专利名称：聚合物形式的组织修复材料及制备方法
技术领域：
本发明涉及的是医用领域中的一种聚合物形式的组织修复材料及其制备方法，更具 体讲是一种由多元氨基酸聚合而成的组织修复材料及其制备方法。
背景技术：
合成高分子材料在医用软管、注射器圈套、阀门、导尿管、导血管等导管、心脏瓣 膜等生物医学方面发挥着重要的作用，近年来又被广泛的使用于人体硬组织损伤和疾病 的修复与重建，并表现出优异的性能。如聚醚醚酮(PEEK)被认为具有良好生物力学 相容的硬组织替代材料，被广泛用做脊柱修复矫正等领域；超高分子量聚乙烯 (UHMWPE)在人造关节中具有广泛的用途。
目前使用的医用高分子材料可分为非降解型和可生物降解型两大类型。非降解型高 分子材料在生物环境中能长期保持稳定，不发生降解、交联等，并具有良好的物理机械 性能，主要包括如聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸酯、芳香酸酯、聚硅氧垸、聚甲醛等。这 些高分子材料是生物惰性的，可长期植入体内，通常情况下仅在稳定承力部位使用，在 硬组织修复和重建方面功能有限。可生物降解型高分子材料包括天然高分子材料(如胶 原、甲壳素、纤维素等)和合成的可控降解聚合物如线性脂肪族聚酯、聚乙烯醇等，这 些材料可在生物环境作用下发生结构破坏和性能退变。目前使用的天然高分子材料的主 要问题是强度低、有排异反应。合成的可控降解高分子材料(如聚乳酸等)，其在体内降 解速度不能控制、降解过程和力学性能不能匹配、降解产物对组织产生刺激、炎症等副 作用；而可控降解脂肪族聚酯系列材料的强度低、不能满足承力部位的修复重建。
在合成的高分子材料中，聚酰胺(PA)虽具有与蛋白质相同的酰胺键-N-CO，但 研究结果表明，常用的合成聚酰胺PA-66不能被酯酶降解，仅能被木瓜蛋白酶、胰蛋白 酶和糜蛋白酶降解，而且降解程度很低；PA-6的降解也很困难。只有聚合度《6的低聚 物才可能被黄杆菌菌株(K172的P-EI， F陽EII， E-ni)、假单胞菌株NK87 (P-EII)和s-氨基己酸低聚物水解酶(E-in)降解。自然界中由生物合成的蛋白质和多肽蚕丝、胶原 等物质，其都具有PA的结构，且这些物质都是生物可控降解的。
作为人体组织修复材料中的可控降解聚合物组织修复材料，是近年来研究的热点之
一。例如，研究认为，可控降解高分子骨修复材料在骨愈合过程中应能够维持足够的强度和硬度，可以支持骨折部位正常生理活动的外力；在骨折愈合后应可控降解，外力逐 渐转移到自体骨上，使其功能自然恢复到正常骨的水平。即，此类材料应具有良好生物 相容性，与组织和细胞无不良反应；具有良好的力学性能，能够提供足够的支撑；具有 可控的降解性能，能够对降解周期进行调节；有良好的亲水性，有利于细胞和组织同材 料的相互作用；其降解产物还应是无毒的等方面的特点。
发明内容
针对上述情况，本发明将提供一种新的聚合物形式的组织修复材料，即由多元氨基酸 聚合而成的组织修复材料。进一歩，本发明还将提供该组织修复材料的制备方法。
本发明聚合物形式的组织修复材料，是由s-氨基己酸与至少两种其它氨基酸聚合而 成，其中￡-氨基己酸的摩尔比例为50% 90%，其余为其它氨基酸，且其中每种其它氨基 酸的摩尔量应不少于总量的1%。所说的其它氨基酸，可以为甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨 酸、赖氨酸、脯氨酸等。上述所说该组织修复材料的结构可如式(I )所示。
<formula>see original document page 5</formula>(I )
式(I )中的R,、 R2为相同或不同的所说其它氨基酸中含氨基的脂肪基，m=l 6， n=180~320。
一般情况下，本发明所说上述聚合物形式的组织修复材料由e-氨基己酸与2 5种所 说的其它氨基酸聚合所成的材料，特别是将其聚合度控制为180 320和在24(TC时的粘 度为1000 4000Pa'S时，都能具有较好的效果。这里所说的较好效果，包括使该组织修 复材料能具有良好的力学性能及可控制和调节的降解速度或周期。例如，可以使所得的
