用于生物用途的苯乙烯-顺丁烯二酸酐共聚物及其制备的制作方法

专利名称：用于生物用途的苯乙烯-顺丁烯二酸酐共聚物及其制备的制作方法
技术领域：
本发明部分涉及苯乙烯-顺丁烯二酸酐共聚物。其涉及使用产生酸性 形式的部分水解聚合物的本体聚合法合成此类聚合物的方法。本发明还 涉及制备具有低单体(苯乙烯和顺丁烯二酸)残留含量并适合以用于医药 生物工程学、组织工程学、药品、卫生护理、化妆品、生物工艺学、食 品工业、农业、吸收性织物等的溶液、水凝胶或固体形式用于生物用途 的苯乙烯-顺丁烯二酸酐共聚物的方法。
背景技术：
苯乙烯-顺丁烯二酸酐共聚物(SMA共聚物)用于许多用途，但它们在 生物用途中的应用受到其纯度不足和残留危险污染物的阻碍。
FDA批准SMA共聚物作为间接食品添加剂用作接触食品的制品或 制品部件(Code of Federal Regulations, Sec. 177.1820 "苯乙烯-顺丁烯二 酸酐共聚物"，目录21,第3巻，第304-305页，2000年4月1日修订)。 FDA规定，SMA共聚物具有70,000的最低平均分子量并含有不超过15 重量％的顺丁烯二酸酐、0.3重量％的残余苯乙烯单体、0.1重量％的残 余顺丁烯二酸酐单体、0.006重量％的在蒸馏水中在回流温度下1小时的 最大可萃馏分，和0.02重量％的在正庚烷中在73。F下2小时的最大可萃 馏分。
Sethi，N.等人证实了 SMA商品的生物相容性，但在使用前需要多步 骤、复杂的提纯程序。Sethi, N.等人，Contraception 1989, 39, 217-226。 Lohiya, N. K等人，Lohiya, N. K.等人Int. J. Androl. 2000, 23, 36-42报道 了相同结论。
Wagner J. G.等人在美国专利No. 2,897,121和Chen, Y. R.等人在 Colloids and Surfaces A: Physicochem. Eng. Aspects, 2004, 242, 17-20中提出利用SMA共聚物作为口服药物载体的添加剂。尽管作者声称，该
聚合物可用于生物用途，但没有提出支持数据，如纯度。
Patel, H. A.等人公开了结合到SMA上的吖啶黄的合成、释放研究和 抗孩i生物性能。Patel, H. A.等人，Die Angewandte Makromolekulare Chemie 1998, 263, 25-30. Patel, H. A.等人报道了对SMA固定的安匹西林 的类4以发3见。Patel， H. A.等人，Die Angewandte Makromolekulare Chemie 1999,271,24-27。在两种情况下，为了制造适于生物用途的组合物，必 须将SMA共聚物高度提纯。
Ottenbrite, R. M.和Spiridon, D.公开了 SMA共聚物作为抗癌效应物 的用途。Ottenbrite, R. M.和Spiridon, D证明了 SMA的生物相容性，但 仅在严格的提纯步骤后。Ottenbrite, R. M. J. Macromol. Sd, Chem. 1985, A22(5誦7), 819-832; Spiridon D. Polymer International, 1997, 43, 175-181。
美国专利No. 3,980,663和美国专利No. 4,381,784公开了使用SMA 共聚物作为卫生护理用的吸水材料。美国专利No. 3,939,108和美国专利 No. 6,590,019公开了作为可用于瓶子标签粘合剂的SMA共聚物。美国 专利No. 5,080,888公开了化妆品中的SMA共聚物。美国专利No. 4,980,403;美国专利No. 5,104,957;美国专利No. 5,480,427和美国专利 No. 6,127,451公开了使用SMA共聚物作为生物材料。美国专利No. 4,153,682; US 6,500,447和US 6,531,160公开了在药物产品中使用SMA 共聚物作为药物输递系统。
在生物用途中使用SMA共聚物的条件是其化学纯度要尽可能高， 同时其危险污染物含量尽可能低。SMA共聚物的污染物具有源自聚合过 程的两个诱因l)未反应的单体，和2)聚合助剂，如有机溶剂、引发 剂......等。
