用于治疗炎性障碍的化合物及其药物组合物的制作方法与工艺

用于治疗炎性障碍的化合物及其药物组合物发明领域本发明涉及自分泌运动因子(autotaxin)的抑制剂化合物，自分泌运动因子还称为外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2(NPP2或ENPP2)，其参与纤维变性疾病、增殖性疾病、炎性疾病、自身免疫疾病、呼吸疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤病学障碍和/或异常血管生成相关疾病。本发明还提供了用于制备本发明化合物的方法、包含本发明化合物的药物组合物、通过施用本发明化合物来防治和/或治疗涉及纤维变性疾病、增殖性疾病、炎性疾病、自身免疫疾病、呼吸疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤病学障碍和/或异常血管生成相关疾病的疾病的方法。发明背景自分泌运动因子(ATX；还称为ENPP2(外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2)或溶血磷脂酶D)是～120kDa蛋白质，其属于由七名成员组成的酶的ENPP家族，在该成员中，ENPP1和ENPP3最接近ATX。尽管ENPP1和ENPP3在将ATP转化成焦磷酸酯(骨中矿化和钙化过程的调节剂)方面有活性，但ATX是唯一的具有溶血磷脂酶D(lysoPLD)活性的ENPP酶并且负责溶血磷脂酰胆碱(LPC)的水解，从而产生生物活性脂质溶血磷脂酸(LPA)。数个证据已确立ATX为血中LPA的主要来源。例如，血LPA和ATX水平已显示在人中非常相关。另外，LPA水平在携带ATX的杂合无效突变的小鼠中减少50％(Tanaka等人，2006)。由于LPA作为生物学介质的重要性，期望在空间和时间上严格控制生物活性LPA的水平。小鼠中循环LPA的相对较短半衰期(～3分钟)与期望的一致。在LPC水平非常高(100-200μM，主要为白蛋白结合型)的循环中，ATX在组成上具有活性，但是新产生的LPA由膜结合型磷酸酶迅速降解，并且血浆LPA水平因此保持较低(在较低μM范围内)。这被在离体无细胞血浆中LPA水平以稳定速率增加的事实证实。另外，血中LPA结合至血清白蛋白，其可进一步减少生物活性LPA的水平。除了LPA水平的该第一级控制以外，LPA产生的空间控制由ATX结合至细胞表面分子(例如整联蛋白和硫酸类肝素蛋白聚糖(HSP))以有助于LPA靠近其同源受体释放的能力来确保。数个证据支持此假设。首先，ATX的结构研究支持ATX结构与该过程相容的事实(Hausmann,J，2011)。另外，数个报导表明ATX如何通过与细胞表面整联蛋白相互作用而参与淋巴细胞归巢(Kanda，2008)。例如，据显示，ATX可在炎症部位上的高内皮小静脉(HEV)上被诱导。由HEV表达的ATX对HEV原位起作用以有助于淋巴细胞结合至内皮细胞(Nakasaki等人，2008)。因此，ATX不仅驱动LPA的形成，而且通过这些细胞相互作用还确保在LPA信号传导中的特异性。ATX经广泛表达，其中在脑、淋巴结、肾和睾丸中检测到的mRNA水平最高。最初在黑色素瘤细胞中作为“自分泌运动性因子”发现的ATX已呈现为血浆和组织中关键的LPA产生酶。令人遗憾的是，胚胎致死性已阻碍了ATX在成年生命中的重要性的研究。此胚胎致死性反映LPA在多种发育过程(特别是血管生成)中的关键作用。LPA受体的敲除研究在阐明LPA的生理学作用方面已提供更多信息。LPA通过在不同细胞类型表面上发现的至少六个不同的(G蛋白)-偶联受体(LPA1-6)起作用，其中三种属于edg受体家族并且三种属于非edg受体家族。LPA与特异性G蛋白偶联受体(GPCR)(即LPA1(还称为EDG2)、LPA2(还称为EDG4)、LPA3(还称为EDG7)、LPA4(还称为GPR23/p2y9)、LPA5(还称为GPR92/93)、LPA6(还称为p2y5))相互作用。还已描述LPA与其它三种GPCR(GPR87、p2y10、GPR35)相互作用。另外，已显示LPA受体对特定LPA种类的偏好(Bandoh等人，2000)。因此，LPA活性的特异性由LPA受体的表达模式和它们的下游信号传导途径控制。LPA响应的主要部分通过三聚G蛋白介导并且包括但不限于促细胞分裂原活化的蛋白激酶(MAPK)活化、腺苷酰基环化酶(AC)抑制/活化、磷脂酶C(PLC)活化/Ca2+移动、花生四烯酸释放、Akt/PKB活化和小GTPase、Rho、ROCK、Rac和Ras的活化。受LPA受体活化影响的其它途径包括细胞分裂周期42/GTP-结合蛋白(Cdc42)、原癌基因丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶Raf(c-RAF)、原癌基因酪氨酸-蛋白激酶Src(c-src)、细胞外信号传导调节激酶(ERK)、局部粘附激酶(FAK)、鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)、糖原合成酶激酶3b(GSK3b)、c-jun氨基末端激酶(JNK)、MEK、肌凝蛋白轻链II(MLCII)、核因子kB(NF-kB)、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体活化、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白激酶A(PKA)、蛋白激酶C(PKC)和ras相关C3肉毒毒素底物1(RAC1)。实际途径受细胞类型、受体或信号传导蛋白质表达水平、受体用途和LPA浓度的影响(Tania、Khan、Zhang、Li和Song，2010)。LPA具有广泛范围的生理作用和多种细胞作用(例如血压调节、血小板活化、平滑肌收缩、细胞生长、细胞变圆、神经突缩回、肌动蛋白应力纤维形成和细胞迁移)。另外，已显示LPA受体对特定LPA种类的偏好(Bandoh等人，2000)。这些受体的敲除研究表明在骨发育(Gennero等人，2011)及神经生成(Matas-Rico等人，2008)、胚胎植入(Ye等人，2005)以及血管和淋巴管形成(Sumida等人，2010)中的作用。就病理生理学而言，已在多种病理生理学病症(例如增殖性疾病、神经性疼痛、炎症、自身免疫疾病、纤维变性、淋巴结中淋巴细胞追踪、肥胖症、糖尿病或胚胎血管形成)中声称LPA和LPA受体的作用。LPA在肺纤维变性中的作用已在文献中充分描述并且还已声称参与哮喘。然而，本发明人首先报导与慢性阻塞性肺病(COPD)的关联。数条证据表明ATX通过对肺上皮细胞、纤维母细胞和平滑肌细胞的作用在控制疾病中肺功能中的作用。一般而言，肺中炎性病症通常描述为与ATX及LPA水平增加相关。例如，小鼠中LPS滴注诱导支气管肺泡灌洗(BAL)液中ATX和LPA水平增加(Zhao等人，2011)。此外在人类中，区段性LPS攻击引起LPA水平增加(Georas等人，2007)。总体而言，LPA在活化肺上皮细胞(对吸入的有害刺激物的第一防线)中对增加的细胞因子和趋化因子产生和迁移的作用已经广泛描述(Zhao和Natarajan，2013)。外源性LPA通过调节肺上皮细胞中趋化因子、细胞因子和细胞因子受体的表达而促进炎性响应。除调节炎性响应以外，LPA调节细胞骨架重排并且通过增强肺上皮细胞屏障完整性并且重塑而赋予对抗肺损伤的保护。在哮喘个体中，正常修复介质(包括LPA)的释放经放大，或者修复介质的作用不适当地延长，引起不当气道重塑。在哮喘中观察到的经重塑的气道的主要结构特征包括网状层(在气道上皮细胞正下方的基底膜样结构)增厚、肌纤维母细胞数目和活化增加、平滑肌层增厚、粘液腺数目和粘液分泌增加以及整个气道壁中结缔组织和毛细血管床中的变化。ATX和/或LPA可促进气道中这些结构变化，例如ATX和/或LPA与哮喘中急性气道高反应性有关。经重塑的哮喘气道的管腔由于气道壁增厚而更窄，因此气流减少。另外，LPA促进哮喘气道的长期结构重塑和急性高反应性，例如LPA促进作为哮喘急性恶化的主要特征的高反应性。描述LPA在哮喘中的作用的报导得到在保护作用(Zhao等人，2009)至负面作用(Emo等人，2012)范围内的不同结论。如本文所述在用于气道疾病的模型中试验了自分泌运动因子抑制剂允许阐明该酶作为药物靶标的可能性。由LPA刺激的纤维母细胞增殖和收缩以及细胞外基质分泌促进其它气道疾病的纤维增殖特征，例如慢性支气管炎和间质肺疾病以及重度哮喘中存在的细支气管周纤维变性。LPA在纤维变性间质肺疾病和闭塞性细支气管炎中起作用，其中胶原和肌纤维母细胞均增加。与IPF(特发性肺纤维变性)相关的研究表明患者的BAL液中LPA水平增加(Tager等人，2008)。进一步的LPA1敲除和抑制剂研究揭露了LPA在肺中纤维变性过程中的关键作用，并且由使用支气管上皮细胞和巨噬细胞中缺乏ATX的细胞特异性敲除小鼠的研究补充。已显示这些小鼠对肺纤维变性模型敏感性较小(Oikonomou等人，2012)。