专利名称：取代苯甲酰胺类、其制备以及作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的苯甲酰胺类，所述化合物是酶抑制剂，尤其是半胱氨酸蛋白酶例如钙蛋白酶(calpain)(即钙依赖性半胱氨酸蛋白酶)及其同工酶和组织蛋白酶例如组织蛋白酶B和L的抑制剂。
钙蛋白酶是属于半胱氨酸蛋白酶类的细胞内蛋白水解酶，并存在于多种细胞内。钙蛋白酶是由钙浓度增加而激活的，其分为由μ摩尔级浓度钙离子激活的钙蛋白酶I或μ-钙蛋白酶和由毫摩尔级浓度钙离子激活的钙蛋白酶II或m-钙蛋白酶(P.Johnson，Int.J.Biochem.1990，22(8)，811-22)。现在有人提出还存在其它钙蛋白酶同工酶的假说(K.Suzuki等人，Biol.Chem.Hoppe-Seyler，1995，376(9)，523-9)。
有人怀疑钙蛋白酶在多种生理过程中起重要作用。这些作用包括裂解调控蛋白例如蛋白激酶C、细胞骨架蛋白例如MAP2和血影蛋白、肌肉蛋白、类风湿性关节炎中的蛋白降解、血小板活化中的蛋白、神经肽代谢、有丝分裂中的蛋白、以及在M.J.Barrett等人，Life Sci.1991，48，1659-69和K.K.Wang等人，Trends in Pharmacol.Sci.，1994，15，412-9中列出的蛋白。
已经在多种病生理过程中检测到了钙蛋白酶水平增高，例如心脏局部缺血(例如心肌梗塞)、肾局部缺血或中枢神经系统局部缺血(例如中风)、炎症、肌肉营养不良、眼睛内障、中枢神经系统损伤(例如创伤)、阿尔茨海默氏病等(参见上述K.K.wang的文献)。人们怀疑这些疾病与细胞内钙水平持续增高有关。这导致钙依赖性过程被过度激活，从而不再受生理调控的支配。因此，钙蛋白酶过度活化也可能引起病生理过程。
所以有人提出钙蛋白酶抑制剂可用于治疗这些疾病的假说。各种研究证实了这个假说。Seung-Chyul Hong等人，Stroke 1994，25(3)，663-9和R.T.Bartus等人，Neurological Res.1995，17，249-58表明了钙蛋白酶抑制剂在急性神经变性疾病或局部缺血例如脑中风后发生的局部缺血中的神经保护作用。同样，实验性脑损伤后，钙蛋白酶抑制剂改善了记忆力缺陷以及所发生的神经运动障碍的恢复(K.E.Saatman等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1996，93，3428-3433)。C.L.Edelstein等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1995，92，7662-6发现了钙蛋白酶抑制剂对由于氧不足导致的肾损伤的保护作用。Yoshida，Ken Ischi等人，Jap.Circ.J.1995，59(1)40-8能表明钙蛋白酶抑制剂对由局部缺血或再灌注引起的心脏损害的有利作用。因为钙蛋白酶抑制剂抑制β-AP4蛋白的释放，所以有人提出其在治疗阿尔茨海默氏病中的潜在治疗应用(J.Higaki等人，Neuron，1995，14，651-59)。钙蛋白酶抑制剂还抑制白细胞介素-1α的释放(N.Watanabe等人，Cytokine 1994，6(6)，597-601)。此外，还发现钙蛋白酶抑制剂具有对肿瘤细胞的细胞毒性作用(E.Shiba等人，20th Meeting Int.Ass.Breast Cancer Res.，SendaiJp，1994，25-28 Sept.，Int.J.Oncol.5(Suppl.)，1994，381)。K.K.Wang，Trends in Pharmacol.Sci.，1994，15，412-8中列出了钙蛋白酶抑制剂的其它可能应用。
文献中已经描述过钙蛋白酶抑制剂。然而，这些抑制剂主要是肽类抑制剂。然而，半胱氨酸蛋白酶例如钙蛋白酶的许多已知可逆抑制剂是肽醛，尤其是二肽和三肽醛，例如Z-Val-Phe-H(MDL 28170)(S.Mehdi，Trends in Biol.Sci.1991，16，150-3)。在生理条件下，肽醛的缺点是由于具有很强的反应性而经常不稳定，可迅速代谢，并且倾向于发生可能引起毒性作用的非特异性反应(J.A.Fehrentz和B.Castro，Synthesis 1983，676-78)。
肽酮衍生物也是半胱氨酸蛋白酶抑制剂、尤其是钙蛋白酶抑制剂。因此，例如，其中酮基是由吸电子基团例如CF3活化的酮衍生物是丝氨酸蛋白酶抑制剂。对于半胱氨酸蛋白酶，具有通过CF3或类似基团活化的酮的衍生物有很小活性或没有任何活性(M.R.Angelastro等人，J.Med.Chem.1990，33，11-13)。迄今为止，人们发现只有其中一方面α-位离去基团引起不可逆抑制作用、并且另一方面羧酸衍生物活化酮基的酮衍生物是有效的钙蛋白酶抑制剂(参见上述M.R.Angelastro等人的文献；WO92/11850；WO92/12140；WO94/00095和WO95/00535)。然而，这些抑制剂中有许多是由肽衍生来的(Zhaozhao Li等人，J.Med.Chem.1993，36，3472-80；S.L.Harbenson等人，J.Med.Chem.1994，37，2918-29，以及上述M.R.Angelastro等人的文献)。
在α位具有含杂原子基团的酮衍生物也作为钙蛋白酶抑制剂在文献中描述过。因此，其中杂原子在酮的α位上的硫衍生物(参见EP603873)和氧衍生物(参见WO95/15749和R.E.Dolle等人，J.Med.Chem.1995，38，220-222)是已知的。在α位具有氨基或酰氨基的酮也是已知的，但是其结构通常是衍生自肽。EP 603873提及了携带杂环的α-氨基。α-酰胺同样在数篇文献中描述过D.L.Flynn等人，J.Am.Chem.Soc.1997，119，4874-4881；S.Natarajan等人，J.Enzym.Inhib.1988，2，91-97；J.D.Godfrey等人，J.Org.Chem.1986，51，3073-3075；GB 2170200；EP 159156；EP 132304；US4470973和JP 59033260。其中所描述的大多数衍生物在酰胺残基上被其它氨基酸衍生物取代。然而，D.L.Flynn等人(参见上文)描述了下式所示酰胺， 另一方面，没有任何其中苯甲酰胺基具有取代基的衍生物被提及过。此外，大多数化合物是被提出作为血管紧张素转化酶抑制剂。
R.F.Meyer等人，J.Med.Chem.1982，25，996-996中描述了在苯甲酰胺片段上没有取代基的磺酰胺类似物，其也是作为血管紧张素转化酶抑制剂被描述的。JP 06035142(CA 121，267626)描述了作为摄影材料的与通式I结构类似的苯甲酰胺类似物，其中在R1上有杂环例如乙内酰脲或其它对氧化反应敏感的基团。
其中在苯甲酰胺且酮基α位上的取代基起重要作用、并且在α位有酰氨基或磺酰氨基的通式I新化合物没有在现有技术中公开过，因此是新化合物。
在很多治疗中，例如中风的治疗中，活性组分是静脉内给药的，例如以输液形式给药。鉴如此，需要提供在水中具有适当溶解度的钙蛋白酶抑制剂来制备输液。然而，许多现有技术中的钙蛋白酶抑制剂的缺点是在水中的溶解度很小或根本不溶解，因此不适于静脉内给药。这种活性物质只能与可促进其在水中溶解的辅助物质一起给药(参见R.T.Bartus等人，J.Cereb.Blood Flow Metab.1994，14，537-544)。然而，这些辅助物质例如聚乙二醇通常具有副作用，或甚至与活性组分不配伍。因此无需辅助物质即可溶于水的非肽类钙蛋白酶抑制剂具有显著优点。这类抑制剂在现有技术中几乎没有描述过，由此表现出特别的优点。
本发明描述了苯甲酰胺衍生物。这些化合物是新的，并且通过合并上刚性结构片段，有大量衍生物令人惊奇地表现出获得半胱氨酸蛋白酶、例如钙蛋白酶的有效非肽类抑制剂的可能性。此外，所有本发明通式I化合物都具有至少一个脂肪胺基团，因此能与酸形成盐。这改善了通式I化合物的水溶解性，因此通式I化合物表现出静脉内给药例如中风治疗所需的静脉内给药所必需的特征。
