包含葡萄糖聚合物的腹膜透析溶液的制作方法

包含葡萄糖聚合物的腹膜透析溶液的制作方法
【专利摘要】本文揭示包括葡萄糖聚合物的腹膜透析溶液和使用所述透析溶液的方法。在一般实施例中，所述腹膜透析溶液包括葡萄糖聚合物，其量可提供与含有艾考糊精作为活性医药成份的常规透析溶液相比增加的针对给定量所吸收的碳水化合物的超滤液体积。所述增加的针对给定量所吸收的碳水化合物的超滤液体积是通过在所述透析溶液中提供所述葡萄糖聚合物的重均分子量、多分散性指数与浓度的特定组合来获得。
【专利说明】包含葡萄糖聚合物的腹膜透析溶液
【技术领域】
[0001]本发明大概来说涉及医学治疗。更特定来说，本发明涉及用于腹膜透析疗法的溶液。
【背景技术】
[0002]由于疾病或其它原因，人的肾脏系统可能衰竭。在任何原因导致的肾衰竭中，存在若干种生理紊乱。在肾衰竭中不再可能进行水、矿物质的平衡和日常代谢负荷的排泄。在肾衰竭期间，氮代谢的毒性终产物(例如，尿素、肌酸酐、尿酸和其它产物)可在血液和组织中积累。
[0003]肾衰竭和肾功能减弱照惯例使用透析疗法来治疗。透析从体内移除原本由功能正常的肾移除的废物、毒素和过量水。因为透析治疗可挽救生命，所以用于替代肾功能的透析治疗对于许多人来说至关重要。肾衰竭患者如果不能替代肾的至少过滤功能就无法继续存活。
[0004]在腹膜透析(“ro”)中，在透析溶液中使用渗透剂来维持使水和有毒物质穿过腹膜转运到透析溶液中所需的渗透梯度。在ro疗法中遇到的一个困难是提供包括适宜渗透剂的透析液。需要获得足够渗透梯度。
[0005]目前，商业上使用最多的渗透剂是葡萄糖。葡萄糖非常安全且进入血液后易于代谢。然而，使用葡萄糖的一个问题是其易于被血液从透析液中吸收。由于葡萄糖可极快地穿过腹膜，渗透梯度在输注2到3小时内消散。这可逆转超滤的方向，使水在接近容许交换的时间结束时被从透析液重吸收。
[0006]葡萄糖在透析治疗`中还呈现其它问题。例如，由于血液吸收葡萄糖极快，其可占患者能量摄入的大部分。尽管这对于非糖尿病患者可能没有显著影响，但其可对葡萄糖耐受已受损的患者造成沉重的代谢负担。葡萄糖还可引起关于高血糖症和肥胖症的问题。最后，葡萄糖的加热灭菌可产生不需要的葡萄糖降解产物。
[0007]ro溶液的超滤特征在长期滞留期间可通过用诸如葡萄糖聚合物等大分子量物质替代葡萄糖而有所改良。含有某些葡萄糖聚合物(即艾考糊精(icodextrin))的透析溶液可在市场上购得且已发现其可用于治疗末期肾病患者。

【发明内容】

[0008]本发明涉及包括葡萄糖聚合物的ro溶液和使用所述透析溶液的方法。在一般实施例中，ro溶液包括一种或一种以上葡萄糖聚合物，所述葡萄糖聚合物具有特定特征，且其量提供对于给定量的所吸收碳水化合物(“cho”)，与含有艾考糊精作为活性医药成份(“API”)的常规透析溶液相比增加的超滤(“UF”)液体积。对于给定量的所吸收CHO增加的UF液体积是通过提供透析溶液中的葡萄糖聚合物的重均分子量(“Mw”)、多分散性(“PolyD”)指数(例如，Mw/Mn)与浓度(例如，以重量/体积百分比(“w/v”)计)的特定组合来获得。透析溶液可使用任何适宜灭菌方法来灭菌。[0009]在本文所揭示的透析溶液的任何实施例中，ro溶液可包括一种或一种以上其它透析组份，例如缓冲液、电解质或其组合。缓冲液可为碳酸氢盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、氨基酸、肽、KREBS循环的中间体或其组合。电解质可为钙、镁、钠、钾、氯化物或其组合。
[0010]在替代性实施例中，本发明提供制备ro溶液的方法。所述方法包括选择打算用于透析溶液中的葡萄糖聚合物的特定Mw、Po I yD指数和w/V浓度,和提供透析溶液中的具有指定PolyD指数、分子量和w/v浓度的葡萄糖聚合物。
[0011]在另一实施例中，本发明提供向有需要的患者提供ro的方法。所述方法包括选择打算用于透析溶液中的葡萄糖聚合物的特定Mw、PolyD指数和w/V浓度,提供透析溶液中的具有指定PolyD指数、分子量和w/v浓度的葡萄糖聚合物，和向患者投与透析溶液。
[0012]本发明的优点是提供包括葡萄糖聚合物的改良ro溶液。