例如，SMA共聚物主要通过溶剂基方法制备，但这些方法也是污染 最严重的，因为除未反应的单体和引发剂外，还存在要除去的残余溶剂。 参见美国专利No. 2,286,062;美国专利No. 2,378,629;美国专利No. 2,866，775;美国专利No. 3,157，595;美国专利No. 3,989,586;美国专利 No. 4,105,649和美国专利No. 4,126,549。与其他聚合物类型相比，所需 的附加提纯步骤代表在生物用途中使用SMA共聚物的重要经济限制。
由于没有有机溶剂，本体聚合比溶液聚合的污染少。参见Voss, A 等人，在美国专利No. 2,047,398中；Graves, G. D.在美国专利No.2,205,882中和Lee Y. C.等人在美国专利No. 4,051,311中，其公开了使 用或不使用过氧化物引发剂通过本体聚合法获得苯乙烯、乙酸乙烯酯和 其它单体的顺丁烯二酸酐共聚物。在共聚单体的起始混合物中，顺丁烯 二酸酐单体的含量低于55重量％。 Baer,M.在美国专利No. 2,971,939中 提出了采用本体聚合法合成顺丁烯二酸酐含量低于12重量％的苯乙烯-顺丁烯二酸酐共聚物。在这些公开中，使苯乙烯和过氧化物引发剂的混 合物均聚至3-5%转化率。此时，以恒定速率加入顺丁烯二酸酐单体以 形成在苯乙烯溶液中的顺丁烯二酸酐。随后用苯从反应物料中萃取出 SMA共聚物，并最终通过用曱醇沉淀来从该溶液中分离。
这些本体聚合法的缺点包括a)由于提高反应物料粘度会提高反应 物向反应中心的扩散阻力，单体向共聚物的转化不完全；b)难以提纯除 去未反应的单体，并通过溶解到特定溶剂(如丙酮或苯)中、随后沉淀、 用醇或水萃取并干燥来实现；c)生成大量反应热，以致存在爆炸危险； d)反应物料的处理困难；和e)沉淀后通过萃取提纯固体既不节约成本， 又不环保。
Cutter, L. A.在美国专利No. 4,145,375中提出使苯乙烯和顺丁烯二 酸酐共聚的方法，包括一连串操作，其中顺丁烯二酸酐首先在本体阶段 在聚合条件下与苯乙烯逐渐混合以迅速形成苯乙烯-顺丁烯二酸酐聚合 物。该富含苯乙烯的混合物随后悬浮在水中，并如传统的本体/悬浮聚合 体系中那样完成苯乙烯聚合。悬浮步骤通过打开酸酐基团来将聚合物进 一步改性以在聚合物链上形成游离羧酸根。在加热期后，将聚合混合物 冷却；通过实心转筒离心机将聚合物珠粒与水分离，并在回转式空气干 燥器中干燥。所得聚合物的Mw = 100,000- 500,000,残余苯乙烯含量 为0.02至0.1重量％。该方法的缺点在于，最终产品是聚苯乙烯和SMA 共聚物的混合物，聚苯乙烯是主要污染物，许多因素使其不利于生物用 途。使用过量苯乙烯的前聚合存在类似问题。Szalay, J.等人，Macromol. Rapid Commun. 1999, 20, 315-318。
已经公开了顺丁烯二酸酐与其它单体在含水介质中共聚的方法。参 见BomerB.等人，在美国专利No. 4,737,549中；Saraydin D.等人,在J. Appl Polym. Sci. 2001, 79, 1809-1815中;Caycara, T.等人，在J. Polym. Sci. A: Polym. Chem. 2001, 39, 277-283中;Akkas, P.等人,在J. Appl. Polym. Sci. 2000, 78， 284-289中；Sen, M等人，在Polymer 1999, 40, 913-917中；Sen, M.等人,在Polymer 1998, 39, 1165-1172中；Karadag, E.等人,在 J. Appl. Polym. Sci. 1997, 66, 733-739中；Saraydin, D.等人,在 Biomaterials 1994, 15, 917-920;和Karadag, E.等人，在Biomaterials 1996, 17, 6770中。但是，由于这两种共聚单体溶解度的差异，这些方法不能 用于共聚合苯乙烯。此外，所得聚合物几乎没有羧酸根，限制了潜在的 生物用途的数量。
