一种奥拉西坦关键中间体2-(2,4-二氧代吡咯烷-1-基)-乙酰胺的合成工艺技术领域本发明涉及制备奥拉西坦关键中间体2-（2,4-二氧代吡咯烷-1-基）-乙酰胺的制备方法。
背景技术：
奥拉西坦（Oxiracetam），化学名称：4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺，分子式：C6H10N2O3，结构如1所示：1奥拉西坦是一种合成的羟基氨基丁酸(GABOB)环状衍生物，又称奥拉酰胺、羟氧吡醋胺，商品名有neuromet、Heupan、健朗星等，由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，并于1987年在意人利上市，是美国FDA批准的用于治疗老年痴呆的药物之一，目前报道的合成路线普遍存在着提纯困难或合成路线长等缺点。如日本专利JP62026267中提出的一种以3-羟基-4-卤代丁酸乙酯和甘氨酰胺为原料一步成环法直接制备奥拉西坦，虽然路线较短，但这种方法中副反应多，反应产物成分复杂，需柱层析提纯，且精制后不能完全达到药用标准，另外还存在着反应时间长，收率低等缺点。中国专利CN101121688A报道了以双乙烯酮经氯化开环，甲基化、与甘氨酸缩合并进一步关环、酯化、氨解、脱甲基得到中间体2-(2,4-二氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，再经过KBH4还原得到奥拉西坦的合成方法。由于该合成路线中各步反应选择性较高，且相关中间体可以进行有效提纯，因此较易得到高纯度的奥拉西坦产品，但是其中间体2-(2,4-二氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺（结构见2）的合成步骤长，收率较低，仅为35%，目前缺少该中间体的高效合成方法，因此有必要对其合成方法进行探索，获得一条适合于工业化生产的、高效的合成该中间体的方法。2
技术实现要素：
鉴于目前奥拉西坦合成关键中间体2-(2,4-二氧代吡咯烷-1-基)-乙酰胺缺少高效的合成方法，本发明提供了一种原材料廉价易得、反应步骤短、操作简便、收率高、三废少、适合于工业化生产的2-(2,4-二羰基吡咯烷酮-1-基)-乙酰胺的合成工艺，技术方案如下：4-卤代乙酰乙酸酯与甘氨酰胺盐酸盐在碱的存在下缩合得到2-(2,4-二氧代吡咯烷-1-基)-乙酰胺的反应方程式为：本发明中，X为Br,Cl，优选Cl;R为甲基，乙基，丙基和丁基,优选乙基。所用溶剂为甲醇，乙醇，丙醇或异丙醇等极性溶剂，优选乙醇。所用碱为碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾和碳酸氢钾等无极碱，优选碳酸钾。所用4-卤乙酰乙酸酯与甘氨酰胺盐酸盐的投料摩尔比为1:1~1.8，优选为1:1~1.3。所用碱与4-卤乙酰乙酸酯的投料摩尔比为1:2.0~3.0倍，优选为1:2.2~2.6。反应温度为40~100℃，优选60~80℃,反应时间为1~8小时，优选4~6小时。与现有技术相比，本发明所述制备方法的优点在于所述的奥拉西坦中间体2-(2,4-二氧代吡咯烷-1-基)-乙酰胺的合成工艺具有步骤短，操作简便，原料廉价易得，收率高、三废少等优点。因此具有非常好的工业应用前景。具体实施方式：下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明。实施例：在三口烧瓶中，加入8.0g（0.075mol）甘氨酰胺盐酸盐，20.2g（0.029mol）碳酸钾，100ml无水乙醇，在45℃下搅拌30分钟,缓慢滴加10g（0.06mol）4-氯乙酰乙酸乙酯，滴完回流反应5h。，趁热过滤，减压脱除部分乙醇，残留物冷却过滤，得到2-(2,4-二羰基吡咯烷酮-1-基)-乙酰胺关键中间体6.7g,收率72.0%。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.67(s,1H),7.49(s,1H),7.22(s,1H),4.65(s,2H),4.48(s,1H),3.67(d,J=5.6Hz,2H)；13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ174.71(s),169.90(s),168.97(s),79.37(s),67.16(s),46.90(s)；GC/MS：m/z=156[M]+。