[0013]本发明的另一优点是提供ro溶液，其能提供对于给定量的所吸收CH0，与含有艾考糊精作为API的常规透析溶液相比增加的UF液体积。
[0014]本发明的另一优点是提供制备含有葡萄糖聚合物的改良ro溶液的方法。
[0015]本发明的另一优点是提供投与含有葡萄糖聚合物的ro溶液的改良方法。
[0016]其它特征和优点阐述于本文中，且可根据以下详细说明和图式来了解。
【专利附图】

【附图说明】
[0017]图1显示对于以下三种不同患者类型，使用计算机模型预测增加葡萄糖聚合物浓度对含有葡萄糖聚合物艾考糊精的ro溶液的性能的效应的图表:高(“H”)转运蛋白、高平均(“HA”)转运蛋白和低平均(“LA”)转运蛋白。
[0018]图2显示对于高转运患者，对于具有从24K到IK每IK的Mw (从左到右的数据点)的葡萄糖聚合物Mw部分且在不同PolyD指数下，使用计算机模型预测的净UF对CHO吸收的图表。对于每一 Mw部分，葡萄糖聚合物的浓度相同，为7.5%。
[0019]图3显示在HA转运患者中，在不同浓度的葡萄糖聚合物下，使用计算机模型预测的基于艾考糊精的溶液调配物的净UF对CHO吸收的图表。
[0020]图4显示研究I的结果:在4小时滞留时间下，19K葡萄糖聚合物Mw部分对EXTRANEAL ?透析溶液调配物。
[0021]图5显示研究3的结果:在8小时滞留时间下，19K葡萄糖聚合物Mw部分对EXTRANEAL ?透析溶液调配物。
[0022]图6显示使用19K葡萄糖聚合物Mw部分的研究2、3和4的总结。
【具体实施方式】
[0023]本文中揭示包括葡萄糖聚合物的H)溶液以及制备和投与所述透析溶液的方法。在一般实施例中，PD溶液包括葡萄糖聚合物，所述葡萄糖聚合物具有特定特征且其量提供对于给定量的所吸收CH0，与含有艾考糊精作为API的常规透析溶液相比增加的UF液体积。对于给定量的所吸收CHO增加的UF液体积是通过提供透析溶液中的葡萄糖聚合物的Mw、PolyD指数与浓度的特定组合来获得。在所述溶液中对CHO吸收的限制对限制临床副作用非常重要。例如，需要限制CHO吸收以使不良代谢效应降到最低，例如麦芽糖和其它葡萄糖聚合物代谢产物在血液中的积累或卡路里过载。
[0024]已令人惊讶地发现，将透析溶液中的葡萄糖聚合物的PolyD指数降低到低于约
2.5结合葡萄糖聚合物的Mw与浓度的特定组合可提供产生与含有艾考糊精作为API的常规透析溶液相比增加的UF的条件。这些结果相对于PolyD指数大于2.5的葡萄糖聚合物浓度与平均分子量概况的组合有所改良，但根据Mw仅相对于特定浓度范围有所改良。根据实例中更详细的论述执行的计算机建模模拟已显示，葡萄糖聚合物的Mw、PolyD指数与浓度的特定组合能获得对于给定量的所吸收CH0，与含有艾考糊精作为API的相应常规透析溶液相比增加的UF液体积。
[0025]在本文所揭示透析溶液的任何实施例中，葡萄糖聚合物可为(例如)可代谢葡萄糖聚合物，例如寡糖、多糖、麦芽糖糊精或淀粉水解物。在实施例中，本发明提供包括约7%w/V到约10.5%w/V葡萄糖聚合物的透析溶液。葡萄糖聚合物具有重均分子量I和PolyD指数z，其中:如果y=约7，500道尔顿到约8，500道尔顿，那么Z=约1.5到约1.7，如果y=约8，501道尔顿到约9，500道尔顿，那么Z=约1.7到约1.9，或如果y=约10，500道尔顿到约
11,500道尔顿，那么Z=约2.1到约2.3。
[0026]在另一实施例中，本发明提供包括约7%w/v到约15%w/v葡萄糖聚合物的透析溶液。葡萄糖聚合物具有重均分子量I和PolyD指数z，其中:如果J=约8，500道尔顿到约9，500道尔顿，那么Z=约1.5到约1.7，如果y=约9，501道尔顿到约10，500道尔顿，那么Z=约1.5到约1.9，如果y=约10，501道尔顿到约11,500道尔顿，那么Z=约1.5到约2.1，如果y=约11，501道尔顿到约12，500道尔顿，那么Z=约1.7到约2.3，如果y=约12，501道尔顿到约13，500道尔顿，那么Z=约1.9到约2.5，或如果y=约13，501道尔顿到约14，500道尔顿，那么Z=约2.1到约2.5。