过在^机溶;介质中聚合而实现^那些)时、，共聚合收率最高(大约 95%)。不使用等分子单体进料的方法仅对以最小量存在的单体实现高转 化率值。Klumperman, B.等人，Polymer 1993, 34, 1032-1037; Klumperman， B. Mac腿olecules, 1994, 27, 6100-6101; Klumperman, B.等人，Eur. Polym. J. 1994， 30, 955-960。
提纯SMA共聚物最困难的方面是除去未反应的苯乙烯，因为其是 有机化合物液体，不溶于水，但溶于具有高沸点的有机溶剂，这使其难 以干燥，即使在高真空下也如此。Boundy, R. H. "Styrene, its polymers, copolymers and Derivatives," Reinhold Publishing Corporation, New York, 1952,第860-865页。
可以通过用水简单水解形成在水中具有高溶解度(在25 °C下大于 4.4xlO5 ppm(wt) ; Yaws C. L., "Chemical Properties Handbook", McGraw-Hill Companies,Inc. New York, 1999)的顺丁烯二酸来除去未反 应的顺丁烯二酸酐，这使其有效和经济地从共聚物中去除。此外，游离 顺丁烯二酸酐水解速率比聚合的顺丁烯二酸酐高得多。Ratzch, M.等人，J Macromol. Sci-Chem. 1987, A24, 949-965; Wang, M.等人，J. AppL. Polym. Sci. 2000, 75,267-274。
发明概述
一方面，本发明涉及具有少于0.050重量％的未反应的苯乙烯单体 的苯乙烯-顺丁烯二酸酐共聚物。
在另外的实施方案中，苯乙烯-顺丁烯二酸酐共聚物具有少于0.090 重量％的未反应的顺丁烯二酸酐和顺丁烯二酸总量。
在另外的实施方案中，如苯乙烯/(顺丁烯二酸肝+顺丁烯二酸)所限 定的苯乙烯单体对顺丁烯二酸酐和顺丁烯二酸单体的重量百分比为42:58 - 52:48。
在另外的实施方案中，苯乙烯-顺丁烯二酸酐共聚物的粘均分子量 Mv为200,000-2,500,000。
在另外的实施方案中，苯乙烯-顺丁烯二酸酐共聚物中未反应的苯乙 烯的量为0.015重量％至0.042重量％。
在另外的实施方案中，苯乙烯-顺丁烯二酸酐共聚物中未反应的顺丁 烯二酸酐和顺丁烯二酸的总量为0.045重量％至0.2重量％。
另 一方面，本发明涉及包含本发明的苯乙烯-顺丁烯二酸酐共聚物的 药物。
另 一方面，本发明涉及包含本发明的苯乙烯-顺丁烯二酸酐共聚物的制品。
在另外的实施方案中，所述制品用在医药生物工程学、组织工程学、 药品、身体护理、化妆品、生物工艺学、食品工业、农业、吸收性织物 领域中。
另 一方面，本发明涉及制备苯乙烯-顺丁烯二酸共聚物的方法，包括 a)熔融一定量的顺丁烯二酸酐单体；b)向顺丁烯二酸酐中加入一定量的 含有溶解的引发剂的苯乙烯；和c)搅拌顺丁烯二酸肝、苯乙烯和引发剂 混合物，持续有效时间以形成苯乙烯-顺丁烯二酸共聚物。
在另外的实施方案中，所述引发剂是自由基引发剂。
在另外的实施方案中，所述引发剂选自过氧化二酰、过氧化二苯甲 酰、过氧化二叔丁基、过苯曱酸叔丁酯、过乙基己酸叔丁酯、过酸酯、 过特戊酸叔丁酯、脂族偶氮、偶氮异丁腈、偶氮-4-氰基戊酸、过氧化焦 ^s危酸和过氧化氬。
在另外的实施方案中，所述引发剂是过氧化二苯曱酰或偶氮异丁腈。
在另外的实施方案中，在合成过程中苯乙烯:顺丁烯二酸酐的量按重 量计为1:6至1:14。
在另外的实施方案中，在合成过程中苯乙烯:顺丁烯二酸酐的量按重 量计为1:8至1:12。
在另外的实施方案中，引发剂的量为反应物料重量的0.01%至 0.05%。
在另外的实施方案中，引发剂的量为反应物料重量的0.025%至0.035%。
在另外的实施方案中，通过将顺丁烯二酸酐加热到至少75。C来进行 顺丁烯二酸酐的熔融。
在另外的实施方案中，在55。C至100。C下将苯乙烯添加到顺丁烯二
酸酐中。
在另外的实施方案中，在65。C至90。C下将苯乙烯添加到顺丁烯二 酸酐中。
在另外的实施方案中，经IO分钟至60分钟将苯乙烯添加到顺丁烯 二酸酐中。
在另外的实施方案中，经20分钟至40分钟将苯乙烯添加到顺丁烯 二酸酐中。
在另外的实施方案中，在大气压下和在60。C至150。C的温度下将顺 丁烯二酸酐、苯乙烯和引发剂混合45分钟至300分钟。
