pH敏感性聚合物及其制备方法

专利名称：pH敏感性聚合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及pH敏感性聚合物，其在胃中的pH≤3的酸性条件下溶胀和/或溶解，在一般药用口服液的pH＞3.5的条件下以及唾液的pH值下保持消溶胀或不溶，本发明还涉及该聚合物的制备方法。
背景技术：
二十多年来，从聚合材料释放生物活性剂吸引了致力于药物释放系统领域的研究者的相当大的注意。新技术发展给市场带来许多创新药物释放系统，而另外一些也接近商业化。聚合物在药品制剂上起着重要的作用。基于多种原因，包括掩蔽味道、保护和稳定药物等，基于聚合物的赋形剂已用于制剂。合成和天然产生的聚合物正以基质、水凝胶、微粒、纳米颗粒、膜和海绵的形式用于药物释放系统。合成或天然聚合物在药物制剂领域的应用持续并增加。许多聚合物用于药物的口服输送，或者用于片剂的薄膜包衣，或者用于修饰药物从输送系统的释放。对于致力于先进药物释放系统领域的研究者来说，所以聚合物的选择严重受限于候选的聚合材料，致使商业上可使用的聚合材料数目相对于上市药物数目要少。
一些市场上可买到的合成聚合物包括纤维素衍生物如乙基纤维素、醋酸纤维素、醋酞纤维素和丙烯酸以及甲基丙烯酸聚合物如Carbopol和Eudragit。用不同聚合物制成的苦味药物阻隔包衣广泛用于药物的味道掩蔽，特别是当待服用的剂型为口服液如悬浮剂或者干糖浆形式时。当药物极苦时，掩蔽味道非常重要。苦味的感觉使药品令人无法接受或非常不快。口服药物的苦味在几个方面是不利的。味道是调节依从性(compliance)的一种重要参数。药物令人讨厌的味道导致吞咽困难或导致病人逃避他们的药物治疗，由此导致病人的低依从性。传统的味道掩蔽技术如甜味剂、氨基酸、调味剂的使用经常不能充分掩蔽极苦味道的药物，例如奎宁、barberin、塞来考昔、艾托考昔，抗生素如左氟沙星、氧氟沙星、司氟沙星、环丙沙星、头孢呋肟酯、红霉素和克拉霉素。因此味道掩蔽技术被认为很重要，并为许多研究人员所研究。
日本专利申请JP2003231647A2公开了一种含有水果型调味剂和甜味剂如乙酰舒泛(acesulfame)来掩蔽药物或食品不愉快味道或气味的口服液体药剂。日本专利申请JP2001106641公开了一种咀嚼片，其中通过加入糖醇如木糖醇、致冷剂如薄荷醇和硬脂来掩蔽活性组分的苦味。
虽然甜味剂和调味剂用于掩蔽味道，但单独这样不足以掩蔽极苦药物的味道，通常都喜欢使用聚合材料，并已经对使用聚合材料进行药物味道掩蔽做了许多工作。
美国专利6,514,492公开了一种含有离子交换树脂如与二乙烯基苯交联的甲基丙烯酸聚合物的喹诺酮液体口服制剂，用于消除喹诺酮的极端苦味。专利申请WO 03/06066A1公开了具有愉快味道的三元离子配合物。该配合物用于适用于儿童的液体悬浮液剂型。使用带有可离子化阳离子基团的活性组分和带有阴离子基团的荷电聚合物以及带有阳离子基团的聚合物生成配合物。
专利申请WO 01/70194中公开了一种含有成膜聚合物和离子交换树脂的速溶口腔消耗膜。通过使用磺化聚合物离子交换树脂包括与二乙烯苯交联的聚苯乙烯如AmberliteTM实现了掩蔽味道。公开了右美沙芬的味道掩蔽止咳膜剂，其使用安伯来特(amberlite)和成膜聚合物如黄原胶、洋槐豆胶、角叉菜胶和茁霉多糖。
专利申请WO 02/72111公开了一种含有抗生素泰利霉素的味道掩蔽的药用混悬液，其通过一种蜡状材料如硬脂酸甘油酯包被且任意用粘合剂或聚合物如Eudragit E来包被。专利申请WO 02/72072公开了颗粒和掩蔽味道包被的颗粒。公开了苦味活性组分如克拉霉素、其被蜡状化合物如gelucire和聚合物如eudragit E包被。日本专利申请JP2001-172201公开了一种味道掩蔽包衣组分，包括聚醋酸乙烯酯、亲水添加剂及其它常规包衣剂如kollidion和丙二醇。包被的布洛芬压制为咀嚼片。
专利申请WO 00/18372公开了通过药物克拉霉素、甘油脂肪酸酯和肠或胃聚合物喷雾固化得到颗粒。用于掩蔽味道的胃聚合物是Eudragit E。专利申请WO 0269939公开了含有丙烯聚合包衣的味道掩蔽的药用组合物。公开了左氟沙星药物的微胶囊，其由包括甲基丙烯酸-乙基丙烯酸聚合物的不溶于水的肠溶衣来包被。
专利申请WO 01/80829公开了包含聚合物的味道掩蔽包衣组分，其包括聚醋酸乙烯酯和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯及中性甲基丙烯酸酯。除了该聚合物，还可以将一种碱调节剂加入包衣组分以提高活性剂的释放。包被的微粒可以压制成片剂。专利申请WO 01/80826公开了一种基于甲基丙烯酸聚合物和纤维素酯的包衣组分，其掩蔽药学活性剂如对乙酰氨基酚的讨厌的味道。该包衣组分包括甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和中性甲基丙烯酸酯聚合物(Eudragit E 100)以及纤维素酯聚合物(醋酸纤维素)。
美国专利6,270,807公开了咀嚼片形式的、含有组胺H2拮抗剂的味道掩蔽的药用组合物。该组胺H2拮抗剂法莫替丁被含有不溶于水的组分硬脂酸甘油酯和水可渗透的甲基丙烯酸酯共聚物Eudragit NE30D包被，当病人咀嚼该化合物时，它提供相对短时间的味道掩蔽作用。