LPA在其它纤维变性疾病(肾和皮肤)中的作用基于类似类型的观察(Pradère等人，2007)(Castelino等人，2011)。LPA在肺重塑中的作用与LPA对肺纤维母细胞(通过LPA1)和上皮细胞(通过LPA2)两者的作用有关(Xu等人，2009)，已显示LPA2在纤维变性病症下在上皮细胞中的TGFβ活化中起关键作用。LPA在重塑和纤维变性中的作用与COPD、IPF和哮喘有关，其中肺重塑作为长期结果的疾病将限制肺功能。最后，在对肺疾病的关注中，在小鼠中，ATX是似乎与肺功能差异相关的三种主要QTL之一(Ganguly等人，2007)。一个突出的研究关注领域是ATX-LPA信号传导在癌症中的作用(Braddock，2010)。尽管迄今为止尚未鉴别ATX中癌症特异性突变，但经异种移植小鼠和转基因小鼠中ATX或个别LPA受体的过表达促进肿瘤形成、血管生成和癌转移。相反地，乳房癌细胞中ATX敲低减少了它们转移性扩散至骨。数种人癌症显示升高的ATX和/或异常的LPA受体表达模式，如由微阵列分析所揭露。将自分泌运动因子视作促癌转移酶。其已最初自人黑色素瘤细胞的条件培养基中分离，该条件培养基通过产生LPA而刺激很多生物活性，包括血管生成和促进细胞生长、迁移、存活和分化(LinM.E.，2010)。LPA通过增加细胞运动性和侵袭性而促进肿瘤形成。癌症的起始、进展和转移涉及数个同时和相继过程，包括细胞增殖和生长、存活和抗细胞凋亡、细胞迁移、外来细胞穿透至定义的组织和/或器官中以及促进血管生成。因此，通过生理学和病理生理学病症中的LPA信号传导来控制这些过程中的每个强调针对癌症治疗调节LPA信号传导途径的潜在治疗用途。特别的是，LPA已与卵巢癌、前列腺癌、乳癌、黑色素瘤、头部和颈部癌症、肠癌(结肠直肠癌)、甲状腺癌、神经胶母细胞瘤、滤泡性淋巴瘤和其它癌症的起始或进展有关(Gardell，2006)(Murph,Nguyen,Radhakrishna和Mills，2008)(Kishi，2006)。此外，自分泌运动因子与肿瘤细胞的侵袭及转移过程有关，因为自分泌运动因子的异位过表达往往在恶性肿瘤组织中观察到，例如卵巢癌(Vidot等人，2010)、乳癌(Panupinthu,Lee和Mills，2010)(Zhang等人，2009)、前列腺癌(Nouh等人，2009)、肾癌、霍奇金淋巴瘤(Baumforth，2005)、肝细胞癌(Wu等人，2010)、肺癌(Xu和Prestwich，2010)和胶质母细胞瘤(Kishi，2006)。自分泌运动因子过表达还已见于多种肿瘤，例如恶性黑色素瘤、畸胎癌、神经母细胞瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌(Stassar等人，2001)。此外，自分泌运动因子由癌细胞表达可控制溶骨性骨癌转移形成。特别的是，LPA直接刺激癌生长和癌转移以及破骨细胞分化。因此，还已发现靶向自分泌运动因子/LPA信号传导途径在患有骨癌转移的患者中有益(David，2010)。最后，自分泌运动因子的抑制似乎为化学疗法提供有益辅助以用于预防其肿瘤中自分泌运动因子表达较高的患者中的肿瘤生长和癌转移(Gaetano，2009)。已在多种炎性病症中观察到自分泌运动因子-LPA信号传导途径的上调。例如，LPA的促炎作用包括肥大细胞脱粒、平滑肌细胞收缩和细胞因子自树突状细胞释放。如对其在炎症中的一般作用的指示，LPA和自分泌运动因子活性已显示为通过将角叉菜胶注射至小鼠气囊模型(其用于开发抗炎药，包括用于关节炎的环加氧酶抑制剂)中来诱导。此外，已观察到在使用自分泌运动因子抑制剂的此大鼠气囊模型中血浆和气囊LPA减少，证实在炎症期间自分泌运动因子作为LPA主要来源的作用(Gierse，2010)。已观察到自分泌运动因子抑制剂减少LPA和PGE2并且还减少炎性疼痛。如在炎性疾病中的其它一般作用，LPA已显示诱导T细胞的化学激活现象。酶促非活性自分泌运动因子的静脉内注射已显示减弱T细胞归巢至淋巴组织，很可能通过与内源性自分泌运动因子竞争并且施加主导负面效应来进行。在某些情况下，自分泌运动因子有助于淋巴细胞进入淋巴器官(Kanda，2008)。因此，自分泌运动因子抑制剂可阻断淋巴细胞迁移至二级淋巴器官中并且在自身免疫疾病中有益。特别在类风湿性关节炎中，已显示来自RA患者的滑膜纤维母细胞中的ATX表达增加，并且间质细胞(包括滑膜纤维母细胞)中ATX表达的除去引起用于类风湿性关节炎的小鼠模型中的症状减弱(Nikitopoulou等人，2012)。因此，已强有力地确立自分泌运动因子在类风湿性关节炎中的作用。数条证据表明LPA在血管损伤和动脉粥样硬化中的作用。这些与LPA在调节内皮屏障功能和血管平滑肌细胞表型中的作用以及LPA作为较弱血小板激动剂的作用有关。血小板已鉴别是在一些环境中的循环中LPA产生的重要参与者，其主要通过提供充足的LPC量进行。血浆自分泌运动因子在动脉血栓中在凝集和集中期间与血小板缔合，并且经活化而非静息血小板以整联蛋白依赖性方式结合重组自分泌运动因子。在大鼠中使用抗血小板抗体的血小板减少症的试验性诱导使血清中LPA产生减少几乎50％，这表明LPA在凝血期间的作用。在一些情况下，自分泌运动因子的转基因过表达使循环LPA水平升高并且诱导小鼠中的出血素质和血栓弱化。外源性LPA的血管内施用概括了自分泌运动因子-Tg小鼠中观察到的延长的出血时间。最后，具有～50％正常血浆LPA水平的自分泌运动因子+/-小鼠更有血栓形成倾向。除在凝血中的作用以外，LPA对内皮细胞单层渗透性增加和内皮细胞(特别在血管生成(例如细胞迁移刺激和侵袭)的关键方面中)具有多重作用。此外，LPA还对血管平滑肌细胞施加迁移和可收缩作用：自分泌运动因子介导的LPA产生和后续LPA信号传导通过刺激内皮细胞迁移和侵袭以及调节与细胞外基质和平滑肌细胞的粘附相互作用而有助于血管发育。例如，已在自分泌运动因子缺乏小鼠中和在缺乏参与细胞迁移和粘附的基因的小鼠中观察到类似血管缺陷(VanMeeteren等人，2006)。因此，自分泌运动因子抑制剂可在涉及调节异常的血管生成的一些疾病中具有益处。LPA通过LPA1诱导神经性疼痛以及脱髓鞘和疼痛相关蛋白表达变化(Inoue等人，2008)。ATX杂合敲除小鼠显示与野生型小鼠相比神经损伤诱导的神经性疼痛的约50％恢复。已知溶血磷脂酰胆碱(LPC，还称为溶血卵磷脂)诱导神经性疼痛。已观察到LPC诱导的神经性疼痛在ATX杂合敲除小鼠中部分减少。这些结果支持LPA由自分泌运动因子产生引起神经性疼痛的观念(LinM.E.，2010)。自分泌运动因子还与代谢疾病(特别肥胖症及糖尿病)有关(Federico等人，2012)。在一些情况下，自分泌运动因子引起由脂肪细胞释放的lysoPLD活性并且通过LPA依赖性机制对前脂肪细胞生长施加旁分泌控制。另外，自分泌运动因子在脂肪细胞分化期间和在遗传肥胖症中上调。在某些情况下，自分泌运动因子mRNA在来自db/db小鼠的脂肪细胞中上调，表明自分泌运动因子的上调与重度2型糖尿病表型和脂肪细胞胰岛素抗性有关。在一些情况下，脂肪细胞自分泌运动因子的上调与人的2型糖尿病相关(Ferry，2003)。脂肪细胞与自分泌运动因子生物学之间的关系表明自分泌运动因子抑制剂在治疗代谢疾病中的用途。最后，明显与自分泌运动因子生物学相关的其它两种病症是胆汁郁积性瘙痒(Kremer等人，2010)和眼压调节(Iyer等人，2012)。当前疗法并不令人满意，因此仍然需要鉴别可用于治疗纤维变性疾病、增殖性疾病、炎性疾病、自身免疫疾病、呼吸疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤病学障碍和/或异常血管生成相关疾病的进一步的化合物。因此，本发明提供了化合物、它们的制备方法以及包含本发明化合物以及适合的药物载体的药物组合物。本发明还提供了本发明化合物在制备用于治疗纤维变性疾病、增殖性疾病、炎性疾病、自身免疫疾病、呼吸疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤病学障碍和/或异常血管生成相关疾病的药物中的用途。技术实现要素：本发明基于鉴别新的化合物以及它们用作自分泌运动因子的抑制剂的能力并且它们可用于治疗纤维变性疾病、增殖性疾病、炎性疾病、自身免疫疾病、呼吸疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤病学障碍和/或异常血管生成相关疾病。本发明还提供了用于制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物以及通过施用本发明化合物来治疗纤维变性疾病、增殖性疾病、炎性疾病、自身免疫疾病、呼吸疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤病学障碍和/或异常血管生成相关疾病的方法。