[0027]在另一实施例中， 本发明提供包括约8%w/v到约15%w/v葡萄糖聚合物的透析溶液。葡萄糖聚合物具有重均分子量I和PolyD指数z，其中:如果J=约11，500道尔顿到约12，500道尔顿，那么Z=约1.5到约1.7，如果y=约12，501道尔顿到约13，500道尔顿，那么Z=约1.5到约1.9，如果y=约13，501道尔顿到约14，500道尔顿，那么Z=约1.5到约2.1，如果y=约14，501道尔顿到约15，500道尔顿，那么Z=约1.5到约2.5，如果y=约15，501道尔顿到约16，500道尔顿，那么Z=约1.7到约2.5，如果y=约16，501道尔顿到约17，500道尔顿，那么Z=约1.9到约2.5，如果y=约17，501道尔顿到约18，500道尔顿，那么Z=约
2.1到约2.5，或如果y=约18，501道尔顿到约19，500道尔顿，那么Z=约2.3到约2.5。
[0028]在另一实施例中，本发明提供包括约9%w/v到约15%w/v葡萄糖聚合物的透析溶液。葡萄糖聚合物具有重均分子量I和PolyD指数z，其中:如果J=约15，501道尔顿到约16，500道尔顿，那么Z=约1.5到约1.7，如果y=约16，501道尔顿到约17，500道尔顿，那么Z=约1.5到约1.9，如果y=约17，501道尔顿到约18，500道尔顿，那么Z=约1.5到约2.1，如果y=约18，501道尔顿到约19，500道尔顿，那么Z=约1.5到约2.3，如果y=约19，501道尔顿到约20，500道尔顿，那么Z=约1.7到约2.5，如果y=约20，501道尔顿到约21，500道尔顿，那么Z=约1.7到约2.5，如果y=约21，501道尔顿到约22，500道尔顿，那么Z=约1.9到约2.5，或如果y=约22，501道尔顿到约23，500道尔顿，那么Z=约2.3到约2.5。
[0029]在替代性实施例中，本发明提供包括约10%w/v到约15%w/v葡萄糖聚合物的透析溶液。葡萄糖聚合物具有重均分子量I和PolyD指数z，其中:如果J=约19，501道尔顿到约20，500道尔顿，那么Z=约1.5到约1.7，如果y=约20，501道尔顿到约21，500道尔顿，那么Z=约1.5到约1.7，如果y=约21，501道尔顿到约22，500道尔顿，那么Z=约1.5到约1.9，如果y=约22，501道尔顿到约23，500道尔顿，那么Z=约1.5到约2.1，或如果y=约23，501道尔顿到约24，500道尔顿，那么Z=约1.7到约2.1或约2.3到约2.5。
[0030]在另一实施例中，本发明提供包括约7%w/v到约12.5%w/v葡萄糖聚合物的透析溶液。葡萄糖聚合物具有重均分子量I和PolyD指数z，其中:如果J=约9，500道尔顿到约10，500道尔顿，那么Z=约1.9到约2.1，或如果y=约11,500道尔顿到约12，500道尔顿，那么Z=约2.3到约2.5。
[0031]在另一实施例中，本发明提供包括约13%w/v到约15%w/v葡萄糖聚合物的透析溶液。葡萄糖聚合物具有重均分子量I和PolyD指数z，其中:如果J=约23，500道尔顿到约24，500道尔顿，那么Z=约1.5到约1.7。
[0032]在实施例中，制备改良ro溶液的方法包括选择打算用于透析溶液中的葡萄糖聚合物的特定Mw、PolyD指数和w/v浓度,和提供具有指定PolyD指数、分子量和w/v浓度的葡萄糖聚合物以制备透析溶液。
[0033]本文所述任何实施例中的透析溶液可以特定方式调配且适于ro或类似透析疗法。透析溶液可(例如)用作单一容器中的单一透析溶液或用作分开容纳或多室容器的两种或两种以上透析部分。透析溶液可使用任何适宜灭菌技术来灭菌，例如高压釜、蒸汽、紫外线、高压、过滤或其组合。
[0034]除了葡萄糖聚合物以外，在本文所述透析溶液的任何实施例中，透析溶液可包括一种或一种以上其它适宜透析组份(例如，透析溶液的成份或构成物)，例如缓冲液、电解质或其组合。缓冲液的非限制性实例包括碳酸氢盐、乳酸/乳酸盐、丙酮酸/丙酮酸盐、乙酸/乙酸盐、柠檬酸/柠檬酸盐、氨基酸、肽、KREBS循环的中间体和/或类似物和其组合。
`[0035]电解质的非限制性实例包括钙、镁、钠、钾、氯化物和/或类似物和其组合。例如，透析溶液可包括一种或一种以上在以下范围中的电解质:约120到约146mM的Na+、约90到约112mM的Cl'约0.25到约2.0mM的Ca2+和/或约0.125到约1.0mM的Mg2+。在另一实施例中，透析溶液可以包括在约0.1mM到约4.5mM K+范围内的量的钾。任何适宜的电解质和其量也可包括在多部分透析溶液的第一透析部分和/或第二透析部分中，以提供具有上述电解质浓度的混合的最终溶液。