本发明涉及通式I取代苯甲酰胺类、其互变异构体、可能的对映异构体和非对映异构体、E和Z型异构体、以及可能的生理可接受盐， 其中各变量具有下述含义R1是直链或支链-C1-C6-烷基，其中该烷基链中的一个碳原子可被苯基环、环己基环、吲哚基环和SCH3取代，所述苯基环被最多两个R4取代，其中R4是氢、直链或支链C1-C4-烷基、-O-C1-C4-烷基、OH、Cl、F、Br、I、CF3、NO2、NH2、CN、COOH、COO-C1-C4-烷基、NHCO-C1-C4-烷基，R2可以是NR5CO-R6和NHR5SO2-R6，R3是氯、溴、氟、C1-C6-烷基、NHCO-C1-C4-烷基、NHSO2-C1-C4-烷基、NO2、-O-C1-C4-烷基、CN、COOH、CONH2、COO-C1-C4-烷基、SO2-C1-C4-烷基、-SO2Ph、SO2NH-C1-C4-烷基、碘、SO2NH2和NH2，
A可以是芳香环和杂芳香环，例如萘基、喹啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹唑啉基、苯基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基，所述环可被R9和高达2个R8取代，B是一个键、-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)o-、-(CH2)o-S-(CH2)m-、-(CH2)o-SO-(CH2)m-、-(CH2)o-SO2-(CH2)m-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CO-CH＝CH-、-(CH2)o-CO-(CH2)m-、-(CH2)m-NHCO-(CH2)o-、-(CH2)m-CONH-(CH2)o-、-(CH2)m-NHSO2-(CH2)o-、-NH-CO-CH＝CH-、-(CH2)m-SO2NH-(CH2)o-，A和B也可一起形成 R5是氢和C1-C4-烷基，R6是氢、苯基、萘基、直链或支链C1-C6-烷基，其中该烷基链中的碳原子可被苯基环取代，该苯基环自身又可被1个或2个R4取代，R8可以是氢、直链或支链C1-C4-烷基、-O-C1-C4-烷基、OH、Cl、F、Br、I、CF3、NO2、NH2、CN、COOH、COO-C1-C4-烷基、-NHCO-C1-C4-烷基、苯基、NHCO-苯基、-NHSO2-C1-C4-烷基、-NHSO2-苯基、-SO2-C1-C4-烷基、吡啶和SO2-苯基，R9是氢、-CHR14-(CH2)p-R12，其中R12是吡咯烷、吗啉、哌啶、六氢吖庚因、高哌嗪、-NR10R13和 R10是直链或支链C1-C6-烷基，该烷基也可以携带苯基环，该苯基环可以被最多2个R11取代，其中R11是氢、直链或支链C1-C4-烷基、-O-C1-C4-烷基、OH、Cl、F、Br、I、CF3、NO2、NH2、CN、COOH、COO-C1-C4-烷基、NHCO-C1-C4-烷基、-NHSO2-C1-C4-烷基、和-SO2-C1-C4-烷基；R13是氢和直链或支链C1-C6-烷基，n和p独立地为0、1或2，且m和o独立地为0、1、2、3或4。
其中各变量定义如下的通式I化合物是优选的A是分别可被R9取代的苯基和萘基，B是-SO2NH-、-CH＝CH-、一个键、和-C≡C-，R1是乙基、丙基、丁基和苄基，R2是NH-SO2-R6和NH-CO-R6，R3是氢和COOH，R6是直链或支链C1-C4-烷基和苯基，R9是氢、-(CH2)-R12，其中R12是吡咯烷、吗啉、哌啶、-NR10R13和 R10是直链或支链C1-C6-烷基，R13可以是直链或支链C1-C4-烷基。
其中各变量定义如下的通式I化合物是特别优选的A是可被R9取代的苯基，B是-CH＝CH-，并且B在通式I苯甲酰胺的邻位上，R1是丁基和苄基，R2是NH-SO2-R6，R3是氢，R6是直链或支链C1-C4-烷基和苯基，R9是氢、-(CH2)-R12，其中R12是吡咯烷、吗啉、哌啶、
-NR10R13和 R10是直链或支链C1-C6-烷基，R13是直链或支链C1-C4-烷基，R14可以是氢、甲基、乙基。
式I化合物可以作为外消旋体、对映异构纯化合物或非对映异构体使用。如果需要对映异构纯化合物，可通过例如用适当的旋光性碱或酸将式I化合物或其中间体进行常规外消旋体拆分来获得对映异构纯化合物。另一方面，对映异构化合物可通过使用市售化合物例如旋光性氨基酸如苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸来类似地制得。
本发明还涉及式I化合物的内消旋体或互变异构体，例如其中式I上的酮基呈烯醇互变异构体的式I化合物。
本发明还包括式I化合物的生理可接受盐，所述盐可通过将通式I化合物与适当酸或碱反应来制得。适当的酸和碱列在例如Fortschritte der Arzneimittelforschung，1966，BirkhuserVerlag，Vol.10，pp.224-285中。这些酸和碱包括例如盐酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、马来酸、富马酸等，和氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾等。
通式I新化合物可通过下文中描述的不同方法(参见反应方案1)制得。
将苯甲酸II与合适的氨基醇III反应以生成苯甲酰胺类IV，其中在适当时，所述苯甲酸可由其酯类似物通过在室温或最高达溶剂沸点的高温下、用酸例如盐酸或碱例如氢氧化锂或氢氧化钠在水溶液中或在水/溶剂混合物例如水/醇或水/四氢呋喃中水解来方便地获得。对于苯甲酸II与适当氨基醇III的反应，需要使用在C.R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publisher，1989，page 972 et seq.，或Houben-Weyl，Methoden der Organi schenChemie，4th edition，E5，Chapter V.中详细描述的常规肽偶合法。优选使用其中羧酸基COOH转化成COL基的II的“活化”酸衍生物进行反应。L是离去基团，例如Cl、咪唑和N-羟基苯并三唑。然后将该活化酸与胺反应以生成酰胺类IV。在无水惰性溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃和二甲基甲酰胺中于-20-+40℃温度下进行该反应。
氨基醇III是由类似的醇VII制得的(使用常规合成方法。参见J.C.Barrish等人，J.Med.Chem.1994，37，1758-1768)。这需要将上述类似的醇VII与酸或磺酸反应，以生成相应的酰胺或磺酰胺VIII。然后除去通常是BOC或Cbz的保护基Z。这需要使用常规方法，例如与BOC酸例如三氟乙酸或盐酸在溶剂例如二氯甲烷或水与醇或四氢呋喃的混合物中进行反应。
可将醇衍生物IV氧化成新的醛衍生物I。可采用多种常规氧化反应(参见C.R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publisher，1989，page 604 et seq.，)，例如Swern氧化和类Swern氧化(T.T.Tidwell，Synthesis，1990，857-70)、使用次氯酸钠/TEMPO进行氧化(上文中S.L.Harbenson等人的文献)、或Dess-Martin氧化(J.Org.Chem.1983，48，4155)。根据所采用的方法(参见上述文献)，优选在惰性非质子传递溶剂例如二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二氯甲烷中用氧化剂例如DMSO/吡啶×SO3、DMSO/草酰氯、或DMSO/DCC或EDC于-50-+25℃温度下进行该氧化反应。
反应方案1 或者，可按照类似于II和III连接的方式，将氨基醇III与苯甲酸V反应，以生成苯甲酰胺衍生物VI。在该反应中，R’是随后能容许转化成本发明AB基团的官能团(参见下文)。因此，在VI中，R’可以是例如硝基，随后可通过常规方法将其催化还原，例如在水溶性溶剂例如醇中、以钯/炭作为催化剂、用氢气将其还原，以生成类似的苯胺(R’＝NH2)。然后可将该氨基转化成酰胺或磺酰胺。这需要以类似于(II+III)连接的方式，将该苯胺与羧酸或磺酸衍生物反应。
可分别采用其它基团及其转化，并按照类似于制备AB-取代的苯甲酸衍生物所提及的方法进行反应。