因此，在本发明的第一方面中，提供了本发明化合物，其具有式(I)：其中R1a是H、卤素或C1-4烷基；R1b是：-卤素，-C1-4烷基(该烷基任选被一个或多个独立地选自卤素的基团取代)或-C1-4烷氧基(该烷氧基任选被一个或多个独立地选自卤素的基团取代)；X是-S-、-O-、-N＝CH-、-CH＝N-或-CH＝CH-；W是N或CR3当W是N时，R2是：-H，--CN，-卤素，-C1-4烷基(该烷基任选被一个或多个独立地选自OH或CN的基团取代)，--C(＝O)CH3，--C(＝O)CF3，--C(＝O)OCH3，--C(＝O)NH2，或--NHC(＝O)CH3，或者当W是CR3时，R2或R3之一是：-H，--CN，-卤素，-C1-4烷基(该烷基任选被一个或多个独立地选自OH或CN的基团取代)，--C(＝O)CH3，--C(＝O)CF3，--C(＝O)OCH3，--C(＝O)NH2，或--NHC(＝O)CH3，并且另一个是H或C1-4烷基；R4是C1-4烷基；R5是任选被一个或多个独立地选自CN、OH、卤素或-C(＝O)NH2的基团取代的C1-4烷基；R6a或R6b之一选自H、-CH3和卤素，并且另一个是H；Cy是：-C4-10环烷基，-含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-10元单环或二环杂环烷基，或-含有1个双键、含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烯基；每个R7独立地选自：-OH，-氧代，-卤素，和-C1-4烷基(该烷基任选被一个或多个独立地选自OH或C1-4烷氧基的基团取代)；下标a是0、1或2；R8是-(L1-W1)m-L2-G1，其中-L1不存在，或是-O-、-C(＝O)-、-NRi、-NRhC(＝O)-或-SO2-；-W1是C1-4亚烷基；-下标m是0或1；-L2不存在，或是-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)NRa-、-NRb-、-C(＝O)NRc-、-NRdC(＝O)-、-NRjC(＝O)O-、-SO2-、-SO2NRe-或-NRfSO2-；-G1是○H，○-CN，○C1-4烷基(该烷基任选被一个或多个独立地选自-CN、OH、卤素或苯基的基团取代)，○C3-7环烷基(该环烷基任选被-NH2取代)，○含有1个双键、含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的5-6元杂环烯基(该杂环烯基任选被一个或多个独立地选自R9基团的基团取代)，○含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-10元单环、二环或螺环杂环烷基(该杂环烷基任选被一个或多个独立地选自R9基团的基团取代)，或○含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基(该杂芳基任选被一个或多个独立地选自R10基团的基团取代)，每个R9是氧代或R10；每个R10是：--OH，-卤素，--CN，-C1-4烷基(该烷基任选被一个或多个独立地选自OH、卤素或苯基的基团取代)，-C1-4烷氧基，-C3-7环烷基，-苯基，--SO2CH3，--C(＝O)C1-4烷氧基，--C(＝O)C1-4烷基，或--NRgC(＝O)C1-4烷基；并且每个Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri及Rj独立地选自H和C1-4烷基。在一方面中，本发明化合物是自分泌运动因子的抑制剂。此外，本发明化合物可以显示出低清除率，可产生低治疗剂量水平。在更特别的方面中，本发明化合物在体内具有抗IPF和/或COPD的活性。在特别的方面中，提供本发明化合物，其用于预防和/或治疗纤维变性疾病、增殖性疾病、炎性疾病、自身免疫疾病、呼吸疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤病学障碍和/或异常血管生成相关疾病。在进一步的方面中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物和药物载体、赋形剂或稀释剂。在特别的方面中，药物组合物可另外包含适用于与本发明化合物组合的进一步的治疗活性成分。在更特别的方面中，进一步的治疗活性成分是用于治疗以下的活性剂：纤维变性疾病、增殖性疾病、炎性疾病、自身免疫疾病、呼吸疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤病学障碍和/或异常血管生成相关疾病。此外，可用于本文所公开了的药物组合物和治疗方法的本发明化合物如所制备和使用为可药用的。在本发明的进一步的方面中，本发明提供了治疗患有选自本文中所列病症中的病症(并且特别是纤维变性疾病、增殖性疾病、炎性疾病、自身免疫疾病、呼吸疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤病学障碍和/或异常血管生成相关疾病)的哺乳动物、特别人的方法，该方法包含施用有效量的如本文所述的本发明的药物组合物或化合物。本发明还提供了药物组合物，其包含本发明化合物以及供医学用的适合的药物载体、赋形剂或稀释剂。在特别的方面中，药物组合物用于预防和/或治疗纤维变性疾病、增殖性疾病、炎性疾病、自身免疫疾病、呼吸疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤病学障碍和/或异常血管生成相关疾病。在其它方面中，本发明提供了合成本发明化合物的方法以及本文中稍后公开了的代表性的合成方案和途径。考虑接下来的详细描述，其它目标和优势对于本领域技术人员而言将变得显而易见。应当理解的是，本发明化合物可以被代谢以产生生物活性代谢物。发明详述定义以下术语旨在具有下文与此有关所出现的含义并且可用于理解本发明的说明和所欲范围。当描述可包括化合物、含有该化合物的药物组合物以及使用该化合物和组合物的方法的本发明时，除非另外指示，否则以下术语若存在则具有以下含义。还应当理解的是，当本文中描述时，下文定义的任何部分可以被多种取代基取代，并且各自定义旨在包括下文陈述的范围内的取代部分。除非另外说明，否则术语“取代的”如下所述来定义。应当进一步理解的是，术语“基团(group)”和“基团(radical)”在本文中使用时可视为可互换的。冠词“一(a)”及“一(an)”在本文中可用以指一个或多于一个(即至少一个)该冠词的语法对象。例如，“类似物”表示一个类似物或多于一个类似物。如本文所用，术语“LPA”涉及溶血磷脂酸，其为膜衍生的生物活性脂质介质的成员，进一步包含鞘氨醇-1-磷酸酯(S1P)、溶血磷脂酰胆碱(LPC)和鞘氨醇磷酰胆碱(SPC)。LPA以自分泌和旁分泌方式与特异性G蛋白偶联受体(GPCR)(即LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、LPA6、LPA7、LPA8)相互作用，从而活化细胞内信号传导途径，并且相应地产生多种生物学响应。“烷基”表示碳原子数目指定的直链或支链脂族烃。特别的烷基具有1至8个碳原子。更特别的是具有1至6个碳原子的低级烷基。进一步特别的基团具有1至4个碳原子。示例性的直链基团包括甲基、乙基、正丙基和正丁基。支链表示一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)连接至直链烷基链，示例性的支链基团包括异丙基、异丁基、叔丁基和异戊基。“烷氧基”指的是基团-OR26，其中R26是碳原子数目指定的烷基。特别的烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。特别的烷氧基是低级烷氧基，即具有1至6个碳原子。进一步特别的烷氧基具有1至4个碳原子。“亚烷基”指的是碳原子数目指定、特别具有1至6个碳原子并且更特别1至4个碳原子的二价烯烃基团，其可以是直链或支链。该术语例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2-CH2-)或-CH(CH3)-等。“链烯基”指的是碳原子数目指定的单价烯系(不饱和)烃基。特别的链烯基具有2至8个碳原子，并且更特别2至6个碳原子，其可以是直链或支链并且具有至少1个并且特别是1至2个烯烃不饱和位点。特别的链烯基包括乙烯基(-CH＝CH2)、正丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)等。“氨基”指的是基团-NH2。“芳基”指的是通过从母芳族环系的单一碳原子除去一个氢原子而得到的单价芳族烃基。特别的是，芳基指的是具有指定环原子数目的芳环结构(单环或多环)。特别的是，该术语包括含6至10个环成员的基团。在芳基为单环环系的情况下，其优选含有6个碳原子。特别的芳基包括苯基、萘基、茚基和四氢萘基。“环烷基”指的是具有指定环原子数目的非芳族烃基环结构(单环或多环)。环烷基可以具有3至10个碳原子，并且特别3至7个碳原子。该环烷基包括例如单环结构，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。