，J＝3.2，11.2Hz)，4.682(1H，d，J＝14.2Hz)，4.733(1H，s)，5.848(1H，d，J＝14.2Hz)，6.81-7.86(21H，m)实施例2253，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-1-(3，4-二苄氧基苄基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺-3，4-二苄氧基苯甲醛将3，4-二羟基苯甲醛(5.0g)，苄基溴(14.8g)，碳酸钾(13g)和N，N-二甲基甲酰胺(120ml)的混合物在60℃搅拌2小时。在反应混合物中加入冷水(200ml)，用乙酸乙酯萃取(150ml)。将有机层用5％碳酸氢钾水溶液和水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂得到3，4-二苄氧基苯甲醛(10.5g)的无色结晶。m.p87-88℃将2-氨基-5-氯-α-(3-叔丁氧羰基氨基结晶苯基)苄醇(0.6g)和3，4-二苄氧基苯甲醛(0.55g)溶解在甲醇(20ml)中。在溶液中加入乙酸(0.12g)和氰基硼氢化钠(0.13g)。将混合物在60℃搅拌1.5小时。将反应混合物浓缩，在其中加入水(50ml)和乙酸乙酯(80ml)，然后萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂得到2-(3，4-二苄氧基苄基)氨基-5-氯-α-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)苄醇(0.83g)的无色结晶。
m.p.118-120℃NMR(CDCl3)δ1.436(9H，s)，4.125(2H，s)，4.267(2H，d，J＝5.4Hz)，4.75-4.92(1H，m)，5.071(2H，s)，5.137(2H，s)，5.741(1H，s6.44-7.52(10H，m).)(2)将2-(3，4-二苄氧基苄基)-5-氯-α-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)苄醇(0.75g)溶解在乙酸乙酯(20ml)中。在该溶液中加入1N氢氧化钠(10ml)。搅拌下向该混合物中加入富马酰氯单乙酯(0.10g)。将反应混合物搅拌30分钟，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂。将残余物溶解在乙醇(30ml)中，在其中加入碳酸钾(0.6g)。将混合物在60℃搅拌40分钟。将反应混合物浓缩，在其中加入乙酸乙酯(50ml)和水(60m)。萃取混合物。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化。从最初的洗脱液中得到3，5-顺-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-1-(3，4-二苄氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯(0.15g)的无色油状产品。
NMR(CDCl3)δ1.251(3H，t，J＝7.2Hz)，1.425(9H，s)，2.858(1H，dd，J＝5.2，16.7Hz)，3.256(1H，dd，J＝8.6，16.7Hz)，3.456(1H，d，J＝15.8Hz)，4.04-4.37(4H，m)，4.55-4.66(2H，m)，4.88-5.06(1H，m)，5.099(2H，s)，5.855(1H，s)，6.52-7.47(20H，m)从随后的洗脱液中得到3，5-反式-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-1-(3，4-二苄氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯(0.6g)的无色油状产品。
NMR(CDCl3)δ1.259(3H，t，J＝7.2Hz)，1.443(9H，s)，2.760(1H，dd，J＝5.2，16.7hz)，3.147(1H，dd，J＝8.6，16.7Hz)，4.124(2H，q，J＝7.2Hz)，4.276(2H，d，J＝6.2Hz)，4.454(1H，dd，J＝5.0，8.7Hz)，4.897(1H，d，J＝14.8Hz)，5.104(2H，s)，5.148(2H，s)，5.165(21H，d，J＝14.8Hz)，5.366(1H，s)，6.498(1H，d，J＝2.2Hz)，6.68-7.47(19H，m)(3)将(2)中得到的反式化合物(0.6g)溶解在乙醇(15ml)中，在其中加入1N氢氧化钠(4ml)。将混合物在60℃搅拌50分钟。将反应混合物浓缩，用5％硫酸氢钾中和，再用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到3，5-反式-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-1-(3，4-二苄氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸(0.38g)的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.436(9H，s)，2.75-3.25(2H，m)，4.275(2H，d，J＝6.2Hz)，4.34-4.46(1H，m)，4.794(1H，d，J＝14.6Hz)，4.87-5.05(1H，m)，5.079(2H，s)，5.141(2H，s)，5.244(1H，d，J＝14.6Hz)，5.341(1H，s)，6.488(1H，br)，6.68-7.47(19H，m)
(4)将(3)中得到的化合物(0.35g)和2-氟苄胺(68mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中。在0℃和搅拌下向该溶液中加入氰基磷酸二乙酯(90mg)和三乙胺(60mg)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，并加入水(60ml)，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到标题化合物(0.36g)的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.433(9H，s)，2.698(1H，dd，J＝5.8，14.6Hz)，4.236(2H，d，J＝5.8Hz)，4.34-4.62(3H，m)，4.796(1H，d，J＝14.6Hz)，4.83-4.97(1H，m)，5.069(2H，s)，5.139(2H，s)，5.221(1H，d，J＝14.6Hz)，5.333(1H，s)，6.243(1H，t，J＝6.0Hz)，6.482(1H，d，J＝2.4Hz)，6.67-7.47(23H，m)实施例2263，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-(3，4-二苄氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·盐酸化物在实施例225中得到的化合物(50mg)中加入4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)(2ml)。将混合物搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，在其中加入乙酸乙酯(20ml)。再蒸出溶剂得到标题化合物(40mg)的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ2.348(2H，br)，2.716(1H，dd，J＝5.8，14.6Hz)，2.933(1H，dd，J＝7.2，14.6Hz)，3.802(2H，br)，4.33-4.58(3H，m)，4.775(1H，d，J＝14.6Hz)，5.055(2H，s)，5.124(2H，s)，5.234(1H，d，J＝14.6Hz)，5.345(1H，s)，6.397(1H，t，J＝5.8Hz)，6.495(1H，d，J＝2.2Hz)，6.68-7.47(23H，m)实施例2273，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-1-(3，4-二羟基苄基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺将实施例225中得到的3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-1-(3，4-二苄氧基苄基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.26g)溶解在乙酸乙酯(10ml)和甲醇(2ml)的混合物中。在该溶液中加入10％钯/碳(50mg)。将混合物在氢气氛中搅拌40分钟。将反应混合物过滤。将滤液用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂得到标题化合物(0.2g)的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.438 (9H，br)，2.669(1H，dd，J＝6.0，14.4Hz)，2.880(1H，dd，J＝7.2，14.4Hz)，4.05-4.62(5H，m)，4.92-5.25(2H，m)，5.38-5.86(1H，m)，6.28-7.45(14H，m)实施例2283，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-(3，4-二羟基苄基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·盐酸化物在实施例227中得到的化合物(0.17g)中加入4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)(2ml)。将混合物搅拌30分钟。蒸出溶剂得到标题化合物(0.16g)的无色不定形固体产品。
NMR(DMSO-d6)δ2.620(1H，dd，J＝5.8，15.2Hz)，2.833(1H，dd，J＝7.4，15.2Hz)，3.92-4.45(5H，m)，4.686(1H，d，J＝14.4Hz)，5.339(1H，d，J＝14.4Hz)，5.451(1H，s)，6.360(1H，d，J＝2.0Hz)，6.42-7.72(13H，m)，8.401(2H，br)，8.549(1H，br)，8.65-9.25(1H，m)实施例2293，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(4-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-1-(4-苄氧基苄基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(1)将2-氨基-5-氯-α-(4-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)苄醇(1.0g)和4-苄氧基苯甲醛(0.65g)溶解在甲醇(20ml)中。在该溶液中加入乙酸(0.2g)和氰基硼氢化钠(0.2g)。将混合物在60℃搅拌50分钟。将反应混合物浓缩，在其中加入水(50ml)和乙酸乙酯(60ml)，然后萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到2-(4-苄氧基苄基)氨基-5-氯-α-(4-叔丁氧羰基氨基)苄醇(1.05g)的无色结晶。
NMR(CDCl3)δ1.450(9H，s)，4.164(2H，s)，4.317(2H，d，J＝5.4Hz)，4.88-4.92(1H，m)，5.046(2H，s)，5.797(1H，s)，6.538(1H，d，J＝8.6Hz)，6.83-7.47(15H，m)(2)将(1)中得到的化合物溶解在乙酸乙酯(30ml)中，在其中加入1N氢氧化钠(10ml)。搅拌下向该混合物中加入富马酰氯单乙酯(0.29g)。将反应混合物搅拌30分钟。然后，分离有机层，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂。将残余物溶解在乙醇(20ml)中，在其中加入碳酸钾(0.7g)。将混合物在60℃搅拌40分钟。将反应混合物浓缩，在其中加入乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)，然后萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂。将残余物溶解在乙醇(20ml)中，将混合物在60℃搅拌40分钟。将反应混合物浓缩，在其中加入水(60ml)和乙酸乙酯(50ml)，然后萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂。将残余物通过硅胶柱层析纯化。从最初的洗脱液中得到3，5-顺-1-(4-苄氧基苄基)-5-(4-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯(0.2g)的无色油状产品。
NMR(CDCl3)δ1.261(3H，t，J＝7.2Hz)，1.439(9H，s)，2.872(1H，dd，J＝7.8，16.7Hz)，3.188(1H，dd，J＝7.8，16.7Hz)，3.722(1H，d，J＝16.0Hz)，4.14(2H，q，J＝7.2Hz)，4.55-4.73(2H，m)，4.77-4.92(1H，m)，5.03(2H，s)，5.870(1H，s)，6.78-7.47(16H，m)从随后的洗脱液中得到3，5-反式-1-(4-苄氧基苄基)-5-(4-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯(0.85g)的无色油状产品。
NMR(CDCl3)δ1.245(3H，t，J＝7.2Hz)，1.466(9H，s)，2.758(1H，dd，J＝5.6，16.8Hz)，3.102(1H，dd，J＝8.2，16.8Hz)，4.124(2H，q，J＝7.2Hz)，4.336(2H，d，J＝6.0Hz)，4.450(1H，dd，J＝5.6，8.2Hz)，4.745(1H，d，J＝14.6Hz)，4.83-4.96(1H，m)，5.044(2H，s)，5.365(1H，s)，5.4 30(1H，d，J＝14.6Hz)，6.508(1H，d，J＝1.8Hz)，6.84-7.47(15H，m).
(3)将(2)中得到的3，5-反式-1-(4-苄氧基苄基)-5-(4-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯(0.85g)溶解在四氢呋喃(5ml)和甲醇(10ml)的混合物中。在该溶液中加入1N氢氧化钠(3ml)。将混合物在60℃搅拌50分钟。将反应混合物用水(80ml)稀释，用5％碳酸氢钾中和，然后用乙酸乙酯(60ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂。将残余物通过硅胶柱层析纯化得到3，5-反式-1-(4-苄氧基苄基)-5-(4-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸(0.55g)的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.462(9H，s)，2.831(1H，dd，J＝5.0，16.7Hz)，3.147(1H，dd，J＝8.0，16.7Hz)，4.333(2H，d，J＝5.6Hz)，4.412(1H，dd，J＝5.2，8.0Hz)，4.776(1H，d，J＝14.6Hz)，4.83-4.98(1H，m)，5.037(2H，s)，5.37 3(1H，s)，5.405(1H，d，J＝14.6Hz)，6.518(1H，d，J＝2.0Hz)，6.83-7.47(15H，m)(4)将(3)中得到的化合物(0.55g)和2-氟苄胺(0.13g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中。搅拌下向该溶液中加入氰基磷酸二乙酯(0.16g)和三乙胺(0.11g)。将反应混合物室温搅拌30分钟，在其中加入水(50ml)和乙酸乙酯(80ml)，然后萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到标题化合物，3，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-苄氧基苄基)-5-(4-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.55g)的无色不定形固体产品。NMR(CDCl3)δ1.472(9H，s)，2.694(1H，dd，J＝6.4，14.5Hz)，2.897(1H，dd，J＝7.0，14.5Hz)，4.333(2H，d，J＝6.0Hz)，4.38-4.62(2H，m)，4.691(1H，d，J＝14.6Hz)，5.036(2H，s)，5.332(1H，s)，5.436(1H，d，J＝14.6Hz)，6.23-6.35(1H，m)，6.481(1H，d，J＝2.0Hz)，6.83-7.47(19H，m)实施例2303，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(4-氨基甲基苯基)-1-(4-苄氧基苄基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·盐酸化物将实施例229得到的3，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-苄氧基苄基)-5-(4-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(50mg)溶解在乙酸乙酯(1ml)中。在该溶液中加入1N氯化氢(乙酸乙酯溶液)(2ml)。将混合物搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，在其中加入乙酸乙酯(20ml)。