组织修复材料的力学性能指标中抗压强度达到40 90Mpa，抗弯强度达30 60Mpa，抗拉 强度达40 80Mpa，弹性模量为0.2 2.5Gpa等。在体外模拟体液中浸泡12周后，材料的 降解失重率可根据需要在5%~80%范围内进行调节和控制。
为进一步提高上述组织修复材料的生物活性和生物相容性及人体可接受性，减少降 解产物刺激性和/或对人体的不利影响，本发明上述聚合物形式的组织修复材料中所说的 其它氨基酸，均选用能为人体可接受的氨基酸，如所说各种氨基酸中相应的L-丙氨酸、 L-苯丙氨酸、L-赖氨酸、L-脯氨酸等天然碱性氨基酸。
上述聚合物形式的组织修复材料的制备方法，是将s-氨基己酸及至少两种其它氨基 酸用水充分均匀分散，并在加热至《200'C条件下脱除原料中各种形式的水后，先在200。C 22(TC条件下进行形成低聚物的预聚合反应，然后再于升温至22(TC 250'C条件下 进行形成高聚物的聚合反应，得到所说的组织修复材料产物。制备过程中对原料的脱水 处理和聚合反应均在氮气等惰性气体保护下进行。
试验显示， 一般情况下，上述制备过程中的预聚合反应和聚合反应时间分别控制在 1 5小时范围内都是允许和可行的，其聚合产物的收率一般都可达95%以上。根据试验 结果，制备过程中一般可通过反应物料粘度增加的改变，和/或颜色变深的情况，和/或 所说的反应时间等不同方式，对各步聚合反应进程进行控制，特别是将所说该聚合反应 控制在上述使终产物达到聚合度为180 320和240'C时的粘度为1000 4000Pa'S时，是 更为理想的。
由于上述组织修复材料中的结构主链具有很强的极性和刚性，因而可具有优异的力 学性能，且结构中由肽键联接的各氨基酸，具有类似人体蛋白质的化学结构，降解产物 为寡肽或氨基酸小分子。试验显示，通过改变和调节聚合物组成中的s-氨基己酸和其它 天然氨基酸的摩尔比例，和/或通过控制反应时间而改变产物聚合度及其分子量，都可以 改变和调节所得修复材料产物的力学性能和/或降解速度。例如，上述结构式(I )中m 值增大，即增加聚合物材料组成中的s-氨基己酸的含量，可提高聚合物产物的力学性能， 相应减慢所得聚合物材料的降解速度；上述结构式(I )中n值增大，即延长聚合反应 时间，增大产物的聚合度和分子量，也可相应提高产物的力学性能和减慢降解速度。因 此，通过适当调整和改变聚合物材料的组成比例和/或聚合反应时间，就可以得到符合使 用的力学性能要求和/或降解速度的上述聚合物形式组织修复材料。
由于本发明上述聚合物形式的组织修复材料具有类似人体蛋白质的化学结构，因而 能具有良好的生物相容性和生物活性，以及良好的亲水性(检测显示吸水率可达 10% 25%)，有利于组织和细胞与材料间的相互作用，其降解产物为接近中性的寡肽或 氨基酸小分子，或进一步经代谢降解为二氧化碳和水排出，安全性非常高。动物实验结 果表明该材料无毒、无刺激、无过敏，材料和组织之间无任何不良反应。该聚合物组 织修复材料植入生物体后，在机体组织的作用下，可按照预先设计的降解速度周期被逐 步降解为寡肽或氨基酸单体。因而可以成为一种具有可控制降解速度、良好的生物力学 性能和良好的生物活性和相容性的仿生生物医用/组织工程复合材料，克服了目前聚酯类 材料降解聚合物力学性能不足，或类似聚乳酸类材料虽能降解但难以控制，以及在降解 过程中产生的剌激反应等问题。
以下结合若干实例的具体实施方式
再对本发明的上述内容作进一歩的详细说明。但 不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思
想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本 发明的范围内。
图1是本发明聚合物形式的组织修复材料(实例6)的红外图谱。