“氰基”指的是基团-CN。“卤代”或“卤素”指的是氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。特别的卤素基团是氟或氯。“杂”在用以描述化合物或化合物上存在的基团时表示化合物或基团中的一个或多个碳原子已经被氮、氧或硫的杂原子代替。杂可应用于具有1至4个并且特别1至3个杂原子、更通常1或2个杂原子、例如单个杂原子的上文所述的任何烃基，例如烷基(例如杂烷基)、环烷基(例如杂环烷基)、芳基(例如杂芳基)等。“杂芳基”表示包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子和指定环原子数目的芳环结构(单环或多环)。特别的是，芳环结构可以具有5至10个环成员。杂芳基可以是例如五元或六元单环或由稠合的五元环与六元环或两个稠合的六元环或(作为进一步的实例)两个稠合的五元环形成的二环结构。每个环可以含有至多四个通常选自氮、硫和氧的杂原子。杂芳环通常将含有至多4个杂原子，更通常为至多3个杂原子，更通常为至多2个杂原子，例如含有单个杂原子。在一个实施方案中，杂芳环含有至少一个环氮原子。如在咪唑或吡啶的情况下，杂芳环中的氮原子可以是碱性的，如在吲哚或吡咯氮的情况下，基本上是非碱性的。一般而言，存在于杂芳基(包括环的任何氨基取代基)中的碱性氮原子的数目将少于5个。五元单环杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、唑基、二唑基、三唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、三唑基和四唑基。六元单环杂芳基的实例包括但不限于吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶和三嗪。含有一个五元环与另一个五元环稠合的二环杂芳基的特别实例包括但不限于咪唑并噻唑和咪唑并咪唑。含有一个六元环与一个五元环稠合的二环杂芳基的特别实例包括但不限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、异苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、异吲哚酮基、吲嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、嘌呤(例如腺嘌呤、鸟嘌呤)基、吲唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、吡唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、苯并间二氧杂环戊烯基和吡唑并吡啶基。含有两个稠合的六元环的二环杂芳基的特别实例包括但不限于喹啉基、异喹啉基、色满基、硫代色满基、色烯基、异色烯基、色满基、异色满基、苯并二烷基、喹嗪基、苯并嗪基、苯并二嗪基、吡啶并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基和蝶啶基。特别的杂芳基是衍生自噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噻唑、唑和吡嗪的杂芳基。代表性的杂芳基的实例包括以下：其中每个Y选自>C(＝O)、NH、O和S。如本文所用，术语“杂环烷基”表示包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子并且指定环原子数目的稳定非芳环结构(单环或多环)。非芳环结构可以具有4至10个环成员，并且特别4至7个环成员。稠合的杂环环系可以包含碳环并且仅需包含一个杂环。杂环的实例包括但不限于吗啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、吡喃、四氢呋喃、四氢噻吩、二烷、四氢吡喃(例如4-四氢吡喃基)、咪唑啉、咪唑啉酮、唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪(例如N-甲基哌嗪)。进一步的实例包括硫代吗啉及其S-氧化物和S,S-二氧化物(特别是硫代吗啉)。更进一步的实例包括氮杂环丁烷、哌啶酮、哌嗪酮(piperazone)和N-烷基哌啶(例如N-甲基哌啶)。杂环烷基的特别实例用以下说明性实例来显示：其中每个W选自CH2、NH、O和S；并且每个Y选自NH、O、C(＝O)、SO2和S。如本文所用，术语“杂环烯基”表示包含至少一个双键的“杂环烷基”。杂环烯基的特别实例用以下说明性实例来显示：其中每个W选自CH2、NH、O和S；并且每个Y选自NH、O、C(＝O)、SO2和S；并且每个Z选自N或CH。“羟基”指的是基团-OH。“氧代”指的是基团＝O。“取代的”指的是一个或多个氢原子各自独立地被相同或不同的取代基代替的基团。“磺基”或“磺酸”指的是例如-SO3H的基团。“硫羟基”指的是基团-SH。如本文所用，术语“被一个或多个取代”指的是一至四个取代基。在一个实施方案中，其指的是一至三个取代基。在进一步的实施方案中，其指的是一个或两个取代基。在更进一步的实施方案中，其指的是一个取代基。“硫代烷氧基”指的是基团-SR26，其中R26是具有指定碳原子数目的烷基。特别的硫代烷氧基是硫代甲氧基、硫代乙氧基、正硫代丙氧基、异硫代丙氧基、正硫代丁氧基、叔硫代丁氧基、仲硫代丁氧基、正硫代苯氧基、正硫代己氧基和1,2-二甲基硫代丁氧基。更特别的硫代烷氧基是低级硫代烷氧基，即具有1至6个碳原子。进一步特别的烷氧基具有1至4个碳原子。有机合成领域技术人员将认识到稳定、化学上可行的杂环中的杂原子的最大数目无论该杂环为芳族还是非芳族的均由该环的大小、不饱和度和杂原子化合价来决定。一般而言，杂环可以具有一至四个杂原子，只要该杂芳环在化学上是可行且稳定的。“可药用”表示已获或可由美国联邦或州政府的管理机构或除美国以外的国家的相应机构批准或列于美国药典或用于动物并且更特别的是人的其它一般公认药典中的。“可药用盐”指的是在可药用且具有母体化合物的所需药理学活性的本发明化合物的盐。特别的是，该盐无毒，可以是无机酸或有机酸加成盐和碱加成盐。特别的是，该盐包括：(1)与无机酸所形成的酸加成盐，所述的无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸所形成的酸加成盐，所述的有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当存在于母体化合物中的酸质子由金属离子(例如碱金属离子、碱土离子或铝离子)代替所形成的盐；或与有机碱(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺等)配位时所形成的盐。盐进一步包括(仅例如)钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐、四烷基铵盐等；并且当化合物含有碱性官能团时，包括无毒有机酸或无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。术语“可药用阳离子”指的是酸性官能团的可接受的阳离子抗衡离子。该阳离子例如钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵阳离子等。“可药用介质”指的是与本发明化合物一起施用的稀释剂、辅助剂、赋形剂或载体。“前药”指的是具有可裂解的基团并且通过溶剂分解或在生理条件下变成在体内具有药物活性的本发明化合物的化合物，包括本发明化合物的衍生物。该实例包括但不限于胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯等。“溶剂化物”指的是通常通过溶剂分解反应与溶剂相关的化合物的形式。该物理相关包括氢键合。常规溶剂包括水、乙醇、乙酸等。本发明化合物可以例如以结晶形式制备并且可是溶剂化的或水合的。适合的溶剂化物包括可药用溶剂化物，例如水合物，并且进一步包括化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物两者。在某些情况下，例如当将一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够分离。“溶剂化物”包含溶液相与可分离的溶剂化物。代表性的溶剂化物包括水合物、乙醇化物和甲醇化物。“个体”包括人。术语“人”、“患者”和“个体”在本文中可互换使用。“有效量”表示当给个体施用以治疗疾病时足以对该疾病的治疗有效的本发明化合物的量。“有效量”可以取决于化合物、疾病及其严重程度以及待治疗个体的年龄、体重等而不同。“预防”指的是患有或发展成疾病或障碍的风险降低(即在疾病发作之前使疾病的至少一个临床症状在可能会暴露于引起疾病的物质或易患该疾病的个体中不发展)。术语“防范”与“预防”有关，并且指的是目的在于预防疾病而非治疗或治愈疾病的措施或程序。