[0036]在本文所述任何实施例中的多部分透析溶液中，第一透析部分可含有葡萄糖聚合物并包括一种或一种以上生理上可接受的酸(例如乳酸、丙酮酸、乙酸、柠檬酸、盐酸或诸如此类)以提供适宜的pH。或者，可不使用酸，通过使CO2在溶液中鼓泡来调节pH。在本文所述透析溶液的任何实施例中，第一部分的pH可在约3.5到约5.5的范围内，包括3.5、
4、4.5、5、5.5和此范围内的任何适宜pH。就这一点来说，可使在热灭菌期间葡萄糖聚合物的降解降到最低。应了解，这些酸还可用于调节本文所述任何单一容器透析溶液的pH。
[0037]在本文所述任何实施例中的多部分透析溶液中，第二透析部分可包括多种不同的适宜材料。例如，第二透析部分可包括缓冲溶液，其提供在约7到约9范围内的pH，包括7、
7.5、8、8.5、9和此范围内的任何适宜pH。缓冲溶液可包括(例如)碳酸氢钠、氯化钠、乳酸钠、一种或一种以上PK介于7与13之间的氨基酸(例如组氨酸、甘氨酸、丙氨酸等)或其组合。应了解，这些碱还可用于调节任何单一容器透析溶液的pH。[0038]可以任何适宜的方式容纳或含有多部分透析溶液中的单独透析部分以使得可有效制备并投与个别透析部分。可使用多种容器来容纳两个部分，例如通过适宜流体连通机构连接的单独容器(例如，烧瓶或袋)。两个或两个以上的单独透析部分可分开灭菌并储存。第一透析部分和第二透析部分可经构造和布置以使得在输注到患者体内之前混合至少第一透析部分和第二透析部分。例如，将第一透析部分储存在多室容器的第一室中，且将第二透析部分储存在多室容器的第二室中。另举一例，可将溶液以浓缩物形式分开提供，且可使用混合装置(例如BAXTER H0MECH0ICE R PD循环仪)在即将输注之前混合溶液。
[0039]此外，多室容器可经配置以使得一个透析部分可在混合前经放置与患者直接流体连通，而另一透析部分不可在混合前经放置与患者直接流体连通。在单一溶液除非首先与另一组份混合，否则其不可经放置与患者直接流体连通或投与患者时，这可提高关于制备和投与本发明即用型调配物的安全性水平。就这一点来说，如果在物理上不可经放置与患者直接流体连通的单一溶液部分偶然地将具有不需要浓度的构成物(例如钾、钠或诸如此类)，那么这种配置将必然确保不将不需要水平的构成物投与患者。
[0040]在替代性实施例中，本发明提供向有需要的患者提供ro的改良方法。所述方法包括提供根据本发明改良的具有指定Mw、PolyD指数和浓度的葡萄糖聚合物的透析溶液。然后可使用任何适宜透析技术将所述透析溶液投与患者。例如，可在H)(例如自动化H)、持续不卧床PD、持续流动H)和诸如此类)期间使用所述透析溶液。
[0041]在实施例中，尽管本发明可用于向患有慢性肾衰竭或疾病的患者提供透析疗法的方法中，但应了解，本发明还可用于(例如)急救室环境中的急性透析需求。最后，如所属领域技术人员所了解，间歇形式的透析疗法可用于透析中心(in-center)、自限护理以及家庭环境中。
[0042]实例
[0043]藉助实例而非限制 性方式，以下实例阐释本发明的多个实施例。除非另外指明，否则本文所述的所有浓度范围都是以重量百分比计。
[0044]实例I计算机建模
[0045]计算机算法
[0046]建立基于ro ADEQUEST?的腹膜转运的数学计算机模型(参见E.F.沃内什(E.F.Vonesh)等人，国际腹膜透析(Perit.Dial.1nt.)，26:475-81，2006)以确定具有包括Mw、PolyD和浓度的特征的特定组合的葡萄糖聚合物对含有葡萄糖聚合物作为渗透剂的H)溶液性能的关键程度。数学计算机模型纳入参与腹膜液和溶质转运的所有主要路径；然而，假定葡萄糖聚合物在腹膜腔内无代谢。这是一般方法且可适用于任何葡萄糖聚合物Mw部分。