当IV中的R3是羧酸酯时，可在水系统或水/溶剂混合物、例如水/醇和水/四氢呋喃中、于室温或高温下(最高达溶剂沸点的温度)、用碱和酸例如氢氧化锂、氢氧化钠和盐酸将其水解成羧酸。然后如上所述将其氧化成I。
反应方案2 羧酸酯II的合成已在某些实例中描述过，或者可通过常规化学方法制得。
其中B是一个键的化合物可通过常规芳族偶合法制得，例如用钯催化、采用硼酸衍生物和卤化物的Suzuki偶合，或芳族卤化物的铜催化偶合。烷基桥基团(B＝-(CH2)m-)可通过将类似的酮还原、或通过将有机锂化合物例如邻苯基噁唑烷或其它有机金属化合物烷基化而制得(参见I.M.Dordor等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1984，1247-52)。
醚桥衍生物可通过用卤化物将相应的醇或苯酚烷基化而制得。亚砜或砜可通过将相应的硫醚氧化来制得。链烯基和链炔基桥连化合物可通过例如用芳族卤化物与适当的链烯烃和链炔烃进行Heck反应来制得(参见I.Sakamoto等人，Chem.Pharm.Bull.，1986，34，2754-59)。查耳酮类是通过将苯乙酮和醛缩合制得的，并且适当时可通过氢化转化成类似的烷基衍生物。酰胺和磺酰胺是按照与上述方法相类似的方法由胺和酸衍生物制得的。
本发明式I苯甲酰胺衍生物是半胱氨酸蛋白酶抑制剂，尤其是半胱氨酸蛋白酶例如钙蛋白酶I和II以及组织蛋白酶B和L的抑制剂。
已经用文献中记载的酶测试法测定了苯甲酰胺I的抑制作用，以酶活性被抑制50％时所测定的抑制剂浓度(＝IC50)作为作用标度。以该方式测定酰胺I抑制钙蛋白酶I、钙蛋白酶II和组织蛋白酶B的作用。
组织蛋白酶B测试按照类似于S.Hasnain等人，J.Biol.Chem.1993，268，235-40的方法测定组织蛋白酶B抑制作用。将用抑制剂和DMSO制得的2μL抑制剂溶液(终浓度100μM-0.01μM)加到88μL组织蛋白酶B(得自人肝脏的组织蛋白酶B(Calbiochem)，在500μM缓冲液中稀释至5单位)中。将该混合物在室温(25℃)预培养60分钟，然后通过加入10μL 10mM Z-Arg-Arg-pNA(在含有10％DMSO的缓冲液中)来启动反应。用微量滴定板读数计在405nM监视反应30分钟。然后由最大梯度确定IC50。
钙蛋白酶I和II测试在含有50mM tris-HCl、0.1M NaCl、1mM二硫苏糖醇、0.11mM CaCl2、pH为7.5的缓冲液中，用萤光钙蛋白酶底物Suc-Leu-Tyr-AMC(溶于DMSO中，浓度为25mM，Bachem/Switzerland)测定钙蛋白酶抑制剂的抑制特性。从红细胞中分离出人μ-钙蛋白酶，经过几个色谱法纯化步骤(DEAE-琼脂糖，苯基琼脂糖，Superdex 200和Blue Sepharose)之后，获得了纯度＞95％的酶，其中该酶的纯度是通过SDS-PAGE、Western印迹分析和N-末端序列分析测定的。在Spex-Fluorolog荧光计中于λex＝380 nm和λem＝460nm处测定裂解产物7-氨基-4-甲基香豆素(AMC)的荧光度。在60分钟的测定期间内，底物的裂解与时间呈线性关系，并且如果测试是在12℃进行的话，钙蛋白酶的自动催化活性很低。将抑制剂和钙蛋白酶底物以DMSO溶液形式加到该测试混合物中，其中DMSO的终浓度不能超过2％。
将在测试混合物中的10μl底物(终浓度为250μM)和10μl μ-钙蛋白酶(终浓度为2μg/ml，即18nM)依次加到含有缓冲液的1ml比色杯中。测定15-20分钟钙蛋白酶介导的底物裂解。然后加入10μl抑制剂(50-100μM的DMSO溶液)，测定40分钟对裂解的抑制。
Ki值是依据可逆抑制的经典公式确定的Ki＝I/(vo/vi)-1；其中I＝抑制剂浓度，vo＝加入抑制剂前的初速度，vi＝平衡中的反应速度。
速度是由v＝AMC释放/时间，即高度/时间计算的。
通过测试3(2-萘基磺酰氨基)-N(3(S)-4-苯基-1-苯基磺酰氨基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺(实施例1)，发现在1μM的浓度下钙蛋白酶I被抑制了50％以上，因此实施例1化合物的Ki＜1μM。
钙蛋白酶是细胞内半胱氨酸蛋白酶。为了阻止细胞内蛋白被钙蛋白酶断裂，钙蛋白酶抑制剂必须穿越细胞膜。有些已知的钙蛋白酶抑制剂例如E64和亮抑蛋白酶肽只能非常困难地越过细胞膜，因此，虽然它们是良好的钙蛋白酶抑制剂，但是在细胞内的作用很弱。人们的目标是发现具有更强膜进入能力的化合物。我们使用人血小板来确定钙蛋白酶抑制剂穿越膜的能力。
钙蛋白酶介导的血小板中酪氨酸激酶pp60src的断裂血小板活化后，酪氨酸激酶pp60src被钙蛋白酶裂解。Oda等人在J.Biol.Chem.，1993，268，12603-12608中描述了对此的详细研究。该文章指出，pp60src的裂解可被calpeptin—一种钙蛋白酶抑制剂阻止。基于该出版文章，我们测定了本发明化合物的细胞有效性。将用柠檬酸盐处理的新鲜人血以200g的转速离心15分钟。收集富含血小板的血浆，并用血小板缓冲液(血小板缓冲液68mMNaCl、2.7mM KCl、0.5mM MgCl2×6 H2O、0.24mM NaH2PO4×H2O、12mM NaHCO3、5.6mM葡萄糖、1mM EDTA、pH7.4)进行1∶1稀释。离心并用血小板缓冲液洗涤后，将血小板浓度调节至107个细胞/ml。在室温分离人血小板。
在测试混合物中，将分离的血小板(2×106)与不同浓度的抑制剂(溶于DMSO中)在37℃预培养5分钟。然后用1μM离子载体A23187和5mM CaCl2将血小板活化。培养5分钟后，以13000rpm转速将血小板短暂离心，把离心丸置于SDS样本缓冲液中(SDS样本缓冲液20mM Tris-HCl、5mM EDTA、5mM EGTA、1mM DTT、0.5mM PMSF、5μg/ml亮抑蛋白酶肽、10μg/ml胃蛋白酶抑制剂、10％甘油和1％SDS)。在12％强度的凝胶中分离蛋白，通过Western印迹法鉴定pp60src及其52kDa和47kDa裂解产物。使用购自BiomolFeinchemikalien(Hamburg)公司的多克隆兔子抗体抗-Cys-src(pp60c-rc)。用偶合有HRP的山羊第二代抗体(Boehringer Mannheim，FRG)检测该初生抗体。依据已知方法进行Western印迹测定。
通过光密度法定量测定pp60src的裂解，所用对照是未活化血小板(对照1未裂解)和用离子载体与钙处理的血小板(对照2相当于100％裂解)。ED50值是颜色反应的强度降低50％时抑制剂的浓度。
皮层神经元中谷氨酸盐诱导的细胞死亡该测试是按照Choi D.W.，Maulucci-Gedde M.A.和KriegsteinA.R.，“谷氨酸盐在皮层细胞培养物中的神经毒性”.J.Neurosci.1989，7，357-368中描述的方法进行的。从15天大小的小鼠胚胎中把皮质解剖为两半，通过酶处理(胰蛋白酶)获得了独立细胞。将这些细胞(神经胶质和皮层神经元)接种到24孔板上。3天(涂布昆布氨酸(laminin)的培养板)或7天(涂布鸟氨酸的培养板)后，用FDU(5-氟-2-去氧尿嘧啶核苷类)进行有丝分裂处理。将细胞培养15天后，加入谷氨酸盐来诱导细胞死亡(15分钟)。除去谷氨酸盐后，加入钙蛋白酶抑制剂。24小时后，通过测定细胞培养物上清液中的乳酸脱氢酶(LDH)来确定细胞损伤。
有人提出钙蛋白酶也在细胞程序死亡中起作用的假说(M.K.T.Squier等人，J.Cell.Physiol.1994，159，229-237；T.Patel等人，Faseb Journal 1996，590，587-597)。因此，在另一模型中，在钙离子载体存在下、在人细胞系中用钙诱导细胞死亡。钙蛋白酶抑制剂必须进入细胞内并抑制其中的钙蛋白酶以阻止诱导的细胞死亡。
NT2细胞中钙介导的细胞死亡可在人细胞系NT2中，在离子载体A 23187存在下、用钙诱导细胞死亡。在实验前20小时，将细胞以105个细胞/孔的量置于微量滴定板中。20小时后，在2.5μM离子载体和5μM钙存在下、将细胞与不同浓度的抑制剂培养。5小时后，将0.05ml XTT(细胞增殖试剂盒II，Boehringer Mannheim)加到该反应混合物中。约17小时后，依据制造商的使用说明，用SLT Easy Reader EAR 400测定光密度。细胞死亡一半时的光密度是由不使用抑制剂、在或不在离子载体存在下培养细胞的两个对照组计算的。
