一种泊沙康唑中间体的制备方法，该方法的产物可用于制备第二代抗真菌类药物泊沙康唑，属医药化学领域。
背景技术：
泊沙康唑（cas登记号171228-49-2：cas名称：2,5-脱水-1，3，4-三去氧-2-C-（2,4-二氟苯基）-4-[[4-[4-[1-[(1-[（1S,2S）-1-乙基-2-羟基丙基]-1,5-二氢-5-氧代-4H-1,2,4-三唑-4-基]苯基]-1-哌嗪基]苯氧基]甲基]-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）-D-苏-戊糖醇，结构如下。泊沙康唑用于免疫力低下患者或患有其他抗真菌剂如两性霉素B（amphothericinB），氟康唑，伊曲康唑无效的患者，和对这些抗菌剂不耐受的患者。抗真菌谱包括：念珠均属（Candida），毛霉菌素(Mucor)，曲霉菌素（Aspergillus），镰刀菌属，球孢菌属引起的侵入型真菌感染，为深部真菌感染的预防和治疗提供了一种新的治疗选择。泊沙康唑2006年9月15日由美国FDA批准上市，化合物1是制备泊沙康唑的关键中间体，经过进一步的转化可以得到泊沙康唑，如下路线。文献报道化合物1的合成方法，美国专利USP5403937中描述到以4-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-丁酸（化合物A）为起始原料制备化合物1，制备过程描述如下。专利WO2009/141837对该方法进行了少量改进，用特戊酰氯活化羧基和Evans辅基反应取代了USP5403937中用易燃的正丁基锂活化Evans辅基和酰氯反应的方法。改进后的方法WO2009/141837仍然很多问题，不能适用于放大生产：1.将化合物A使用钠氢成盐，非常危险，不宜工业化。2.化合物A成钠盐后的溶解度很差，和磷叶立德反应时为固液两相反应，原料反应不彻底，在放大过程中更为明显。3.wittig反应所用的强碱是六甲基二硅氮烷，该试剂相对比较贵，并且为溶液，使用不便。4.wittig反应结束后的副产物三苯基氧磷非常难除去，在碱性环境下，产物4-(2,4-二氟苯基)-4烯戊丁酸（化合物C）盐表现出很强的表面活性剂性质，无法用提取分层的方法除去三苯基氧磷。5不对称羟甲基化制备（-）（2R）-（4R）-4-苄基-3-[4-(2,4-二氟苯基)]-2-羟甲基-4烯戊酰恶唑烷酮（化合物D）这步反应的收率很低，查阅不同的文献都显示收率很低。由于存在以上的诸多缺点，非常有必要开发适合工业化，简单，安全，高收率的制备对化合物B方法，解决制备泊沙康唑商业化的瓶颈问题。
技术实现要素：
在本发明的目的在于提供一条高收率，中间体易于纯化的，且简便的制备泊沙康唑中间体化合物的合成路线，合成路线如下：在对化合物1的制备方法进行研究探索的过程中有一些惊奇发现。将化合物A转化成4-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-丁酸酯（化合物B）而非制备成盐，可以很好地解决化合物A中盐溶解度不好的问题，并且化合物B很容易发生wittig反应，进行得非常彻底，化合物B中的酯键不会影响反应。化合物C的酯溶性非常好，可以用极性非常小的正己烷提取，将化合物C和其他杂质，副产物很方便地分离。化合物E制备化合物1的文献收率比较低，通过实验发现其原因是需要先用路易斯酸将三恶烷分解成甲醛，然后再参与反应，解聚过程比较慢。通过一系列实验发现，将解聚好的甲醛气体通入到反应体系会极大地提高收率。本法发明涉及一种制备化合物1的方法所述方法具体包括以下步骤：第一步，以化合物A为起始原料，在酸的催化下和醇发生费舍尔酯化反应制得化合物B，所用醇可以是甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，及其类似物，所用酸催化剂可以是硫酸，盐酸等矿物酸，也可以是对甲苯磺酸，甲磺酸，等有机酸。该酯化反应也可以使用其他的脱水剂，例如氯化亚砜，DCC，等其他类似的脱水剂。