[0047]当前研究评估作为长期滞留渗透剂的具有多种不同物理化学性质的特定葡萄糖聚合物Mw部分来替代含有艾考糊精作为API的常规透析溶液并改良ro溶液性能。通过Mw和数均分子量(“Mn”)来表征每一葡萄糖聚合物Mw部分的分子量分布。此外，每一葡萄糖聚合物Mw部分近似于10个葡萄糖聚合物单体。调节10个葡萄糖聚合物单体的分子量和浓度以使得所述组合关于Mw和Mn等效于葡萄糖聚合物Mw部分，假定分子量分布是对数正态分布。为根据三孔模型计算每一假设分子的腹膜转运参数，使用下式计算分子半径(“R”):R=0.486XMwa 385 (参见 B.里普(B.Rippe)和 G.斯大林(G.Stelin)，国际肾脏杂志(Kidney Int.), 35:1234-1244, 1989)。以Mw对Mn的比率计算每一葡萄糖聚合物Mw部分的PolyD指数。
[0048]经律樽患者
[0049]使用三个PD患者(参见E.F.沃内什等人，国际腹膜透析26:475-81(2006))来表征葡萄糖聚合物Mw部分、PolyD和浓度对具有不同腹膜转运特征的患者的净UF体积和CHO吸收的效应。因为这些患者的UF概况(即，净UF体积对时间曲线)被认为可代表低平均、高平均和高转运患者，所以选择这些患者代表所述患者。预先评估小溶质转运特征以允许测定每一患者的三孔模型参数。在8小时滞留期间验证使用H) ADEQUEST ? 2.0计算的EXTRANEAL⑩透析溶液调配物(具有7.5%艾考糊精)的净UF体积而不是CHO吸收的绝对量。然而，预期当前的建模方法会产生真实CHO吸收的相对差异。
[0050]计算机模拟
[0051]使用各种具有不同Mw、PolyD指数和浓度的葡萄糖聚合物Mw部分对三个患者中的每一个进行建模。所有模拟的滞留时间固定为12小时，且每一模拟的结果是净UF体积(mL)和所吸收CHO的量(克)。使用具有Mw=15.436千道尔顿(“K”)且PolyD指数=2.6的特征的葡萄糖聚合物艾考糊精作为基线或参照。计算机模拟是使用艾考糊精浓度介于
7.5%与17.0%之间范围内的基于艾考糊精的透析溶液作为参照，由此代表可使用当前商业API调配的H)溶液来执行。
[0052]在以下范围内计算具有各种Mw、PolyD指数和浓度的葡萄糖聚合物Mw部分:l)Mw:介于 IK 与 24K 之间的每 IK, 2) PolyD 指数:1.6、1.8,2.0,2.2,2.4，和 3)浓度:5.0-15.0%。在介于7.5%与17.0%之间的浓度下比较每一葡萄糖聚合物Mw部分与参照艾考糊精溶液的净UF体积和CHO吸收。
`[0053]如果具有给定PolyD指数和浓度的葡萄糖聚合物Mw部分产生比任何参照艾考糊精溶液更高的净UF体积和从临床角度来看不大于相同参照艾考糊精溶液的CHO吸收，那么认为其与参照艾考糊精溶液相比具有更优良的性能。关于CHO吸收，临床显著性定义为CHO吸收相差不超过3克。选择这个差值是因为3克的CHO吸收差异在代表性临床试验中不可测量(参见J.普拉姆(J.Plum)等人,美国肾脏病杂志(Am J KidneyDis.)，39:862-871，2002.);允许检测到临床上有意义的差异将需要至少5克的CHO吸收差值。根据本发明实施例，对于基于葡萄糖聚合物Mw部分、PolyD指数和浓度的特定组合的透析溶液的给定量的所吸收CH0，增加的UF液体积的测定是基于使用H) ADEQUEST ?模型
的计算机模拟。
[0054]
EXTR ANE AL.f:透tfr溶液调IE物性能
[0055]市场上的基于葡萄糖聚合物的商业透析溶液是EXTRANE AL?透析溶液。EXTRANEAL.?透析溶液是以7.5%浓度含有渗透剂艾考糊精的腹膜透析溶液。这种聚合物部分的PolyD指数是2.6或更大。
[0056]在图1中，使用计算机模型来模拟提高葡萄糖聚合物浓度对EXTRANEAL ?透析溶液中所用含有葡萄糖聚合物艾考糊精的ro溶液的性能的效应。获得以下三种不同患者类型的净UF和CHO吸收的预测值:高(“H”)转运蛋白、高平均(“HA”)转运蛋白和低平均(“LA”)转运蛋白中之每一者获得一个预测值。一般来说，对于三个不同H)患者，在艾考糊精浓度升高时，净UF体积和CHO吸收也增加。
[0057]因为这些结果阐述标准商业EXTRANEAL?透析溶液和以不同浓度含有相同葡萄糖聚合物(即，艾考糊精)的潜在溶液的基线性能，所以这些结果很重要。对于给定患者，在以相同方式绘制曲线时，含有临界范围的葡萄糖聚合物Mw部分的改良ro溶液将位于基于艾考糊精的溶液的曲线上方。在显示各种葡萄糖聚合物Mw部分的计算机建模研究结果时，制得类似曲线。