专利申请WO 01/35930公开了基于聚丙烯酸脂的味道掩蔽口服组合物。公开了通过与中性甲基丙烯酸酯水溶液造粒来有效地掩蔽活性药物如环丙沙星的味道。专利申请WO 01/03698公开了用于药物液体制剂的味道掩蔽的聚合物混合物。诸如抗生素、镇痛药、消炎药、胃肠药、抗组胺药、减充血剂、抗抑郁药、抗精神病药、抗病毒药、肿瘤消解剂、牛痘苗、抗癫痫药、抗哮喘药和镇痉药的药用活性药物被有效量(a)甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和中性甲基丙烯酸酯(MM/MAE)如Eudragit E和(b)在水性载体中的纤维素酯如醋酸纤维素的聚合混合物包被。该聚合物包衣掩蔽含有左氟沙星的组合物的味道。
在专利申请WO 00/30617中公开了味道掩蔽、迅速释放的包衣系统。美沙芬的药物内芯包裹在含有乙基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮的间隔层和含有Eudragit E的味道掩蔽层中间。最终的小球在约30秒钟内的味道较弱。欧洲专利EP 1279402A1公开了包含包被的微粒形式的allyamine(烯丙胺)或苄胺或盐例如盐酸特比奈芬的口溶片，其中该微粒用纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯酮、聚乙烯醇包被，并进一步用乙基纤维素和丙烯酸类聚合物包被。美国专利申请2002-132006A1公开了含有羟烷基纤维素、抗粘剂和甲基丙烯酸共聚物的气味和味道掩蔽包衣。
专利申请WO 03/00225A2公开了一种混悬剂，其包含活性组分的味道掩蔽粉末，活性组分包含与碱性试剂和吸附剂一起的纤维素聚合物和甲基丙酸烯聚合物。美国专利申请2002-197317A1公开了含有聚合物(包括甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和中性甲基丙烯酸酯)、纤维素酯聚合物和碱性调节剂的包衣组分，其掩蔽活性组分的味道。
专利申请EP 1166777公开了含有聚合包衣的味道掩蔽的药用颗粒。味道掩蔽颗粒进一步压制为咀嚼片。含有活性成分布洛芬的芯用肠聚合物和成膜聚合物例如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和醋酸纤维素包被。包被的颗粒与其它试剂例如甜味剂(如乙酰舒泛、甜味素、柠檬酸、甘露糖醇)和调味剂混合，然后压成咀嚼片。专利申请WO 02/87622A1公开了一种口服膜剂，其包括一种药物包含层和两层水溶胀性凝胶形成层。聚合物如聚丙烯酸和羟基丙基纤维素用于该制剂。在专利申请EP 1219291中公开了用薄膜成型聚合物和抗砂砾剂包被的质地掩蔽颗粒。将质地掩蔽的颗粒制成咀嚼片。通过包被含有羟基乙酰苯胺和乙基纤维素与羟丙基甲基纤维素的芯核来实现质地掩蔽作用。日本专利申请JP2002-292344公开了薄膜包衣试剂，其具有更强的味道掩蔽作用，并显示了令人满意的药物释放。薄膜包衣试剂包括Eudragit NE 30D(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物)和纤维素甲醚的分散体。
专利申请JP2000128776公开了薄膜包被的药用微粒，其中薄膜包衣包括乙基纤维素、Aquacoat ECD30和Eudragit NE 30D(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物乳剂)的水分散体。该药物在5、10和20分钟内从组合物中释放。
专利申请EP 1166777公开了包含聚合包衣的味道掩蔽的药用颗粒。该药物颗粒使用聚合包衣来掩蔽味道，该聚合包衣含有肠聚合物羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和不溶性膜形成聚合物、醋酸纤维素的混合物。专利申请JP2000-053563公开了味道掩蔽的颗粒组合物，其含有乙基纤维素包衣层以掩蔽苦味。JP11228393公开了使用胃可溶性聚合物来掩蔽讨厌的味道。用于包衣的聚合物包括聚乙烯醇缩醛二乙氨乙酸酯。
专利申请WO 99/17742公开了阳离子聚合物的使用，其包括以Eudragit E销售的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和中性甲基丙烯酸酯。美国专利5,837,277公开了含有丙烯酸类聚合物的可口的药用组合物。丙烯酸类聚合物用作抗炎药物的味道掩蔽。使用的丙烯酸类聚合物包括聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯)共聚物，其中引入了季铵基团来改进该酯的渗透性，其销售名称为Eudragit RL 30D和Eudragit RS 30D。
下列专利和专利申请公开了聚合物作为药物味道掩蔽应用的用途WO 00/06122 A1；JP 2000-007557 A2；JP 2000-007556 A2；EP 943341；WO 98/47493；WO 98/30209；WO 98/14179；WO 97/41839；WO 97/09967；WO 96/34628；EP 724880；WO 96/10993；EP 706821；WO 95/15155；JP07076517；WO 95/05166；WO 94/27596；WO 94/12157；WO 94/05260；WO 93/24109；JP 05255075；WO 93/17667；JP 91-298966；JP 05201855；EP 523847专利申请WO 00/56266公开了一种高粘度可溶胀的聚合物卡波姆与膜形成聚甲基丙烯酸酯和channelising剂结合使用，用于苦味药物的味道掩蔽。加入水溶胀性聚合物有助于胃介质中活性组分的快速释放。专利申请WO 00/76479公开了一种味道掩蔽组合物，使用了两种肠聚合物包括甲基丙烯酸共聚物和邻苯二甲酸酯聚合物的结合。该申请公开channelising剂的使用，其包括水溶性或水溶胀性物质用来帮助活性组分释放。公知地，该专利公开的肠聚合物在所述聚合物可溶的碱性pH中释放活性组分。由于使用肠聚合物以及药物具有限于胃肠道上段的狭窄吸收窗的情况下，活性组分的释放将延迟；这种体系使用将会受限制。