再蒸出溶剂得到标题化合物(38mg)的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ2.677(1H，dd，J＝6.0，14.5Hz)，2.894(1H，dd，J＝7.2，14.5Hz)，3.35-4.05(4H，m)，4.32-4.58(3H，m)，4.722(1H，d，J＝14.8Hz)，5.019(2H，s)，5.347(1H，d，J＝14.8Hz)，5.354(1H，s)，6.478(1H，d，J＝2.2Hz)，6.62-6.63(1H，m)，6.83-7.45(19H，m)实施例2313，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(4-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-1-(4-羟基苄基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺将实施例230得到的3，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-苄氧基苄基)-5-(4-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.45g)溶解在乙酸乙酯(20ml)和甲醇(5ml)的混合物中。在该溶液中加入10％钯/碳(0.1g)。将混合物在氢气氛中搅拌50分钟。将反应混合物过滤。将滤液用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂得到标题化合物(0.36g)的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.465(9H，s)，2.732(1H，dd，J＝6.4，14.6Hz)，2.878(1H，dd，J＝6.8，14.6Hz)，4.296(2H，d，J＝5.8Hz)，4.33-4.67(4H，m)，4.85-5.03(1H，m)，5.263(1H，s)，5.403(1H，d，J＝14.4Hz)，6.445(1H，d，J＝2.2Hz)，6.48-6.76(1H，m)，6.63-7.37(19H，m)实施例2323，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(4-氨基甲基苯基)-7-氯-1-(4-羟基苄基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·盐酸化物将实施例231得到的3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(4-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-1-(4-羟基苄基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.16g)溶解在乙酸乙酯(2ml)中。在该溶液中加入4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)(3ml)。将混合物搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，用乙醚处理得到标题化合物(0.14g)的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ2.734(1H，dd，J＝6.2，14.8Hz)，2.889(1H，dd，J＝7.0，14.8Hz)，3.93(2H，br)，4.32-4.50(3H，m)，4.639(1H，d，J＝14.4Hz)，5.325(1H，s)，5.434(1H，d，J＝14.4Hz)，6.448(1H，s)，6.78-7.62(14H，m)实施例2333，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-联苯基甲基)-5-(5-叔丁氧羰基氨基甲基-2-甲氧基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(1)将4-叔丁氧羰基氨基甲基-2-溴茴香醚3-溴-4-甲氧基苯甲醛(5.0g)溶解在甲醇(100ml)中，在其中加入硼氢化钠(0.5g)。将混合物室温搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，在其中加入水(100ml)和乙酸乙酯(15ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物溶解在甲苯(80ml)中。在该溶液中加入亚硫酰氯(2.8g)和吡啶(0.5ml)。将混合物室温甲苯40分钟。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液将反应混合物分解。分离有机层，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中。在该溶液中加入邻苯二甲酰亚胺钾(5.2g)。将混合物在80℃搅拌1小时。在该反应混合物中加冷水，再用乙酸乙酯(150ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物溶解在乙醇(150ml)和四氢呋喃(20ml)的混合物中。在该溶液中加入水合肼(2ml)，将混合物在80℃搅拌2小时。过滤除去不溶物，将滤液浓缩，在其中加入乙酸乙酯(150ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)。振摇混合物。分离有机层，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯(60ml)和四氢呋喃(20ml)的混合物中。在该溶液中加入重碳酸二叔丁酯(di-ter-butyl dicarbonate)(4.6g)。将混合物搅拌40分钟。将反应混合物用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到4-叔丁氧羰基氨基甲基-2-溴茴香醚(5.7g)的无色油状产品。
NMR(CDCl3)δ1.460(9H，s)，3.885(3H，s)，4.227(2H，d，J＝6.0Hz)，4.70-4.93(1H，m)，6.853(1H，d，J＝8.4Hz)，7.198(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，7.472(1H，d，J＝2.0Hz)(2)2-氨基-4-氯-5’-叔丁氧羰基氨基甲基-2’-甲氧基二苯酮将(1)中得到的4-叔丁氧羰基氨基甲基-2-溴茴香醚(5.5g)和N-甲基-N-甲氧基-2-氨基-4-氯苯甲酰胺(4.09g)溶解在四氢呋喃(120ml)中。将溶液冷却到-78℃，搅拌下在40分钟内向其中滴加正丁基锂(1.6mol/L，己烷溶液)(57ml)。在该反应混合物中加入水(150ml)和乙酸乙酯(200ml)。萃取混合物。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到2-氨基-4-氯-5’-叔丁氧羰基氨基甲基-2’-甲氧基二苯酮(5.5g)的黄色油状产品。
NMR(CDCl3)δ1.448(9H，s)，3.762(3H，s)，4.280(2H，d，J＝6.0Hz)，4.78-4.93(1H，m)，6.421(2H，br)，6.62-7.43(6H，m)(3)将(2)中得到的化合物(5.5g)溶解在甲醇(60ml)中。室温搅拌下向该溶液中加入硼氢化钠(1.5g)，将反应混合物浓缩，在其中加入乙酸乙酯(80ml)和水(100ml)。萃取混合物。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂得到2-氨基-5-氯-α-(5-叔丁氧羰基氨基甲基-2-甲氧基)-苄醇(5.6g)的无色油状产品。
NMR(CDCl3)δ1.438(9H，s)，3.857(3H，s)，4.2 17(2H，d，J＝5.8Hz)，4.73-4.92(1H，m)，5.981(1H，s)，6.607(1H，d，J＝8.4Hz)，6.85-7.33(5H，m)(4)将(3)中得到的化合物(2.5g)和4-苯基苯甲醛(1.2g)溶解在甲醇(40ml)。搅拌下向该溶液中加入乙酸(0.45g)和氰基硼氢化钠(0.48g)。将反应混合物在60℃搅拌30分钟，然后浓缩。将浓缩物通过加入水(100ml)和乙酸乙酯(120ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂得到2-(4-联苯基甲基)-5-氯-α-(5-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧基)苄醇(3.3g)的无色油状产品。
NMR(CDCl3)δ1.426(9H，s)，3.732(3H，s)，4.210(2H，d，J＝5.8Hz)，4.35(2H，s)，4.65-4.85(1H，m)，6.035(1H，s)，6.701(1H，d，J＝8.6Hz)，6.84-7.63(14H ，m)(5)将(4)中所得的化合物(3.3g)溶解在乙酸乙酯(30ml)中，在其中加入1N氢氧化钠(20ml)。搅拌下向该混合物中加入富马酰氯单乙酯(1.05g)。将反应混合物搅拌20分钟。然后分离有机层，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物溶解在乙醇(80ml)中。在该溶液中加入碳酸钾(3.5g)。将混合物在60℃搅拌1.5小时。将反应混合物浓缩，在其中加入乙酸乙酯(100ml)和水(80ml)。将混合物萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂。将残余物通过硅胶柱层析纯化得到3，5-反式-1-(4-联苯基甲基)-5-(5-叔丁氧羰基氨基甲基-2-甲氧基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯(3.5g)的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.260(3H，t，J＝7.4Hz)，1.466(9H，s)，2.805(1H，dd，J＝5.2，16.6Hz)，3.173(1H，dd，J＝8.6，16.6Hz)，3.397(3H，s)，4.160(2H，q，J＝7.4Hz)，4.298(2H，d，J＝5.6Hz)，4.507(1H，dd，J＝5.2，8.6Hz)，4.72-4.92(1H，m)，4.965(1H，d，J＝15.0Hz)，5.505(1H，d，J＝15.0Hz)，5.911(1H，s)，6.546(1H，s)，6.752(1H，d，J＝8.4Hz)，7.23-7.63(13H，m)(6)将(5)中得到的化合物(3.3g)溶解在四氢呋喃(30ml)和甲醇(50ml)的混合物中。在该溶液中加入1N氢氧化钠(20ml)。将混合物在60℃搅拌40分钟。将反应混合物浓缩，用水(100ml)稀释。将溶液用5％硫酸氢钾水溶液中和，然后用乙酸乙酯(150ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂。将残余物通过硅胶柱层析纯化得到到3，5-反式-1-(4-联苯基甲基)-5-(5-叔丁氧羰基氨基甲基-2-甲氧基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸(1.7g)的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.446(9H，s)，2.84-3.23(2H，m)，3.404(3H，s)，4.283(2H，d，J＝5.6Hz)，4.43-4.85(2H，m)，4.941(1H，d，J＝15.0Hz)，5.517(1H，d，J＝15.0Hz)，5.914(1H，s)，6.544(1H，s)，6.741(1H，d，J＝8.4Hz)，7.13-7.58(13H，m)(7)将(6)中得到的化合物(0.3g)和2-氟苄胺(68mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中。在0℃和搅拌下向该溶液中加入氰基磷酸二乙酯(90mg)和三乙胺(80mg)。将反应混合物室温搅拌20分钟，然后在其中加入冰水和乙酸乙酯(50ml)。萃取混合物。将有机层用水洗涤并无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到标题化合物，即3，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-联苯基甲基)-5-(5-叔丁氧羰基氨基甲基-2-甲氧基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.21g)的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.454(9H，s)，2.738(1H，dd，J＝5.4，14.4Hz)，2.994(1H，dd，J＝7.8，14.4Hz)，3.380(3H，s)，4.244(2H，d，J＝6.0Hz)，4.37-4.65(3H，m)，4.73-4.85(1H，m)，4.903(1H，d，J＝15.2Hz)，5.517(1H，d，J＝15.2Hz)，5.89 1(1H，s)，6.28-6.42(1H，m)，6.542(1H，d，J＝1.8Hz)，6.750(1H，d，J＝8.6Hz)，6.96-7.58(17H，m)实施例2343，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(5-氨基甲基-2-甲氧基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·盐酸化物将4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)(2ml)加入实施例233得到的3，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-联苯基甲基)-5-(5-叔丁氧羰基氨基甲基-2-甲氧基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.16g)中。将混合物搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，在其中加入乙酸乙酯(30ml)。蒸出溶剂得到标题化合物(0.14g)的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ2.765(1H，dd，J＝5.6，14.4Hz)，2.991(1H，dd，J＝7.6，14.4Hz)，3.391(3H，s)，3.62-4.05(2H，m)，4.38-4.62(3H，m)，4.900(1H，d，J＝15.2Hz)，5.516(1H，d，J＝15.2Hz)，5.909(1H，s)，6.45-6.63(2H，m)，6.752(1H，d，J＝8.4Hz)，6.92-7.62(17H，m)实施例2353，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(2-苄氧基苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(1)将实施例1(2)中得到的2-氨基-5-氯-α-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)苄醇(0.5g)和2-苄氧基苯甲醛(0.7g)溶解在甲醇(20ml)中。在该溶液中加入乙酸(0.15g)和氰基硼氢化钠(0.16g)。将混合物在60℃搅拌40分钟。将反应混合物浓缩，在其中加入水(50ml)和乙酸乙酯(60ml)，然后萃取混合物。分离有机层，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到2-(2-苄氧基苄基氨基)-5-氯-α-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)苄醇(1.05g)的无色油状产品。
NMR(CDCl3)δ1.441(9H，s)，4.248(2H，d，J＝5.8Hz)，4.328(2H，br)，5.061(2H，s)，5.749(1H，s)，6.554(1H，d，J＝8.8Hz)，6.82-7.52(14H，m)(2)将(1)中得到的化合物(1.05g)溶解在乙酸乙酯中。在该溶液中加入1N氢氧化钠(20ml)。搅拌下向该混合物中加入富马酰氯单乙酯(0.33g)的乙酸乙酯(2ml)溶液。将反应混合物搅拌20分钟。然后分离有机层，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物溶解在乙醇(30ml)中。在该溶液中加入碳酸钾(0.7g)。将混合物在60℃搅拌1.5小时。将反应混合物浓缩，在其中加入乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)。然后萃取混合物。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化。从最初的洗脱液中得到3，5-顺式-1-(2-苄氧基苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯(0.15g)的无色油状产品。
NMR(CDCl3)δ1.233(3H，t，J＝7.2Hz)，1.422(9H，s)，2.862(1H，dd，J＝5.8，16.6Hz)，3.199(1H，dd，J＝8.0，16.6Hz)，3.958(1H，d，J＝16.6Hz)，4.03-4.22(4H，m)，4.465(1H，d，J＝16.6Hz)，4.666(1H，dd，J＝5.8，8.0Hz)，4.72-4.88(1H，m)，4.942(2H，s)，5.876(1H，s)，6.82-7.45(16H，m)从随后的洗脱液中得到3，5-反式-1-(2-苄氧基苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯(0.45g)的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.240(3H，t，J＝7.2Hz)，1.423(9H，s)，2.749(1H，dd，J＝5.2，16.7Hz)，3.109(1H，dd，J＝8.2，16.7Hz)，4.132(2H，q，J＝7.2Hz)，4.311(2H，d，J＝6.0Hz)，4.481(1H，dd，J＝5.4，8.4Hz)，4.73-4.85(1H，m)，4.899(1H，d，J＝11.4Hz)，5.021(1H，d，J＝11.4Hz)，5.178(1H，d，J＝15.0Hz)，5.289(1H，d，J＝15.0Hz)，5.583(1H，s)，6.465(1H，d，J＝2.2Hz)，7.83-7.48(15H，m)(3)将(2)中得到的3，5-顺式化合物和3，5-反式式化合物的混合物(0.7g)溶解在四氢呋喃(5ml)和乙醇(10ml)的混合物中。在该溶液中加入1N氢氧化钠(3ml)。将混合物在60℃搅拌30分钟。将反应混合物浓缩。将浓缩物用水(20ml)稀释，用5％硫酸氢钾水溶液中和，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂得到3，5-顺式和3，5-反式-1-(2-苄氧基苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸(0.62g)的无色不定形固体混合物产品。