[0058]本
【发明者】惊讶地发现，在某些浓度下修改葡萄糖聚合物Mw分布的特征(Mw和PolyD指数)产生与基于艾考糊精的透析溶液相比增加的净UF以及相等或较小的CHO吸收。各种葡萄糖聚合物Mw部分的浓度在5%到15% w/v范围内。
[0059]初步计算机模拟结果
[0060]这个研究检查对于葡萄糖聚合物Mw部分，在特定葡萄糖聚合物浓度下，Mw和PolyD指数是否影响净UF与CHO吸收之间的关系。图2中显示的结果是对于高转运患者，对于具有不同PolyD指数和介于24K到IK范围内的葡萄糖聚合物Mw部分的葡萄糖聚合物Mw部分，净UF对CHO吸收的曲线(从左到右以IK间隔绘制数据点)。此处研究的每一葡萄糖聚合物Mw部分都具有7.5%的固定浓度。滞留时间为12小时。
[0061]发现具有较高Mw的葡萄糖聚合物部分一般产生最低净UF且具有最低CHO吸收。具有较低Mw的葡萄糖聚合物部分一般产生最高净UF和较高CHO吸收。在大多数所评估PolyD指数下(PolyD指数=1.6、1.8、2.0、2.2和2.4)，对于给定CHO吸收，将葡萄糖聚合物Mw部分降低到约2K增加净UF。对于给定CHO吸收，较低葡萄糖聚合物PolyD指数一般需要葡萄糖聚合物Mw部分的较低Mw。对于含有葡萄糖聚合物的透析溶液，对于给定量的所吸收CH0，特定葡萄糖聚合物PolyD指数与Mw和浓度的组合的这种效应形成改变葡萄糖聚合物Mw分布以增加UF液体积的 基础。
[0062]发现一系列葡萄糖聚合物Mw部分并使用计算机模拟研究将其与基于艾考糊精的透析溶液的性能作比较。图3中的实心线条指示在介于7.5%到17%范围内的浓度下，HA转运患者中基于艾考糊精的透析溶液的净UF体积对CHO吸收的计算机模拟。根据图3，在以这种方式绘制曲线时产生在所述实心线条上方的点的葡萄糖聚合物的Mw、PolyD指数和浓度的组合是具有对于给定量的所吸收CHO相对于基于艾考糊精的透析溶液增加的UF液体积的葡萄糖聚合物Mw部分。如下文所论述对其它患者类型和其它葡萄糖聚合物Mw部分执行类似分析。使用这些原理来评估所测试葡萄糖聚合物Mw部分的所计算净UF对CHO吸收曲线。
_3] i羊细模拟结果
[0064]对H转运患者、HA转运患者和LA转运患者中包括PolyD指数为1.6、1.8、2.0、2.2和2.4的葡萄糖聚合物Mw部分的透析溶液执行计算机模拟。对于每一患者类型，Mw在IK到24K范围内和葡萄糖聚合物Mw部分的浓度在5重量％到15重量％范围内。
[0065]表1A和IB显示浓度范围，在所述范围内，各种具有所示Mw和PolyD指数的葡萄糖聚合物Mw部分与使用艾考糊精作为API时相比获得较高净UF体积但未获得从临床角度来看较大的CHO吸收。所报告浓度范围适用于低平均、高平均和高转运患者。例如，发现15K葡萄糖聚合物Mw部分在8.5%或更高到最高15.0% (对于1.6和1.8的PolyD指数)和
8.0%或更高到最高15%(对于2.0,2.2和2.4的PolyD指数)的浓度下，可获得优于基于艾考糊精的透析溶液的性能。
[0066]表1A
[0067]
【权利要求】
1.一种透析溶液，其包含约7%w/v到约10.5%w/v葡萄糖聚合物，所述葡萄糖聚合物具有重均分子量I和多分散性指数z，其中: a.如果Y=约7，500道尔顿到约8，500道尔顿，那么Z=约1.5到约1.7 ； b.如果y=约8，501道尔顿到约9，500道尔顿，那么Z=约1.7到约1.9 ;或 c.如果Y=约10，500道尔顿到约11，500道尔顿，那么Z=约2.1到约2.3。
2.根据权利要求1所述的透析溶液，其中所述透析溶液包含至少一种选自由缓冲剂、电解质和其组合组成的群组的其它透析组份。
3.根据权利要求2所述的透析溶液，其中所述缓冲剂选自由碳酸氢盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、氨基酸、肽、KREBS循环的中间体和其组合组成的群组。
4.根据权利要求2所述的透析溶液，其中所述电解质选自由钙、镁、钠、钾、氯化物和其组合组成的群组。
5.根据权利要求1所述的透析溶液，其中所述透析溶液经灭菌。