M.Cuna等(M.Cuna，M.L.Lorenzo，J.L.Vila Jato，D.Torres，M.J.Alonso，Acta Technologiae et Legis Medicamenti.volume VII，N.3，1996)公开了高度苦味药物头孢呋辛乙酰氧乙酯的微囊化来掩蔽味道，使用不同的聚合材料如醋酸纤维素苯三酸酯、HPMCP-50、HPMCP-55，其最终目的是掩蔽味道和保证在肠腔中药物的释放。Alonso等(M.J.Alonso，M.LLorenzo-Lamosa，M.Cuna，J.L.Vila-Jato and D.Torres，Journal ofMicroencapsulation，1997，Volume 14，No.5，607-616)描述了将高度苦味药物头孢呋辛乙酰氧乙酯包封在pH敏感的丙烯酸微球体中，用来配制一种混悬液剂型。使用的丙烯酸类聚合物为eudragit E、eudragit RL 100、eudragit L100-55。阳离子聚合物eudragit E显示了与头孢呋辛乙酰氧乙酯的不良相互作用。在碱性pH下，肠聚合物eudragit L100-55显示有利的释放。
在以上公开中，研究了头孢呋辛乙酰氧乙酯在碱性介质中的释放，然而Dantzig等(Anne H.Dantzig，Dale C.Duckworth，Linda B.Tabas，Biochimica et Biophysica Acta 1191，1994，7-13)表明了在肠腔中通过酯酶使头孢呋辛乙酰氧乙酯水解为头孢呋辛，减少了在腔内头孢呋辛乙酰氧乙酯的浓度导致吸收减少，导致头孢呋辛乙酰氧乙酯在人体内较低的生物利用率。头孢呋辛乙酰氧乙酯已经具有32-50％的低生物利用率，因此由于制剂方面的需要导致的生物利用率进一步减少必须最小化。(Yajima，Toshio；Umfeld，Nobuo；Itai，Shigertu.Chemical & Pharmaceutical Bulletin(1999)，47(2)，220-225)讨论了使用蜡(硬脂酸甘油酯)和聚合物(氨烷基甲基丙烯酸共聚物E(AMCE))进行苦味药物克拉霉素的喷雾冷凝的最佳条件。
以上公开的内容证明，可以用不同方法来实现味道掩蔽。许多天然或合成聚合物、树脂和蜡已经单独或结合使用来掩蔽味道。肠聚合物如eudragit L用于味道掩蔽，但唾液的pH值接近5.8，这些聚合物在pH值超过5.5时溶解，因此可能出现药物被部分沥滤(leach)。因此需要开发味道掩蔽聚合物，使得在液体口服的情况下，在口腔唾液pH值和重组介质中通过聚合物完全掩蔽苦味，且其还可以保护生物活性形式的药物免受剂型中水分的影响，并在胃中迅速释放药物而不影响药物的吸收和生物利用度。
大多数上述文献描述了能令人满意地掩蔽药用组合物中药物的苦味的组合物，但它们不能在食入后立即在胃腔中释放药物，而不影响生物利用度。此外，聚合物如乙基纤维素、eudragit RS和RL需要一些时间来释放药物，且肠聚合物如醋酞纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、eudragits如L 100将迟延药物释放直到药物到达小肠。因此当药物必须立即吸收而不能有任何延迟或者其吸收窗局限于胃上部时，这些聚合物就不能使用。所以需要开发一种有效掩蔽药物味道而不引起药物延迟释放的聚合物。
虽然使用上述实施例提到的聚合物包衣可以有效阻止药物在吞咽过程中与唾液接触期间的溶解，但在制备与液体介质接触长期储存的味道掩蔽的液体制剂方面存在缺陷。
文献已经报告了许多聚合物显示pH值依赖的溶解特性。已知含有羧基官能团的聚合物以及纤维素衍生物在pH值大于5.5时溶解。然而，因为它们在唾液pH值和重组介质pH值下会溶解，所以这些聚合物不能用于味道掩蔽。此外，由于这些聚合物不能在胃普遍的pH值下充分溶解或溶胀，因此这些聚合物在胃中不能释放包封的药物。
已知含有碱性官能团如氨基的聚合物在胃普遍pH值下溶解。这些聚合物称为反肠溶衣。商品名Rohm和Haas的聚合物eudragit E属于这种类型(Eudragit E，.Technical literature Rohm and Haas)。这些聚合物同时显示在pH值为5时溶胀，因此在唾液和重组介质的pH值下会释放药物，因而不能用作味道掩蔽。因此需要开发pH敏感性聚合物组合物，其具有非常特定的pH依赖特性。本发明公开的聚合组合物显示特定的pH依赖溶解特性，并且在过去的文献中没有报道。
尽管本领域已知的很多工艺和药用添加剂用来掩蔽药物的苦味，对于特殊剂型，仍需要开发一种的有效工艺、添加剂或它们的组合。
发明的目的本发明的一个目的是提供用于药物应用如在胃区输送药物的pH敏感性聚合物。
本发明的另一目的是提供pH敏感性聚合物，其在胃酸性pH值下溶胀或溶解，并可以在胃区几乎立即释放药物而不引起任何延迟。
本发明的再一目的是提供pH敏感性聚合物，其在胃区几乎立即释放药物，使得具有局限于胃上部的狭窄吸收窗的药物的生物利用度没有改变。
本发明的另一目的是提供pH敏感性聚合物，其可以在许多剂型中使用，如片剂的膜包衣、药物苦味颗粒的包衣，用来配制为要求掩蔽味道的干糖浆、悬浮剂和可咀嚼或快速崩解片剂。