NM-R(CDCl3)δ1.412(9×1/5H，s)，1.454(9×4/5H，s)，2.75-3.26(2H，m)，3.85-4.63(4H，m)，4.75-5.36(4H，m)，5.597(4/5H，s)，5.894(1/5H，s)，6.466(1/5 ，br)，6.75-7.45(151/5H，m)(4)将(3)中得到的化合物(0.6g)和2-氟苄胺(0.14g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中。搅拌下向该溶液中加入氰基磷酸二乙酯(0.16g)和三乙胺(0.12g)。将反应混合物室温搅拌30分钟，在其中加入水(40ml)和乙酸乙酯(50ml)，然后萃取混合物。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂。将残余物通过硅胶柱层析纯化得到标题化合物，3，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(2-苄氧基苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.5g)的无色不定形产品。
NMR(CDCl3)δ1.450(9H，s)，2.680(1H，dd，J＝5.8，14.2Hz)，2.912(1H，dd，J＝7.21，14.2Hz)，4.278(2H，d，J＝6.0Hz)，4.32-4.61(3H，m)，4.73-5.36(5H，m)，5.552(1H，s)，6，23-6.38(1H，m)，6.442(1H，d，J＝2.4Hz)，6.88-7.43(19H，m)m.p.173-174℃实施例2363，5-反式-N-(2-氟苄基)-4-(3-氨基甲基苯基)-1-(2-苄氧基苄基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·盐酸化物将4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)(3ml)加入实施例235得到的3，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(2-苄氧基苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.1g)中。将混合物搅拌40分钟。将反应混合物浓缩，在其中加入乙酸乙酯(30ml)。蒸出溶剂得到标题化合物(92mg)的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ2.701(1H，dd，J＝5.8，14.4Hz)，2.918(1H，dd，J＝7.2，14.4Hz)，3.846(2H，br)，4.33-4.62(3H，m)，4.899(1H，d，J＝11.6Hz)，5.016(1H，d，J＝11.6Hz)，5.154(1H，d，J＝15.4Hz)，5.276(1H，d，J＝15.4Hz)，5.584(1H，s)，6.385(1H，m)，6.473(1H，d，J＝2.2Hz)，6.82-7.45(19H，m)实施例237
3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-1-(2-羟基苄基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺将实施例235得到的3，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(2-苄氧基苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.45g)溶解在乙酸乙酯(20ml)和甲醇(5ml)的混合物中。在该溶液中加入10％钯/碳(0.15g)。将混合物在氢气氛中搅拌1.5小时。将反应混合物过滤。滤液用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂得到标题化合物(0.32g)无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.448(9H，s)，2.677(1H，dd，J＝6.0，14.6Hz)，2.919(1H，dd，J＝7.6，14.6Hz)，4.244(2H，d，J＝5.6Hz)，4.34-4.85(5H，m)，5.070(2/3H，s)，5.115(1/3H，s)，5.496(2/3H，s)，5.569(1/3H，s)，6.12-6.26(1H，m)，6.46-7.55(15H，m)实施例2383，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-(2-羟基苄基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·盐酸化物将4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)(4ml)加入实施例237得到的化合物(0.28g)中。将混合物搅拌40分钟。将反应混合物浓缩，在其中加入乙酸乙酯(30ml)。蒸出溶剂得到标题化合物(0.18g)的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ2.62-2.98(2H，m)，3.72-3.95(2H，m)，4.25-4.66(4H，m)，5.231(1h，s)，5.47-5.62(1H，m)，6.32-6.44(1H，m)，6.48-7.55(15H，m)实施例2393，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-联苯基甲基)-5-(N-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(1)将N-叔丁氧羰基-5-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.9g)和N-甲基-N-甲氧基-2-氨基-5-氯苯甲酰胺(0.68g)溶解在四氢呋喃(15ml)中。将溶液冷却至-78℃，搅拌下在30分钟内向其中滴加正丁基锂(1.6mol，己烷溶液)(9ml)。将反应混合物用水(50ml)分解，再用乙酸乙酯(80ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到2-(N-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)羰基-4-氯-苯胺(0.26g)的黄色结晶产品。m.p.159-160℃NMR(CDCl3)δ1.490(9H，s)，2.730(2H，t，J＝5.8Hz)，3.593(2H，t，J＝6.0Hz)，4.648(2H，s)，6.425(2H，br)，6.685(1H，d，J＝8.8Hz)，7.08-7.32(5H，m)(2)将(1)中得到的化合物(0.24g)溶解在甲醇(3ml)中。搅拌下向该溶液中加入硼氢化钠(0.05g)。将反应混合物搅拌20分钟，然后浓缩。将浓缩物用乙酸乙酯(20ml)和水(30ml)的混合物萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂得到2-氨基-5-氯-α-(N-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)苄醇(0.22g)的无色油状产品。
NMR(CDCl3)δ1.476(9H，s)，2.46-2.93(2H，m)，3.57(2H，t，J＝5.8Hz)，3.85-4.20(2H，m)，4.606(2H，s)，5.955(1H，s)，6.60-7.42(6H，m)(3)将(2)中得到的化合物(0.22g)和4-苯基苯甲醛(0.13g)溶解在甲醇(10ml)中。向该溶液中加入乙酸(0.05g)和氰基硼氢化钠(0.05g)。将混合物在60℃搅拌30分钟。将反应混合物用水(30ml)稀释，再用乙酸乙酯(4ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物用硅胶柱层析纯化得到2-(4-联苯基甲基氨基)-5-氯-α-(N-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)苄醇(0.26g)的无色油状产品。
NMR(CDCl3)δ1.466(9H，s)，2.45-2.92(2H，m)，3.40-3.70(2H，m)，4.387(2H，br)，4.610(2H，s)，5.0-5.2(1H，m)，6.004(1H，s)，6.629(1H，d，J＝8.6Hz)，6.735(1H，d，J＝2.4Hz)，7.05-7.65(13H，m)(4)将(3)中得到的化合物(0.26g)溶解在乙酸乙酯(10ml)中，在其中加入1N氢氧化钠(3ml)。搅拌下向该混合物中加入富马酰氯单乙酯(0.095mg)。将反应混合物搅拌20分钟。分离有机层，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物溶解在乙醇(12ml)中。在该溶液中加入碳酸钾(0.2g)。将混合物在60℃搅拌1小时。将反应混合物浓缩，在其中加入水(20ml)和乙酸乙酯。萃取混合物。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到3，5-反式-1-(4-联苯基甲基)-5-(N-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯(0.28g)的无色油状产品。
NMR(CDCl3)δ1.268(3H，t，J＝7.2Hz)，1.316(9H，br)，2.50-3.50(4H，m)，2.83(1H，dd，J＝5.4，16.7Hz)，4.17(2H，q，J＝7.2Hz)，4.341(1H，d，J＝17.0Hz)，4.48(1H，dd，J＝5.4，8.0Hz)，4.592(1H，d，J＝17.0Hz)，4.75(1H，m)，5.545(1H，s)，5.62-5.85(1H，m)，6.462(1H，s)，7.0-7.7(14H，m)
(5)在(4)中得到的化合物(0.28g)在四氢呋喃(5ml)和甲醇(10ml)混合物的溶液中加入1N氢氧化钠。将混合物在60℃搅拌40分钟。将反应混合物浓缩，用水(10ml)稀释并用5％硫酸氢钾中和，然后用乙酸乙酯(30ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到3，5-反式-1-(4-联苯基甲基)-5-(N-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸(0.2g)的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.375(9H，br)，2.80-3.40(4H，m)，2.88(1H，dd，J＝5.2，16.8Hz)，3.18(1H，dd，J＝8.0，16.8Hz)，4.341(1H，d，J＝16.8Hz)，4.44(1H，dd，J＝5.4，7.9Hz)，4.596(1h，d，J＝16.8Hz)，4.66-4.90(1H，m)，5.550(1H，s)，5.62-5.82(1H，m)，6.475(1H，s)，7.0-7.65(14H，m)(6)将(5)中得到的化合物(0.15g)和2-氟苄胺(0.035g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中。在该溶液中加入氰基磷酸二乙酯(0.45g)，再进一步加入三乙胺(0.05g)。将反应混合物搅拌30分钟，用水(20ml)稀释，再用乙酸乙酯(30ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到标题化合物，3，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-联苯基甲基)-5-(N-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.16g)的无色结晶产品。
NMR(CDCl3)δ1.369(9H，br)，2.55-3.40(2H，m)，2.75(1H，dd，J＝6.0，14.6Hz)，2.96(1H，dd，J＝7.0，14.6Hz)，4.25-4.85(6H，m)，5.20(1H，s)，5.55-5.80(1H，m)，6.256(1H，br)，6.43(1H，br)，6.95-7.65(18H，m)m.p.125-127℃实施例2403，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-联苯基甲基)-1，2，3，5-四氢-5-(1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-7-氯-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·盐酸化物将4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)(3ml)加到实施例239得到的3，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-联苯基甲基)-5-(N-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.13g)中。将混合物搅拌2小时。将反应混合物浓缩，在其中加入乙酸乙酯(30ml)，蒸出溶剂得到标题化合物(0.1g)的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.10-1.17(2H，m)，2.508(2H，t，J＝6.0Hz)，2.74(1H，dd，J＝6.2，14.4Hz)，2.96(1H，dd，J＝7.0，14.4Hz)，3.882(2H，s)，4.35-4.70(4H，m)，5.44 6(1H，s)，5.828(1H，d，J＝14.4Hz)，6.15-6.35(1H，m)，6.464(1H，d，J＝1.6Hz)，6.92-7.60(18H，m)m.p.(游离形式)184-185℃实施例2413，5-反式-N-异丙基-1-(4-联苯基甲基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺将实施例4(2)中得到的3，5-反式-1-(4-联苯基甲基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸(0.11g)和异丙基胺(15mg)溶解在N，N-二甲基甲酰(3ml)中。在0℃和搅拌下向该溶液中加入氰基磷酸二乙酯(35mg)和三乙胺(22mg)。将反应混合物室温搅拌20分钟，再用乙酸乙酯(30ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到标题化合物(0.12g)的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.126(3H，d，J＝4.2Hz)，1.158(3H，d，J＝4.2Hz)，1.439(9H，s)，2.621(1H，dd，J＝6.0，14.0Hz)，2.842(1H，dd，J＝7.4，14.0Hz)，4.22 1(2H，d，J＝5.4Hz)，4.525(1H，dd，J＝6.2，7.3Hz)，4.65-4.85(1H，m)，4.936(1H，d，J＝14.8Hz)，5.378(1H，s)，5.413(1H，d，J＝14.8Hz)，6.495(1H，d，J＝2.0Hz)，6.95-7.62(15H，m)实施例2423，5-反式-N-异丙基-1-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·盐酸化物在实施例241得到的化合物(90mg)的4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)(2ml)溶液搅拌30分钟，将其浓缩。在浓缩物中加入乙酸乙酯(10ml)。将混合物再浓缩得到标题化合物(72mg)的无色不定形固体产品。NMR(CDCl3)δ1.125(3H，d，J＝4.0Hz)，1.158(3H，d，J＝4.0Hz)，2.6 31(1H，dd，J＝6.2，14.2Hz)，2.836(1H，dd，J＝7.6，14.2Hz)，
3.798(2H，br)，4.526(1H，dd，J＝6.6，6.6Hz)，4.905(1H，d，J＝14.6Hz)，5.383(1H，s)，5.440(1H，d，J＝14.6Hz)，5.683(1H，d，J＝8.0Hz)，6.515(1H，d，J＝1.8Hz)，6.88-7.63(15H，m)实施例243N-[3，5-反式-1-(4-联苯基甲基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-吡咯烷将实施例4(2)中得到的3，5-反式-1-(4-联苯基甲基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸(0.1g)和吡咯烷(15mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中。在0℃和搅拌下向该溶液中加入氰基磷酸二乙酯(35mg)和三乙胺(30mg)。将反应混合物室温搅拌20分钟，向其中加入水(20ml)和乙酸乙酯(30ml)，然后萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到标题化合物(0.15g)的无色油状产品。