在很多神经性疾病或心理障碍中，都发生谷氨酸盐活性增加，并导致中枢神经系统(CNS)过度兴奋或毒性作用。谷氨酸盐通过多种受体介导其作用。其中有两种受体通过特异性激动剂被划分为NMDA受体和AMPA受体。因此，这些谷氨酸盐介导作用的拮抗剂可用于治疗这些疾病，尤其是治疗神经变性疾病例如亨廷顿氏舞蹈病和帕金森氏病，低氧、缺氧、局部缺血和损伤后发生的神经毒害疾病，例如中风和创伤后发生的神经毒害疾病，或用作抗癫痫剂(参见Arzneim.Forschung 1990，40，511-514；TIPS，1990，11，334-338；Drugsof the Future 1989，14，1059-1071)。
抗兴奋性氨基酸诱导的脑过度兴奋的保护作用(小鼠中的NMDA和AMPA拮抗作用)脑内给予兴奋性氨基酸(EAA)，结果诱导了严重的过度兴奋，导致动物(小鼠)在短时间内痉挛和死亡。可通过系统给予例如腹膜内给予中枢活性物质(EAA拮抗剂)来抑制这些症状。因为中枢神经系统中EAA受体的过度激活在多种神经性疾病的发病机制中起重要作用，所以可从体内检测到的EAA拮抗作用得出这样的结论，即这种物质可用于治疗这类CNS障碍。为了测定这种物质的效力，通过提前腹膜内给予测试物质，确定50％动物的由固定剂量NMDA或AMPA引起的症状被消除时的ED50值。
本发明苯甲酰胺衍生物I是半胱氨酸衍生物例如钙蛋白酶I和II以及组织蛋白酶B和L的抑制剂，因此可用于控制与钙蛋白酶或组织蛋白酶的酶活性增加有关的疾病。因此本发明酰胺I可用于治疗局部缺血、创伤、蛛网膜下出血和中风后发生的神经变性疾病，和神经变性疾病例如多发性梗塞性痴呆、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病和癫痫，以及可用于治疗心脏局部缺血后的心脏损伤、血管闭塞后再灌注引起的损伤、肾局部缺血后的肾脏损伤、骨骼肌损伤、肌肉营养不良、由于平滑肌细胞增殖所导致的损伤、冠状血管痉挛、脑血管痉挛、眼睛内障、血管成形术后的血管再狭窄。此外，本发明酰胺I可用于肿瘤和肿瘤转移的化学治疗，并且可用于治疗其中白细胞介素-1水平增加的疾病，例如炎症和风湿性疾病。
除了常规药物辅料以外，本发明药物制剂还含有治疗有效量的化合物I。
对于局部外用给药，例如以粉剂、软膏剂或喷雾剂形式给药，制剂中活性组分的浓度可以为常规浓度。按重量计，活性组分的含量一般为0.001-1％，优选为0.001-0.1％。
对于内部给药，制剂以单一剂量给药。每单次剂量为0.1-100mg/kg体重。根据所治疗疾病的类型和严重程度，每天给予一个或多个剂量的制剂。
根据给药所需的剂型，本发明药物制剂含有除活性组分以外的常规赋形剂和稀释剂。对于局部外用给药制剂，可使用药物辅料例如乙醇、异丙醇、乙氧基化蓖麻油、乙氧基化氢化蓖麻油、聚丙烯酸、聚乙二醇、聚乙二醇硬脂酸酯、乙氧基化脂肪醇、石蜡油、凡士林和羊毛脂。对于内部给药制剂，合适的实例是例如乳糖、丙二醇、乙醇、淀粉、滑石和聚乙烯吡咯烷酮。
本发明药物制剂还可含有抗氧化剂例如生育酚、丁基化对甲氧酚以及丁基化羟基甲苯，矫味剂，稳定剂，乳化剂和润滑剂。
本发明药物制剂所含有的除活性组分以外的物质和在药物制剂制备中所使用的物质在毒理学方面是可接受的，并且与活性化合物相配伍。本发明药物制剂是以常规方法制得的，例如通过将活性化合物与其它常规赋形剂和稀释剂混合而制得。
本发明药物制剂可以通过多种给药途径给药，例如口服给药，非胃肠道给药例如静脉内输注、皮下、腹膜内给药，和局部给药。因此可采用的剂型有片剂、乳剂、输液和注射液、糊剂、软膏剂、凝胶剂、霜剂、洗剂、扑粉剂和喷雾剂。
实施例实施例13(2-萘基磺酰氨基)-N(3(S)-4-苯基-1-苯基磺酰氨基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺 a)N(1-硝基-4-苯基丁-2-醇-3-基)氨基甲酸O-叔丁基酯将31.8g(0.52mol)硝基甲烷和12.5ml二乙胺溶于125ml乙醇中。然后分批加入43.3g(0.17mol)N(2(S)-3-苯基丙-1-醛-3-基)氨基甲酸O-叔丁基酯(A.W.Konradi等人，J.Am.Chem.Soc.1994，1316-1323)。然后将该反应混合物在室温搅拌16小时。将该混合物真空浓缩。把残余物溶于乙酸乙酯中，依次用5％浓度的柠檬酸水溶液和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相干燥，并真空浓缩，获得了51.4g(95％)产物。
b)N(2(R，S)-3(S)-1-铵-4-苯基丁-2-醇-3-基)-O-叔丁基氨基甲酸酯乙酸盐将58.9g(0.19mol)中间体1a溶于750ml四氢呋喃/甲醇(2/1)中，加入58g钯/硫酸钡(5％)和10ml冰醋酸后，用氢气还原。然后将该混合物过滤，把滤液真空浓缩。将残余物用乙醚处理，产物以乙酸盐形式结晶出来。
c)N(2(R，S)-3(S)-1-苯基磺酰氨基-4-苯基丁-2-醇-3-基)氨基甲酸O(叔丁基)酯将2.5g(7.3mmol)中间体1b溶于25ml吡啶中。然后在0℃迅速滴加溶于5ml无水四氢呋喃中的1.36g(7.7mmol)苯磺酰氯。将该反应混合物在室温搅拌16小时。将该反应混合物真空浓缩，把所得残余物用水处理，缓慢地结晶出了产物。获得了2.6g(89％)产物。
d)N(2(R，S)-3-(S)-3-氨基-4-苯基丁-2-醇-1-基)苯磺酰胺将2.2g(5.1mmol)中间体1c溶于50ml二氯甲烷，加入50ml饱和氯化氢乙醚溶液。将该混合物在室温搅拌1小时。然后将该反应混合物真空浓缩，把残余物用乙醚处理，产物以盐酸盐形式缓慢地析出来。产量为1.8g(97％)。
e)3(2-萘基磺酰氨基)苯甲酸乙酯在0℃，将溶于250ml四氢呋喃的34.3g(0.15mol)2-萘磺酰氯滴加到在400ml四氢呋喃中的25g(0.15mol)3-氨基苯甲酸乙酯和63ml(0.45mol)三乙胺中。然后将该混合物加热回流1小时。将有机溶剂真空除去，把残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯相干燥，并真空浓缩。获得了55g(100％)产物。
f)3(2-萘基磺酰氨基)苯甲酸将55g(0.15mol)中间体7a溶于400ml四氢呋喃，加入400ml 4M氢氧化钠溶液。将该混合物在60℃搅拌1.5小时。将有机溶剂真空除去。把剩余水相在稀盐酸中搅拌。将所得沉淀溶于乙酸乙酯，用水洗涤，干燥并真空浓缩。然后用二氯甲烷处理残余物。随后获得了37.3g(75％)产物。
g)3(2-萘基磺酰氨基)-N(2(R，S)-3-(S)-4-苯基-1-苯基磺酰氨基丁-2-醇-3-基)苯甲酰胺将0.87g(2.7mmol)中间体1f和0.36g(2.7mmol)1-羟基苯并三唑溶于5ml无水二甲亚砜。然后将0.95g(2.7mmol)中间体1d和0.94g(9.3mmol)三乙胺在5ml无水二甲亚砜中的溶液加到第一份溶液中。之后加入0.56g(2.9mmol)N’-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺盐酸盐，将该混合物在室温搅拌16小时。然后将该反应混合物与约100ml氯化钠/碳酸氢钠水溶液混合，析出了产物。产量0.54g(88％)。
h)3(2-萘基磺酰氨基)-N(3(S)-4-苯基-1-苯基磺酰氨基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺将0.2g(0.32mmol)中间体1g和0.16g(1.6mmol)三乙胺溶于5ml无水二甲亚砜。然后在室温加入0.2g(1.3mmol)吡啶/三氧化硫复合物，把该混合物搅拌16小时。将该反应混合物倒入50ml氯化钠/碳酸氢钠水溶液中，析出了产物。产量0.16g(80％)。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝2.8(1H)，3.1(1H)，3.8(1H)，4.0(1H)，4.6(1H)，7.0-8.2(21H)，8.4(1H)，8.8(1H)和10.6(宽的)ppm.