在另外的实施方案中，在大气压下和在85。C至115。C的温度下将顺 丁烯二酸酐、苯乙烯和引发剂混合60分钟至180分钟。
在另外的实施方案中，所述方法进一步包括允许步骤c)中形成的苯 乙烯-顺丁烯二酸酐共聚物冷却到55。C至85。C的步骤。
在另外的实施方案中，将步骤c)中形成的苯乙烯-顺丁烯二酸酐共聚 物冷却到60。C至80°C。
在另外的实施方案中，所述方法进一步包括通过向苯乙烯-顺丁烯二 酸酐共聚物中加入水来将至少一部分顺丁烯二酸酐水解成顺丁烯二酸。
在另外的实施方案中，水量为苯乙烯-顺丁烯二酸酐共聚物的5重量 %至40重量％。
在另外的实施方案中，水量为苯乙烯-顺丁烯二酸酐共聚物的10重 量％至35重量％。
在另外的实施方案中，经30至180分钟加入水。
在另外的实施方案中，经60至120分钟加入水。
在另外的实施方案中，在将水添加到共聚物中后，将混合物混合20 至90分钟。
在另外的实施方案中，将混合物混合30至60分钟。 在另外的实施方案中，所述方法进一步包括允许共聚物冷却至室
、、曰
/皿o在另外的实施方案中，所述方法进一步包括通过用水萃取游离顺丁 烯二酸来提纯共聚物。
在另外的实施方案中，共聚物在除水之前在5°C至40°C的温度下与
共聚物重量大约6倍的水混合。
在另外的实施方案中，共聚物在15。C至35。C的温度下与水混合。 在另外的实施方案中，共聚物在除水之前与水混合1至6小时。 在另外的实施方案中，共聚物在除水之前与水混合2至4小时。 在另外的实施方案中，通过在压力下过滤除去水。 在另外的实施方案中，重复萃取，直至上清液中顺丁烯二酸含量低
于0.001重量％。
在另外的实施方案中，所述方法进一步包括干燥步骤，其中共聚物 在50。C至90。C的温度下干燥。
在另外的实施方案中，共聚物在6(TC至80。C的温度下干燥。 在另外的实施方案中，共聚物在50毫巴或更低的真空下干燥。 在另外的实施方案中，共聚物干燥4至10小时。 在另外的实施方案中，共聚物干燥6至8小时。
发明详述
定义
本文所用的术语"生物用途"是指以生物相容性为最重要性质的所 有用途。
本文所用的术语"生物相容性"是指材料具有的使其可被活生物体 (人、动物和植物)接受作为其组成部分而没有自发或及时显示出炎症、 感染和其它形式的 一些排斥或中毒现象的生物化学特性(Black J., "Biological Performance of Materials: Fundamentals of Biocompatibility", 第2版.M. Dekker, N.Y., 1992)。这种解释既针对纯材料(100%纯度，未 检出其它物质)也针对纯度低于100%的那些材料(因为它们含有污染物) 给出。
指导生物相容性试验的标准是1) Tripartite Guidance; 2)国际标准 化组织(ISO)10993标准(其已知为Biological Evaluation of Medical Devices并在国际间仍在发展)和3) FDA Blue Book Memoranda。聚合方法
在一个实施方案中，本发明涉及使用本体聚合法和自由基引发剂获
得苯乙烯-顺丁烯二酸酐共聚物的方法，其中单体进料苯乙烯(sty):顺丁 烯二酸酐(MAnh)为1:6、 1:14、 1:8或1:12,且引发剂的量相对于反应物 料不少于0.01%且不多于0.05%。在另一实施方案中，引发剂的量不少 于0.025%且不多于0.035%。
基的常规试剂。,非限制性实例包括过氧化:酰，如过、氧化二苯曱酰， 过氧化二叔丁基，过苯甲酸叔丁酯或过乙基己酸叔丁酯、过酸酯，如过 特戊酸叔丁酯，脂族偶氮化合物，如偶氮异丁腈，偶氮-4-氰基戊酸或其 它水溶性脂族偶氮化合物，过氧化焦硫酸的盐或过氧化氢。在一个实施
方案中，引发剂是过氧化二苯甲酰和偶氮异丁腈。
在与真空相连的捏合机-挤出机中进行聚合反应，该装置包括在 5-7t:下冷却的冷凝水的阱、加热-冷却机套、温度计和液体计量给料漏 斗，在环境温度下向其中装入预定量的工业级顺丁烯二酸酐。将顺丁烯 二酸酐在大约75。C下混合大约30分钟以获得熔融的顺丁烯二酸酐的透 明流体物料。持久的半透明熔体表明存在顺丁烯二酸。可以通过将捏合 机连接到真空蒸馏装置上并在上述温度下将压力调节至400毫巴大约 30分钟来将顺丁烯二酸转化成顺丁烯二酸酐。使顺丁烯二酸酐熔体在大 气压下达到不低于55。C且不高于100。C的温度。在另一实施方案中，温 度为65。C至90°C。将工业级苯乙烯和溶解的引发剂经不少于IO分钟且 不多于60分钟的时间添加到顺丁烯二酸酐熔体中。在另 一实施方案中， 时间为20至40分钟。混合在大气压和不低于60。C且不高于15CTC的温 度下持续不少于45分钟且不多于300分钟。在另一实施方案中，混合 温度保持在85。C至115°C。在另一实施方案中，混合时间为60至180 分钟。