NMR(CDCl3)δ1.435(9H，s)，1.65-2.08(4H ，m)，2.692(1H，dd，J＝4.6，16.0Hz)，3.05-3.65(6H，m)，4.225(2H，d，J＝6.0Hz)，4.635(1H，dd，J＝4.6，8.7Hz)，4.68-4.83(1H，m)，4.892(1H，d，J＝14.6Hz)，5.371(1H，s)，5.491(1H，d，J＝14.6Hz)，6.485(1H，s)，6.88-7.6 3(15H，m)实施例244N-[3，5-反式-5-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-吡咯烷盐酸化物将实施例243得到的化合物(0.15g)的4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)(2ml)的溶液搅拌30分钟，将其浓缩。在该浓缩物中加入乙酸乙酯(20ml)。再蒸出溶剂得到标题化合物(55mg)的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.76-2.05(4H，m)，2.706(1H，dd，J＝4.8，15.7Hz)，3.139(1H，dd，J＝8.6，15.7Hz)，3.33-3.63(4H，m)，3.791(2H，br)，4.640(1H，dd，J＝4.8，8.8Hz)，4.866(1H，d，J＝14.6Hz)，5.379(1H，s)，5.513(1H，d，J＝14.6Hz)，6.5111(1H，br)，6.93-7.63(15H，m)实施例2453，5-反式-N-(2-甲氧基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺将实施例4(2)中得到的3，5-反式-1-(4-联苯基甲基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸(0.3g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中。在该溶液中加入2-甲氧基苯胺(0.118g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸化物(91mg)和4-二甲基氨基吡啶(58mg)。将混合物搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯(30ml)稀释，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂得到标题化合物(0.29g)的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，2.89(1H，dd，J＝6.8，14.8Hz)，3.12(1H，dd，J＝6.8，14.6Hz)，3.76(3H，s)，4.16(2H，d，J＝5.2Hz)，4.57(1H，d，J＝6.8Hz)，4.68(1H，br)，4.91(1H，d，J＝14.6Hz)，5.43(1H，s)，5.48(1H，d，J＝14.6Hz)，6.49(1H，d，J＝1.6Hz)，6.83-7.59(18H，m)，8.21(1H，s)，8.36(1H，dd，J＝1.8，7.6Hz)实施例2463，5-反式-N-(2-甲氧基苯基)-5-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺在实施例245得到的化合物(0.219g)的乙酸乙酯(1ml)溶液中加入4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)(1ml)。将混合物搅拌1小时。将反应混合物浓缩。在该浓缩物加入乙醚以沉淀得到标题化合物(0.172g)的无色不定形固体产品。
NMR(DMSO-d6)δ2.89(1H，dd，J＝7.4，15.4Hz)，3.16(1H，dd，J＝7.4，15.4Hz)，3.80(3H，s)，4.07(2H，s)，4.55(1H，t，J＝7.4Hz)，5.14(1H，d，J＝15.6Hz)，5.40(1H，d，J＝15.6Hz)，5.62(1H，s)，6.43(1H，d，J＝2.0Hz)，6.88-7.71(18H，m)，7.95(1H，d，J＝7.8Hz)，8.30(3H，br)，9.33(1H，s)实施例2473，5-反式-N-环己基-1-(4-联苯基甲基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺将实施例4(2)中得到的3，5-反式-1-(4-联苯基甲基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸(0.3g)和环己胺(0.12g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中。在该溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺·盐酸化物(91mg)和4-二甲基氨基吡啶(58mg)。将混合物搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到标题化合物(34mg)的无色油状产品。NMR(CDCl3)δ1.06-1.37(5H，m)，1.44(9H，m)，1.62-1.94(4H，m)，2.62(1H，dd，J＝6.0，14.0Hz)，2.84(1H，dd，J＝7.6，14.0Hz)，3.65-3.72(1H，m)，4.21(2H，d，J＝5.6Hz)，4.51(1H，dd，J＝6.0，7.6Hz)，4.74(1H，br)，4.91(1H，d，J＝14.8Hz)，5.37(1H，s)，5.41(1H，d，J＝14.8Hz)，5.37(1H，s)，5.41(1H，d，J＝14.8Hz)，5.70(1H，d，J＝7.6Hz)，6.49(1H，d，J＝1.8Hz)，6.97-7.60(15H，m)实施例2483，5-反式-N-环己基-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·盐酸化物在实施例247得到的化合物(34mg)的乙酸乙酯(1ml)溶液中加入4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)(1ml)。将混合物搅拌1小时。将反应混合物浓缩，用乙醚处理得到标题化合物(28mg)的无色不定形固体产品。
NMR(DMSO-d6)δ1.07-1.31(6H，m)，1.43-1.78(4H，m)，2.56(1H，dd，J＝6.6，15.4Hz)，2.72(1H，dd，J＝6.6，15.4Hz)，3.45-3.51(1H，m)，4.00-4.09(2H，m)，4.44(1H，t，J＝6.6Hz)，5.10(1H，d，J＝8.0，15.4Hz)，5.37(1H，d，J＝15.4Hz)，5.56(1H，s)，6.39(1H，d，J＝1.8Hz)，7.11(1H，d，J＝7.4Hz)，7.38-7.69(13H，m)，7.89(1H，d，J＝7.6Hz)，8.30(3H，br)实施例2493，5-反式-N-(噻唑-2-基)-1-(4-联苯基甲基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺将实施例4(2)中得到的3，5-反式-1-(4-联苯基甲基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸(0.2g)和2-氨基噻唑(63mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中。在该溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺·盐酸化物(73mg)和4-二甲基氨基吡啶(40mg)。将反应混合物搅拌12小时。然后用乙酸乙酯(20ml)稀释，将溶液用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂得到标题化合物(144mg)的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.42(9H，s)，3.02-3.23(2H，m)，4.22(2H，br)，4.60(1H，t，J＝6.6Hz)，4.90(1H，d，J＝14.6Hz)，5.22(1H，br)，5.42(1H，s)，5.50(1H，d，J＝14.6Hz)，6.52(1H，s)，6.85(1H，br)，6.95(1H，d，J＝3.2Hz)，7.09(1H，s)，7.25-7.59(14H，m)，11.19(1H，s)实施例2503，5-反式-N-(噻唑-2-基)-5-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·盐酸化物在实施例249得到的化合物(144mg)的乙酸乙酯溶液中加入4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)(1ml)。将混合物搅拌1小时。将反应混合物浓缩，用乙醚处理得到标题化合物(120mg)的无色不定形固体产品。
NMR(DMSO-d6)δ2.97(1H，dd，J＝5.4，16.6Hz)，3.17(1H，dd，J＝8.0，16.6Hz)，4.01(2H，d，J＝5.8Hz)，4.58(1H，dd，J＝5.4，8.0Hz)，5.14(1H，d，J＝15.8Hz)，5.62(1H，s)，6.43(1H，d，J＝1.8Hz)，7.12(1H，d，J＝7.2Hz)，7.24(1H，d，J＝3.6Hz)，7.44-7.80(15H，m)，8.41(3H，br)实施例2513，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-1-(4-三氟甲基苄基)-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺将实施例1(2)得到的2-氨基-5-氯-α-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)苄醇(0.5g)和4-三氟甲基苯甲醛(0.28g)溶解在甲醇(20ml)中。在该溶液中加入乙酸(0.1g)和氰基硼氢化钠(0.17g)。将混合物在60℃搅拌40分钟。将反应混合物浓缩，在其中加入乙酸乙酯(30ml)和水(20ml)，然后萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到5-氯-2-(4-三氟甲基苄基氨基)-α-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)苄醇(0.6g)的无色油状产品。NMR(CDCl3)δ1.426(9H，s)，2.848(1H，d，J＝3.6Hz)，4.18-4.37(4H，m)，4.767(1H，d，J＝5.6Hz)，4.83-4.94(1H，m)，5.15-5.25(1H，m)，5.825(1H，d，J＝3.0Hz)，6.419(1H，d，J＝8.6Hz)，6.98-7.76(10H，m)
(2)在(1)中得到的化合物(0.6g)的乙酸乙酯(15ml)中加入1N氢氧化钠(5ml)。室温搅拌下向该混合物中滴加富马酰氯单乙酯(0.21g)的乙酸乙酯(2ml)溶液。将反应混合物搅拌20分钟。分离有机层，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物溶解在乙醇(20ml)中。在该溶液中加入碳酸钾(0.3g)。将混合物在60℃搅拌40分钟。将反应混合物用水(50ml)稀释，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到。从最初的洗脱液中得到3，5-顺式-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-1-(4-三氟甲基苄基)-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯(0.12g)的无色油状产品。
NMR(CDCl3)δ1.267(3H，t，J＝7.2Hz)，1.429(9H，s)，2.871(1H，dd，J＝5.4，16.8Hz)，3.250(1H，dd，J＝8.4，16.8Hz)，3.790(1H，d，J＝16.2Hz)，4.05-4.35(2H，m)，4.56-4.72(2H，m)，4.75-5.02(1H，m)，5.896(1H，s)，6.88-7.58(11H，m)从随后的洗脱液中得到3，5-反式-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-1-(4-三氟甲基苄基)-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯(0.36g)的无色油状产品。
NMR(CDCl3)δ1.259(3H，t，J＝7.2Hz)，1.437(9H，s)，2.768(1H，dd，J＝5.0，16.9Hz)，3.154(1H，dd，J＝8.8，16.9Hz)，4.14(2H，q，J＝7.2Hz)，4.306(2H，d，J＝5.8Hz)，4.512(1H，dd，J＝5.0，8.8Hz)，5.109(1H，d，J＝15.2Hz)，5.294(1H，d，J＝15.2Hz)，5.416(1H，s)，6.546(1H，d，J＝2.2Hz)，6.97-7.68(10H，m)(3)将(2)中得到反式化合物和顺式化合物的混合物(0.42g)溶解在四氢呋喃(5ml)和甲醇(10ml)的混合物中。在该溶液中加入1N氢氧化钠(3ml)。将混合物在60℃搅拌40分钟。将反应混合物用水(20ml)稀释，用5％硫酸氢钾中和，然后用乙酸乙酯(40ml)萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到3，5-反式-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸(0.36g)的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ1.499(9H，s)，2.854(1H，dd，J＝4.8，17.0Hz)，3.05-3.32(1H，m)，4.309(2H，d，J＝5.6Hz)，4.43-4.56(1H，m)，4.95-5.03(1H，m)，5.04-5.42(2H，m)，5.453(1H，s)，6.548(1H，br)，6.85-7.66(10H，m)(4)将(3)得到的化合物(0.16g)和2-氟苄胺(38mg)溶解在N，N-二甲基甲醛(4ml)中。在0℃和搅拌下向该溶液中加入氰基磷酸二乙酯(40mg)和三乙胺(35mg)。将反应混合物室温搅拌20分钟，然后用乙酸乙酯(20ml)稀释。将溶液用5％硫酸氢钾水溶液和水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化得到标题化合物，3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-叔丁氧羰基氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-1-(4-三氟甲基苄基)-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺(0.11g)的无色结晶产品。
NMR(CDCl3)δ1.446(9H，s)，2.708(1H，dd，J＝5.6，14.6Hz)，4.277(2H，d，J＝5.8Hz)，4.37-4.62(3H，m)，4.75-4.93(1H，m)，5.027(1H，d，J＝14.8Hz)，5.335(1H，d，J＝14.8Hz)，5.372(1H，s)，6.14-6.27(1H，m)，6.524(1H，d，J＝2.2Hz)，6.93-7.65(14H，m)m.p.100-101℃实施例2523，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-1-(4-三氟甲基苄基)-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺·盐酸化物在实施例251得到的化合物中加入4N氯化氢溶液(乙酸乙酯)(2ml)。将混合物搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，在其中加入乙酸乙酯(20ml)。蒸出溶剂，将残余物用乙醚处理得到标题化合物的无色不定形固体产品。
NMR(CDCl3)δ2.45-2.65(2H，m)，2.788(1H，d，J＝5.6，14.7Hz)，3.851(2H，br)，4.33-4.62(3H，m)，4.995(1H，d，J＝15.8Hz)，5.339(1H，d，J＝15.8Hz)，5.362(1H，s)，6.37-6.47(1H，m)，6.526(1H，d，J＝2.4Hz)，6.85-7.63(14H，m)下面是关于本发明化合物药理作用的的实施例，但不应被理解为是对其的限制。遗传学操作用大肠杆菌根据“Sambrook，J.，E.F.Fritsch和T.Maniatis在Molecular CloningA Laboratory Manual，第2册.Cold Spring HarborLaboratory Press，Cold Spring Harbor，N.Y.，1989.”上所述的方法进行。
(1)人抑生长素受体蛋白亚型1(SSTR1)DNA的克隆DNA寡聚物S1-1和S1-2在已知的人SSTR1c DNA序列的基础上制备(Proc.Nat1.Acad.Sci.，USA 89251-255，1992)。S1-1的序列为5’-GGTCG ACCTCAGCT AGGATGTTCCCCAATG-3’且S1-2的序列是5’-GGTCGACCCGGGCTCAGAGCGTCGTGAT-3’。以人染色体DNA(CloneTech Inc.Catalog No.CL6550-1)为模板。在0.5ng所述DNA中加入25pmol上述每个DNA寡聚物并且聚合酶链反应用2.5单位PfuDNA聚合酶(Strata基因)进行。反应混合物的组成根据所述PfuDNA聚合酶的说明确定。反应条件如下一个循环包括在94℃反应1分钟，在63℃反应1分钟和在75℃反应2分钟，重复35个循环。将反应混合物在1％的琼脂糖胶上电泳发现所需大小(约1.2kb)的DNA片断被特异性扩增。用常规方法从琼脂糖胶上回收所述DNA片断并与在Hinc 11位切断的pUC118连接以转化入感受态细胞，大肠埃希氏菌JM109中。选出具有包含所述DNA片断的质粒的转化体并通过带荧光的自动序列分析仪，ALF DNA序列仪(pharmacia)确定插入的(intercalated)DNA片断的序列。结果，根据碱基推算的氨基酸序列与上述文献所述的序列完全一致。
(2)人抑生长素受体蛋白亚型1(SSTR1)DNA表达质粒的组织将PAKKO-111用作CHO(中国仓鼠卵巢)细胞中的表达载体。pAKKO-111按下列方法组构含有SRα启动子和多聚A同位信号的1.4kbDNA片断是根据特许公报JPA-H5(1993)-076385所述的方法将pTB1417用Hind III和Cla I处理得到的。另一方面，含二氢叶酸还原酶(DHFR)基因的4.5kb DNA片断是将pTB348[Biochem.Biophys.Commun.，128，256-264，1985]用Cla I和Sal I处理得到的。将这些DNA片断用T4聚合酶处理以使端点为平头末端并与T4连接酶连接以组构pAKKO-111质粒。将5μg上述(1)中得到的含有人SSTR1 DNA片断的质粒用限制酶Sal I消化并将其在1％的琼脂糖胶上电泳以回收编码有人SSTR1的1.2kb DNA片断。然后，将1μg上述表达载体pAKKO-111(5.5kb)用Sal I消化以制备插入人SSTR1 DNA片断的克隆位点。上述的表达载体和1.2kb DNA片断用T4DNA连接酶连接。将反应混合物用氯化钙方法转导入大肠杆菌JM 109中以获得其中人SSTR1 DNA片断从转化体插入针对启动子的规则序列中的表达质粒pA1-11-SSTR1。该转化体表达为大肠埃希氏菌JM109/pA-1-11-SSTR1。