实施例2N(3(S)-4-苯基-1-苯基磺酰氨基丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酰胺 a)2(E-2(4-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酸乙酯将50g(0.22mol)2-溴苯甲酸乙酯、30g(0.29mol)4-乙烯基吡啶和75ml(0.54mol)三乙胺溶于750ml二甲基甲酰胺。然后加入0.36g乙酸钯(II)、0.96g三邻甲苯基膦和1ml水，将该混合物加热回流3小时。然后将该反应混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。将该有机相干燥并真空浓缩。把残余物在环己烷/石油醚中重结晶，获得了45.3g(83％)产物。
b)2(E-2(4-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酸将45g(0.18mol)中间体2a溶于200ml四氢呋喃，加入400ml 4M氢氧化钠溶液，然后将该混合物回流4小时。冷却后，把该混合物用600ml水稀释，并用乙酸中和，结晶出了产物。
产量为38.2g(95％)。
c)N(2(R，S)-3(S)-4-苯基-1-苯基磺酰氨基丁-2-醇-3-基)-2(E-2(4-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酰胺按照与1g类似的方法，将0.75g(2.1mmol)中间体1d和0.47g(2.1mmol)中间体2b进行反应，获得了0.97g(87％)产物。
d)N(3(S)-4-苯基-1-苯基磺酰氨基丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酰胺按照与1h类似的方法将0.87g中间体2c氧化，获得了0.78g产物。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝2.8(1H)，3.1(1H)，3.9(1H)，4.1(1H)，4.8(1H)，7.0-8.2(18H)，8.6(2H)和8.9(1H)ppm.
实施例3N(3(S)-1-甲磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酰胺 a)N(2(R，S)-3(S)-1-甲磺酰氨基-4-苯基丁-2-醇-3-基)氨基甲酸O(叔丁基)酯将2.5g(7.3mmol)中间体1b溶于25ml吡啶。然后在0℃迅速滴加溶于5ml无水四氢呋喃中的0.88g(7.7mmol)甲磺酰氯。然后将该反应混合物在室温搅拌16小时。把该反应混合物真空浓缩，将所得残余物在水和乙酸乙酯之间分配。然后将乙酸乙酯相干燥并真空浓缩，获得了2.2g(82％)产物。
b)N(2(R，S)-3-(S)-3-氨基-4-苯基丁-2-醇-1-基)甲磺酰胺将1.85g(5.1mmol)中间体3a溶于50ml二氯甲烷，加入50ml饱和氯化氢乙醚溶液。将该混合物在室温搅拌1小时。然后将该反应混合物真空浓缩，把所得残余物用乙醚处理，产物以盐酸盐形式缓慢地析出来。产量为1.5g(97％)。
c)N(2(R，S)-3(S)-1-甲磺酰氨基-4-苯基丁-2-醇-3-基)-2(E-2(4-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酰胺按照与1g类似的方法，将0.6g(2.0mmol)中间体3b与0.46g(2.1mmol)中间体2b进行反应，获得了0.62g(65％)产物。
d)N(3(S)-1-甲磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酰胺按照与1h类似的方法将0.5g中间体3c氧化，获得了0.35g产物。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝2.7-3.0(3H)，3.1-3.4(2H)，4.1-4.4(2H)，4.9(1H)，7.1-8.0(13H)，8.5(2H)和9.0(1H)ppm.
实施例4N(3(S)-1-甲磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-3(2-萘基磺酰氨基)苯甲酰胺
a)N(2(R，S)-3(S)-1-甲磺酰氨基-4-苯基丁-2-醇-3-基)-2(2-萘基磺酰氨基)苯甲酰胺按照与1g类似的方法，将0.8g(2.0mmol)中间体3b与0.86g(2.1mmol)中间体1f进行反应，获得了1.2g(81％)产物。
b)N(3(S)-1-甲磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-2(2-萘基磺酰氨基)苯甲酰胺按照与1h类似的方法将1.1g中间体4a氧化，获得了0.73g产物。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝2.8-3.0(3H)，3.1-3.3(2H)，3.9-4.2(2H)，4.8(1H)，7.0-8.2(17H)，8.4(1H)，8.8(1H)和10.8(宽的)ppm.
实施例5N(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-2(2-萘基磺酰氨基)苯甲酰胺 a)N(2(R，S)-3(S)-1-苯甲酰氨基酰氨基-4-苯基丁-2-醇-3-基)氨基甲酸O(叔丁基)酯将2.5g(7.3 mmol)中间体1b溶于25ml吡啶。然后在0℃迅速滴加溶于5ml无水四氢呋喃中的1.1g(7.7mmol)苯甲酰氯。然后将该反应混合物在室温搅拌16小时。用碳酸氢钠水溶液将该反应混合物稀释至10倍体积，结晶出了产物。获得了1.3g(46％)产物。
b)N(2(R，S)-3-(S)-3-氨基-4-苯基丁-2-醇-1-基)苯甲酰胺将1.2g(3.0mmol)中间体5a溶于50ml二氯甲烷，加入20ml饱和氯化氢乙醚溶液。将该混合物在室温搅拌1小时。然后将该反应混合物真空浓缩，把所得残余物用乙醚处理，产物以盐酸盐形式缓慢地析出来。产量为1.0g(99％)。
c)N(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-2(2-萘基磺酰氨基)苯甲酰胺按照与1g类似的方法，将0.52g(2.0mmol)中间体5b与0.53g(1.6mmol)中间体1f进行反应，获得了0.89g(92％)产物。
d)N(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-2(2-萘基磺酰氨基)苯甲酰胺按照与1h类似的方法将0.78g中间体5c氧化，获得了0.72g产物。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝2.8(1H)，3.3(1H)，4.3(2H)，4.7(1H)，7.0-8.3(20H)，8.4(1H)和8.7-8.9(2H)ppm.