6.一种透析溶液，其包含约7%w/v到约15%w/v葡萄糖聚合物，所述葡萄糖聚合物具有重均分子量I和多分散性指数z，其中: a.如果Y=约8，500道尔顿到约9，500道尔顿，那么Z=约1.5到约1.7 ； b.如果Y=约9，501道尔顿到约10，500道尔顿，那么Z=约1.5到约1.9 ； c.如果Y=约10，501道尔顿到约11，500道尔顿，那么Z=约1.5到约2.1 ； d.如果y=约11，501道尔顿到约12，500道尔顿，那么Z=约1.7到约2.3 ； e.如果y=约12，501道尔顿到约13，500道尔顿，那么Z=约1.9到约2.5 ;或 f.如果y=约13，501道尔顿到约14，500道尔顿，那么Z=约2.1到约2.5。
7.根据权利要求6所述的透析溶液，其中所述透析溶液包含至少一种选自由缓冲剂、电解质和其组合组成的群组的其它透析组份。
8.根据权利要求7所述的透析溶液，其中所述缓冲剂选自由碳酸氢盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、氨基酸、肽、KREBS循环的中间体和其组合组成的群组。
9.根据权利要求7所述的透析溶液，其中所述电解质选自由钙、镁、钠、钾、氯化物和其组合组成的群组。
10.根据权利要求6所述的透析溶液，其中所述透析溶液经灭菌。
11.一种透析溶液，其包含约8%w/v到约15%w/v葡萄糖聚合物，所述葡萄糖聚合物具有重均分子量I和多分散性指数z，其中: a.如果Y=约11，500道尔顿到约12，500道尔顿，那么Z=约1.5到约1.7 ； b.如果y=约12，501道尔顿到约13，500道尔顿，那么Z=约1.5到约1.9 ； c.如果y=约13，501道尔顿到约14，500道尔顿，那么Z=约1.5到约2.1 ； d.如果y=约14，501道尔顿到约15，500道尔顿，那么Z=约1.5到约2.5 ； e.如果y=约15，501道尔顿到约16，500道尔顿，那么Z=约1.7到约2.5 ； f.如果y=约16，501道尔顿到约17，500道尔顿，那么Z=约1.9到约2.5 ； g.如果1=约17，501道尔顿到约18，500道尔顿，那么Z=约2.1到约2.5 ;或 h.如果Y=约18，501道尔顿到约19，500道尔顿，那么Z=约2.3到约2.5。
12.根据权利要求11所述的透析溶液，其中所述透析溶液包含至少一种选自由缓冲剂、电解质和其组合组成的群组的其它透析组份。
13.根据权利要求12所述的透析溶液，其中所述缓冲剂选自由碳酸氢盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、氨基酸、肽、KREBS循环的中间体和其组合组成的群组。
14.根据权利要求12所述的透析溶液，其中所述电解质选自由钙、镁、钠、钾、氯化物和其组合组成的群组。
15.根据权利要求11所述的透析溶液，其中所述透析溶液经灭菌。
16.一种透析溶液，其包含约9%w/v到约15%w/v葡萄糖聚合物，所述葡萄糖聚合物具有重均分子量I和多分散性指数z，其中: a.如果y=约15，501道尔顿到约16，500道尔顿，那么Z=约1.5到约1.7 ； b.如果y=约16，501道尔顿到约17，500道尔顿，那么Z=约1.5到约1.9 ； c.如果Y=约17，501道尔顿到约18，500道尔顿，那么Z=约1.5到约2.1 ； d.如果y=约18，501道尔顿到约19，500道尔顿，那么Z=约1.5到约2.3 ； e.如果Y=约19，501道尔顿到约20，500道尔顿，那么Z=约1.7到约2.5 ； f.如果1=约20，501道尔顿到约21，500道尔顿，那么Z=约1.7到约2.5 ； g.如果1=约21，501道尔顿到约22，500道尔顿，那么Z=约1.9到约2.5 ;或 h.如果Y=约22，501道尔顿到约23，500道尔顿，那么Z=约2.3到约2.5。
17.根据权利要求16所`述的透析溶液，其中所述透析溶液包含至少一种选自由缓冲剂、电解质和其组合组成的群组的其它透析组份。
18.根据权利要求17所述的透析溶液，其中所述缓冲剂选自由碳酸氢盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、氨基酸、肽、KREBS循环的中间体和其组合组成的群组。