(3)人抑生长素受体蛋白亚型1(SSTR1)DNA在CHO(dhfr-)细胞中的转染和表达将1×106CHO(dhfr-)细胞在直径8cm的实验盘上的含有10％胎牛血清的HAMF12培养基中培养24小时。在该培养细胞中转染10μg人SSTR1c DNA表达质粒1，pA-1-11-SSTR1，该质粒是按上述(2)用磷酸钙方法(Cell PhectTransfection KitPharmacia)得到的。将培养基在转染24小时后转换到含有10％胎牛血清的DMEM培养基以便在该培养基中选择克隆形成细胞(即DHFR+细胞)。而且，将被选择的细胞通过限制稀释法从单细胞克隆并且通过下列方法测定抑生长素蛋白活性人SSTRc DNA表达细胞株用用于测定的缓冲溶液[50mM三盐酸(tris hydrochloride)溶液、1mM EDTA、5mM氯化镁、0.1％BSA、0.2mg/ml杆菌肽、10μg/ml亮抑酶肽、1μg/ml抑胃酶肽和200单位/ml抑酶肽(pH7.5)]稀释以调节细胞数为2×104/200μl。将200μl稀释液放在试管中并在其中加入2μl 5nM[125I]-抑生长素-14(2000Ci/mmol，Amersham)。将混合物在25℃保温60分钟。为了非特异性结合(NSB)的测定，将加入2μl抑生长素-14(10-4M)的试管也进行保温。在该试管中加入1.5ml缓冲液用于洗涤[50m三盐酸溶液、1mM EDTA、5mM氯化镁(pH7.5)]并将混合物用GF/F玻璃纤维过滤纸(Whatman)过滤并进一步用1.5ml同样的缓冲液洗涤。滤纸中的[125I]用γ-计数器测定。这样，选择出高抑生长素-结合细胞株，SSTR1-8-3。
(4)人抑生长素受体蛋白亚型2(SSTR2)DNA的克隆DNA寡聚物PT-1和PT-2在已知的人SSTR2c DNA序列的基础上合成(Proc.Nat1.Acad.Sci.，USA 89251-255，1992)。PT-1的序列为5’-GGTCGACACCATGGACATGGGCGGATGAG-3’且PT-2的序列是5’-GGTCGACAGTTCAGATACTGGTTTGG-3’。以人脑垂体cDNA(Clone TechInc.Catalog No.7173-1)为模板。在lng所述cDNA中加入25pmol上述每个DNA寡聚物并且用2.5单位TaqDNA聚合酶进行聚合酶链反应(TakaraShuzo)。反应混合物的组成根据所述TaqDNA聚合酶的说明确定。反应条件如下一个循环包括在94℃反应30秒，在52℃反应20秒和在72℃反应60秒，重复30个循环。将反应混合物在1％的琼脂糖胶上电泳发现所需大小(约1.1kb)的DNA片断被特异性扩增。用常规方法从琼脂糖胶上回收所述DNA片断并与在Hinc 11位切断的pUC118连接以转化入感受态细胞，大肠埃希氏菌JM109中。选出两株(No.5和No.7)具有包含所述DNA片断的质粒的转化体并通过带荧光的自动序列分析仪，373A DNA序列仪(AppliedBiosystem)确定插入的DNA片断的序列。结果，确定第5株的点突变在Sal I和Bst PI之间的770碱基片断序列片的一位，并且确定第7株的点突变在BstPI和Sal I之间的360碱基片断序列的一位。因此，在除去第5株的Bst PI-Sal I片断和第7株BstPI-Sal I片断后余下的片断在琼脂糖上电泳纯化以组构其中这些片断通过连接反应结合的质粒。这些质粒中的DNA片断序列插入的确定说明它完全与上述文献中所述的序列一致。
(5)人抑生长素受体蛋白亚型2(SSTR2)DNA表达质粒的组织将上述(2)所述的pAKKO-111用作CHO(中国仓鼠卵巢)细胞中的表达载体。将5μg上述(4)中得到的含有人SSTR2 cDNA片断的质粒用限制酶Sal I消化并将其在1％的琼脂糖胶上电泳以回收编码有人SSTR2的1.1kb DNA片断。然后，将1μg上述表达载体pAKKO-11 1(5.5kb)用Sal I消化以制备插入人SSTR2 DNA片断的克隆位点。上述的表达载体和1.1kb DNA片断用T4DNA连接酶连接。将反应混合物用氯化钙方法转导入大肠埃希氏菌JM109中以获得其中人SSTR1 DNA片断从转化体插入针对启动子的规则序列中的表达质粒pA1-11-SSTR1。该转化体表达为大肠埃希氏菌JM109/pAC-01。
(6)人抑生长素受体蛋白亚型2(SSTR2)DNA在CHO(dhfr-)细胞中的转染和表达将1×106CHO(dhfr-)细胞在直径8cm的实验盘上的含有10％胎牛血清HAMF12培养基中培养24小时。在该培养细胞中转染10μg人SSTR2c DNA表达质粒，PA-C01，该质粒是上述(5)中用磷酸钙方法(Cell Phect TransfectionKitPharmacia)得到的。将培养基在转染24小时后转换到含有10％胎牛血清的DMEM培养基以便在该培养基中选择克隆形成细胞(即DHFR+细胞)。而且，将选择的细胞通过限制稀释法从单细胞克隆并且选择具有高表达人SSTR2，SSTR2-HS5-9的细胞株。
(7)人抑生长素受体蛋白亚型3(SSTR3)DNA的克隆DNA寡聚物S3-1和S3-2在已知的人SSTR3c DNA序列的基础上合成(Mol.Endocrinol.，62136-2142，19192)。S3-1的序列为5’-GGTCGACCTCAACCATGGACATGCTTCATC-3’且S3-2的序列是5’-GGTCGACTTTCCCCAGGCCCCTACAGGTA-3’。以人染色体DNA(CloneTech Inc.Catalog No.CL6550-1)为模板。在0.5ng所述DNA中加入25pmol上述每个DNA寡聚物并且聚合酶链反应用2.5单位PfuDNA聚合酶(Strata基因)进行。反应混合物的组成与附着于所述PfuDNA聚合酶的指示(directions)一致。反应条件如下一个循环包括在94℃反应1分钟，在63℃反应1分钟和在75℃反应2分钟，重复35个循环。将反应混合物在1％的琼脂糖胶上电泳发现所需大小(约1.3kb)的DNA片断被特异性扩增。结果，根据碱基序列推算的氨基酸序列与上述文献所述的序列完全一致。
(8)人抑生长素受体蛋白亚型3(SSTR3)DNA表达质粒的组织将上述(2)所述的PAKKO-111用作CHO(中国仓鼠卵巢)细胞中的表达载体。将5μg上述(7)中得到的含有人SSTR3 DNA片断的质粒用限制酶Sal I消化并将其在1％的琼脂糖胶上电泳以回收编码有人SSTR3的1.3kb DNA片断。然后，将1μg上述表达载体PAKKO-111(5.5kb)用Sal I消化以制备插入人SSTR3 DNA片断的克隆位点。上述的表达载体和1.3kb DNA片断用T4DNA连接酶连接。将反应混合物用氯化钙方法转导入大肠埃希氏菌JM109中以获得其中人SSTR3 DNA片断从转化体插入针对启动子的规则序列中的表达质粒PA1-11-SSTR3。该转化体表达为大肠埃希氏菌JM109/PA-1-11-SSTR3。
(9)人抑生长素受体蛋白亚型3(SSTR3)DNA在CHO(dhfr-)细胞中的转染和表达将1×106CHO(dhfr-)细胞在直径8cm的实验盘上的含有10％胎牛血清HAM F12培养基中培养24小时。在该培养细胞中转染10μg人SSTR3 DNA表达质粒，PA-1-11-SSTR3，该质粒是在上述(5)中用磷酸钙方法得到的。将培养基在转染24小时后转换到含有10％胎牛血清的DMEM培养基以便在该培养基中选择克隆形成细胞(即DHFR+细胞)。而且，将选择的细胞通过限制稀释法从单细胞克隆并且通过(3)中所述的结合分析法测定抑生长素受体蛋白表达活性。这样，选择高抑生长素-结合细胞株，SSTR3-15-19。
(10)人抑生长素受体蛋白亚型4(SSTR4)DNA的克隆DNA寡聚物S4-1和S4-2在已知的人SSTR4 DNA序列的基础上合成(Proc.Nat1.Acad.Sci.，USA 904196-4200，1993)。S4-1的序列为5’-GGCTCGAGTCACCATGAGCGCCCCCTCG-3’且S4-2的序列是5’-GGGCTCGAGCTCCTCAGAAGGTGGTGG-3’。以人染色体DNA(Clone TechInc.Catalog No.CL6550-1)为模板。在0.5ng所述DNA中加入25pmol上述每个DNA寡聚物并且聚合酶链反应用2.5单位PfuDNA聚合酶(Strata基因)进行。反应混合物的组成与附着于所述PfuDNA聚合酶的指示(directions)一致。反应条件如下一个循环包括在94℃反应1分钟，在66℃反应1分钟和在75℃反应2分钟，重复35个循环。将反应混合物在1％的琼脂糖胶上电泳发现所需大小(约1.2kb)的DNA片断被特异性扩增。根据上述(1)提到的方法所述DNA插入序列的确定说明从碱基序列推算的氨基酸序列与上述文献所述一致。
(11)人抑生长素受体蛋白亚型4(SSTR4)DNA表达质粒的组织将上述(2)所述的PAKKO-111用作CHO(中国仓鼠卵巢)细胞中的表达载体。将5μg上述(10)中得到的含有人SSTR4 DNA片断的质粒用限制酶Xhol消化并将其在1％的琼脂糖胶上电泳以回收编码有人SSTR4的1.2kb DNA片断。然后，将1μg上述表达载体PAKKO-111(5.5kb)用Sal I消化以制备插入人SSTR4 DNA片断的克隆位点。上述的表达载体和1.2kb DNA片断用T4DNA连接酶连接。将反应混合物用氯化钙方法转导入大肠埃希氏菌JM109中以获得其中人SSTR4 DNA片断从转化体插入针对启动子的规则序列中的表达质粒PA1-11-SSTR4。该转化体表达为大肠埃希氏菌JM109/PA-1-11-SSTR4。
(12)人抑生长素受体蛋白亚型4(SSTR4)DNA在CHO(dhfr-)细胞中的转染和表达将1×106CHO(dhfr-)细胞在直径8cm的实验盘上的含有10％胎牛血清HAM F12培养基中培养24小时。在该培养细胞中转染10μg人SSTR4 DNA表达质粒，PA-1-11-SSTR4，该质粒是在上述(8)中用磷酸钙方法得到的。将培养基在转染24小时后转换到含有10％胎牛血清的DMEM培养基以便在该培养基中选择克隆形成细胞(即DHFR+细胞)。而且，将选择的细胞通过限制稀释法从单细胞克隆并且通过(3)中所述的结合分析法测定抑生长素受体蛋白表达活性。这样，选择高抑生长素-结合细胞株，SSTR4-1-2。
(13)人抑生长素受体蛋白亚型5(SSTR5)DNA的克隆DNA寡聚物S5-1和S5-2在已知的人SSTR5c DNA序列的基础上合成(Biochem Biophys.Res.Commun.，195844-852，1993)。S5-1的序列为5’-GGTCGACCACCATGGAGCCCCTGTTCCC-3’且S5-2的序列是5’-CCGTCGACACTCTCACAGCTTGCTGG-3’。以人染色体DNA(Clone TechInc.Catalog No.CL6550-1)为模板。在0.5ng所述DNA中加入25pmol上述每个DNA寡聚物并且聚合酶链反应用2.5单位PfuDNA聚合酶(Strata基因)进行。反应混合物的组成与附着于所述PfuDNA聚合酶的指示一致。反应条件如下一个循环包括在94℃反应1分钟，在66℃反应1分钟和在75℃反应2分钟，重复35个循环。将反应混合物在1％的琼脂糖胶上电泳发现所需大小(约1.1kb)的DNA片断被特异性扩增。根据上述(1)提到的方法确定所述DNA片断的插入序列。结果，从碱基序列推算的氨基酸序列与上述文献所述完全一致。
(14)人抑生长素受体蛋白亚型5(SSTR5)DNA表达质粒的组织将上述(2)所述的PAKKO-111用作CHO(中国仓鼠卵巢)细胞中的表达载体。将5μg上述(13)中得到的含有人SSTR5 DNA片断的质粒用限制酶Sal I消化并将其在1％的琼脂糖胶上电泳以回收编码有人SSTR5的1.1kb DNA片断。然后，将1μg上述表达载体PAKKO-111(5.5kb)用Sal I消化以制备插入人SSTR5 DNA片断的克隆位点。上述的表达载体和1.1kb DNA片断用T4DNA连接酶连接。将反应混合物用氯化钙方法转导入大肠埃希氏菌JM109中以获得其中人SSTR5 DNA片断从转化体插入针对启动子的规则序列中的表达质粒PA1-11-SSTR5。该转化体表达为大肠埃希氏菌JM109/PA-1-11-SSTR5。
(15)人抑生长素受体蛋白亚型5(SSTR5)DNA在CHO(dhfr-)细胞中的转染和表达将1×106CHO(dhfr-)细胞在直径8cm的实验盘上的含有10％胎牛血清HAM F12培养基中培养24小时。在该培养细胞中转染10μg人SSTR5 DNA表达质粒，PA-1-11-SSTR5，该质粒是在上述(11)中用磷酸钙方法得到的。将培养基在转染24小时后转换到含有10％胎牛血清的DMEM培养基以便在该培养基中选择克隆形成细胞(即DHFR+细胞)。而且，将选择的细胞通过限制稀释法从单细胞克隆并且通过(3)中所述的结合分析法测定抑生长素受体蛋白表达活性。这样，选择高抑生长素-结合细胞株，SSTR5-3-2-4。
试验1含有人抑生长素受体的CHO细胞膜部分的制备将人抑生长素受体表达CHO细胞株，SSTR1-8-3，SSTR2-HS5-9，SSTR3-15-19，SSTR4-1-2或SSTR5-32-4(109)悬浮在含有5mM EDTA(PBS-EDTA)的磷酸盐缓冲盐水中。将悬浮液离心。在细胞沉淀块中加入10ml均化细胞的缓冲溶液(10mM NaHCO3、5mM EDTA，pH＝7.5)。将混合物通过Politron均化器均化并在400xg离心15分钟。将所得上清液在100,000xg进一步离心1小时得到膜部分沉淀。将沉淀悬浮在2ml分析用缓冲液(25ml三盐酸，1mlEDTA，0.1％BSA(胎牛血清)和0.25ml PMSF，1μ/ml胃蛋白酶抑制剂，20μg/ml亮抑蛋白酶肽，10μg/ml磷酰胺，pH＝7.5)。将悬浮液在1000,000xg离心1小时。将回收的膜部分沉淀悬浮在20ml分析用缓冲液中。将悬浮液置于试管中并在-80℃储存。在每次使用时将悬浮液融化。
试验2125I-抑生长素结合抑制的测定将实施例1制备的膜部分用分析用缓冲液稀释以调节浓度为3μg/ml。将稀释液以每个173μl的量置于试管中。在其中同时加入2μl化合物的DMSO溶液和25μl的200pM的放射性同位素标记的抑生长素(125I-抑生长素Amersham)溶液。为了测定最大结合，通过加入2μlDMSO和25μl200pM125I-抑生长素溶液制备反应混合物。为了测定非特异性结合，通过在同时加入2μl稀释在DMSO中的100μM抑生长素溶液和25μl00pM125I-抑生长素溶液而制备反应混合物。将反应混合物在25℃反应60分钟。然后，通过用聚乙烯亚胺处理的GF/B玻璃纤维滤纸(Whatman)将反应混合物吸入过滤。过滤后，将残留在滤纸上的125I-抑生长素的放射活性用γ-计数器测定。
每个化合物的结合率(％)按下列公式计算PBM＝(B-NSB)/(B0-NSB)×100(其中PBM最大结合百分数，B加入化合物时的放射活性，B0最大结合放射活性，NSB非特异性结合放射活性)。结合率通过改变化合物浓度以获得50％化合物抑制浓度(IC50值)通过希尔图计算的。
化合物对每一个通过上述方法获得的人抑生长素受体的活性(IC50值，μM)见下列表5。
表5人抑生长素受体活性(IC50值，μM)


试验3对人抑生长素受体表达CHO细胞中毛喉素-刺激的cAMP累积的抑制作用为了测定累积在细胞内的3’，5’-单磷酸腺苷(cAMP)，分别将在参考实施例2-3，3-3，4-3，和5-3所述的人抑生长素受体表达细胞株，SSTR2-HS5-9，SSTR-3-15-19，SSTR4-1-2和SSTR5-32-4在24孔盘中增生直至它们融合。将所述细胞用1ml介质A[Dulbecco’s Modified EagleMedium(DMEM)，20mM 2-[[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸(HEPES)(pH7.5)、0.2％胎牛血清蛋白和0.2mM3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)]洗涤两次。将介质A以每个为400μl的量置于孔中并在37℃保温1小时。将实施例5和实施例102的化合物溶液(该溶液是通过用介质A将最终浓度稀释10倍而获得的)和毛喉素溶液(最终浓度10μM)以每个分别为50μl和50μl的量置于每个孔中，然后在37℃保温30分钟。将细胞用1ml介质A洗涤。将介质A(500μl)和100μl20％高氯酸水溶液置于每孔中并于4℃静置20分钟以裂解细胞。将溶胞产物置于Eppendorf’s试管中离心(15,000rpm，10分钟)。将上清液以500μl的量置于另一个Eppendorf’s试管中并用60mM含1.5M氯化钾的HEPES水溶液中和。在该萃取液中cAMP的含量通过Amersham kit(cAMPEIA系统)测定。结果(ED50值，nM)见表6表6对人抑生长素受体表达CHO细胞中毛喉素-刺激的cAMP累积的抑制作用(ED50值，nM)

上述结果清楚地说明实施例5和实施例102化合物对人抑生长素受体具有兴奋作用。
试验4对鼠前脑垂体的原代细胞培养物生长激素(GH)分泌的抑制将前脑垂体从处死的40只未麻醉的8周龄雄性大鼠的头颅中离体。将前脑垂体置于含有缓冲液A[含有137mM氯化钠，5mM氯化钾，0.7mM磷酸氢二钠，25mM2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪]乙磺酸(HEPES)(pH7.3)和50μg/ml硫酸庆大霉素]的试验盘中并用缓冲液A洗涤一次。用剪刀将每个前脑垂体切成4片再洗涤两次。将前脑垂体片在30ml酶溶液I[含有0.4％胶原酶(BoehringerMannheim)，0.4％胎牛血清，10μg/ml脱氧核糖核酸酶(Sigma)和0.2％葡萄糖的缓冲液A溶液]振摇下于37℃保温1小时。用Komagome移液管将前脑垂体分散后，将溶液离心(480xg，6分钟)。丢弃上清液。将沉淀悬浮在30ml酶溶液II[含有0.25％胰液素(Sigma)的缓冲液A溶液]并在振摇下于37℃温育8分钟。加入2ml胎牛血清后，再将细胞悬浮液离心(480xg，6分钟)并丢弃上清液。将沉淀悬浮在10ml介质I[含有10％胎牛血清，20mMHEPES(pH7.3)，50U/ml青霉素G和50μg/ml链霉素的Dulbecco modified Eagle’s Medium(DMEM)]中并在尼龙筛上过滤。将这样得到的细胞用10ml介质I洗涤两次，将细胞计数，将细胞以1.5×105细胞/ml的密度悬浮在介质I中。以每个细胞悬浮液为1ml的等分试样置于24-孔盘的孔中并在二氧化碳温育箱中在5％二氧化碳-95％空气环境中于37℃温育3天。将细胞用1ml介质II(含有0.2％胎牛清蛋白而不是10％胎牛血清的介质I)洗涤两次，然后在1ml介质II中温育1小时。丢弃上清液。在24-孔盘的每一孔中加入0.8ml介质II，并加入0.1ml含有浓度为最终浓度的10倍的抑生长素-14(SS-14)或实施例5或实施例102化合物的介质II和0.1ml 10nM生长激素释放激素(GHRH)。在37℃温育3小时后，通过在1,000xg离心8分钟收集每孔中0.6ml上清液以得到上清液溶液。通过Amersham放射免疫分析(RLA)试剂盒上清液中的GH浓度。大鼠前脑垂体原代细胞培养物中GH的分泌被实施例5和实施例102化合物剂量依赖地抑制。实施例5和实施例102化合物的ED50值分别为8nM和10nM。