实施例6N(3(S)-4-苯基-1-苯甲酰氨基丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酰胺 a)N(2(R，S)-3(S)-4-苯基-1-苯甲酰氨基丁-2-醇-3-基)-2(E-2(4-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酰胺按照与1g类似的方法，将0.4g(1.25mmol)中间体5b与0.28g(1.25mmol)中间体2b进行反应，获得了0.54g(88％)产物。
b)N(3(S)-4-苯基-1-苯甲酰氨基丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酰胺按照与1h类似的方法将0.48g中间体6a氧化，获得了0.42g产物。
MSm/e＝489(M+)
下述化合物是通过与上述实施例相似的方法制得的实施例73(4(1(N，N-二甲基氨基)-1-乙基)苯基磺酰氨基)-N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺1H-NMR(CDCl3)δ＝0.7-1.0(3H)，1.0-1.8(12H)，2.9-3.2(8H)，3.9-4.2(2H)，4.6(1H)，7.2-8.0(14H)ppm.
实施例8N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-3(4(1(哌啶-1-基)-1-乙基苯基磺酰氨基)苯甲酰胺1H-NMR(D6-DMSO)δ＝0.8(3H)，1.1-1.8(10H)，3.1(1H)，3.9(2H)，4.4(1H)，7.2-8.1(14H)和8.7(1H)ppm.
实施例93(4(1(4-甲基哌嗪-1-基)-1-乙基)苯基磺酰氨基)-N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺1H-NMR(CDCl3)δ＝0.9(6H)，1.1-1.6(6H)，2.3-2.8(11H)，3.1(1H)，3.9-4.1(2H)，4.7(1H)和7.2-8.0(14H)ppm.
下述实施例化合物是按照与上述实施例类似的方法制得的N(3(S)-4-苯基-1-苯基磺酰氨基丁-2-酮-3-基)-2(E-2-苯基-1-乙烯基)苯甲酰胺；2(E-2(3，4-二甲氧基苯基)-1-乙烯基)-N(3(S)-4-苯基-1-苯基磺酰氨基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(2-萘基)-1-乙烯基)-N(3(S)-4-苯基-1-苯基磺酰氨基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(4(N，N-二甲基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(3(S)-4-苯基-1-苯基磺酰氨基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(4(N，N-二乙基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(3(S)-4-苯基-1-苯基磺酰氨基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；
N(3(S)-4-苯基-1-苯基磺酰氨基丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；2(E-2(4(哌啶-1-基甲基)苯基-1-乙烯基)-N(3(S)-4-苯基-1-苯基磺酰氨基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(4((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(3(S)-4-苯基-1-苯基磺酰氨基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(4(N，N-苄基甲基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(3(S)-4-苯基-1-苯基磺酰氨基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(4(4-乙基哌嗪-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(3(S)-4-苯基-1-苯基磺酰氨基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(4(4-苄基哌嗪-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(3(S)-4-苯基-1-苯基磺酰氨基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2-苯基-1-乙烯基)苯甲酰胺；2(E-2(3，4-二甲氧基苯基)-1-乙烯基)-N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(2-萘基)-1-乙烯基)-N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(4(N，N-二甲基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(4(N，N-二乙基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；2(E-2(4(哌啶-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(4((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(4(N，N-苄基甲基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(4(4-乙基哌嗪-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；
2(E-2(4(4-苄基哌嗪-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2-苯基-1-乙烯基)苯甲酰胺；2(E-2(3，4-二甲氧基苯基)-1-乙烯基)-N(3(S)-1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(2-萘基)-1-乙烯基)-N(3(S)-1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(4(N，N-二甲基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(3(S)-1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(4(N，N-二乙基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(3(S)-1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；2(E-2(4(哌啶-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(3(S)-1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(4((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(3(S)-1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(4(N，N-苄基甲基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(3(S)-1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(4(4-乙基哌嗪-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(3(S)-1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(4(4-苄基哌嗪-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(3(S)-1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；N(3(S)-4-苯基-1-甲磺酰氨基丁-2-酮-3-基)-2(E-2-苯基-1-乙烯基)苯甲酰胺；2(E-2(3，4-二甲氧基苯基)-1-乙烯基)-N(3(S)-4-苯基-1-甲磺酰氨基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(2-萘基)-1-乙烯基)-N(3(S)-4-苯基-1-甲磺酰氨基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(4(N，N-二甲基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(3(S)-4-苯基-1-甲磺酰氨基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；
2(E-2(4(N，N-二乙基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(3(S)-4-苯基-1-甲磺酰氨基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；N(3(S)-4-苯基-1-甲磺酰氨基丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；2(E-2(4(哌啶-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(3(S)-4-苯基-1-甲磺酰氨基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(4((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(3(S)-4-苯基-1-甲磺酰氨基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(4(N，N-苄基甲基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(3(S)-4-苯基-1-甲磺酰氨基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(4(4-乙基哌嗪-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(3(S)-4-苯基-1-甲磺酰氨基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-2(4(4-苄基哌嗪-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)-N(3(S)-4-苯基-1-甲磺酰氨基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；N(3(S)-4-苯基-1-苯基磺酰氨基丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(4-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(4-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(4-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-乙酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(4-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-甲磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-甲磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-2(E-2(2-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；
N(3(S)-4-苯基-1-苯基磺酰氨基丁-2-酮-3-基)-2(E-2(2-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-2(E-2(2-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-2(E-2(2-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(2-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(2-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(2-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-乙酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(2-吡啶基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2-苯基-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(3，4-二甲氧基苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(2-萘基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(4(N，N-二甲基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(4(N，N-二乙基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(4(哌啶-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(4((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(4(N，N-苄基甲基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；
N(1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(4(4-乙基哌嗪-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(4(4-苄基哌嗪-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-乙酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2-苯基-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-乙酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(3，4-二甲氧基苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-乙酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(2-萘基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-乙酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(4(N，N-二甲基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-乙酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(4(N，N-二乙基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-乙酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-乙酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(4(哌啶-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-乙酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(4((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-乙酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(4(N，N-苄基甲基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-乙酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(4(4-乙基哌嗪-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-乙酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(4(4-苄基哌嗪-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基己-2-酮-3-基)-2(E-2-苯基-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基己-2-酮-3-基)-2(E-2(3，4-二甲氧基苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基己-2-酮-3-基)-2(E-2(2-萘基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；