防范措施的非限制性实例可包括施用疫苗；给处于血栓形成(例如归因于固定术(immobilization))的风险之中的住院患者施用低分子量肝素；以及在游览疟疾为地方流行病或感染疟疾的风险较高的地理区域前施用抗疟疾剂，例如氯喹(chloroquine)。“治疗”任何疾病或障碍在一个实施方案中指的是改善该疾病或障碍(即阻止该疾病或降低其至少一个临床症状的表现、程度或严重程度)。在另一个实施方案中，“治疗”指的是改善至少一个不可由个体辨别的身体参数。在另一个实施方案中，“治疗”指的是在身体上(例如，使可辨别的症状稳定)、生理学上(例如，使身体参数稳定)或在两者上调节疾病或障碍。在进一步的实施方案中，“治疗”指的是减缓疾病进展。如本文所用，术语“纤维变性疾病”指的是特征在于因细胞外基质的过度产生、沉积和收缩所致的过度结瘢的疾病，并且其与异常累积的细胞和/或纤连蛋白和/或胶原和/或增加的纤维母细胞募集相关，并且包括但不限于个别器官或组织(例如心脏、肾、肝、关节、肺、胸膜组织、腹膜组织、皮肤、角膜、视网膜、肌肉骨骼和消化道)的纤维变性。特别的是，术语纤维变性疾病指的是特发性肺纤维变性(IPF)、囊性纤维变性、不同病因学的其它弥漫性实质性肺疾病(包括医原性药物诱导的纤维变性、职业和/或环境诱导的纤维变性)、肉芽肿疾病(结节病、过敏性肺炎)、胶原血管病、肺泡蛋白沉积、朗格汉斯细胞肉芽肿(langerhanscellgranulomatosis)、淋巴管平滑肌增多症、遗传疾病(赫曼斯基-普德拉克综合征(Hermansky-PudlakSyndrome)、结节性硬化症、神经纤维瘤、代谢蓄积障碍、家族性的间质性肺病)；辐射诱导的纤维变性；慢性阻塞性肺病(COPD)；硬皮病；博来霉素诱导的肺纤维变性(bleomycininducedpulmonaryfibrosis)；慢性哮喘；矽肺；石棉诱导的肺纤维变性；急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；肾纤维变性；肾小管间质纤维变性；肾小球肾炎；局部区段性肾小球硬化；IgA肾病；高血压；奥尔波特病(Alport)；肠纤维变性；肝纤维变性；硬化；醇诱导的肝纤维变性；毒素/药物诱导的肝纤维变性；血色素沉着症；非醇脂肪性肝炎(NASH)；胆管损伤；原发性胆汁性肝硬化；感染诱导的肝纤维变性；病毒诱导的肝纤维变性；和自身免疫肝炎；角膜瘢痕；肥厚性瘢痕；迪皮特朗病(Dupuytrendisease)；瘢痕疙瘩；皮肤纤维变性；皮肤硬皮病；全身性硬化症；脊髓损伤/纤维变性；骨髓纤维变性；血管再狭窄；动脉粥样硬化；动脉硬化；韦格纳肉芽肿(Wegener’sgranulomatosis)；佩罗尼病(Peyronie’sdisease)或慢性淋巴细胞性。更特别的是，术语“纤维变性疾病”指的是特发性肺纤维变性(IPF)。如本文所用，术语“增殖性疾病”指的是例如以下病症：癌症(例如子宫平滑肌肉瘤或前列腺癌)、骨髓增殖性障碍(例如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和骨髓纤维变性)、白血病(例如急性髓性白血病、急性和慢性淋巴母细胞白血病)、多发性骨髓瘤、银屑病、再狭窄、硬皮病或纤维变性。特别的是，该术语指的是癌症、白血病、多发性骨髓瘤和银屑病。如本文所用，术语“癌症”指的是皮肤或身体器官(例如但不限于乳房、前列腺、肺、肾、胰、胃或肠)中细胞的恶性或良性生长。癌症易于浸润至相邻组织中并且扩散(转移)至远距离器官，例如骨、肝、肺或脑。如本文所用，术语癌症包括转移性肿瘤细胞类型(例如但不限于黑色素瘤、淋巴瘤、白血病、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤和肥大细胞瘤)和组织癌类型(例如但不限于结肠直肠癌、前列腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌、乳癌、胰癌、膀胱癌、肾癌、胃癌、胶质母细胞瘤、原发性肝癌、卵巢癌、前列腺癌和子宫平滑肌肉瘤)。特别的是，术语“癌症”指的是急性淋巴母细胞性白血病、急性髓性白血病、肾上腺皮质癌、直肠癌、阑尾癌、星状细胞瘤、非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤、基底细胞癌、胆管癌症、膀胱癌、骨癌(骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)、脑干胶质瘤、脑肿瘤、脑和脊髓肿瘤、乳癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤(Burkittlymphoma)、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、胚胎性瘤、子宫内膜癌、室管膜母细胞瘤，室管膜瘤、食道癌、肿瘤的尤因肉瘤家族(ewingsarcomafamilyoftumors)、眼癌、视网膜母细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道基质肿瘤(GIST)、胃肠道基质细胞肿瘤、生殖细胞肿瘤、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头部和颈部癌、肝细胞(肝)癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤(内分泌胰)、卡波西肉瘤(Kaposisarcoma)、肾癌、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、喉癌、白血病、急性淋巴母细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病、毛细胞白血病、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、伯基特淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤、瓦登斯特隆巨球蛋白血症(Waldenstrommacroglobulinemia)、髓母细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、间皮瘤、口腔癌、慢性髓性白血病、髓性白血病、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非小细胞肺癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低度潜在恶性肿瘤、胰癌、乳头状瘤病、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、中分化松果体实质肿瘤、松果体母细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤、垂体瘤、浆细胞肿瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾)癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、肿瘤的尤因肉瘤家族、肉瘤、卡波西肉瘤、塞扎里综合征(Sezarysyndrome)、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃癌、幕上原始神经外胚层肿瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、瓦登斯特隆巨球蛋白血症和威尔姆斯瘤(Wilmstumor)。如本文中所用，术语“白血病”指的是血和造血器官的肿瘤疾病。该疾病可以引起骨髓和免疫系统功能障碍，其使得宿主对感染和流血高度敏感。特别的是，术语白血病指的是急性髓性白血病(AML)和急性淋巴母细胞性白血病(ALL)和慢性淋巴母细胞性白血病(CLL)。如本文中所用，术语“炎性疾病”指的是包括以下的病症：类风湿性关节炎、骨关节炎、幼年特发性关节炎、银屑病、银屑病关节炎、过敏性气道疾病(例如哮喘、鼻炎)、慢性阻塞性肺病(COPD)、炎性肠病(例如克隆病(Crohn’sdisease)、溃疡性结肠炎)、内毒素驱使的疾病状态(例如在旁路手术之后的并发症或造成例如慢性心力衰竭的慢性内毒素状态)以及涉及软骨(例如关节软骨)的相关疾病。特别的是，该术语指的是类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性气道疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)和炎性肠病(例如克隆病和溃疡性结肠炎)。更特别的是，该术语指的是类风湿性关节炎和慢性阻塞性肺病(COPD)。