结果显示实施例5和实施例102化合物具有抑制大鼠前脑垂体原代细胞培养物GH分泌的作用。
试验5
用Sprague-Dawley(SD)大鼠进行的GH分泌抑制研究将SD种雄性大鼠株分成化合物治疗组(n＝5)和对照组(n＝4)。将化合物治疗组的大鼠腹膜内给药含有浓度为3mg/kg/5ml的实施例5化合物的0.5％甲基纤维素盐水溶液，并将对照组单位腹膜内给药5ml/kg的0.5％甲基纤维素盐水溶液。给药4小时后，用非麻醉法处死大鼠并收集全血。通过在4℃将血在2,500rpm离心30分钟获得每个1ml血浆的等分试样并将其在-20℃储存。用大鼠GH[125I]分析系统(Amersham)通过RIA测定血浆GH浓度。结果见表7。
表7

在用实施例5化合物治疗的大鼠中血浆GH浓度明显降低(p＜0.05)。结果显示实施例5化合物具有抑制GH分泌作用。
试验6用SD大鼠对胰岛素分泌抑制的研究为了研究实施例5化合物对葡萄糖刺激后胰岛素分泌的抑制作用，采集在同时静脉注射实施例5化合物和葡萄糖后的不同的时间间隔内的血。通过RIA测定血清胰岛素浓度。
将SD雄性大鼠(8周龄，n＝3)称重并通过腹膜内给50mg/kg戊巴比妥将其麻醉。将30mg作为血凝固剂的EDTA溶解在300μl的50,000单位/mlTrasylol(Bayer)溶液中，将溶液以每份3μl的量加到Eppendorf血液收集试管中。将大鼠固定在鼠固定装置上后，将单向颈静脉暴露并用25G注射针从静脉中采集100μl血。对照组[无葡萄糖]的试验溶液是含有5％丙二醇和30％羟丙基-β-环糊精的盐水溶液。对照组[有葡萄糖]的试验溶液是含有5％丙二醇，30％羟丙基-β-环糊精，和300mg/kg/ml葡萄糖的盐水溶液。化合物治疗组[化合物(I)]的试验溶液是含有5％丙二醇，30％羟丙基-β-环糊精300mg/kg/ml葡萄糖和剂量为0.003，0.03，0.3或3mg/kg/ml的实施例5化合物的盐水溶液。将这些溶液通过内侧颈静脉给药并在给药1，2，4，6，8和10分钟后各采集100μl血。将收集的血样在4℃和10,000rpm离心15分钟并将上清液在-20℃存储。
用大鼠胰岛素[125I]分析系统(Amersham)通过RIA确定血浆胰岛素浓度。将各50μl稀释25倍的大鼠血浆样品各两份置于试管中。然后，将50μl一抗和50μl[125I]大鼠胰岛素加入每个试管中并搅动。将样品溶液和标准鼠胰岛素溶液的相似方法的几个稀释液室温静置4小时。在该溶液中加入125μl二次抗体(secondary antibody)。将混合物搅动，然后室温静置10分钟。然后将溶液在4℃和3,000rpm离心10分钟。倾倒出上清液后，将残留在试管内壁液滴擦净清除。沉淀物的放射活性用γ计数器测定。大鼠在给予葡萄糖后血浆胰岛素浓度上升，但血浆胰岛素浓度的上升被通过同时给予的化合物剂量-依赖地抑制。抑制胰岛素上升50％的化合物剂量大约为0.03mg/kg。结果显示实施例5化合物具有抑制鼠胰岛素腹膜的作用。
工业实用性本发明化合物(I)或其盐具有优异的抑生长素受体兴奋作用和低毒性，因此可以用于预防和治疗与这种作用相关的疾病。
序列表序列号1长度30类型核酸链单链拓扑结构直线分子类型合成DNA序列描述GGTCGACCTC AGCTAGGATG TTCCCCAATG序列号2长度28类型核酸链单链拓扑结构直线分子类型合成DNA序列描述GGTCGACCCG GGCTCAGAGC GTCGTGAT序列号3长度30类型核酸链单链拓扑结构直线分子类型合成DNA序列描述GGTCGACACC ATGGACATGG CGGATGAG序列号4长度26类型核酸链单链拓扑结构直线分子类型合成DNA序列描述GGTCGACAGT TCAGATACTG GTTTGG序列号5长度30类型核酸链单链拓扑结构直线分子类型合成DNA序列描述GGTCGACCTC AACCATGGAC ATGCTTCATC序列号6长度29类型核酸链单链拓扑结构直线分子类型合成DNA序列描述GGTCGACTTT CCCCAGGCCC CTACAGGTA序列号7长度28类型核酸链单链拓扑结构直线分子类型合成DNA序列描述GGCTCGAGTC ACCATGAGCG CCCCCTCG序列号8长度27类型核酸链单链拓扑结构直线分子类型合成DNA序列描述GGGCTCGAGC TCCTCAGAAG GTGGTGG序列号9长度28类型核酸链单链拓扑结构直线分子类型合成DNA序列描述GGTCGACCAC CATGGAGCCC CTGTTCCC序列号10长度26类型核酸链单链拓扑结构直线分子类型合成DNA序列描述CCGTCGACAC TCTCACAGCT TGCTGG
权利要求
1.下式化合物或其盐
其中环A是任选取代的芳香烃环或任选取代的芳香杂环；环B是任选取代的芳香烃环或任选取代的芳香杂环；Z是任选取代的环基或任选取代的线性烃基；R1是氢原子、任选取代的烃基或任选取代的杂环；R2是任选取代的氨基基团；D是键或任选取代的二价烃基；E是键、-CON(Ra)、-N(Ra)CO-、-N(Rb)CON(Rc)-、-N(Rd)COO-、-N(Re)SO2-、-COO-、-N(Rf)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、
或
其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf分别是氢原子或任选取代的烃基；G是键或任选二价取代的烃基；L是二价基团；环B可以通过与R2结合形成任选取代的非芳香稠合含氮杂环；X是两个氢原子、一个氧原子或一个硫原子；和
是单键或双键，并且当
是双键时Y是氮原子，或当
是单键时Y是氧原子、-N(R4)-(其中R4是氢原子、任选取代的烃基或酰基)或S(O)n(其中n是0、1或2)。
2.权利要求1的化合物，其中环A是[1]C6-14芳烃环，[2]具有除碳原子外的1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元单环芳香杂环，或[3]由苯环和所述5-或6-元单环芳香杂环稠合形成的二或三环芳香稠合杂环，它们可以具有1-4个选自下列基团的取代基卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、苯基、苄基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、苯氧基、C7-14芳烷氧基、甲酰基氧基、C1-6烷基-羰氧基、C1-6烷硫基、卤代-C1-6烷硫基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、甲酰基、C1-6烷基羰基、苯甲酰基、C1-6烷氧基羰基、苯氧基羰基、氨基、一或二-C1-6烷基氨基、甲酰基氨基、C1-6烷基羰基氨基、氨基甲酰基、一或二-C1-6烷基氨基甲酰基、磺基、C1-6烷基磺酰基、苯甲酰基-C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基、C3-14环烷基-C1-6烷氧基、咪唑-1-基-C1-6烷氧基、C7-14芳烷氧基羰基-C1-6烷氧基、羟基苯基-C1-6烷氧基和C7-14芳烷氧基羰基，环B是[1]C6-14芳烃环，[2]具有除碳原子外的1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元单环芳香杂环，[3]由苯环和所述5-或6-元单环芳香杂环稠合形成的二或三环芳香稠合杂环，它们可以具有1-4个选自下列基团的取代基卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、苯基、苄基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、苯氧基、C7-14芳烷氧基、甲酰基氧基、C1-6烷基-羰氧基、C1-6烷硫基、卤代-C1-6烷硫基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、甲酰基、C1-6烷基羰基、苯甲酰基、C1-6烷氧基羰基、苯氧基羰基、氨基、一或二-C1-6烷基氨基、甲酰基氨基、C1-6烷基羰基氨基、氨基甲酰基、一或二-C1-6烷基氨基甲酰基、磺基、C1-6烷基磺酰基、苯甲酰基-C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基、C3-14环烷基-C1-6烷氧基、咪唑-1-基-C1-6烷氧基、C7-14芳烷氧基羰基-C1-6烷氧基、羟基苯基-C1-6烷氧基和C7-14芳烷氧基羰基，一或二-C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基和一或二-C1-6烷基氨基-羰氧基，环B可以与R2结合形成双环非芳香稠合含氮杂环，该杂环由苯环和具有1-3个选自氮、氧和硫杂原子的5-或6-元单环非芳香杂环稠合形成，它们可以具有1-4个选自下列基团的取代基卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、苯基、苄基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、苯氧基、C7-14芳烷氧基、甲酰基氧基、C1-6烷基-羰氧基、C1-6烷硫基、卤代-C1-6烷硫基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、甲酰基、C1-6烷基羰基、苯甲酰基、C1-6烷氧基羰基、苯氧基羰基、氨基、一或二-C1-6烷基氨基、甲酰基氨基、C1-6烷基羰基氨基、氨基甲酰基、一或二-C1-6烷基氨基甲酰基、磺基、C1-6烷基磺酰基、苯甲酰基-C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基、C3-14环烷基-C1-6烷氧基、咪唑-1-基-C1-6烷氧基、C7-14芳烷氧基羰基-C1-6烷氧基、羟基苯基-C1-6烷氧基和C7-14芳烷氧基羰基，Z是[1]C3-14环烷基、C3-14环烯基、C3-14环二烯基、2，3-二氢化茚基或C6-14芳基、具有除碳原子外的1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元单环芳香或非芳香杂环，或者由苯环和所述5-或6-元单环芳香杂环稠合形成的二或三环芳香稠合杂环或这些的部分还原物，它们可以具有1-5个选自下列基团的取代基卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、苯基、苄基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、苯氧基、C7-14芳烷氧基、甲酰基氧基、C1-6烷基-羰氧基、C1-6烷硫基、卤代-C1-6烷硫基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、甲酰基、C1-6烷基羰基、苯甲酰基、C1-6烷氧基羰基、苯氧基羰基、氨基、一或二-C1-6烷基氨基、甲酰基氨基、C1-6烷基羰基氨基、氨基甲酰基、一或二-C1-6烷基氨基甲酰基、磺基、C1-6烷基磺酰基、苯甲酰基-C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基、C3-14环烷基-C1-6烷氧基、咪唑-1-基-C1-6烷氧基、C7-14芳烷氧基羰基-C1-6烷氧基、羟基苯基-C1-6烷氧基、C7-14芳烷氧基羰基，氧代和硫代，或者[2]C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10链炔基，它们可以具有1-5个下列取代基(1)卤素，(2)硝基，(3)氰基，(4)亚氨基，(5)(i)可以具有1-2个选自C1-6烷基取代基的氨基，所述烷基可以被1-5个卤素、苯基、苄基、甲酰基、C1-6烷基羰基、苯甲酰基、C1-6烷氧基羰基、C7-14芳烷氧基羰基、磺基、C1-6烷基磺酰基和C1-6烷基氨基-羰基取代，(ii)吡咯烷基，(iii)哌啶基，(iv)吗啉基，(v)硫代吗啉基，(vi)4-甲基哌啶基，(vii)4-苯基哌啶基，(viii)4-苄氧基羰基哌啶基，(6)可以具有选自下列取代基的羟基(i)可以具有1-3个选自下列取代基的C1-6烷基卤素、羟基、C1-6烷氧基、甲酰基、C1-6烷基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基、一或二-C1-6烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、4-甲基哌啶基、4-苯基哌啶基、氨基甲酰基，一或二-C1-6烷基氨基甲酰基、苯氧基、一或二-C1-6烷基氨基甲酰基氧基、甲酰基氨基，C1-6烷基羰基氨基、甲酰基氧基和C1-6烷基羰基氧基，(ii)可以具有1-5个选自下列取代基的C6-10芳基卤素、羟基、C1-6烷氧基、甲酰基、C1-6烷基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基、一或二-C1-6烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、4-甲基哌啶基、4-苯基哌啶基、氨基甲酰基，一或二-C1-6烷基氨基甲酰基、苯氧基、一或二-C1-6烷基氨基甲酰基氧基、甲酰基氨基，C1-6烷基羰基氨基、甲酰基氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基和卤代-C1-6烷基，(iii)可以具有1-5个选自下列取代基的C7-14芳烷基卤素、羟基、C1-6烷氧基、甲酰基、C1-6烷基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基、一或二-C1-6烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、4-甲基哌啶基、4-苯基哌啶基、氨基甲酰基，一或二-C1-6烷基氨基甲酰基、苯氧基、一或二-C1-6烷基氨基甲酰基氧基、甲酰基氨基，C1-6烷基羰基氨基、甲酰基氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基和卤代-C1-6烷基和(iv)甲酰基、C1-6烷基羰基、苯甲酰基、C1-6烷氧基羰基、苄氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、氨基甲酰基，一或二-C1-6烷基氨基甲酰基，其可以具有1-3个选自下列基团的取代基卤素、羟基、C1-6烷氧基、甲酰基、C1-6烷基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基、一或二-C1-6烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、4-甲基哌啶基、4-苯基哌啶基、氨基甲酰基，一或二-C1-6烷基氨基甲酰基、苯氧基、一或二-C1-6烷基氨基甲酰基氧基、甲酰基氨基，C1-6烷基羰基氨基、甲酰基氧基和C1-6烷基羰基氧基，(7)可以被C1-6烷基、苄基或一或二-C1-6烷基氨基取代的羧基，(8)C3-6环烷基，(9)C3-6环烯基，(10)具有除碳原子外的1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元单环芳香杂环或由苯环和所述5-或6-元单环芳香杂环稠合形成的二或三环芳香稠合杂环，它们可以具有1-4个选自下列基团的取代基卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、苯基、苄基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、苯氧基、C7-14芳烷氧基、甲酰基氧基、C1-6烷基-羰氧基、C1-6烷硫基、卤代-C1-6烷硫基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、甲酰基、C1-6烷基羰基、苯甲酰基、C1-6烷氧基羰基、苯氧基羰基、氨基、一或二-C1-6烷基氨基、甲酰基氨基、C1-6烷基羰基氨基、氨基甲酰基、一或二-C1-6烷基氨基甲酰基、磺基、C1-6烷基磺酰基、苯甲酰基-C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基、C3-14环烷基-C1-6烷氧基、咪唑-1-基-C1-6烷氧基、C7-14芳烷氧基羰基-C1-6烷氧基、羟基苯基-C1-6烷氧基和C7-14芳烷氧基羰基，(11)氧代和(12)吡咯烷基，R1是[1]氢原子、[2]C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C5-10环二烯基、C6-14芳基或C7-14芳烷基，它们可以具有1-5个选自下列的取代基(1)卤素、(2)硝基、(3)氰基、(4)亚氨基，(5)(i)可以具有1-2个选自C1-6烷基取代基的氨基，所述烷基可以具有1-5个选自下列的取代基卤素、苯基、苄基、甲酰基、C1-6烷基羰基、苯甲酰基、C1-6烷氧基羰基、C7-14芳烷氧基羰基、磺基、C1-6烷基磺酰基和C1-6烷基氨基-羰基，(ii)吡咯烷基，(iii)哌啶基，(iv)吗啉基，(v)硫代吗啉基，(vi)4-甲基哌啶基，(vii)4-苯基羰基哌啶基，(viii)4-苄氧基羰基哌啶基，(6)可以具有选自下列取代基的羟基(i)可以具有1-3个选自下列取代基的C1-6烷基卤素、羟基、C1-6烷氧基、甲酰基、C1-6烷基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基、一或二-C1-6烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、4-甲基哌啶基、4-苯基哌啶基、氨基甲酰基，一或二-C1-6烷基氨基甲酰基、苯氧基、一或二-C1-6烷基氨基甲酰基氧基、甲酰基氨基，C1-6烷基羰基氨基、甲酰基氧基和C1-6烷基羰基氧基，(ii)可以具有1-5个选自下列取代基的C6-10芳基卤素、羟基、C1-6烷氧基、甲酰基、C1-6烷基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基、一或二-C1-6烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、4-甲基哌啶基、4-苯基哌啶基、氨基甲酰基，一或二-C1-6烷基氨基甲酰基、苯氧基、一或二-C1-6烷基氨基甲酰基氧基、甲酰基氨基，C1-6烷基羰基氨基、甲酰基氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基和卤代-C1-6烷基，(iii)可以具有1-5个选自下列取代基的C7-14芳烷基卤素、羟基、C1-6烷氧基、甲酰基、C1-6烷基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基、一或二-C1-6烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