N(1-苯甲酰氨基己-2-酮-3-基)-2(E-2(4(N，N-二甲基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基己-2-酮-3-基)-2(E-2(4(N，N-二乙基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基己-2-酮-3-基)-2(E-2(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基己-2-酮-3-基)-2(E-2(4(哌啶-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基己-2-酮-3-基)-2(E-2(4((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基己-2-酮-3-基)-2(E-2(4(N，N-苄基甲基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基己-2-酮-3-基)-2(E-2(4(4-乙基哌嗪-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基己-2-酮-3-基)-2(E-2(4(4-苄基哌嗪-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基-丁-2-酮-3-基)-2(E-2-苯基-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-乙酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(3，4-二甲氧基苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基-丁-2-酮-3-基)-2(E-2(2-萘基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基-丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4(N，N-二甲基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基-丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4(N，N-二乙基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基-丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基-丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4(哌啶-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基-丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；
N(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基-丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4(N，N-苄基甲基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基-丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4(4-乙基哌嗪-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基-丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4(4-苄基哌嗪-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基-丁-2-酮-3-基)-2(E-2-苯基-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-2(3，4-二甲氧基苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基-丁-2-酮-3-基)-2(E-2(2-萘基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N((3S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基-丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4(N，N-二甲基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基-丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4(N，N-二乙基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基-丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基-丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4(哌啶-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基-丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4((4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基-丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4(N，N-苄基甲基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基-丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4(4-乙基哌嗪-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基-丁-2-酮-3-基)-2(E-2(4(4-苄基哌嗪-1-基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-4(萘-2-基甲氧基)苯甲酰胺；N(1-乙酰氨基庚-2-酮-3-基)-4(萘-2-基甲氧基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-甲磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-4(萘-2-基甲氧基)苯甲酰胺；N(1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-4(萘-2-基甲氧基)苯甲酰胺；4(萘-2-基甲氧基)-N(3(S)-1-苯基磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；4(萘-2-基甲氧基)-N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-4(萘-2-基甲氧基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-4(萘-2-基甲氧基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-4(萘-2-基甲基巯基)苯甲酰胺；N(1-乙酰氨基庚-2-酮-3-基)-4(萘-2-基甲基巯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-甲磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-4(萘-2-基甲基巯基)苯甲酰胺；N(1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-4(萘-2-基甲基巯基)苯甲酰胺；4(萘-2-基甲基巯基)-N(3(S)-1-苯基磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；4(萘-2-基甲基巯基)-N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-4(萘-2-基甲基巯基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-4(萘-2-基甲基巯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-2-苯氧基苯甲酰胺；N(1-乙酰氨基庚-2-酮-3-基)-2-苯氧基苯甲酰胺；N(3(S)-1-甲磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-2-苯氧基苯甲酰胺；N(1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-2-苯氧基苯甲酰胺；2-苯氧基-N(3(S)-1-苯基磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；
2-苯氧基-N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-2-苯氧基苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-2-苯氧基苯甲酰胺；N(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-4(萘-2-基酰氨基)苯甲酰胺；N(1-乙酰氨基庚-2-酮-3-基)-4(萘-2-基酰氨基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-甲磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-4(萘-2-基酰氨基)苯甲酰胺；N(1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-4(萘-2-基酰氨基)苯甲酰胺；4(萘-2-基酰氨基)-N(3(S)-1-苯基磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；4(萘-2-基酰氨基)-N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-4(萘-2-基酰氨基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-4(萘-2-基酰氨基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-4(萘-2-磺酰氨基)苯甲酰胺；N(1-乙酰氨基庚-2-酮-3-基)-4(萘-2-基磺酰氨基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-甲磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-4(萘-2-基磺酰氨基)苯甲酰胺；N(1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-4(萘-2-基磺酰氨基)苯甲酰胺；4(萘-2-基磺酰氨基)-N(3(S)-1-苯基磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；4(萘-2-基磺酰氨基)-N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-4(萘-2-基磺酰氨基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-4(萘-2-基磺酰氨基)苯甲酰胺；
N(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-3(萘-2-基磺酰氨基)苯甲酰胺；N(1-乙酰氨基庚-2-酮-3-基)-3(萘-2-基磺酰氨基)苯甲酰胺；N(1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-3(萘-2-基磺酰氨基)苯甲酰胺；3(萘-2-基磺酰氨基)-N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-3(萘-2-基磺酰氨基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-3-苯基磺酰氨基苯甲酰胺；N(1-乙酰氨基庚-2-酮-3-基)-3-苯基磺酰氨基苯甲酰胺；N(3(S)-1-甲磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-4-苯基磺酰氨基苯甲酰胺；N(1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-3-苯基磺酰氨基苯甲酰胺；3-苯基磺酰氨基-N(3(S)-1-苯基磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；3-苯基磺酰氨基-N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-3-苯基磺酰氨基苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-3-苯基磺酰氨基苯甲酰胺；N(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-2-苯基苯甲酰胺；N(1-乙酰氨基庚-2-酮-3-基)-2-苯基苯甲酰胺；N(3(S)-1-甲磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-2-苯基苯甲酰胺；N(1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-2-苯基苯甲酰胺；2-苯基-N(3(S)-1-苯基磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2-苯基-N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-2-苯基苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-2-苯基苯甲酰胺；