图2是本发明聚合物形式的组织修复材料(实例6)的XRD图谱。
具体实施例方式
实例1 9
s-氨基己酸及甘氨酸，丙氨酸，苯丙氨酸，赖氨酸，脯氨酸的用量分别如表1所示。 将原料氨基酸加入250ml三颈瓶中，加水100ml， 20(TC下脱水(可通过观察氨基酸是否 开始熔融等方式判断脱水处理是否已完成)。脱水完成后升温至22(TC，熔融态下进行预 聚合，然后升温至23(TC进行聚合反应，预聚合和聚合反应两歩的时间分别如表1所示。 各例聚合产物的收率及相应的力学性能指标如表1所示。聚合产物在模拟体液中浸泡 12w后降解的失重率也分别如表1所示。
不同s-氨基己酸用量和不同反应时间对产品的降解速度和力学性能的影响见表1。 表1结果显示，随原料中s-氨基己酸用量的增加，和/或聚合反应时间的延长，可以降低 所得聚合物的降解速度，并提高相应的力学性能。
实例1O
s-氨基己酸96g，甘氨酸，赖氨酸分别为4g， 20g，加入250ml三颈瓶中，加水100ml， 20(TC下脱水，脱水完成之后升温至22(TC，熔融后进行预聚合反应4小时；继续升温至 230°C，进行终聚合反应3小时。聚合物产物的收率为98.1。％。经检测，所得聚合物产 物的抗压强度为76Mpa，抗拉强度为69Mpa，抗弯强度45 Mpa，弹性模量1.6Gpa，聚 合度为250，粘度为3000Pa.S;在模拟体液中浸泡12w后，失重率为17.2%。
实例ll
s-氨基己酸105g，丙氨酸，苯丙氨酸，甘氨酸，脯氨酸分别为5g， 7g， 5g， 5g，加 入250ml三颈瓶中，加水100ml， 200℃ 下脱水，脱水完成之后升温至220℃ ，熔融后进 行预聚合反应3小时后，继续升温至23℃ ，进行终聚合反应l小时。聚合物产物的收 率为95.3%。经检测，所得可控降解聚合物产物的抗压强度为76Mpa，抗拉强度为59Mpa， 抗弯强度44Mpa，弹性模量1.6Gpa，聚合度为270，粘度为3600Pa S;在模拟体液中 浸泡12w后，失重率为13.6%。
对比例1
ε-氨基己酸104.8g加入250ml三颈瓶中，加水100ml, 200。C下脱水，之后升温至 220℃，熔融后反应聚合反应5小时后，升温至230℃继续进行聚合反应5小时。聚合物 产物的收率为97.7%。经检测，所得聚合物产物的抗压强度为91Mpa，抗拉强度为79 Mpa，抗弯强度62Mpa，弹性模量2.6Gpa;在模拟体液中浸泡12w后，失重率为0.6%。 本例的原料中仅使用了ε-氨基己酸，未使用其它的氨基酸，虽可明显提高所得聚合物产 物的力学性能，但其降解性能也明显变差，几乎没有降解。
对比例2
ε-氨基己酸65.5g，甘氨酸，丙氨酸，苯丙氨酸，赖氨酸，脯氨酸分别为3.75g， 24.92g， 16.5g， 2.92g， 5.75g，加入250ml三颈瓶中，加水100ml， 200℃下脱水，之后升温至 220℃，熔融后进行预聚合反应1小时后，继续升温至230℃，进行终聚合反应2小时。 聚合物产物的收率为96.8%。经检测，所得的聚合物产物的抗压强度为46Mpa，抗拉强 度为39Mpa，抗弯强度34Mpa，弹性模量0.6Gpa;在模拟体液中浸泡12w后，失重率 为81.7%。本例因原料中ε-氨基己酸的用量偏少，反应时间过短，所得聚合物材料的力 学性能过低，且降解速度过快，不适合于组织修复使用。表1 实例1 实例9所用原料及所得产物的相关参数
反应时间 (h)原料用量■ (g)聚合反 应收率 %失抗 压 强 度 Mpa抗 拉 强 度 Mpa抗 弯 强 度 Mpa弹 性 f Gpa聚吸
预聚 合反 应聚 合 反 应s-氨 基 己 酸甘 氨 酸丙 氨 酸苯 丙 氨 酸赖 氨 酸脯 氨 酸重 率粘 度 Pa-S合 度水 率 %
例11081672698.28.48372552.2400031012
例2841672698.746.56650431.1395030513
例3961672696.321.87562501.7397030613