处理该黄褐色、粘稠和透明的反应物料，以通过水解将未反应的过 量顺丁烯二酸酐转化成顺丁烯二酸。通过加入去离子水(电导率低于 10pS)将捏合机的内容物冷却至不低于55。C且不高于85°C。在另一实施 方案中，将捏合机的内容物冷却至60。C至80°C。加入的去离子水的量 相对于反应物料不低于5重量％且不高于40重量％。在另 一实施方案中， 在不少于30分钟且不多于180分钟的时期内加入的去离子水的量为10重量％至35重量％。在另一实施方案中，在60分钟至120分钟内添加 去离子水。在结束去离子水的计量给料后，将反应物料混合不少于20 分钟且不多于90分钟。在另一实施方案中，将反应物料混合30分钟至 60分钟。或者，通过使温度为5-7。C的液体经机套循环而将反应物料冷 却至环境温度。
随后根据下列方法从捏合机内容物中萃取顺丁烯二酸。使用配有 Nuce过滤器且可用体积比捏合机大三倍的不锈钢混合容器。该混合容器 进一步配有双桨叶轮式搅拌器、用于加热或冷却的机套、温度计、液体 的计量给料螺紋接套、压缩空气的进气管接头、出口螺紋接套和在内部 的过滤器，该过滤器基于两块穿孔不锈钢板，在它们之间具有聚酰胺织 物(100微米目)。在不低于5。C且不高于4(TC的温度下，在该容器中装入 大致为反应物料体积的6倍量的去离子水(电导率低于10pS)。在另一实 施方案中，温度为15t:至35°C。在适当搅拌去离子水(搅拌器速度= 40-60rpm)的同时，经螺旋运输机加入反应物料。将所形成的粗糙含水悬 浮液混合不少于1小时且不多于6小时。在另一实施方案中，将悬浮液 混合2至4小时。随后停止搅拌，并在压力下过滤除去水相。
重复该过程多次直至所得上清液中的顺丁烯二酸含量小于0.001重 量％,其通过用NaOH0.01N溶液的体积滴定法测得。
将基本不含顺丁烯二酸且含湿量为70%的潮湿固体转移到配有加 热和冷却机套、温度计、螺旋桨式搅拌器、带滚刀的粉碎装置的圆筒形
干燥器中，并连向包含麻袋布过滤器、冷凝器和冷凝水收集容器的真空 蒸馏装置。将颗粒物料在不低于50。C且不高于9(TC的温度下干燥。在 另一实施方案中，干燥温度为60。C至80°C,真空为在50毫巴下不少于 4小时且不多于10小时。在另一实施方案中，干燥时间为6至8小时。 最后，将该材料冷却至环境温度，从干燥器中移出，并包装在焊接聚乙 烯袋中。
使用本领域中已知的并针对本发明修改的方法之一，通过热脱水处 理来自萃取的顺丁烯二酸水溶液以获得顺丁烯二酸酐(参见例如美国专 利No. 3,993,671;美国专利No. 4,118,403;美国专利No. 4,414,898或美 国专利No. 4,659,433)。SMA共聚物
根据上述方法制备的SMA共聚物具有下列特征
1. Sty: Mai = 42:58 - 52:48重量百分比(苯乙烯/[顺丁烯二酸酐+顺 丁烯二酸])。
2. MAnh/Mai = 0.17-0.79。
3. 粘均分子量(Mv^ 200,000 - 2,500，000。
4. 苯乙烯残余=0.015 -0.042重量％。
5. Mal(顺丁烯二酸酐+顺丁烯二酸)残余物=0.045 - 0.2重量％。 通过下列程序测定上述特征
a) 通过索氏萃取法，用苯(光谱级)萃取1克聚合物12小时，由此 测量残余苯乙烯的量。随后通过气相色谱法(Perkin-Elmer设备)分析苯萃取液。
b) 使用Spectr/PorCE透析膜在各24小时的14次循环(每次循环500 毫升水)中在40。C下用蒸馏水透析2克聚合物样品，由此测量残余顺丁 烯二酸的量，每次循环后换水。通过HPLC法(WATERS设备)分析累积 水中的顺丁烯二酸。
c) 将0.1克干燥聚合物溶解在NaOH 0.5N和HC1 0.5N的溶液中， 通过由此制成的溶液的电导滴定评估以Sty:Mal(苯乙烯:顺丁烯二酸共 聚单体[顺丁烯二酸酐+顺丁烯二酸])表示的单体浓度。