2-(4(N，N-二甲基氨基甲基)苯基)-N(3(S)-1-苯基磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2-(4(N，N-二乙基氨基甲基)苯基)-N(3(S)-1-苯基磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯基磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-2-(4-吡咯烷-1-基甲基)苯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-3(喹啉-8-基磺酰氨基)苯甲酰胺；N(1-乙酰氨基庚-2-酮-3-基)-3(喹啉-8-基磺酰氨基)苯甲酰胺；3(喹啉-8-基磺酰氨基)-N(3(S)-1-甲磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；3(喹啉-8-基磺酰氨基)-N(1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；3(喹啉-8-基磺酰氨基)-N(3(S)-1-苯基磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；3(喹啉-8-基磺酰氨基)-N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-3(喹啉-8-基磺酰氨基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-3-苯磺酰氨基苯甲酰胺；2-(4-(N，N-二甲基氨基甲基)苯氧基-N(3(S)-1-苯基磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2-(4-(N，N-二甲基氨基甲基)苯氧基-N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2-(4-(N，N-二乙基氨基甲基)苯氧基-N(3(S)-1-苯基磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2-(4-(N，N-二乙基氨基甲基)苯氧基-N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯基磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-2-(4-吡咯烷-1-基甲基)苯氧基苯甲酰胺；N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-2-(4-吡咯烷-1-基)苯氧基苯甲酰胺；N(4-环己基-1-苯基磺酰氨基丁-2-酮-3-基)-2(E-2-(4(N，N-二甲基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(4-环己基-1-苯基磺酰氨基丁-2-酮-3-基)-2(E-2-(4(N，N-二乙基氨基甲基)苯基)-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-2(E-萘酰-2-基-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-乙酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-萘酰-2-基-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-甲磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-2(E-萘酰-2-基-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-萘酰-2-基-1-乙烯基)苯甲酰胺；2(E-萘酰-2-基-1-乙烯基)-N(3(S)-1-苯基磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；2(E-萘酰-2-基-1-乙烯基)-N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-2(E-萘酰-2-基-1-乙烯基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-2(E-萘酰-2-基-1-乙烯基)苯甲酰胺；2(E-2-苯甲酰基-1-乙烯基)-N(3(S)-1-苯基磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-6-甲基-4(萘-2-基酰氨基)苯甲酰胺；N(1-乙酰氨基庚-2-酮-3-基)-6-甲基-4(萘-2-基酰氨基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-甲磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-6-甲基-4(萘-2-基酰氨基)苯甲酰胺；N(1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-6-甲基-4(萘-2-基酰氨基)苯甲酰胺；6-甲基-4(萘-2-基酰氨基)-N(3(S)-1-苯基磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)苯甲酰胺；6-甲基-4(萘-2-基酰氨基)-N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)苯甲酰胺；N(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-6-甲基-4(萘-2-基酰氨基)苯甲酰胺；N(1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-6-甲基-4(萘-2-基酰氨基)苯甲酰胺；3(N(3(S)-4-苯基-1-苯基磺酰氨基丁-2-酮-3-基)-4-氨基甲酰基苯基)萘并[c]嘧啶酮(pyrimidione)；3(N-(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-4-氨基甲酰基苯基)萘并[c]嘧啶酮；3(N-(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-4-氨基甲酰基苯基)萘并[c]嘧啶酮；3(N-(3(S)-1-甲磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-4-氨基甲酰基苯基)萘并[c]嘧啶酮；3(N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-4-氨基甲酰基苯基)萘并[c]嘧啶酮；3(N-(1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-4-氨基甲酰基苯基)萘并[c]嘧啶酮；3(N-(1-乙酰氨基-4-苯基庚-2-酮-3-基)-4-氨基甲酰基苯基)萘并[c]嘧啶酮；3(N(1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-4-氨基甲酰基苯基)萘并[c]嘧啶酮；2(N(3(S)-4-苯基-1-苯基磺酰氨基丁-2-酮-3-基)-4-氨基甲酰基苯基)苯并[c]邻苯二甲酰亚胺；2(N-(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-4-氨基甲酰基苯基)苯并[c]邻苯二甲酰亚胺；2(N-(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-4-氨基甲酰基苯基)苯并[c]邻苯二甲酰亚胺；2(N-(3(S)-1-甲磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-4-氨基甲酰基苯基)苯并[c]邻苯二甲酰亚胺；2(N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-4-氨基甲酰基苯基)苯并[c]邻苯二甲酰亚胺；2(N-(1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-4-氨基甲酰基苯基)苯并[c]邻苯二甲酰亚胺；2(N-(1-乙酰氨基-4-苯基庚-2-酮-3-基)-4-氨基甲酰基苯基)苯并[c]邻苯二甲酰亚胺；2(N(1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-4-氨基甲酰基苯基)苯并[c]邻苯二甲酰亚胺；2(N(3(S)-4-苯基-1-苯基磺酰氨基丁-2-酮-3-基)-3-氨基甲酰基-6-甲基苯基)苯并[c]邻苯二甲酰亚胺；2(N-(3(S)-1-苯甲酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-3-氨基甲酰基-6-甲基苯基)苯并[c]邻苯二甲酰亚胺；2(N-(3(S)-1-乙酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-3-氨基甲酰基-6-甲基苯基)苯并[c]邻苯二甲酰亚胺；2(N-(3(S)-1-甲磺酰氨基-4-苯基丁-2-酮-3-基)-3-氨基甲酰基-6-甲基苯基)苯并[c]邻苯二甲酰亚胺；2(N(1-苯基磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-3-氨基甲酰基-6-甲基苯基)苯并[c]邻苯二甲酰亚胺；2(N-(1-苯甲酰氨基庚-2-酮-3-基)-3-氨基甲酰基-甲基苯基)苯并[c]邻苯二甲酰亚胺；2(N-(1-乙酰氨基-4-苯基庚-2-酮-3-基)-3-氨基甲酰基-6-甲基苯基)苯并[c]邻苯二甲酰亚胺；2(N(1-甲磺酰氨基庚-2-酮-3-基)-3-氨基甲酰基-6-甲基苯基)苯并[c]邻苯二甲酰亚胺。
权利要求
1.式I苯甲酰胺类、其互变异构体、可能的对映异构体和非对映异构体、E和Z型异构体、以及可能的生理可接受盐， 其中各变量具有下述含义R1是直链或支链-C1-C6-烷基，其中该烷基链中的一个碳原子可被苯基环、环己基环、吲哚基环和SCH3取代，所述苯基环被最多两个R4取代，其中R4是氢、直链或支链C1-C4-烷基、-O-C1-C4-烷基、OH、Cl、F、Br、I、CF3、NO2、NH2、CN、COOH、COO-C1-C4-烷基、NHCO-C1-C4-烷基，R2可以是NR5CO-R6和NHR5SO2-R6，R3是氯、溴、氟、C1-C6-烷基、NHCO-C1-C4-烷基、NHSO2-C1-C4-烷基、NO2、-O-C1-C4-烷基、CN、COOH、CONH2、COO-C1-C4-烷基、SO2-C1-C4-烷基、-SO2Ph、SO2NH-C1-C4-烷基、碘、SO2NH2和NH2，A可以是芳香环和杂芳香环，例如萘基、喹啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹唑啉基、苯基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基，所述环可被R9和高达2个R8取代，B是一个键、-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)o-、-(CH2)o-S-(CH2)m-、-(CH2)o-SO-(CH2)m-、-(CH2)o-SO2-(CH2)m-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CO-CH＝CH-、-(CH2)o-CO-(CH2)m-、-(CH2)m-NHCO-(CH2)o-、-(CH2)m-CONH-(CH2)o-、-(CH2)m-NHSO2-(CH2)o-、-NH-CO-CH＝CH-、-(CH2)m-SO2NH-(CH2)o-，A和B也可一起形成 R5是氢和C1-C4-烷基，R6是氢、苯基、萘基、直链或支链C1-C6-烷基，其中该烷基链中的碳原子可被苯基环取代，该苯基环自身又可被1个或2个R4取代，R8可以是氢、直链或支链C1-C4-烷基、-O-C1-C4-烷基、OH、Cl、F、Br、I、CF3、NO2、NH2、CN、COOH、COO-C1-C4-烷基、-NHCO-C1-C4-烷基、苯基、NHCO-苯基、-NHSO2-C1-C4-烷基、-NHSO2-苯基、-SO2-C1-C4-烷基、吡啶和SO2-苯基，R9是氢、-CHR14-(CH2)p-R12，其中R12是吡咯烷、吗啉、哌啶、六氢吖庚因、高哌嗪、-NR10R13和 R10是直链或支链C1-C6-烷基，该烷基也可以携带苯基环，该苯基环可以被最多2个R11取代，其中R11是氢、直链或支链C1-C4-烷基、-O-C1-C4-烷基、OH、Cl、F、Br、I、CF3、NO2、NH2、CN、COOH、COO-C1-C4-烷基、NHCO-C1-C4-烷基、-NHSO2-C1-C4-烷基、和-SO2-C1-C4-烷基；R13是氢和直链或支链C1-C6-烷基，n和p独立地为0、1或2，且m和o独立地为0、1、2、3或4。
2.权利要求1的式I苯甲酰胺，其中A是分别可被R9取代的苯基和萘基，B是-SO2NH-、-CH＝CH-、一个键、和-C≡C-，R1是乙基、丙基、丁基和苄基，R2是NH-SO2-R6，R3是氢和COOH，R6是直链或支链C1-C4-烷基和苯基，R9是氢、-CHR14-R12，其中R12是吡咯烷、吗啉、哌啶、-NR10R13和 R10是直链或支链C1-C6-烷基，R13是直链或支链C1-C4-烷基，R14可以是氢、甲基、乙基。
3.权利要求1的式I苯甲酰胺，其中A是分别可被R9取代的苯基和萘基，B是-SO2NH-、-CH＝CH-、一个键、和-C≡C-，R1是乙基、丙基、丁基和苄基，R2是NH-CO-R6，R3是氢和COOH，R6是直链或支链C1-C4-烷基和苯基，R9是氢、-CHR14-R12，其中R12是吡咯烷、吗啉、哌啶、-NR10R13和 R10是直链或支链C1-C6-烷基，R13是直链或支链C1-C4-烷基，R14可以是氢、甲基、乙基。
4.权利要求1的式I苯甲酰胺，其中A是可被R9取代的苯基，B是-CH＝CH-，并且B在通式I苯甲酰胺的邻位上，R1是丁基和苄基，R2是NH-SO2-R6，R3是氢，R6是直链或支链C1-C4-烷基和苯基，R9是氢、-(CH2)-R12，其中R12是吡咯烷、吗啉、哌啶、-NR10R13和 R10是直链或支链C1-C6-烷基，R13是直链或支链C1-C4-烷基。
5.权利要求1-4任一项的式I苯甲酰胺在治疗疾病中的应用。
6.权利要求1-4任一项的式I苯甲酰胺作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂的应用。
7.权利要求7的应用，其中所述应用是作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂，例如钙蛋白酶和组织蛋白酶、尤其是钙蛋白酶I和II以及组织蛋白酶B和L的抑制剂的应用。
8.权利要求1-4任一项的式I苯甲酰胺在制备用于治疗其中钙蛋白酶活性增加的疾病的药物中的应用。
9.权利要求1-4任一项的式I苯甲酰胺在制备用于治疗神经变性疾病和神经元损伤的药物中的应用。
10.权利要求9的应用，其中所述应用是在制备用于治疗由局部缺血、创伤或大出血引起的神经变性疾病和神经元损伤的药物中的应用。
11.权利要求9的应用，其中所述应用是在制备用于治疗中风和颅脑创伤的药物中的应用。
12.权利要求9的应用，其中所述应用是在制备用于治疗阿尔茨海默氏病和亨廷顿氏舞蹈病的药物中的应用。
13.权利要求9的应用，其中所述应用是在制备用于治疗癫痫的药物中的应用。
14.权利要求1-4任一项的式I化合物在制备用于治疗心脏局部缺血后的心脏损伤和由于血管闭塞后的再灌注所导致的损伤的药物中的应用。
15.权利要求1-4任一项的式I化合物在制备用于治疗肾局部缺血后的肾损伤的药物中的应用。
16.权利要求1-4任一项的式I化合物在制备用于治疗由平滑肌细胞增殖所导致的损伤、和血管成形术后的血管再狭窄的药物中的应用。
17.权利要求1-4任一项的式I化合物在制备用于治疗脑血管痉挛和冠状血管痉挛的药物中的应用。
18.权利要求1-4任一项的式I苯甲酰胺在制备用于治疗肿瘤以及肿瘤转移的药物中的应用。
19.权利要求1-4任一项的式I苯甲酰胺在制备用于治疗其中白细胞介素-1水平增加的疾病的药物中的应用。
20.权利要求1-4任一项的苯甲酰胺在治疗免疫性疾病例如炎症和风湿性疾病中的应用。
21.口服、非胃肠道或腹膜内给药的药物制剂，其中每一单位制剂包含至少一种权利要求1-4任一项的式I苯甲酰胺和常规药物辅料。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)苯甲酰胺、基互变异构体、可能的对映异构体和非对映异构体、E和Z型异构体、以及可能的生理可接受盐,其中各变量R
文档编号C07C311/21GK1306509SQ99807638
公开日2001年8月1日 申请日期1999年4月19日 优先权日1998年4月20日
发明者W·卢比施, A·梅勒, H·-J·特雷贝尔, M·克诺普 申请人:Basf公司