本发明的另一个目的是提供pH敏感性聚合物，其为不溶于水且本性疏水的敏感部分提供防潮层。
发明概述因此，本发明提供表现出pH值依赖的溶胀/溶解特性、具有分子式P[A(x)B(y)C(z)]的新聚合物，其中P是pH敏感性聚合物，其包含(A)疏水单体、(B)碱性单体和(C)亲水单体，并且(x)＝30-95％，(y)＝5-70％，(z)＝0-60％，所有百分比都以w/w表示。
在本发明一实施方案中，所述疏水单体(A)包括丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，选自丙烯酸环己酯、丙烯酸十二烷酯、丙烯酸-2-乙基己基酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸苯酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸苯甲酯、甲基丙烯酸环己酯、甲基丙烯酸苯酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸-2-乙基己基酯、甲基丙烯酸丙酯，优选丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯。
本发明另一实施方案中，所述碱性单体(B)选自丙烯酸氨烷基酯和甲基丙烯酸氨烷基酯。
本发明另一实施方案中，所述碱性单体(B)选自甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯、丙烯酸二乙基氨基乙酯、甲基丙烯酸哌啶基乙酯、甲基丙烯酸-2-叔丁基氨基乙酯，优选甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯和丙烯酸二乙基氨基乙酯。
本发明另一实施方案中，所述碱性单体(B)是链烯基吡啶，选自2-乙烯基吡啶、3-乙烯基吡啶、4-乙烯基吡啶和5-乙烯基-2-甲基吡啶、2-乙烯基-4-甲基吡啶、2-异丙烯基吡啶和3-异丙烯基吡啶，优选4-乙烯基吡啶。
本发明另一实施方案中，所述碱性单体(B)选自乙烯基喹啉类、氨烷基乙烯基醚类、氨基乙基苯乙烯类和烯丙基胺类，优选烯丙基胺类。
本发明另一实施方案中，所述亲水单体(C)是丙烯酸或甲基丙烯酸酯，选自甲基丙烯酸羟乙基酯、甲基丙烯酸羟丙基酯、甲基丙烯酸羟乙基乙酯、丙烯酸羟乙基酯、丙烯酸羟丙基酯、丙烯酸羟乙基乙酯，优选甲基丙烯酸羟乙基酯和甲基丙烯酸羟乙基乙酯。
本发明另一实施方案中，所述pH敏感性聚合物的分子量范围为1000至7,00,000。
本发明另一实施方案中，所述pH敏感性聚合物在胃中的酸度pH≤3的条件下溶解或溶胀，在＞3.5的pH范围内保持不溶或消溶胀。
本发明还涉及用于制备表现出pH值依赖的溶胀/溶解特性、具有分子式P[A(x)B(y)C(z)]的聚合物的方法，其中P是pH敏感性聚合物，其包含(A)疏水单体、(B)碱性单体和(C)亲水单体，并且(x)＝30-95％，(y)＝5-70％，(z)＝0-60％，所有百分比都以w/w表示，该方法包括聚合所述疏水单体和碱性单体的混合物，或者所述疏水单体、亲水单体和碱性单体的混合物。
本发明一实施方案中，根据本领域已知的常规技术来合成该pH敏感性聚合物，所述技术选自本体聚合、溶液聚合、乳液聚合和分散聚合，优选本体聚合或溶液聚合。
本发明一实施方案中，通过本体聚合技术来进行所述聚合，其中在自由基引发剂存在下使所述疏水单体和碱性单体，或者疏水单体、亲水单体和碱性单体聚合。
本发明另一实施方案中，用溶液聚合技术进行聚合，包括将所述疏水单体和碱性单体，或者亲水单体、疏水单体和碱性单体溶解在溶剂中，并使溶液聚合。
本发明一优选实施方案中，所述用于聚合的溶剂为单体在其中可溶的任意溶剂，选自芳烃、氯代烃、醇、酯、酮、甲酰胺、四氢呋喃、二烷和二甲基亚砜，优选甲酰胺如二甲基甲酰胺。
本发明另一个优选实施方案中，在所述pH敏感性聚合物合成中的溶剂与单体的重量百分比为20-100，优选30-80。
本发明另一实施方案中，所述疏水单体和碱性单体，或者所述疏水单体、亲水单体和碱性单体的用于产生所述pH敏感性聚合物的本体或溶液聚合是在自由基引发剂存在下进行的，其中所述用来聚合的自由基引发剂包括化合物如偶氮化合物、过氧化物、氢过氧化物、过酸和过酸酯，优选偶氮化合物。
本发明另一实施方案中，所述偶氮引发剂包括偶氮二氰基戊酸(azo-bis-cyano valeric acid)、偶氮-双-二苯甲烷(azo-bis-diphenyl methane)、偶氮二异丁酸甲酯(azo-bis-methylisobutyrate)和偶氮二异丁腈，优选将偶氮二异丁腈用于聚合。
本发明一优选实施方案中，在所述聚合反应中引发剂与单体的重量百分比为0.1-5，优选0.2-3。
本发明另一实施方案中，所述聚合反应在50-80℃的温度下进行15-18小时。