d) 使用FTIR定量分析(SHIMAZU设备)评估以MAnh:Mal(顺丁烯二 酸酐[顺丁烯二酸酐+顺丁烯二酸]),[(摩尔/克):(摩尔/克)]表示的官能 度比率顺丁烯二酸酐p.a.(ACROSS)和顺丁烯二酸p.a.(ACROSS)vs.特 征吸收谱带酸酐为1770-1790cm1, COOH为1700-1720cm1。
e) 基于在四氬呋喃中的浓度cK).5克/100毫升的聚合物溶液在25。C
下的相对粘度[T!]来评测特性粘度[TVei],借此使用下列微积分公式估算粘
均分子量Mv(Raju K.V.S.N.,Yaseen M. J.Appl.Polym.Sci., 45, 677-681, 1992; Chee K. K. J. Appl. Polym. Sci., 34, 891-899, 1987和Spiridon D.等 人，Polymer International, 43, 175-181, 1997)。<formula>formula see original document page 15</formula>
下面列出用于实现本发明的另外的实施例。
实施例 实施例1
在与真空相连的捏合机-挤出机装置(60升)中，在环境温度下加入 25千克工业级顺丁烯二酸酐，该装置包括在5-7。C下冷却的冷凝水的 阱、加热-冷却机套、温度计和液体的计量给料漏斗。顺丁烯二酸酐在 75。C下混合并加热大约30分钟以产生熔融的顺丁烯二酸酐的透明流体 物料。在环境压力下经20分钟加入含8克溶解的过氧化二苯曱酰的工 业级苯乙烯，使混合物温度达到65°C。加入苯乙烯后，由于聚合，反应 温度在15分钟内迅速从78。C升至116°C。当聚合的放热阶段完成时， 在大气压下在100°C下再继续混合60分钟。反应物料是粘稠的、透明的、 黄褐色溶液，加入8升去离子水(电导率小于10pS)以将该溶液冷却至 65°C,同时混合60分钟。在完成水的计量给料后，反应物料再在65。C 下混合45分钟。或者，通过使冷却水(5-7。C)经捏合机机套循环，可以 将反应物料冷却至环境温度。
在18。C下，在适度搅拌(搅拌器速度调节至40-60ppm)下，经由位于 装置内部中心区域中的螺旋运输机将反应物料转移到含有160升去离子 水的不锈钢容器(Nutsche过滤器)中。Nutsche过滤器具有比捏合机大三 倍的可用体积。该Nutsche过滤器具有加热和冷却机套、搅拌器、温度 计、液体的计量给料螺紋接套、压缩空气的进气管接头、出口螺紋接套 和在内部的过滤介质，该过滤介质基于两块穿孔不锈钢板，在它们之间 具有聚酰胺织物(IOO微米目)。将该粗糙的含水悬浮液混合2小时。随 后在压力下过滤除去水相。
该过程重复三次。最后的上清液仅有0.00073重量％的顺丁烯二酸 浓度。该潮湿固体具有68.3%的含湿量，并转移到配有加热和冷却机套、 温度计、螺旋桨式搅拌器、带滚刀的粉碎装置的圆筒形干燥器中，并连 向真空。潮湿物料在65。C, 50毫巴下干燥5小时。最后，将该材料冷 却至环境温度，从干燥器中移出，并包装在焊接聚乙烯袋中。 收集来自萃取的顺丁烯二酸水溶液用于顺丁烯二酸酐回收。 由此方法，获得5.17千克白色粉末状SMA共聚物94.598%SMA 共聚物；5.31%水；0.029%苯乙烯和0.063%(顺丁烯二酸酐+顺丁烯二 酸)，所有均为重量百分比。纯化的SMA共聚物具有下列结构特征My =1,251,000; Sty:Mal = 46:54且MAnh:Mal = 0.49。
实施例2
除了在80。C下加入含有6.8克溶于其中的过氧化二苯曱酰的3.4升 苯乙烯外，设备和程序与实施例1中所述相同。放热阶段中的最高温度 为12rC。来自萃取过程的最终上清液具有0.00095重量％的顺丁烯二酸 含量，并且在8(TC下干燥6小时。
该方法制得6.28千克白色粉末状SMA共聚物95.267%SMA; 4.63% 水；0.031苯乙烯和0.072%(顺丁烯二酸酐+顺丁烯二酸)，所有均为重 量百分比。纯化的SMA共聚物具有下列结构特征Mv二 546,000; Sty:Mal =48: 52且MAnh她l = 0.68。
实施例3