、4-甲基哌啶基、4-苯基哌啶基、氨基甲酰基、一或二-C1-6烷基氨基甲酰基、苯氧基、一或二-C1-6烷基氨基甲酰基氧基、甲酰基氨基、C1-6烷基羰基氨基、甲酰基氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基和卤代-C1-6烷基和(iv)甲酰基、C1-6烷基羰基、苯甲酰基、C1-6烷氧基羰基、苄氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、氨基甲酰基或一或二-C1-6烷基氨基甲酰基，它们可以具有1-3个选自下列基团的取代基卤素、羟基、C1-6烷氧基、甲酰基、C1-6烷基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基、一或二-C1-6烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、4-甲基哌啶基、4-苯基哌啶基、氨基甲酰基，一或二-C1-6烷基氨基甲酰基、苯氧基、一或二-C1-6烷基氨基甲酰基氧基、甲酰基氨基，C1-6烷基羰基氨基、甲酰基氧基和C1-6烷基羰基氧基，(7)可以被C1-6烷基、苄基或一或二-C1-6烷基氨基取代的羧基，(8)C3-6环烷基，(9)C3-6环烯基，(10)具有除碳原子外的1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元单环芳香杂环或由苯环和所述5-或6-元单环芳香杂环稠合形成的二或三环芳香稠合杂环，它们可以具有1-4个选自下列基团的取代基卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、苯基、苄基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、苯氧基、C7-14芳烷氧基、甲酰基氧基、C1-6烷基-羰氧基、C1-6烷硫基、卤代-C1-6烷硫基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、甲酰基、C1-6烷基羰基、苯甲酰基、C1-6烷氧基羰基、苯氧基羰基、氨基、一或二-C1-6烷基氨基、甲酰基氨基、C1-6烷基羰基氨基、氨基甲酰基、一或二-C1-6烷基氨基甲酰基、磺基、C1-6烷基磺酰基、苯甲酰基-C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基、C3-14环烷基-C1-6烷氧基、咪唑-1-基-C1-6烷氧基、C7-14芳烷氧基羰基-C1-6烷氧基、羟基苯基-C1-6烷氧基和C7-14芳烷氧基羰基，和除这些取代基以外，可以具有1-5个选自下列取代基的C6-14芳基或C7-14芳烷基C1-6烷基、卤代-C1-6烷基和可以具有1-5个选自下列取代基的C6-14芳基卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C7-14芳烷氧基、羟基、氨基、一或二-C1-6烷基氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基-羰基、硝基和氰基，或[3]具有除碳原子外的1-4个选自氮、氧和硫杂原子的5-或6-元单环芳香杂环，或由苯环和所述5-或6-元单环芳香杂环稠合形成的二或三环芳香稠合杂环，它们可以具有1-4个选自下列基团的取代基卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、苯基、苄基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、苯氧基、C7-14芳烷氧基、甲酰基氧基、C1-6烷基-羰氧基、C1-6烷硫基、卤代-C1-6烷硫基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、甲酰基、C1-6烷基羰基、苯甲酰基、C1-6烷氧基羰基、苯氧基羰基、氨基、一或二-C1-6烷基氨基、甲酰基氨基、C1-6烷基羰基氨基、氨基甲酰基、一或二-C1-6烷基氨基甲酰基、磺基、C1-6烷基磺酰基、苯甲酰基-C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基、C3-14环烷基-C1-6烷氧基、咪唑-1-基-C1-6烷氧基、C7-14芳烷氧基羰基-C1-6烷氧基、羟基苯基-C1-6烷氧基和C7-14芳烷氧基羰基，R2是(A)未取代的氨基、(B)可以具有1-2个选自下列取代基的氨基[1]C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C5-10环二烯基、C6-14芳基或C7-14芳烷基，它们可以具有1-5个选自下列的取代基(1)卤素，(2)硝基，(3)氰基，(4)亚氨基，(5)(i)可以具有1-2个选自C1-6烷基取代基的氨基，所述烷基可以被1-5个卤素、苯基、苄基、甲酰基、C1-6烷基羰基、苯甲酰基、C1-6烷氧基羰基、C7-14芳烷氧基羰基、磺基、C1-6烷基磺酰基和C1-6烷基氨基-羰基取代，(ii)吡咯烷基，(iii)哌啶基，(iv)吗啉基，(v)硫代吗啉基，(vi)4-甲基哌啶基，(vii)4-苯基哌啶基，(viii)4-苄氧基羰基哌啶基，(6)可以具有选自下列取代基的羟基(i)可以具有1-3个选自下列取代基的C1-6烷基卤素、羟基、C1-6烷氧基、甲酰基、C1-6烷基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基、一或二-C1-6烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、4-甲基哌啶基、4-苯基哌啶基、氨基甲酰基，一或二-C1-6烷基氨基甲酰基、苯氧基、一或二-C1-6烷基氨基甲酰基氧基、甲酰基氨基、C1-6烷基羰基氨基、甲酰基氧基和C1-6烷基羰基氧基，(ii)可以具有1-5个选自下列取代基的C6-10芳基卤素、羟基、C1-6烷氧基、甲酰基、C1-6烷基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基、一或二-C1-6烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、4-甲基哌啶基、4-苯基哌啶基、氨基甲酰基，一或二-C1-6烷基氨基甲酰基、苯氧基、一或二-C1-6烷基氨基甲酰基氧基、甲酰基氨基，C1-6烷基羰基氨基、甲酰基氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基和卤代-C1-6烷基，(iii)可以具有1-5个选自下列取代基的C7-14芳烷基卤素、羟基、C1-6烷氧基、甲酰基、C1-6烷基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基、一或二-C1-6烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、4-甲基哌啶基、4-苯基哌啶基、氨基甲酰基，一或二-C1-6烷基氨基甲酰基、苯氧基、一或二-C1-6烷基氨基甲酰基氧基、甲酰基氨基，C1-6烷基羰基氨基、甲酰基氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基和卤代-C1-6烷基和(iv)甲酰基、C1-6烷基羰基、苯甲酰基、C1-6烷氧基羰基、苄氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、氨基甲酰基或一或二-C1-6烷基氨基甲酰基，它们可以具有1-3个选自下列基团的取代基卤素、羟基、C1-6烷氧基、甲酰基、C1-6烷基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基、一或二-C1-6烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、4-甲基哌啶基、4-苯基哌啶基、氨基甲酰基，一或二-C1-6烷基氨基甲酰基、苯氧基、一或二-C1-6烷基氨基甲酰基氧基、甲酰基氨基，C1-6烷基羰基氨基、甲酰基氧基和C1-6烷基羰基氧基，(7)可以被C1-6烷基、苄基或一或二-C1-6烷基氨基取代的羧基，(8)C3-6环烷基，(9)C3-6环烯基，(10)具有除碳原子外的1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元单环芳香杂环或由苯环和所述5-或6-元单环芳香杂环稠合形成的二或三环芳香稠合杂环，它们可以具有1-4个选自下列基团的取代基卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、苯基、苄基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、苯氧基、C7-14芳烷氧基、甲酰基氧基、C1-6烷基-羰氧基、C1-6烷硫基、卤代-C1-6烷硫基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、甲酰基、C1-6烷基羰基、苯甲酰基、C1-6烷氧基羰基、苯氧基羰基、氨基、一或二-C1-6烷基氨基、甲酰基氨基、C1-6烷基羰基氨基、氨基甲酰基、一或二-C1-6烷基氨基甲酰基、磺基、C1-6烷基磺酰基、苯甲酰基-C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基、C3-14环烷基-C1-6烷氧基、咪唑-1-基-C1-6烷氧基、C7-14芳烷氧基羰基-C1-6烷氧基、羟基苯基-C1-6烷氧基和C7-14芳烷氧基羰基，和除这些取代基以外，可以具有1-5个选自下列取代基的C6-14芳基或C7-14芳烷基C1-6烷基、卤代-C1-6烷基和可以具有1-5个选自下列取代基的C6-14芳基卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C7-14芳烷氧基、羟基、氨基、一或二-C1-6烷基氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基-羰基、硝基和氰基，[2]具有除碳原子外的1-4个选自氮、氧和硫杂原子的5-或6-元单环杂环，或由苯环和所述5-或6-元单环杂环稠合形成的二或三环稠合杂环，它们可以具有1-4个选自下列基团的取代基卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、苯基、苄基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、苯氧基、C7-14芳烷氧基、甲酰基氧基、C1-6烷基-羰氧基、C1-6烷硫基、卤代-C1-6烷硫基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、甲酰基、C1-6烷基羰基、苯甲酰基、C1-6烷氧基羰基、苯氧基羰基、氨基、一或二-C1-6烷基氨基、甲酰基氨基、C1-6烷基羰基氨基、氨基甲酰基、一或二-C1-6烷基氨基甲酰基、磺基、C1-6烷基磺酰基、苯甲酰基-C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基、C3-14环烷基-C1-6烷氧基、咪唑-1-基-C1-6烷氧基、C7-14芳烷氧基羰基-C1-6烷氧基、羟基苯基-C1-6烷氧基和C7-14芳烷氧基羰基，和[3]甲酰基、C1-6烷基羰基、苯甲酰基、C1-6烷氧基羰基、C7-14芳烷氧基羰基、哌啶-4-基羰基、C1-6烷基磺酰基、氨基甲酰基或一或二-C1-6烷基氨基甲酰基，它们可以具有1-3个选自下列基团的取代基卤素、羟基、C1-6烷氧基、甲酰基、C1-6烷基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基、一或二-C1-6烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、4-甲基哌啶基、4-苯基哌啶基、氨基甲酰基，一或二-C1-6烷基氨基甲酰基、苯氧基、一或二-C1-6烷基氨基甲酰基氧基、甲酰基氨基，C1-6烷基羰基氨基、甲酰基氧基和C1-6烷基羰基氧基，或(C)具有1-4个选自氮、氧和硫杂原子的5-7元含氮杂环，或稠合含氮杂环，它可以由所述5-7元含氮杂环和苯或吡啶稠合形成，它们可以具有1-4个选自下列基团的取代基卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、苯基、苄基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、苯氧基、C7-14芳烷氧基、甲酰基氧基、C1-6烷基-羰氧基、C1-6烷硫基、卤代-C1-6烷硫基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、甲酰基、C1-6烷基羰基、苯甲酰基、C1-6烷氧基羰基、苯氧基羰基、氨基、一或二-C1-6烷基氨基、甲酰基氨基、C1-6烷基羰基氨基、氨基甲酰基、一或二-C1-6烷基氨基甲酰基、磺基、C1-6烷基磺酰基、苯甲酰基-C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基、C3-14环烷基-C1-6烷氧基、咪唑-1-基-C1-6烷氧基、C7-14芳烷氧基羰基-C1-6烷氧基、羟基苯基-C1-6烷氧基和C7-14芳烷氧基羰基，D是键或可以具有C3-6亚环烷基或亚苯基的C1-10亚烷基，并可以具有1-3个选自C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、苯基和苄基的取代基，E是键、-CON(Ra)、-N(Ra)CO-、-N(Rb)CON(Rc)-、-N(Rd)COO-、-N(Re)SO2-、-COO-、-N(Rf)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、
或
(其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re和R1分别是氢原子或C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C5-10环二烯基、C6-14芳基或C7-14芳烷基，它们可以具有1-5个选自下列的取代基(1)卤素，(2)硝基，(3)氰基，(4)亚氨基，(5)(i)可以具有1-2个选自C1-6烷基取代基的氨基，所述烷基可以具有1-5个选自下列基团的取代基卤素、苯基、苄基、甲酰基、C1-6烷基羰基、苯甲酰基、C1-6烷氧基羰基、C7-14芳烷氧基羰基、磺基、C1-6烷基磺酰基和C1-6烷基氨基-羰基，(ii)吡咯烷基，(iii)哌啶基，(iv)吗啉基，(v)硫代吗啉基，(vi)4-甲基哌啶基，(vii)4-苯基哌啶基，(viii)4-苄氧基羰基哌啶基，(6)可以具有选自下列的取代基的羟基(i)可以具有1-3个选自下列取代基的C1-6烷基卤素、羟基、C1-6烷氧基、甲酰基、C1-6烷基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基、一或-二-C1-6烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、4-甲基哌啶基、4-苯基哌啶基、氨基甲酰基、一或二-C1-6烷基氨基甲酰基、苯氧基、一或-二-C1-6烷基氨基甲酰基氧基、甲酰基氨基，C1-6烷基羰基氨基、甲酰基氧基和C1-6烷基羰基氧基，(ii)可以具有1-5个选自下列取代基的C6-10芳基卤素、羟基、C1-6烷氧基、甲酰基、C1-6烷基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基、一或-C1-6烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、4-甲基哌啶基、4-苯基哌啶基、氨基甲酰基，一或二-C1-6烷基氨基甲酰基、苯氧基、一或二-C1-6烷基氨基甲酰基氧基、甲酰基氨基，C1-6烷基羰基氨基、甲酰基氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基和卤代-C1-6烷基，(iii)可以具有1-5个选自下列取代基的C7-14芳烷基卤素、羟基、C1-6烷氧基、甲酰基、C1-6烷基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基、一或-二-C1-6烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、4-甲基哌啶基、4-苯基哌啶基、氨基甲酰基，一或-二-C1-6烷基氨基甲酰基、苯氧基、一或二-C1-6烷基氨基甲酰基氧基、甲酰基氨基，C1-6烷基羰基氨基、甲酰基氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基和卤代-C1-6烷基和(iv)甲酰基、C1-6烷基羰基、苯甲酰基、C1-6烷氧基羰基、苄氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、氨基甲酰基，一或二-C1-6烷基氨基甲酰基，它们可以具有1-3个选自下列基团的取代基卤素、羟基、C1-6烷氧基、甲酰基、C1-6烷基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基、一或二-C1-6烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、4-甲基哌啶基、4-苯基哌啶基、氨基甲酰基，一或二-C1-6烷基氨基甲酰基、苯氧基、一或二-C1-6烷基氨基甲酰基氧基、甲酰基氨基，C1-6烷基羰基氨基、甲酰基氧基和C1-6烷基羰基氧基，(7)可以被C1-6烷基、苄基或一或二-C1-6烷基氨基取代的羧基，(8)C3-6环烷基，(9)C3-6环烯基，(10)除碳原子外具有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元单环芳香杂环或由苯环和所述5-或6-元单环芳香杂环稠合形成的二或三环芳香稠合杂环，它们可以具有1-4个选自下列基团的取代基卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、苯基、苄基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、苯氧基、C7-14芳烷氧基、甲酰基氧基、C1-6烷基-羰氧基、C1-6烷硫基、卤代-C1-6烷硫基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、甲酰基、C1-6烷基羰基、苯甲酰基、C1-6烷氧基羰基、苯氧基羰基、氨基、一或二-C1-6烷基氨基、甲酰基氨基、C1-6烷基羰基氨基、氨基甲酰基、一或二-C1-6烷基氨基甲酰基、磺基、C1-6烷基磺酰基、苯甲酰基-C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基、C3-14环烷基-C1-6烷氧基、咪唑-1-基-C1-6烷氧基、C7-14芳烷氧基羰基-C1-6烷氧基、羟基苯基-C1-6烷氧基和C7-14芳烷氧基羰基，和除这些取代基以外，可以具有1-5个选自下列取代基的C6-14芳基或C7-14芳烷基C1-6烷基、卤代-C1-6烷基和可以具有1-5个选自下列取代基的C6-14芳基卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C7-14芳烷氧基、羟基、一或二-C1-6烷基氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基-羰基、硝基和氰基，G是键或可以被C3-6亚环烷基或亚苯基取代并可以具有1-3个选自C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、苯基和苄基取代基的C1-10亚烷基，，L是可以由-O-或-S-介导的C1-10亚烷基，可以具有C3-6亚环烷基或亚苯基并且可以具有1-3个选自C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、苯基和苄基的取代基，X代表两个氢原子，一个氧原子或一个硫原子，