发明详述本发明涉及可用于药物应用的pH敏感性聚合物的合成。随着高分子化学的发展，开发了聚合物的新用途。在各种应用中对聚合物进行了测试如制剂和药物输送系统。聚合物在药物制剂中起重要的作用。由于各种原因包括味道掩蔽、药物的保护和稳定，基于赋形剂的聚合物常常用于制剂。肠聚合物如纤维素衍生物和Eudragit系列用于味道掩蔽应用。聚合物Eudragit E是用于药物味道掩蔽的最常用的聚合物。然而某些苦味药物如头孢呋辛乙酰氧乙酯，显示出与阳离子聚合物eudragit E的不良相互作用(M.J.Alonso，M.L Lorenzo-Lamosa，M.Cuna，J.L.Vila-Jato and D.Torres，Journal of Microencapsulation，1997，Volume 14，No.5，607-616)。此外，从德国Darmstadt Rohm有限公司得到的Eudragit E(甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物)在碱性pH是不溶的。然而，人们发现该聚合物在中性至微酸性pH值中显示一定的溶胀，如果口服液在此pH值下配制可能引起问题。本发明公开的pH敏感性聚合物在酸性pH≤3时显示了溶胀或增溶。该pH敏感性聚合物还在pH＞3.5时保持消溶胀或不溶。此外，该pH敏感性聚合物不显示药物和聚合物之间的不良相互作用。本发明公开的pH敏感性聚合物可以应用在不同的药物剂型，在这些剂型中聚合物要求在胃中溶解而没有引起药物释放的任何延迟。因为该聚合物在唾液的pH值下不溶解，所以该聚合物可以通过薄膜包衣用于速释片的味道掩蔽，也可以用于咀嚼片和快速崩解片。更具体地，本发明公开的pH敏感性聚合物可用于苦味药物的味道掩蔽，该苦味药物需要以干糖浆和悬浮剂的形式给药，其中所述聚合物期望用来防止整个贮存时间内重组介质中药物的沥滤，并同时在胃中立即释放药物而没有引起任何延迟。因此，本发明公开的具有胃溶性的pH敏感性聚合物的使用不会引起具有特别局限于胃上部的狭窄吸收窗的药物的生物利用度的任何改变。
本发明涉及的聚合物可以通过任何聚合工艺如本体聚合、溶液聚合、分散聚合和乳液聚合来合成。本发明的具有所需pH敏感性特性的pH敏感性聚合物可以通过改变单体的组合来得到，该单体主要包括疏水单体和碱性单体且任意包含亲水单体，从而在酸性和中性以及接近中性的pH值下显示所要求的溶胀和消溶胀特性。本发明的刺激敏感性聚合物具有单体组成，使得其在酸性pH≤3.0的条件下溶胀或溶解，且在pH＞3.5条件下不会溶解或溶胀或部分溶胀，这样使它们最适于药物应用如味道掩蔽。
所述疏水单体选自丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，如丙烯酸环己酯、丙烯酸十二烷酯、丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸苯酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸苯甲酯、甲基丙烯酸环己酯、甲基丙烯酸苯酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸-2-乙基己酯、甲基丙烯酸丙酯，优选丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯。本发明另一个优选的实施方案中，所述碱性单体选自丙烯酸氨烷基酯和甲基丙烯酸氨烷基酯如甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯、丙烯酸二乙基氨基乙酯、甲基丙烯酸哌啶基乙酯、甲基丙烯酸-2-叔丁基氨基乙酯，优选甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯和丙烯酸二乙基氨基乙酯。
所述碱性单体选自链烯基吡啶如2-乙烯基吡啶、3-乙烯基吡啶、4-乙烯基吡啶和5-乙烯基-2-甲基吡啶、2-乙烯基-4-甲基吡啶、2-异丙烯基吡啶、3-异丙烯基吡啶，优选4-乙烯基吡啶。本发明另一个实施方案中，所述碱性单体选自乙烯基喹啉类、氨基烷基乙烯基醚类、氨基乙基苯乙烯类和烯丙基胺类，优选烯丙基胺类。
所述亲水单体优选包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯，如甲基丙烯酸羟乙基酯、甲基丙烯酸羟丙基酯、甲基丙烯酸羟乙基乙酯、丙烯酸羟乙基酯、丙烯酸羟丙基酯、丙烯酸羟乙基乙酯，优选甲基丙烯酸羟乙基酯和甲基丙烯酸羟乙基乙酯。
所述pH敏感性聚合物可以用本体聚合、溶液聚合、分散聚合和乳液聚合来合成，优选本体或溶液聚合。在本体聚合中，所述疏水单体、碱性单体和任选的亲水单体为液态，且引发剂溶于所述单体。整个体系为均相，用加热来引发聚合反应。
用于pH敏感性聚合物合成的自由基引发剂选自化合物家族包括偶氮化合物类、过氧化物类、氢过氧化物类、过酸类和过酸酯类。pH敏感性聚合物的合成在包括偶氮二氰基戊酸、偶氮-双-二苯甲烷、偶氮二异丁酸甲酯和偶氮二异丁腈的偶氮引发剂存在下进行。用于本发明聚合反应d优选偶氮引发剂是偶氮二异丁腈。
pH敏感性聚合物可以用溶液聚合法合成。溶液聚合的优点在于该聚合物以溶液形式使用。在溶液聚合中，单体溶于合适惰性溶剂中，任选含有链转移剂。自由基引发剂也溶于所述溶剂介质中。本发明用于聚合反应的偶氮引发剂优选偶氮二异丁腈。溶解单体的溶剂包括芳烃类、氯化烃类、醇类、酯类、酮类、甲酰胺类、四氢呋喃、二烷和二甲基亚砜。优选所有单体在其中都可自由溶解的溶剂。用于溶液聚合的优选溶剂是二甲基甲酰胺。本发明的溶液聚合在溶解所述疏水单体、碱性单体和任选的亲水单体的二甲基甲酰胺以及自由基引发剂偶氮二异丁腈中进行的。用本体或溶液聚合法合成的聚合物通过溶解在含有1∶1比例的二氯甲烷和甲醇的溶剂中来回收。通过在非溶剂如水、石油醚或二乙醚中沉淀，将聚合物从溶液中沉淀，然后在真空下干燥。
通过将所述聚合物膜暴露于不同pH值范围的缓冲溶液来进行溶胀研究，来研究合成聚合物的pH敏感性特性。制成合成聚合物的薄膜，并研究该聚合物的pH依赖特性，发现在酸性介质中聚合物溶解或溶胀，在接近中性pH值时消溶胀。此外，由于该聚合物在唾液的pH值下不溶，但在胃中的酸性pH≤3下可溶，因此合成的pH敏感性聚合物可用于苦味药物味道掩蔽和药物剂型如微粒剂、悬浮剂和片剂的药物的胃部输送。这里公开的pH敏感性聚合物用于药物输送系统如微粒的配制。公开的新聚合物形成膜，并可以用于配制膜包被的药物输送系统，如膜包衣片。