如本文所用，术语“自身免疫疾病”指的是包括以下的疾病：阻塞性气道疾病，包括例如COPD、哮喘(例如内源性哮喘、外源性哮喘、尘埃性哮喘、小儿哮喘)，特别是慢性或顽固性哮喘(例如晚期哮喘和气道高反应)、支气管炎(包括支气管哮喘)、系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、舍格伦综合征(Sjogren’ssyndrome)、多发性硬化、银屑病、干眼病、I型糖尿病和与其相关的并发症、特应性湿疹(特应性皮炎)、甲状腺炎(桥本(Hashimoto’s)甲状腺炎和自身免疫甲状腺炎)、接触性皮炎和进一步的湿疹性皮炎、炎性肠病(例如克隆病和溃疡性结肠炎)、动脉粥样硬化和肌萎缩性侧索硬化。特别的是，该术语指的是COPD、哮喘、系统性红斑狼疮、I型糖尿病和炎性肠病。如本文所用，术语“呼吸疾病”指的是影响涉及呼吸的器官(例如鼻、喉、咽、咽鼓管、气管、支气管、肺、相关肌肉(例如隔膜和肋间)和神经)的疾病。特别的是，呼吸疾病的实例包括哮喘、成人呼吸窘迫综合征和过敏性(外源性)哮喘、非过敏性(内源性)哮喘、急性重度哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、过敏原诱导的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘(aspirin-sensitiveasthma)、运动诱导的哮喘、等二氧化碳过度通气(isocapnichyperventilation)、儿童发作型哮喘、成人发作型哮喘、咳嗽变异型哮喘、职业性哮喘、类固醇抵抗性哮喘、季节性哮喘、季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(包括慢性支气管炎或气肿)、肺高血压、间质性肺纤维变性和/或气道炎症、囊性纤维变性和缺氧。如本文所用，术语“过敏”指的是特征在于免疫系统的过敏性障碍的病症的组，其包括过敏性气道疾病(例如哮喘，鼻炎)、鼻窦炎、湿疹和荨麻疹以及食物过敏症或对昆虫毒液的过敏。如本文所用，术语“哮喘”如本文所用指的是特征在于与任何病因(内源性、外源性或两者；过敏性或非过敏性)的气道收缩相关的肺部气流中变化的肺的任何障碍。该术语哮喘可以与一个或多个形容词一起使用以指示病因。如本文所用，术语“心血管疾病”指的是影响心脏或血管或两者的疾病。特别的是，心血管疾病包括心律不齐(心房性或心室性或两者)；动脉粥样硬化及其后遗症；心绞痛；心律紊乱；心肌缺血；心肌梗塞；心脏或血管动脉瘤；血管炎；中风；肢、器官或组织的外周阻塞性动脉病；脑、心脏、肾或其它器官或组织的缺血后再灌注损伤；内毒素性、手术性或外伤性休克；高血压；心脏瓣膜病；心力衰竭；异常血压；血管收缩(包括与偏头痛相关的血管收缩)；血管异常；炎症；限于单一器官或组织的功能不全。如本文所用，术语“神经变性疾病”指的是与神经系统的受影响中枢或外周结构萎缩相关的障碍。特别的是，术语“神经变性疾病”指的是例如以下疾病：阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)及其它痴呆、退行性神经疾病、脑炎、癫痫、遗传性脑障碍、头和脑畸形、脑积水、中风、帕金森病(Parkinson’sdisease)、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化(ALS或葛雷克病(LouGehrig’sDisease))、亨廷顿病(Huntington’sdisease)和朊病毒病。如本文所用，术语“皮肤病学障碍”指的是皮肤障碍。特别的是，皮肤病学障碍包括皮肤的增殖性或炎性障碍，例如特应性皮炎、大疱性障碍、胶原性疾病、银屑病、银屑病性损伤、皮炎、接触性皮炎、湿疹、瘙痒、荨麻疹、酒渣鼻、硬皮病、创伤愈合、瘢痕、肥大性瘢痕、瘢痕疙瘩、川崎病(KawasakiDisease)、酒渣鼻、舍格伦-拉森综合征综合征(Sjogren-LarssoSyndrome)或荨麻疹。如本文所用，术语“异常血管生成相关疾病”指的是由介导血管生成的过程失调引起的疾病。特别的是，异常血管生成相关疾病指的是动脉粥样硬化、高血压、肿瘤生长、炎症、类风湿性关节炎、湿型黄斑变性、脉络膜新血管生成、视网膜新血管生成和糖尿病性视网膜病变。“本发明化合物”和等效表达表示包含如本文所述的化学式的化合物，该表达包括可药用盐和溶剂化物(例如水合物)以及可药用盐的溶剂化物(在上下文如此允许的情况下)。类似地，提及中间体，无论是否要求其本身，均表示包含它们的盐和溶剂化物(在上下文如此允许的情况下)。当本文中提及范围时，例如但不限于C1-8烷基、范围的引用应认为表示该范围的每个成员。本发明化合物的其它衍生物在其酸和酸衍生物两种形式中均具有活性，但在酸敏感形式中常提供哺乳动物生物体中溶解度、组织兼容性或延迟释放的优点(Bundgard,H，1985)。前药包括本领域技术人员熟知的酸衍生物，例如通过母体酸与适合醇反应而制备的酯或通过母体酸化合物与取代或未取代的胺反应而制备的酰胺，或酸酐或混合酸酐。衍生自本发明化合物上的侧位酸基团的简单脂族或芳族酯、酰胺和酸酐是特别可用的前药。在一些情况下，需要制备双酯类型前药，例如(酰基氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。特别的是，该前药是本发明化合物的C1-8烷基、C2-8链烯基、C6-10任选取代的芳基和(C6-10芳基)-(C1-4烷基)酯。如本文所用，术语“同位素变体”指的是化合物在一个或多个构成该化合物的原子处含有非天然比例的同位素。例如，化合物的“同位素变体”可含有一个或多个非放射性同位素，例如氘(2H或D)、碳-13(13C)、氮-15(15N)等。应当理解的是，在进行该同位素取代的化合物中，以下原子(在存在时)可以不同，使得例如任何氢可以是2H/D，任何碳可以是13C，或任何氮可以是15N，并且本领域技术中可以测定该原子的存在和位置。同样地，本发明可以包括用放射性同位素制备同位素变体，例如，其中所得化合物可以用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)由于其易于掺入和现成的检测手段而特别适用于此目的。此外，可以制备用例如11C、18F、15O和13N的正电子发射同位素取代的化合物并且该化合物可用于正电子发射断层摄影(PET)研究以检查底物受体占据。本文提供的化合物的所有同位素变体(放射性或非放射性的)旨在包含在本发明范围内。还应当理解的是，具有相同分子式但在原子的键合性质或顺序或原子的空间排列方面存在不同的化合物被称为“异构体”。在原子的空间排列方面存在不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此不为镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”并且彼此为不可重叠的镜像的异构体被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，其与四个不同基团键合时，可能存在一对对映异构体。对映异构体的特征在于其不对称中心的绝对构型并且通过Cahn和Prelog的R-顺序规则和S-顺序规则描述，或者通过其中分子绕偏振光平面旋转的方式描述并且指定为右旋或左旋(即分别为(+)-异构体或(-)-异构体)。手性化合物可以作为个别对映异构体形式或以其混合物形式存在。含有相等比例的对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。“互变异构体”指的是作为特别化合物结构的可互换形式并且在氢原子及电子的位移方面存在不同的化合物。因此，两个结构可以通过π电子和原子(通常是H)的移动保持平衡。例如，烯醇和酮是互变异构体，因为其通过用酸或碱处理而快速互变。互变异构性的另一个实例是苯基硝基甲烷的酸形式和硝基形式，其同样可以通过用酸或碱处理来形成。互变异构形式可以与所关注的化合物的最佳化学反应性和生物活性的实现有关。本发明化合物可以具有一个或多个不对称中心；该化合物因此可以作为个别(R)-立体异构体或(S)-立体异构体形式制备或以其混合物形式制备。除非另有指示，否则本说明书和权利要求书中的特别化合物的描述或命名旨在包括个别对映异构体及其混合物(外消旋或其它)。用于测定立体化学和分离立体异构体的方法是本领域众所周知的。应当理解的是，本发明化合物可以经代谢以产生生物活性代谢物。本发明本发明基于鉴别新化合物以及它们用作自分泌运动因子的抑制剂的能力并且其可用于治疗纤维变性疾病、增殖性疾病、炎性疾病、自身免疫疾病、呼吸疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤病学障碍和/或异常血管生成相关疾病。本发明还提供了用于制备这些化合物、包含这些化合物的药物组合物的方法以及通过施用本发明化合物来治疗纤维变性疾病、增殖性疾病、炎性疾病、自身免疫疾病、呼吸疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤病学障碍和/或异常血管生成相关疾病的方法。