19.根据权利要求17所述的透析溶液，其中所述电解质选自由钙、镁、钠、钾、氯化物和其组合组成的群组。
20.根据权利要求16所述的透析溶液，其中所述透析溶液经灭菌。
21.一种透析溶液，其包含约10%w/v到约15%w/v葡萄糖聚合物，所述葡萄糖聚合物具有重均分子量I和多分散性指数z，其中: a.如果Y=约19，501道尔顿到约20，500道尔顿，那么Z=约1.5到约1.7 ； b.如果Y=约20，501道尔顿到约21，500道尔顿，那么Z=约1.5到约1.7 ； c.如果y=约21，501道尔顿到约22，500道尔顿，那么Z=约1.5到约1.9 ； d.如果y=约22，501道尔顿到约23，500道尔顿，那么Z=约1.5到约2.1 ;或 e.如果y=约23，501道尔顿到约24，500道尔顿，那么Z=约1.7到约2.1或约2.3到约 2.5。
22.根据权利要求21所述的透析溶液，其中所述透析溶液包含至少一种选自由缓冲剂、电解质和其组合组成的群组的其它透析组份。
23.根据权利要求22所述的透析溶液，其中所述缓冲剂选自由碳酸氢盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、氨基酸、肽、KREBS循环的中间体和其组合组成的群组。
24.根据权利要求22所述的透析溶液，其中所述电解质选自由钙、镁、钠、钾、氯化物和其组合组成的群组。
25.根据权利要求21所述的透析溶液，其中所述透析溶液经灭菌。
26.一种透析溶液，其包含约7%w/v到约12.5%w/v葡萄糖聚合物，所述葡萄糖聚合物具有重均分子量I和多分散性指数z，其中:a.如果y=约9，500道尔顿到约10，500道尔顿，那么Z=约1.9到约2.1 ;或 b.如果Y=约11，500道尔顿到约12，500道尔顿，那么Z=约2.3到约2.5。
27.根据权利要求26所述的透析溶液，其中所述透析溶液包含至少一种选自由缓冲剂、电解质和其组合组成的群组的其它透析组份。
28.根据权利要求27所述的透析溶液，其中所述缓冲剂选自由碳酸氢盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、氨基酸、肽、KREBS循环的中间体和其组合组成的群组。
29.根据权利要求27所述的透析溶液，其中所述电解质选自由钙、镁、钠、钾、氯化物和其组合组成的群组。
30.根据权利要求26所述的透析溶液，其中所述透析溶液经灭菌。
31.一种透析溶液，其包含约13%w/v到约15%w/v葡萄糖聚合物，所述葡萄糖聚合物具有重均分子量I和多分散性指数z，其中: a.如果Y=约23，500道尔顿到约24，500道尔顿，那么Z=约1.5到约1.7。
32.根据权利要求31所述的透析溶液，其中所述透析溶液包含至少一种选自由缓冲剂、电解质和其组合组成的群组的其它透析组份。
33.根据权利要求32所述的透析溶液，其中所述缓冲剂选自由碳酸氢盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐 、氨基酸、肽、KREBS循环的中间体和其组合组成的群组。
34.根据权利要求32所述的透析溶液，其中所述电解质选自由钙、镁、钠、钾、氯化物和其组合组成的群组。
35.根据权利要求31所述的透析溶液，其中所述透析溶液经灭菌。
36.一种制备透析溶液的方法，所述方法包含: 选择打算用于所述透析溶液中的葡萄糖聚合物的特定Mw、PolyD指数和w/v浓度；和 在透析溶液中以所述指定的多分散性指数、分子量和《/V浓度提供所述葡萄糖聚合物。
37.一种向有需要的患者提供透析的方法，所述方法包含: 选择打算用于透析溶液中的葡萄糖聚合物的特定Mw、PolyD指数和w/v浓度； 在透析溶液中以所述指定的多分散性指数、分子量和《/V浓度提供所述葡萄糖聚合物；和 将所述透析溶液投与所述患者。
【文档编号】C08L3/00GK103732233SQ201280019890
【公开日】2014年4月16日 申请日期:2012年3月14日 优先权日:2011年3月18日
【发明者】约翰·肯尼斯·莱博尔特, 克利福德·J·霍姆斯, 苏亚萨·卡如尔, 卡特琳·M·霍夫, 里奥·马尔蒂斯, 拉胡尔·坦登 申请人:贝克斯特国际公司, 百特保健公司