根据本发明的基本特征，在胃中的酸性pH≤3条件下溶解或溶胀的pH敏感性聚合物适于苦味药物的味道掩蔽，其中在胃的酸性条件下该聚合物基本上溶解或溶胀，并几乎能够立即释放药物。此外，在＞3.5的pH范围，该pH敏感性聚合物保持不溶或消溶胀，这使其更加适合掩蔽味道的应用，因为在悬浮剂情况下重组或悬浮介质中的聚合物不会释放/沥滤苦味药物，且在唾液的pH值下药物不会从聚合物中释放而获得味觉。此外，所述聚合物显示良好的成膜特性，且这类胃可溶性聚合物可以在常规药物剂型膜包衣上找到应用，该药物剂型要求在储存期间有防潮层，并且在胃里释放药物而没有任何迟延。本发明公开的聚合物能够制成更可口的药物制剂，因为它们在pH＞3.5时保持消溶胀，且在pH≤3时溶胀或溶解。
聚合物的膜浇注(casting)在氯仿中配制每种聚合物的溶液(12％w/v)，将配制溶液均匀地涂布在水平支持的玻璃平面上。让溶剂在室温下蒸发。溶剂蒸发后，小心地将薄膜从平面上剥离。进一步让薄膜在室温下干燥。通过将尺寸为25-36平方毫米、重量为10-15毫克的薄膜置入15毫升上述每种缓冲液中，来进行所述pH敏感聚合物的溶胀研究，其中所述缓冲液各自独立地装在为各个聚合物准备的试管中。在一段时间内记录下薄膜在酸性pH1.2、以及在pH4.5和5.8下的改变。
溶胀研究为证明聚合物的pH敏感性特性，上述聚合物薄膜的溶胀研究在不同pH值的缓冲液介质中进行。实施例1和2中合成的聚合物的溶胀特性在表2和3中描述，实施例3中合成的聚合物的溶胀特性在表4、5和6中描述。基于暴露于不同介质的薄膜的重量改变计算聚合物的溶胀特性。用于研究的缓冲液如下pH1.2的盐酸缓冲液在1000毫升容量瓶中将蒸馏水配制的0.2MHCl 425毫升加入到250毫升氯化钾溶液(0.2M)中制备0.1N HCl，用蒸馏水补足体积。
pH2.8的醋酸盐缓冲液将4.0克无水乙酸钠溶于840毫升蒸馏水中并加入冰醋酸调节pH值至2.8，进一步用蒸馏水稀释使体积达到1000毫升。
pH4.5的柠檬酸缓冲液为了得到柠檬酸缓冲液，配制0.3M(6.34克溶于100毫升蒸馏水)柠檬酸和0.03M(9.5克溶于100毫升蒸馏水)柠檬酸三钠溶液。使用酸碱计滴加柠檬酸调节柠檬酸三钠溶液的pH值至4.5。
pH5.8的磷酸盐缓冲液为了得到磷酸盐缓冲液，配制0.2M NaOH和0.2M磷酸二氢钾(KH2PO4)溶于蒸馏水中的溶液。取250毫升磷酸二氢钾溶液，向其加入18毫升溶于蒸馏水的0.2M NaOH溶液，达到pH5.8。然后用蒸馏水补足溶液的体积至200毫升。
实施例1用本体聚合法合成pH敏感性聚合物。将35％w/w的甲基丙烯酸甲酯、30％w/w的乙烯基吡啶和35％w/w的甲基丙烯酸羟乙基酯单体混合在一起，并加入偶氮引发剂(1％w/w单体总量的偶氮二异丁腈)。用氮气净化反应混合物以提供惰性气氛。通过加热反应混合物至65℃、保持18小时来进行聚合反应。如此合成的聚合物通过溶于包括二氯甲烷和甲醇(1∶1)的溶剂并在非溶剂中沉淀进行回收。使用的非溶剂为二乙醚。该聚合物在27℃真空下干燥。
实施例2用本体聚合法合成pH敏感性聚合物。将35％w/w的甲基丙烯酸甲酯、30％w/w的乙烯基吡啶和35％w/w的丙烯酸丁酯单体混合在一起，加入偶氮引发剂(1％w/w单体总量的偶氮二异丁腈)。用氮气净化反应混合物以提供惰性气氛。通过加热反应混合物至65℃、保持18小时来进行聚合反应。如此合成的聚合物通过溶于包括二氯甲烷和甲醇(1∶1)的溶剂并在非溶剂中沉淀进行回收。使用的非溶剂为二乙醚。聚合物在27℃真空下干燥。
表1在酸性缓冲液pH1.2中的聚合物溶胀/溶解度特性
表2在缓冲液pH5.8中的聚合物溶胀/溶解度特性
实施例3用溶液聚合法合成pH敏感性聚合物。将疏水单体、碱性单体和任意的亲水单体溶于二甲基甲酰胺溶剂。向溶于二甲基甲酰胺的单体溶液中加入偶氮引发剂(偶氮二异丁腈)。用氮气净化反应混合物以提供惰性气氛。通过加热反应混合物至65℃、持续18小时来进行聚合反应。如此合成的聚合物通过溶于包括二氯甲烷和甲醇1∶1的溶剂并在非溶剂二乙醚中沉淀进行回收。聚合物在27℃真空下干燥。用分子量来表征聚合物。合成聚合物的分子量用Waters凝胶渗透色谱法来测定，聚苯乙烯标准(美国Polysciences公司)作为参照，使用聚苯乙烯型交联共聚物(Styragel)柱。在表3中总结了聚合物的单体组成和分子量。
表3
这里a单体重量％，MMA＝甲基丙烯酸甲酯，BuMA＝甲基丙烯酸丁酯，DMAEMA＝甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯，HEMA＝甲基丙烯酸羟基乙酯，VP＝乙烯基吡啶，HEEMA＝甲基丙烯酸羟乙基酯，VP＝乙烯基哌啶，HEEMA＝甲基丙烯酸羟乙基乙酯，PEMA＝甲基丙烯酸哌啶基乙酯表4在酸性缓冲液pH1.2中的聚合物溶胀/溶解度特性
这里MMA＝甲基丙烯酸甲酯，BuMA＝甲基丙烯酸丁酯，DMAEMA＝甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯，HEMA＝甲基丙烯酸羟乙基酯，VP＝乙烯基吡啶，HEEMA＝甲基丙烯酸羟乙基乙酯，PEMA＝甲基丙烯酸哌啶基乙酯表5在缓冲液pH4.5中的聚合物溶胀/溶解度
这里MMA＝甲基丙烯酸甲酯，BuMA＝甲基丙烯酸丁酯，DMAEMA＝甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯，HEMA＝甲基丙烯酸羟乙基酯，VP＝乙烯基吡啶，HEEMA＝甲基丙烯酸羟乙基乙酯，PEMA＝甲基丙烯酸哌啶基乙酯表6在缓冲液pH5.8中的聚合物溶胀/溶解度特性