代表单键或双键，当
是双键时Y代表氮原子，或当
是单键时Y代表氧、-N(R4)-(其中R4是[1]氢原子、[2]C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C5-10环二烯基、C6-14芳基或C7-14芳烷基，它们可以具有1-5个选自下列的取代基(1)卤素，(2)硝基，(3)氰基，(4)亚氨基，(5)(i)可以具有1-2个选自C1-6烷基取代基的氨基，所述烷基可以具有1-5个选自下列基团的取代基卤素、苯基、苄基、甲酰基、C1-6烷基羰基、苯甲酰基、C1-6烷氧基羰基、C7-14芳烷氧基羰基、磺基、C1-6烷基磺酰基和C1-6烷基氨基-羰基，(ii)吡咯烷基，(iii)哌啶基，(iv)吗啉基，(v)硫代吗啉基，(vi)4-甲基哌啶基，(vii)4-苯基哌啶基，(viii)4-苄氧基羰基哌啶基，(6)可以具有1-3个选自下列取代基的羟基(i)可以具有1-3个选自下列取代基的C1-6烷基卤素、羟基、C1-6烷氧基、甲酰基、C1-6烷基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基、一或二-C1-6烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、4-甲基哌啶基、4-苯基哌啶基、氨基甲酰基，一或二-C1-6烷基氨基甲酰基、苯氧基、一或二-C1-6烷基氨基甲酰基氧基、甲酰基氨基、C1-6烷基羰基氨基、甲酰基氧基和C1-6烷基羰基氧基，(ii)可以具有1-5个选自下列取代基的C6-10芳基卤素、羟基、C1-6烷氧基、甲酰基、C1-6烷基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基、一或二-C1-6烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、4-甲基哌啶基、4-苯基哌啶基、氨基甲酰基，一或二-C1-6烷基氨基甲酰基、苯氧基、一或二-C1-6烷基氨基甲酰基氧基、甲酰基氨基、C1-6烷基羰基氨基、甲酰基氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基和卤代-C1-6烷基，(iii)可以具有1-5个选自下列取代基的C7-14芳烷基卤素、羟基、C1-6烷氧基、甲酰基、C1-6烷基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基、一或二-C1-6烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、4-甲基哌啶基、4-苯基哌啶基、氨基甲酰基，一或二-C1-6烷基氨基甲酰基、苯氧基、一或二-C1-6烷基氨基甲酰基氧基、甲酰基氨基、C1-6烷基羰基氨基、甲酰基氧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基和卤代-C1-6烷基和(iv)甲酰基、C1-6烷基羰基、苯甲酰基、C1-6烷氧基羰基、苄氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、氨基甲酰基，或一或二-C1-6烷基氨基甲酰基，它们可以具有1-3个选自下列基团的取代基卤素、羟基、C1-6烷氧基、甲酰基、C1-6烷基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基、一或二-C1-6烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、4-甲基哌啶基、4-苯基哌啶基、氨基甲酰基、一或二-C1-6烷基氨基甲酰基、苯氧基、一或二-C1-6烷基氨基甲酰基氧基、甲酰基氨基，C1-6烷基羰基氨基、甲酰基氧基和C1-6烷基羰基氧基，(7)可以被C1-6烷基、苄基或一或二-C1-6烷基氨基取代的羧基，(8)C3-6环烷基，(9)C3-6环烯基，(10)具有除碳原子外的1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元单环芳香杂环或由苯环和所述5-或6-元单环芳香杂环稠合形成的二或三环芳香稠合杂环，它们可以具有1-4个选自下列基团的取代基卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、苯基、苄基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、苯氧基、C7-14芳烷氧基、甲酰基氧基、C1-6烷基-羰氧基、C1-6烷硫基、卤代-C1-6烷硫基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、甲酰基、C1-6烷基羰基、苯甲酰基、C1-6烷氧基羰基、苯氧基羰基、氨基、一或二-C1-6烷基氨基、甲酰基氨基、C1-6烷基羰基氨基、氨基甲酰基、一或二-C1-6烷基氨基甲酰基、磺基、C1-6烷基磺酰基、苯甲酰基-C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基、C3-14环烷基-C1-6烷氧基、咪唑-1-基-C1-6烷氧基、C7-14芳烷氧基羰基-C1-6烷氧基、羟基苯基-C1-6烷氧基和C7-14芳烷氧基羰基，和除这些取代基以外，可以具有1-5个选自下列取代基的C6-10芳基或C7-14芳烷基C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、和可以具有1-5个选自下列取代基的C6-14芳基卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C7-14芳烷氧基、羟基、氨基、一或二-C1-6烷基氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、硝基和氰基，或[3]甲酰基、C1-6烷基羰基、苯甲酰基、C1-6烷氧基羰基、苄氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、氨基甲酰基、一或二-C1-6烷基氨基甲酰基，它们可以具有1-3个选自下列的取代基卤素，羟基，C1-6烷氧基，甲酰基，C1-6烷基羰基，羧基，C1-6烷氧基羰基，氨基，一或二-C1-6烷基氨基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，4-甲基哌啶基，4-苯基哌啶基，氨基甲酰基，一或二-C1-6烷基氨基甲酰基，苯氧基，一或二-C1-6烷基氨基甲酰基氧基，甲酰基氨基，C1-6烷基羰基氨基，甲酰基氧基和C1-6烷基羰基氧基)或S(O)n(其中n是0、1或2)。
3.权利要求1的化合物，其中Z是任选取代的环基，G是任选二价取代的烃基，环B不通过与R2结合形成非芳香稠合含氮杂环。
4.权利要求3的化合物，其中当
是双键时Y是氮原子，或当
是单键时Y是氧原子或-N(R4)-(其中R4是氢原子、任选取代的烃基或酰基)。
5.权利要求1的化合物，其中
是单键。
6.权利要求1的化合物，其中环B是任选取代的苯环。
7.权利要求1的化合物，其中环B是任选取代的芳香杂环。
8.权利要求1的化合物，其中环B是苯环或噻吩环。
9.权利要求1的化合物，其中环A是任选取代的苯环。
10.权利要求1的化合物，其中环A是可以被卤素、羟基或C1-6烷氧基取代的苯环。
11.权利要求1的化合物，其中R1是任选取代的烃基。
12.权利要求1的化合物，其中R1是可以被羟基、苯基或氨基取代的C1-6烷基或C7-14芳烷基，其中的取代基可以被C1-6烷基羰基或C1-6烷基磺酰基取代。
13.权利要求1的化合物，其中X是氧原子。
14.权利要求1的化合物，其中Y是氧原子。
15.权利要求1的化合物，其中L是可被-O-或-S-介导并可以被取代的烃基。
16.权利要求1的化合物，其中L是C1-6亚烷基。
17.权利要求1的化合物，其中Z是任选取代的苯基。
18.权利要求1的化合物，其中Z是被卤素取代的苯基。
19.权利要求1的化合物，其中D是任选取代的二价烃基。
20.权利要求1的化合物，其中D是C1-6亚烷基。
21.权利要求1的化合物，其中E是-CON(Ra)-(其中Ra是氢原子或任选取代的烃基)。
22.权利要求1的化合物，其中E是-CONH-。
23.权利要求1的化合物，其中G是C1-6亚烷基。
24.权利要求1的化合物，其中R2是未取代的氨基。
25.权利要求1的化合物，其中环B通过与R2结合形成四氢异喹啉环。
26.权利要求1的化合物，其中环A是任选取代的苯环，环B是任选取代的苯环，Z是任选取代的苯基，D是C1-6亚烷基，G是C1-6亚烷基，R1是任选取代的烃基，R2是未取代的氨基，E是-CONH-，L是C1-6亚烷基，X是氧原子，
是单键且Y是氧原子。
27.权利要求26的化合物，其中环A是可以被卤素、羟基或C1-6烷氧基取代的苯环，环B是苯环，Z是可以被卤素取代的苯基，R1是可以被羟基、苯基或氨基取代的C7-14芳烷基，所述取代基可以被C1-6烷基羰基或C1-6烷基磺酰基取代。
28.权利要求1的化合物，其中环A是任选取代的苯环，环B是任选取代的芳香杂环，Z是任选取代的苯基，D是C1-6亚烷基，G是C1-6亚烷基，R1是任选取代的烃基，R2是未取代的氨基，E是-CONH-，L是C1-6亚烷基，X是氧原子，
是单键且Y是氧原子。
29.权利要求28的化合物，其中环A是可以被卤素、羟基或C1-6烷氧基取代的苯环，环B是噻吩环，Z是可以被卤素取代的苯基，R1是可以被羟基、苯基或氨基取代的C7-14芳烷基，所述取代基可以被C1-6烷基羰基或C1-6烷基磺酰基取代。
30.权利要求1的化合物，其中环A是可以被卤素、羟基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、C7-14芳烷氧基、苯甲酰基-C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-羰基-C1-6烷氧基、C3-14环烷基-C1-6烷氧基、咪唑-1-基-C1-6烷氧基、C7-14芳烷氧基-羰基-C1-6烷氧基或羟基苯基-C1-6烷氧基取代的苯环，环B是苯环或噻吩环，它们可以被C1-6烷氧基取代，Z是C6-14芳基，C3-10环烷基、哌啶基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、吲哚基或C1-6烷基，它们可以具有1-3个选自下列的取代基卤素、甲酰基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-羰基、氧代和吡咯烷基，D是C1-6亚烷基，G是键或可以具有亚苯基并且可以被苯基取代的C1-6亚烷基，R1是氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、C6-14芳基或C7-14芳烷基，它们可以被下列基团取代(1)卤素，(2)硝基，(3)可以具有1-2个选自C1-6烷基取代基的氨基，所述烷基可以被C1-6烷基羰基、苄氧基羰基和C1-6烷基磺酰基取代，(4)可以被下列基团取代的羟基(i)可以被羟基、C1-6烷基羰基、羧基或C1-6烷氧基-羰基取代的C1-6烷基，(ii)可以被羟基取代的苯基，(iii)苯甲酰基或(iv)一或二-C1-6烷基氨基羰基，(5)C3-6环烷基，(6)可以被羟基或卤代-C1-6烷基取代的苯基或(7)噻吩基、呋喃基、噻唑基、吲哚基或苄氧基羰基哌啶基，R2是(1)未取代的氨基，(2)哌啶基或(3)具有1-2个选自下列取代基的氨基(i)苄基，(ii)可以被氨基或苯基取代的C1-6烷基，(iii)一或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，(iv)C1-6烷氧基-羰基，(v)C1-6烷基-磺酰基，(vi)哌啶基羰基和(vii)可以被卤代或氨基取代的C1-6烷基羰基，E是键、-CON(Ra)-、-N(Ra)CO-、-N(Rb)CON(Rc)-、-COO-、
或
(其中Ra、Rb和Rc是氢原子或C1-6烷基)，L是可被-O-介导和可以被C1-6烷基取代的C1-6亚烷基，X是氧原子，和当
是双键时Y是氮原子，或当
是单键时Y是氧原子、-N(R4)-(其中R4是氢原子或C1-6烷基)，或环B可以通过与R2结合形成四氢异喹啉环。
31.权利要求1中的化合物，其为3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺或其盐，(3S，5S)-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺或其盐，3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-1-[2-(4-联苯基)乙基]-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺或其盐，3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(4-氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺或其盐，3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(2-氨基甲基噻吩-5-基)-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺或其盐，3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-[3-[(1-氨基-1-甲基)乙基]苯基]-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺或其盐，3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-(4-羟基苄基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺或其盐，3，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-乙酰基氨基苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺或其盐，3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-(4-甲磺酰基氨基苄基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺或其盐，3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺或其盐，3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-羟基苄基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺或其盐，3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-[4-[(1-氨基-1-甲基)乙基]苯基]-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺或其盐，3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-7-氯-1-[2-(4-羟基苯基)乙基]-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺或其盐，3，5-反式-N-(2-氟苄基)-5-(3-氨基甲基苯基)-1-(4-联苯基甲基)-7-羟基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺或其盐，或3，5-反式-N-(2-氟苄基)-1-(4-联苯基甲基)-7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-5-(1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰胺或其盐。
32.下式化合物或其盐的制备方法
其中的符号如权利要求1中所定义，其包括使下式化合物或其盐
其中的符号如权利要求1中所定义，与下式化合物或其盐
其中的符号如权利要求1中所定义，反应。
33.一种药物组合物，其包括权利要求1的化合物或其盐和药用的载体或赋形剂。
34.权利要求33的药物组合物，该组合物是抑生长素受体兴奋剂。
35.权利要求33的药物组合物，该组合物用于治疗或预防糖尿病、肥胖病、糖尿病并发症或慢性顽固性腹泻。
36.权利要求1的化合物或其盐在制备药物组合物中的用途。
37.权利要求1的化合物或其盐在制备作为抑生长素受体兴奋剂的药物组合物中的用途。
38.权利要求1的化合物或其盐在制备用于治疗或预防糖尿病、肥胖病、糖尿病并发症或慢性顽固性腹泻的药物组合物中的用途。
39.激活哺乳类动物抑生长素受体的方法，其中包括将有效量的权利要求1的化合物或其盐施用于所述哺乳类动物。
40.权利要求1中化合物或其盐用作哺乳类动物抑生长素受体兴奋剂的方法，其中包括将有效量的权利要求1的化合物或其盐施用于所述哺乳类动物。
41.治疗或预防哺乳类动物糖尿病、肥胖病、糖尿病并发症或慢性顽固性腹泻的方法，其中包括将有效量的权利要求1的化合物或其盐施用于所述哺乳类动物。
全文摘要
本发明提供了式(Ⅰ)化合物或其盐;它们具有抑生长素受体兴奋作用,式(Ⅰ)中:环A是任选取代的芳香烃环或芳香杂环;环B是任选取代的芳香烃环或芳香杂环;Z是任选取代的环基或线性烃基;R
文档编号C07D417/12GK1252795SQ98804380
公开日2000年5月10日 申请日期1998年4月20日 优先权日1997年4月21日
发明者马渕宏, 铃木伸宏, 三木隆 申请人:武田药品工业株式会社