例4101081672695.860.56152441.3100018521
例5121081672696.549.86859481.5170021015
例621081672697.637.87665501.8290024014
例710816144696.87.58070602,5390031014
例8 108112了21297.915.86955421.5220023012
例9551083671695.27.87465521.8380030010
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权利要求
1.聚合物形式的组织修复材料，其特征是由ε-氨基己酸与至少两种其它氨基酸聚合而成，其中ε-氨基己酸的摩尔比例为50％～90％，其余为其它氨基酸，且其中每种其它氨基酸的摩尔量应不少于总量的1％，所说的其它氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸、脯氨酸，所说组织修复材料的结构如式(I)所示，式(I)中的R1、R2为相同或不同的所说其它氨基酸中含氨基的脂肪基，m＝1～6，n＝180～320。
2. 如权利要求1所述的聚合物形式的组织修复材料，其特征是所说的其它氨基酸 为人体可接受的氨基酸。
3. 如权利要求1所述的聚合物形式的组织修复材料，其特征是由s-氨基己酸与至 少两种所说的其它氨基酸聚合而成。
4. 如权利要求1至3之一所述的聚合物形式的组织修复材料，其特征是其聚合度 为180 320, 240。C时的粘度为1000 4000Pa'S。
5. 聚合物形式的组织修复材料的制备方法，其特征是以e-氨基己酸与至少两种其 它氨基酸为原料，将原料氨基酸用水充分均匀分散，并在加热至《20(TC条件下脱除原料 中各种形式的水后，先在20(TC 22(TC条件下进行预聚合反应，然后在升温至 220'C 25(TC条件下进行聚合反应，原料的脱水处理和聚合反应均在惰性气体保护下进 行，其中所说s-氨基己酸的摩尔用量比例为50%~90%，其余为其它氨基酸，其中每种其 它氨基酸的摩尔用量比例应》1%，所说的其它氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、赖 氨酸、脯氨酸。
6. 如权利要求5所述的聚合物形式的组织修复材料的制备方法，其特征是所说的 其它氨基酸为人体可接受的氨基酸。
7. 如权利要求5所述的聚合物形式的组织修复材料的制备方法，其特征是所用的 其它氨基酸为2~5种。
8. 如权利要求5所述的聚合物形式的组织修复材料的制备方法，其特征是所说的 预聚合反应和聚合反应时间分别均为1~5小时。
9.如权利要求5至8之一所述的聚合物形式的组织修复材料的制备方法，其特征 是所说的聚合反应控制终产物的聚合度为180-320， 240。C时的粘度为1000 4000Pa-S。
全文摘要
聚合物形式的组织修复材料及制备方法。如式所示的该组织修复材料由ε-氨基己酸与至少两种其它氨基酸聚合而成，ε-氨基己酸的摩尔比例为50％～90％，其余为包括甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸、脯氨酸的其它氨基酸。将原料氨基酸用水充分均匀分散后，在加热至≤200℃条件下脱除原料中各种形式的水，然后先在200℃～220℃进行预聚合反应，再升温至220℃～250℃进行聚合反应，制备过程均在惰性气体保护下进行和完成。该材料具有理想的力学性能、生物活性和相容性及可控的降解性能；材料的降解产物无毒、无刺激性，可广泛用于人体组织的修复与重建。
文档编号C08G69/08GK101342383SQ20081004588
公开日2009年1月14日 申请日期2008年8月25日 优先权日2008年8月25日
发明者严永刚, 吕国玉, 宋跃明, 侠 曹, 鸿 李, 杨爱萍, 宏 段, 伟 蒋, 裴福兴 申请人:四川国纳科技有限公司