这里MMA＝甲基丙烯酸甲酯，BuMA＝甲基丙烯酸丁酯，DMAEMA＝甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯，HEMA＝甲基丙烯酸羟乙基酯，VP＝乙烯基吡啶，HEEMA＝甲基丙烯酸羟乙基乙酯，PEMA＝甲基丙烯酸哌啶基乙酯所述pH敏感性聚合物在酸性pH1.2下溶胀或溶解，且在pH5.8下保持消溶胀，因此认为可用于味道掩蔽应用。此外，该聚合物在pH4.5和5.8下保持不溶并具有极低的溶胀，可用于液体口服制剂的味道掩蔽应用。在酸性pH值下可溶，且在pH4.5和5.8下保持消溶胀或显示缓慢溶胀的聚合物可用于输送系统如薄膜包衣片和快速崩解和咀嚼片，这里聚合物必须提供短时间的味道掩蔽直至药物从口腔运输到胃。
本发明的优点如下1)本文描述的pH敏感性聚合物可用于药物应用，特别是药物在胃部区域的输送。
2)所述pH敏感性聚合物在胃的酸性pH值下溶胀或溶解。它可以在胃内几乎立即释放药物而不会导致任何延迟。
3)由于所述pH敏感性聚合物在胃部几乎立即释放药物，因此不会改变具有局限于胃上部的狭窄吸收窗的药物的生物利用度。
4)在液体口服药物制备的情况下，由于所述聚合物在唾液pH值下和重组介质(reconstitution medium)中保持消溶胀，所以所述pH敏感性聚合物可用于味道掩蔽应用。
5)所述pH敏感性聚合物可用于多种剂型如片剂的薄膜包衣、用于配制干糖浆的药物苦味颗粒的包衣、需要味道掩蔽的悬浮剂和可咀嚼片或快速崩解片。
6)因为所述pH敏感性聚合物不溶于水且本性疏水，因此除了味道掩蔽外，该pH敏感性聚合物还可以用作敏感性部分的防潮层。
权利要求
1.显示pH值依赖的溶胀/溶解特性的、分子式为P[A(x)B(y)C(z)]的聚合物，其中P是pH敏感性聚合物，其包含(A)疏水单体、(B)碱性单体和(C)亲水单体，并且(x)＝30-95％，(y)＝5-70％，(z)＝0-60％，所有百分比都以w/w表示。
2.根据权利要求1所述的聚合物，其中所述疏水单体(A)包括丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，其选自丙烯酸环己酯、丙烯酸十二烷酯、丙烯酸-2-乙基己基酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸苯酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸苯甲酯、甲基丙烯酸环己酯、甲基丙烯酸苯酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸-2-乙基己基酯和甲基丙烯酸丙酯，优选丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯。
3.根据权利要求1所述的聚合物，其中所述疏水单体(A)选自丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯。
4.根据权利要求1所述的聚合物，其中所述碱性单体(B)包括丙烯酸氨烷基酯和甲基丙烯酸氨烷基酯，其选自甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯、丙烯酸二乙基氨基乙酯、甲基丙烯酸哌啶基乙酯和甲基丙烯酸2-叔丁基氨基乙酯。
5.根据权利要求4所述的聚合物，其中所述碱性单体(B)选自甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯和丙烯酸二乙基氨基乙酯。
6.根据权利要求1所述的聚合物，其中所述碱性单体(B)是链烯基吡啶，其选自2-乙烯基吡啶、3-乙烯基吡啶、4-乙烯基吡啶和5-乙烯基-2-甲基吡啶、2-乙烯基-4-甲基吡啶、2-异丙烯基吡啶和3-异丙烯基吡啶。
7.根据权利要求6所述的聚合物，其中所述碱性单体(B)是4-乙烯基吡啶。
8.根据权利要求1所述的聚合物，其中所述碱性单体(B)选自乙烯基喹啉类、氨基烷基乙烯基醚类、氨基乙基苯乙烯类和烯丙基胺类。
9.根据权利要求8所述的聚合物，其中所述碱性单体(B)是烯丙基胺。
10.根据权利要求1所述的聚合物，其中所述亲水单体(C)包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯，其选自甲基丙烯酸羟乙基酯、甲基丙烯酸羟丙基酯、甲基丙烯酸羟乙基乙酯、丙烯酸羟乙基酯、丙烯酸羟丙基酯和丙烯酸羟乙基乙酯。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述亲水单体(C)选自甲基丙烯酸羟乙基酯和甲基丙烯酸羟乙基乙酯。
12.根据权利要求1所述的聚合物，其中所述pH敏感性聚合物的分子量范围为1000至7,00,000。
13.根据权利要求1所述的聚合物，其中所述pH敏感性聚合物在如胃中的pH≤3的酸性条件下溶解或溶胀，在pH＞3.5的范围内保持不溶或消溶胀。