因此，在本发明的第一方面中，提供了本发明化合物，其具有式(I)：其中R1a是H、卤素或C1-4烷基；R1b是：-卤素，-C1-4烷基(该烷基任选被一个或多个独立地选自卤素的基团取代)或-C1-4烷氧基(该烷氧基任选被一个或多个独立地选自卤素的基团取代)；X是-S-、-O-、-N＝CH-、-CH＝N-或-CH＝CH-；W是N或CR3当W是N时，R2是：-H，--CN，-卤素，-C1-4烷基(该烷基任选被一个或多个独立地选自OH或CN的基团取代)，--C(＝O)CH3，--C(＝O)CF3，--C(＝O)OCH3，--C(＝O)NH2，或--NHC(＝O)CH3，或者当W是CR3时，R2或R3之一是：-H，--CN，-卤素，-C1-4烷基(该烷基任选被一个或多个独立地选自OH或CN的基团取代)--C(＝O)CH3，--C(＝O)CF3，--C(＝O)OCH3，--C(＝O)NH2，或--NHC(＝O)CH3，并且另一个是H或C1-4烷基；R4是C1-4烷基；R5是任选被一个或多个独立地选自CN、OH、卤素或-C(＝O)NH2的基团取代的C1-4烷基；R6a或R6b之一选自H、-CH3和卤素，并且另一个是H；Cy是：-C4-10环烷基，-含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-10元单环或二环杂环烷基，或-含有1个双键、含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烯基；每个R7系独立地选自：-OH，-氧代，-卤素和-C1-4烷基(该烷基任选被一个或多个独立地选自OH或C1-4烷氧基的基团取代)；下标a是0、1或2；R8是-(L1-W1)m-L2-G1，其中-L1不存在，或者是-O-、-C(＝O)-、-NRi、-NRhC(＝O)-或-SO2-；-W1是C1-4亚烷基；-下标m是0或1；-L2不存在，或者是-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)NRa-、-NRb-、-C(＝O)NRc-、-NRdC(＝O)-、-NRjC(＝O)O-、-SO2-、-SO2NRe-或-NRfSO2-；-G1是○H，○-CN，○C1-4烷基(该烷基任选被一个或多个独立地选自-CN、OH、卤素或苯基的基团取代)，○C3-7环烷基(该环烷基任选被-NH2取代)，○含有1个双键、含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的5-6元杂环烯基(该杂环烯基任选被一个或多个独立地选自R9基团的基团取代)，○含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-10元单环、二环或螺环杂环烷基(该杂环烷基任选被一个或多个独立地选自R9基团的基团取代)，或○含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基(该杂芳基任选被一个或多个独立地选自R10基团的基团取代)，每个R9是氧代或R10；每个R10是：--OH，-卤素，--CN，-C1-4烷基(该烷基任选被一个或多个独立地选自OH、卤素或苯基的基团取代)，-C1-4烷氧基，-C3-7环烷基，-苯基，--SO2CH3，--C(＝O)C1-4烷氧基，--C(＝O)C1-4烷基，或--NRgC(＝O)C1-4烷基；并且每个Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri和Rj系独立地选自H和C1-4烷基。在一个实施方案中，本发明化合物是式I，其中R1a是H。在一个实施方案中，本发明化合物是式I，其中R1a是卤素。在特别的实施方案中，R1a是F、Cl或Br。在更特别的实施方案中，R1a是F或Cl。在最特别的实施方案中，R1a是F。在一个实施方案中，本发明化合物是式I，其中R1a是C1-4烷基。在特别的实施方案中，R1a是-CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH3、-CH(CH3)2。在更特别的实施方案中，R1a是-CH3或-CH2-CH3。在一个实施例中，本发明化合物是式I，其中R1b是卤素。在特别的实施方案中，R1b是F、Cl或Br。在更特别的实施方案中，R1b是F或Cl。在最特别的实施方案中，R1b是F。在一个实施方案中，本发明化合物是式I，其中R1b是C1-4烷基。在特别的实施方案中，R1b是-CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH3、-CH(CH3)2。在更特别的实施方案中，R1b是-CH3或-CH2-CH3。在一个实施方案中，本发明化合物是式I，其中R1b是被一个或多个独立地选自卤素基团取代的C1-4烷基。在特别的实施方案中，R1b是-CF3或-CH2-CF3。在更特别的实施方案中，R1b是-CF3。在一个实施方案中，本发明化合物是式I，其中R1b是C1-4烷氧基。在特别的实施方案中，R1b是-OCH3、-OCH2-CH3、-OCH2-CH2-CH3、-OCH(CH3)2。在更特别的实施方案中，R1b是-OCH3或-OCH2-CH3。在最特别的实施方案中，R1b是-OCH3。在一个实施方案中，本发明化合物是式I，其中R1b是被一个或多个独立地选自卤素的基团取代的C1-4烷氧基。在更特别的实施方案中，R1b是-OCF3、-OCH2-CHF2或-OCH2-CF3。在最特别的实施方案中，R1b是-OCF3。在一个实施方案中，本发明化合物是式I，其中X是-S-、-O-、-N＝CH-、-CH＝N-或-CH＝CH-。在特别的实施方案中，X是-S-或-O-。在另一个特别的实施方案中，X是-N＝CH-。在一个实施方案中，本发明化合物是式I，其中W是N，并且R2如先前所定义。在特别的实施方案中，R2是H、-CN、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CF3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NH2或-NHC(＝O)CH3。在更特别的实施方案中，R2是-CN。在一个实施方案中，本发明化合物是式I，其中W是N，并且R2如先前所定义。在特别的实施方案中，R2是卤素。在更特别的实施方案中，R2是F、Cl或Br。在最特别的实施方案中，R2是F或Cl。在一个实施方案中，本发明化合物是式I，其中W是N，并且R2如先前所定义。在特别的实施方案中，R2是C1-4烷基。在另一个特别的实施方案中，R2是被一个或多个独立地选自OH和CN的基团取代的C1-4烷基。在另一个特别的实施方案中，R2是被一个OH或CN取代的C1-4烷基。在更特别的实施方案中，R2是-CH3、-CH2-CH3、-CH2-OH或-CH2-CN。在最特别的实施方案中，R2是-CH2-OH或-CH2-CN。在另外的实施方案中，本发明化合物是式I，其中W是CR3，并且R2和R3如先前所定义。在特别的实施方案中，R2是H、-CN、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CF3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NH2或-NHC(＝O)CH3，并且R3是H或C1-4烷基。在另一个特别的实施方案中，R2是H或C1-4烷基，并且R3是H、-CN、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CF3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NH2或-NHC(＝O)CH3。在更特别的实施方案中，R2是H、-CN、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CF3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NH2或-NHC(＝O)CH3，并且R3是H、-CH3或-CH2-CH3。在另外的更特别的实施方案中，R2是H、-CH3或-CH2-CH3，并且R3是H、-CN、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CF3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NH2或-NHC(＝O)CH3。在最特别的实施方案中，R2是-CN，并且R3是H、-CH3或-CH2-CH3。在另外的最特别的实施方案中，R2是H、-CH3或-CH2-CH3，并且R3是-CN。在另外的实施方案中，本发明化合物是式I，其中W是CR3，并且R2和R3如先前所定义。在特别的实施方案中，R2是卤素，并且R3是H或C1-4烷基。在另一个特别的实施方案中，R2是H或C1-4烷基，并且R3是卤素。在更特别的实施方案中，R2是F、Cl或Br，并且R3是H、-CH3或-CH2-CH3。