第二步将化合物B溶于溶剂中，加入三苯基甲基溴化磷，然后分次加入强碱，发生wittig反应，将羰基转化为亚甲基生成化合物B，所用溶剂包括甲苯类芳烃，正己烷等烷烃，二氯甲烷等烷烃，四氢呋喃，乙醚等醚类，其中优选甲苯。所用碱可以是叔丁醇钾，叔丁醇钠，六甲基二硅氨基钠，六甲基二硅氨基锂，二异丙基氨基锂，等强碱，其中优选叔丁醇钾，典型的三苯基甲基溴化磷用量是化合物B的1.05~1.2倍，典型碱的用量是化合物B的1.1~1.3倍。化合物C的纯化：当化合物B完全转化为化合物C后，用酸将反应液的PH值调到中性，水洗反应液除去盐，将溶剂蒸干，残余物中加入正己烷：甲醇：水（体积比）=2:1:1的溶剂，进行分层，浓缩正己烷得化合物C纯品，该方法可以将化合物C中的杂质除去。第三步将化合物C在醇水混合溶剂中用碱水解，得化合物D，所用碱可以是氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化锂等碱。第四步化合物D和特戊酰氯反应活化羧基，然后和R-苄基恶唑烷酮反应生成化合物E。第五步是在四异丙氧基钛和四氯化钛两个路易斯酸的共同作用下，二异丙基乙胺做碱，向反应液中通入无水甲醛气体，高收率地得到化合物1。无水甲醛的制备及通入方法：将多聚甲醛和五氧化二磷混合然后再150~200℃加热分解，将管路保温，通入反应液的液面上方。典型的多聚甲醛和五氧化二磷混合比例为1:1。具体实施例实施例1(1)化合物B的制备化合物A（M=214）200g乙醇400ml2倍氯化亚砜（M=119ρ=1.638）68ml1倍向1000ml三口瓶装上磁力搅拌和温度计，依次投入泊沙康唑d-1200g，乙醇400ml搅拌混匀，室温缓慢滴加氯化亚砜68ml。滴加完毕后，加热套升温至60-70℃回流反应2小时，薄层板监控反应终点。（TLC：氯仿：甲醇=30：1）。反应完成后，将反应液减压蒸干，蒸干之后投入150ml甲苯，150ml清水搅拌分层。分出有机层和水层。有机层用清水(200ml×3)洗涤，合并水层，用100ml甲苯提取一次，合并有机层。用饱和碳酸氢钠水200ml洗涤一次，洗水用50ml甲苯提取一次，合并有机层。干燥，抽滤，减压蒸馏至干备用。(2)化合物C的制备三苯基甲基溴化磷（M=357）400g1.2倍叔丁醇钾（M=112）125g1.2倍将上步所得化合物B加入2000ml的三口瓶中，三苯基甲基溴化磷400g，加入1200ml甲苯，控温30℃以下。分次投入叔丁醇钾125g，投入完毕，室温搅拌反应1小时，薄层板监控反应终点。（TLC：正己烷：乙酸乙酯=9:1）反应完全，用浓盐酸调反应液PH=6-7。有固体析出，搅拌10min。进行抽滤，滤饼用甲苯洗涤两次。将滤液减压蒸干，蒸干之后投入100ml甲醇，100ml水，200ml正己烷搅拌溶解分层。分出有机层。水层用正己烷（100ml×5）提取，合并有机层，用（甲醇：水=1:1）200ml洗涤一次，提取有机层，减压蒸馏至干备用。(3)化合物D的制备NaOH（M=40）39g1.04倍水80ml乙醇160ml将上步所得化合物C加入1000ml的三口瓶中，投入160ml乙醇搅拌混匀，冰水冷却下，缓慢滴氢氧化钠溶液（39gNaoH溶于80ml清水）混合液。滴加完毕室温搅拌反应5小时，薄层板监控反应终点。（TLC：正己烷：乙酸乙酯=9:1）水解完成，将反应液转入分液漏斗，投入400ml清水，200ml二氯甲烷搅拌分层。分出有机层和水层，水层用二氯甲烷（100ml×2）洗涤，合并有机层，用5%NaoH水100ml提取一次，合并水层，用浓盐酸调PH=1，搅拌析出固体，搅拌5小时，进行抽滤得到固体150g。(4)化合物E的制备化合物D(M=212)100g二氯甲烷500ml5倍三乙胺(M=101ρ=0.726)187ml特戊酰氯的2.2倍特戊酰氯(M=120.58ρ=0.97)70.4ml1.2倍R-辅基(M=177)75g0.9倍DMAP(M=122)15g0.26倍向1000ml的三口瓶装上机械搅拌和温度计，依次投入化合物D100g，二氯甲烷500ml搅拌溶清。控温0℃--5℃以下，投入70.4ml特戊酰氯。