除了经40分钟加入含有8.5克溶于其中的引发剂的2.5升苯乙烯外， 设备和程序与实施例1中相同。放热阶段中的最高温度为128°C。 180 分钟后聚合完全，最终温度为85°C。用经120分钟加入的6升水进行水 解，并在35。C下进行萃取。
该方法制得4.72千克白色粉末状SMA共聚物93.08%SMA; 6.82% 水；0.018%苯乙烯和0.082%(顺丁烯二酸酐+顺丁烯二酸)，所有均为 重量百分比。纯化的SMA共聚物具有下列结构特征Mv = 726,000; Sty:Mal = 51:49且MAnh她l = 0.27。
实施例4
在实施例1中所用的相同类型的捏合机-挤出机装置中，在环境温度
16下装入25千克工业级顺丁烯二酸酐。该顺丁烯二酸酐在75。C下混合并 加热30分钟以产生熔融的顺丁烯二酸酐的流体透明物料。在大气压下 经40分钟加入3升含9.8克溶于其中的过氧化二苯甲酰的工业级苯乙 烯。加入苯乙烯后，反应温度在12分钟内迅速从83。C升至132°C。当 反应的放热阶段完成时，在大气压下在115。C下继续混合120分钟。此 时经120分钟加入9.8升去离子水(电导率小于lOjaS),将反应物料冷却 至60。C。反应物料在60。C下混合60分钟。或者，通过使冷却水(5-7。C) 经捏合机机套循环，可以将反应物料冷却至环境温度。
在15t:下，在适度搅拌下，经螺旋运输机将来自捏合机的颗粒物料 转移到含有160升去离子水的容器中。将粗糙的含水悬浮液混合4小时， 然后在压力下过滤除去水相。该过程重复三次。最后移出的上清液具有 0.00091重量％的顺丁烯二酸含量。
提纯的潮湿固体具有72.8%的含湿量，并转移到与真空相连的圆筒 形干燥器中，并在80。C, 50毫巴下干燥4小时。最后，将该材料冷却 至环境温度，从干燥器中移出，并包装在焊接聚乙烯袋中。
收集来自萃取的顺丁烯二酸水溶液用于顺丁烯二酸酐回收。
该方法制得6.93千克白色粉末状SMA共聚物92.114%SMA; 7.82% 水；0.021%苯乙烯和0.045%(顺丁烯二酸酐+顺丁烯二酸)，所有均为 重量百分比。纯化的SMA共聚物具有下列结构特征My = 251,000; Sty:Mal = 42:58且MAnh她l = 0.17。
实施例5
除了加入含有6.8克溶于其中的过氧化二苯甲酰的2.4升苯乙烯、 将反应物料添加到2.1升去离子水中并在80。C下干燥8小时外，使用与 实施例4中相同类型的设备和程序。
该方法制得4.72千克白色粉末状SMA共聚物96.121%SMA; 3.78% 水；0.041%苯乙烯和0.058%(顺丁烯二酸酐+顺丁烯二酸)，所有均为 重量百分比。纯化的SMA共聚物具有下列结构特征Mv= 1，780,000; Sty:Mal = 49:51且MAnh:Mal = 0.79。
权利要求
1.具有少于0.050重量％的未反应的苯乙烯单体的苯乙烯-顺丁烯二酸酐共聚物。
2. 具有少于0.2重量％的未反应的顺丁烯二酸酐和顺丁烯二酸总量 的苯乙烯-顺丁烯二酸酐共聚物。
3. 权利要求1或2的苯乙烯-顺丁烯二酸酐共聚物，其中如苯乙 烯/(顺丁烯二酸酐+顺丁烯二酸)所限定的苯乙烯单体对顺丁烯二酸酐和 顺丁烯二酸单体的重量百分比为42:58 - 52:48。
4. 权利要求1至3任一项的苯乙烯-顺丁烯二酸酐共聚物，其中该 共聚物的粘均分子量Mv为200,000 - 2,500,000。
5. 权利要求1至4任一项的苯乙烯-顺丁烯二酸酐共聚物，其中未 反应的苯乙烯的量为0.015重量％ - 0.2重量％。
6. 权利要求1至5任一项的苯乙烯-顺丁烯二酸酐共聚物，其中未 反应的顺丁烯二酸酐和顺丁烯二酸的总量为0.045重量％-0.2重量％。
7. 包含权利要求1至6任一项的苯乙烯-顺丁烯二酸酐共聚物的制口口 o
8. 权利要求7的制品，用于医药生物工程学、组织工程学、药品、 卫生护理、化妆品、生物工艺学、食品工业、农业或吸收性织物领域。
9. 制备苯乙烯-顺丁烯二酸共聚物的方法，包括a) 熔融一定量的顺丁烯二酸酐单体；b) 向顺丁烯二酸酐中加入一定量的含有溶解的引发剂的苯乙烯；和c) 搅拌顺丁烯二酸酐、苯乙烯和引发剂混合物，持续有效时间以形 成苯乙烯-顺丁烯二酸共聚物。
10. 权利要求9的方法，其中所述引发剂是自由基引发剂。
11. 权利要求9的方法，其中所述引发剂选自过氧化二酰、过氧化 二苯曱酰、过氧化二叔丁基、过苯甲酸叔丁酯、过乙基己酸叔丁酯、过 酸酯、过特戊酸叔丁酯、脂族偶氮、偶氮异丁腈、偶氮-4-氰基戊酸、过 氧化焦》充酸和过氧化氢。