14.显示pH值依赖的溶胀/溶解特性的、具有分子式P[A(x)B(y)C(z)]的聚合物的制备方法，其中P是pH敏感性聚合物，其包含(A)疏水单体、(B)碱性单体和(C)亲水单体，并且(x)＝30-95％，(y)＝5-70％，(z)＝0-60％，所有百分比都以w/w表示，所述方法包括聚合所述疏水单体和碱性单体的混合物，或者所述疏水单体、亲水单体和碱性单体的混合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述疏水单体(A)包括丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，其选自丙烯酸环己酯、丙烯酸十二烷酯、丙烯酸-2-乙基己基酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸苯酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸苯甲酯、甲基丙烯酸环己酯、甲基丙烯酸苯酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸-2-乙基己基酯和甲基丙烯酸丙酯，优选丙烯酸丁酯，甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述疏水单体(A)选自丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯。
17.根据权利要求14所述的方法，其中所述碱性单体(B)包括丙烯酸氨烷基酯和甲基丙烯酸氨烷基酯，其选自甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯、丙烯酸二乙基氨基乙酯、甲基丙烯酸哌啶基乙酯和甲基丙烯酸2-叔丁基氨基乙酯。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述碱性单体(B)选自甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯和丙烯酸二乙基氨基乙酯。
19.根据权利要求14所述的方法，其中所述碱性单体(B)为链烯基吡啶，其选自2-乙烯基吡啶、3-乙烯基吡啶、4-乙烯基吡啶和5-乙烯基-2-甲基吡啶、2-乙烯基-4-甲基吡啶、2-异丙烯基吡啶和3-异丙烯基吡啶。
20.根据权利要求17所述的方法，其中所述碱性单体(B)是4-乙烯基吡啶。
21.根据权利要求14所述的方法，其中所述碱性单体(B)选自乙烯基喹啉类、氨烷基乙烯基醚类、氨基乙基苯乙烯类和烯丙基胺类。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述碱性单体(B)是烯丙基胺。
23.根据权利要求14所述的方法，其中所述亲水单体(C)包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯，其选自甲基丙烯酸羟乙基酯、甲基丙烯酸羟丙基酯、甲基丙烯酸羟乙基乙酯、丙烯酸羟乙基酯、丙烯酸羟丙基酯、丙烯酸羟乙基乙酯。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述亲水单体(C)选自甲基丙烯酸羟乙基酯和甲基丙烯酸羟乙基乙酯。
25.根据权利要求14所述的方法，其中通过选自本体聚合、溶液聚合、乳液聚合和分散聚合的聚合技术来合成所述pH敏感性聚合物。
26.根据权利要求14所述的方法，其中通过本体聚合来进行所述聚合。
27.根据权利要求14所述的方法，其中通过溶液聚合来进行所述聚合，包括将所述疏水单体和碱性单体，或者亲水单体、疏水单体和碱性单体溶解在溶剂中，并使所述溶液聚合。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述用于聚合的溶剂选自芳烃、氯代烃、醇、酯、酮、甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷和二甲基亚砜。
29.根据权利要求27所述的方法，其中所述溶剂为二甲基甲酰胺。
30.根据权利要求27所述的方法，其中在所述pH敏感性聚合物的合成中，所述溶剂与所述单体的重量百分比为20-100。
31.根据权利要求27所述的方法，其中在所述pH敏感性聚合物的合成中，所述溶剂与所述单体的重量百分比为30-80。
32.根据权利要求14所述的方法，其中所述疏水单体和碱性单体，或者疏水单体、亲水单体和碱性单体的用于产生所述pH敏感性聚合物的本体或溶液聚合是在自由基引发剂存在下进行的，其中所述自由基引发剂选自偶氮化合物、过氧化物、氢过氧化物、过酸和过酸酯。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述自由基引发剂包括偶氮化合物。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述偶氮化合物选自偶氮二氰基戊酸、偶氮-双-二苯基甲烷、偶氮二异丁酸甲酯和偶氮二异丁腈。
35.根据权利要求33所述的方法，其中所述偶氮化合物是偶氮二异丁腈。
36.根据权利要求32所述的方法，其中所述引发剂与单体的重量百分比为0.1-5。
37.根据权利要求32所述的方法，其中所述引发剂与单体的重量百分比为0.2-3。
38.根据权利要求14所述的方法，其中所述聚合反应在50-80℃的温度下进行15-18小时。
全文摘要
本发明涉及表现出pH依赖的溶胀/溶解特性的新的pH敏感性聚合物。该组合物用于苦味药物的味道掩蔽和药物的胃部释放。所述聚合物包括与碱性单体一起聚合的疏水单体，或与碱性单体和亲水性单体一起聚合的疏水单体。
文档编号C08F220/00GK1878800SQ200380110832
公开日2006年12月13日 申请日期2003年12月15日 优先权日2003年12月15日
发明者莫汉·戈帕里克希纳·库尔卡尼, 阿尼奥帕·拉梅什·曼乔治 申请人:科学与工业研究委员会