缓慢滴加三乙胺187ml，滴加完毕液相监控反应终点。反应完全，向反应液投入R-辅基75g，DMAP15g。室温搅拌反应20h。液相监控反应终点。将反应液转入分液漏斗，配制5%盐酸水洗涤两次，有机层用饱和碳酸钠水洗涤一次，提取有机层。干燥0.5小时，抽滤，将滤液减压蒸干蒸至反应液剩余500ml左右，待下步投料使用。(5)化合物1的制备泊沙康唑d-3(M=371)425g1.15mol二氯甲烷1275ml3倍四异丙氧基钛(M=284ρ=0.95)111.3ml(1/4)1.3倍四氯化钛(M=189.7ρ=1.73)122.5ml(3/4)1.3倍N,N-二异丙基乙胺(M=129.25ρ=0.74)260ml1.3倍多聚甲醛(M=30)80g五氧化二磷(M=141.94)30g向2000ml三口瓶装上机械搅拌和温度计。0℃，依次投入二氯甲烷500ml，四异丙氧基钛111.3ml，缓慢滴加四氯化钛122.5ml，待四氯化钛滴加完毕，搅拌20min.此时体系为浑浊乳白色活性试剂。滴加化合物E二氯甲烷溶，滴加完毕，此时体系为棕褐色活性试剂。滴加N,N-二异丙基乙胺，滴加完毕，搅拌10min。通入甲醛气体（TLC：正己烷：乙酸乙酯=3:1）。反应完毕后，向反应液加入水300ml终止反应，搅拌5min。将反应液转入分液漏斗进行分层，分出有机层，。用清水（200ml×2）洗有机层。有机层再用饱和碳酸钠水200ml洗一次，提取有机层，干燥,抽滤。将滤液减压蒸干，称重，加入异丙醚600ml，抛入晶种搅拌5小时析晶。抽滤，异丙醚洗涤，干燥，得到化合物1固体208g，总收率为40%。制备甲醛气体：将多聚甲醛80g，，五氧化二磷30g称于500ml三口瓶中，混匀。加热升温至150℃。使用氮气吹无水甲醛气体进入反应液。实施例2(1)化合物B的制备化合物A（M=214）200g甲醇400ml2倍氯化亚砜（M=119ρ=1.638）70ml1倍向1000ml三口瓶装上磁力搅拌和温度计，依次投入泊沙康唑d-1200g，甲醇400ml搅拌混匀，室温缓慢滴加氯化亚砜70ml。滴加完毕后，加热套升温至60-70℃回流反应2小时，薄层板监控反应终点。（TLC：氯仿：甲醇=30：1）。反应完成后，将反应液减压蒸干，蒸干之后投入150ml甲苯，150ml清水搅拌分层。分出有机层和水层。有机层用清水(200ml×3)洗涤，合并水层，用100ml甲苯提取一次，合并有机层。用饱和碳酸氢钠水200ml洗涤一次，洗水用50ml甲苯提取一次，合并有机层。干燥，抽滤，减压蒸馏至干备用。(2)化合物C的制备三苯基甲基溴化磷（M=357）400g1.2倍叔丁醇钠（M=96）107g1.2倍将上步所得化合物B加入2000ml的三口瓶中，三苯基甲基溴化磷400g，加入1200ml四氢呋喃，控温30℃以下。分次投入叔丁醇钠107g，投入完毕，室温搅拌反应1小时，薄层板监控反应终点。（TLC：正己烷：乙酸乙酯=9:1）反应完全，用浓盐酸调反应液PH=6-7。有固体析出，搅拌10min。进行抽滤，滤饼用甲苯洗涤两次。将滤液减压蒸干，蒸干之后投入100ml甲醇，100ml水，200ml正己烷搅拌溶解分层。分出有机层。水层用正己烷（100ml×5）提取，合并有机层，用（甲醇：水=1:1）200ml洗涤一次，提取有机层，减压蒸馏至干备用。(3)化合物D的制备KOH（M=56）54g1.03倍水80ml乙醇160ml将上步所得化合物C加入1000ml的三口瓶中，投入160ml乙醇搅拌混匀，冰水冷却下，缓慢滴氢氧化钾溶液（54gKOH溶于80ml清水）混合液。滴加完毕室温搅拌反应5小时，薄层板监控反应终点。（TLC：正己烷：乙酸乙酯=9:1）水解完成，将反应液转入分液漏斗，投入400ml清水，200ml二氯甲烷搅拌分层。分出有机层和水层，水层用二氯甲烷（100ml×2）洗涤，合并有机层，用5%KOH水100ml提取一次，合并水层，用浓盐酸调PH=1，搅拌析出固体，搅拌5小时，进行抽滤得到固体148g。化合物E和化合物1的制备方法同实施例1。其他实例制备方法均参考实施例1。