12. 权利要求9的方法，其中所述引发剂是过氧化二苯甲酰或偶氮 异丁腈。
13. 权利要求9至12任一项的方法，其中苯乙烯:顺丁烯二酸酐的 量按重量计为1:6至1:14。
14. 权利要求13任一项的方法，其中苯乙烯:顺丁烯二酸酐的量按 重量计为1:8至1:12。
15. 权利要求9至14任一项的方法，其中引发剂的量相对于反应 物料的重量为0.01%至0.05%。
16. 权利要求15任一项的方法，其中引发剂的量相对于反应物料 的重量为0.025%至0.035%。
17. 权利要求9至16任一项的方法，其中通过在至少75。C下加热 顺丁烯二酸酐来进;f于顺丁烯二酸酐的炫融。
18. 权利要求9至17任一项的方法，其中在55。C至IO(TC下将苯 乙烯添加到顺丁烯二酸酐中。
19. 权利要求18任一项的方法，其中在65匸至9CTC下将苯乙烯添 加到顺丁烯二酸酐中。
20. 权利要求9至19任一项的方法，其中经10分钟至60分钟将 苯乙烯添加到顺丁烯二酸酐中。
21. 权利要求20任一项的方法，其中经20分钟至40分钟将苯乙 烯添加到顺丁烯二酸酐中。
22. 权利要求9至21任一项的方法，其中在大气压下和在60。C至 150°C的温度下将顺丁烯二酸酐、苯乙烯和引发剂混合45分钟至300分 钟。
23. 权利要求22的方法，其中在大气压下和在85。C至115。C的温 度下将顺丁烯二酸肝、苯乙烯和引发剂混合60分钟至180分钟。
24. 权利要求9至23任一项的方法，进一步包括允许步骤c)中形 成的苯乙烯-顺丁烯二酸酐共聚物冷却到55。C至85。C的步骤。
25. 权利要求24的方法，其中将步骤c)中形成的苯乙烯-顺丁烯二 酸酐共聚物冷却到6(TC至80°C。
26. 权利要求9至15任一项的方法，进一步包括通过向苯乙烯-顺 丁烯二酸酐共聚物中加入水来将至少一部分顺丁烯二酸酐水解成顺丁烯二酸。
27. 权利要求26的方法，其中水量为苯乙烯-顺丁烯二酸酐共聚物 的5重量％至40重量％。
28. 权利要求27的方法，其中水量为苯乙烯-顺丁烯二酸酐共聚物 的10重量％至35重量％。
29. 权利要求26至28任一项的方法，其中经30至180分钟加入水。
30. 权利要求29的方法，其中经60至120分钟加入水。
31. 权利要求26至30任一项的方法，其中在将水添加到共聚物中 后，将混合物混合20至90分钟。
32. 权利要求31的方法，其中将混合物混合30至60分钟。
33. 权利要求26至32任一项的方法，进一步包括使共聚物冷却至室温。
34. 权利要求26至33任一项的方法，进一步包括通过用水萃取游 离顺丁烯二酸来提纯共聚物。
35. 权利要求34的方法，其中共聚物在除水之前在5。C至4CTC的 温度下与共聚物重量大约6倍量的水混合。
36. 权利要求35的方法，其中共聚物在15。C至35。C的温度下与水 混合。
37. 权利要求34至36任一项的方法，其中共聚物在除水之前与水 混合1至6小时。
38. 权利要求37的方法，其中共聚物与水混合2至4小时。
39. 权利要求35至38任一项的方法，其中通过在压力下过滤除去水。
40. 权利要求34至38任一项的方法，其中重复萃取，直至上清液 中顺丁烯二酸含量^^于0.001重量％。
41. 权利要求34至38任一项的方法，进一步包括干燥步骤，其中 共聚物在50。C至9(TC的温度下干燥。
42. 权利要求41的方法，其中共聚物在60。C至8(TC的温度下干燥。
43. 权利要求41至42任一项的方法，其中共聚物在50毫巴或更 低的真空下干燥。
44. 权利要求43的方法，其中共聚物干燥4至IO小时。
45. 权利要求44的方法，其中共聚物干燥6至8小时。
全文摘要
本发明公开了使用无溶剂技术的苯乙烯-顺丁烯二酸酐共聚物制备方法。该无溶剂方法产生减少量的残余物，如未反应的苯乙烯和/或顺丁烯二酸酐单体，这使该共聚物特别适于生物用途。
文档编号C08F222/00GK101516933SQ200780019770
公开日2009年8月26日 申请日期2007年3月30日 优先权日2006年3月30日
发明者M·D·布切夫施, M·科尔特 申请人:吉利西斯公司;埃克索特克生物技术有限公司