在另外的更特别的实施方案中，R2是H、-CH3或-CH2-CH3，并且R3是F、Cl或Br。在最特别的实施方案中，R2是F或Cl，并且R3是H、-CH3或-CH2-CH3。在另外的最特别的实施方案中，R2是H、-CH3或-CH2-CH3，并且R3是F或Cl。在另外的实施方案中，本发明化合物是式I，其中W是CR3，并且R2和R3如先前所定义。在特别的实施方案中，R2是C1-4烷基，并且R3是H或C1-4烷基。在另一个特别的实施方案中，R2是H或C1-4烷基，并且R3是C1-4烷基。在更特别的实施方案中，R2是-CH3或-CH2-CH3，并且R3是H、-CH3或-CH2-CH3。在另外的更特别的实施方案中，R2是H、-CH3或-CH2-CH3，并且R3是-CH3或-CH2-CH3。在另外的实施方案中，本发明化合物是式I，其中W是CR3，并且R2和R3如先前所定义。在特别的实施方案中，R2是被OH或CN取代的C1-4烷基，并且R3是H或C1-4烷基。在另一个特别的实施方案中，R2是H或C1-4烷基，并且R3是被OH或CN取代的C1-4烷基。在更特别的实施方案中，R2是-CH2-OH或-CH2-CN，并且R3是H、-CH3或-CH2-CH3。在另外的更特别的实施方案中，R2是H、-CH3或-CH2-CH3，并且R3是-CH2-OH或-CH2-CN。在一个实施方案中，本发明化合物是式II：其中下标a、R4、R5、R6a、R6b、R7和R8如上所述。在另外的实施方案中，本发明化合物是式III：其中下标a、R4、R5、R6a、R6b、R7和R8如上所述。在一个实施方案中，本发明化合物是式I、II或III，其中R4是C1-4烷基。在特别的实施方案中，R4是-CH3或-CH2-CH3。在更特别的实施方案中，R4是-CH3。在一个实施方案中，本发明化合物是式I、II或III，其中R5是C1-4烷基。在特别的实施方案中，R5是-CH3、-CH2-CH3或-CH2-CH2-CH3。在更特别的实施方案中，R5是-CH3或-CH2-CH3。在最特别的实施方案中，R5是-CH2-CH3。在一个实施方案中，本发明化合物是式I、II或III，其中R5是被一个或多个独立地选自CN、OH、卤素和-C(＝O)NH2的基团取代的C1-4烷基。在特别的实施方案中，R5是被一个CN、OH、卤素或-C(＝O)NH2取代的C1-4烷基。在更特别的实施方案中，R5是-CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH2-CH3、-CH(CH3)2或-CH2-CH(CH3)2，其各自被一个CN、OH、卤素或-C(＝O)NH2取代。在另外的更特别的实施方案中，R5是-CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH2-CH3或-CH2-CH(CH3)2，其各自被一个-CN、OH、F或-C(＝O)NH2取代。在最特别的实施方案中，R5是-CH2-CH2-CN、-CH2-CH2-OH、-CH2-CF3或-CH2-CH2-C(＝O)NH2。在一个实施方案中，本发明化合物是式I、II或III，其中Cy是C3-10环烷基。在特别的实施方案中，Cy是环丁基、环戊基或环己基。在更特别的实施方案中，Cy是环己基。在一个实施方案中，本发明化合物是式I、II或III，其中Cy是含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-10元单环或二环杂环烷基。在特别的实施方案中，Cy是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基。在更特别的实施方案中，Cy是哌啶基。在另外的更特别的实施方案中，Cy是哌嗪基。在一个实施方案中，本发明化合物是式I、II或III，其中Cy是含有1个双键、含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烯基。在特别的实施方案中，Cy是二氢呋喃基、二氢噻唑基、二氢唑基、二氢吡喃基、四氢吡啶基或二氢噻喃基。在更特别的实施方案中，Cy是二氢唑基。在一个实施方案中，本发明化合物是式I、II或III，其中下标a是1或2，并且R7是OH、氧代或卤素。在特别的实施方案中，R7是OH、氧代、F或Cl。在一个实施方案中，本发明化合物是式I、II或III，其中下标a是1或2，并且R7是C1-4烷基。在特别的实施方案中，R7是-CH3、-CH2-CH3或-CH(CH3)2。在更特别的实施方案中，R7是-CH3。在一个实施方案中，本发明化合物是式I、II或III，其中下标a是1或2，并且R7是被OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基。在特别的实施方案中，R7是-CH3、-CH2-CH3或-CH(CH3)2，其各自被OH或C1-4烷氧基取代。在更特别的实施方案中，R7是-CH2-OH或-CH2-OCH3。在一个实施方案中，本发明化合物是式I、II或III，其中下标a是0。在一个实施方案中，本发明化合物是式IVa、IVb、IVc或IVd：其中R6a、R6b、L1、W1、L2、G1和下标m如先前所述。在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVd，其中下标m是1，并且L1不存在。在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVd，其中下标m是1，L1是-NRi-，并且Ri如先前所述。在特别的实施方案中，Ri是H。在另一个特别的实施方案中，Ri是-CH3、-CH2-CH3或-CH(CH3)2。在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVd，其中下标m是1，L1是-NRhC(＝O)-，并且Rh如先前所述。在特别的实施方案中，Rh是H。在另一个特别的实施方案中，Rh是-CH3、-CH2-CH3或-CH(CH3)2。在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVd，其中下标m是1，并且L1是-C(＝O)-或-SO2-。在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVd，其中下标m是1，并且W1是C1-4亚烷基。在特别的实施方案中，W1是-CH2-、-CH2-CH2-、-C(CH3)H-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2-C(CH3)H-。在更特别的实施方案中，W1是-CH2-或-C(CH3)H-。在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVd，其中下标m是0。在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVd，其中L2不存在。在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVd，其中L2是-O-。在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVd，其中L2是-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-,、-C(＝O)-C(＝O)-或-SO2-。在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVd，其中L2是-C(＝O)-C(＝O)NRa-，并且Ra如先前所述。在特别的实施方案中，Ra是H。在另一个特别的实施方案中，Ra是-CH3、-CH2-CH3或-CH(CH3)2。在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVd，其中L2是-NRb-，并且Rb如先前所述。在特别的实施方案中，Rb是H。在另一个特别的实施方案中，Rb是-CH3、-CH2-CH3或-CH(CH3)2。在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVd，其中L2是-C(＝O)NRc-，并且Rc如先前所述。在特别的实施方案中，Rc是H。在另一个特别的实施方案中，Rc是-CH3、-CH2-CH3或-CH(CH3)2。在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVd，其中L2是-NRdC(＝O)-，并且Rd如先前所述。在特别的实施方案中，Rd是H。在另一个特别的实施方案中，Rd是-CH3、-CH2-CH3或-CH(CH3)2。在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVd，其中L2是-NRjC(＝O)O-，并且Rj如先前所述。在特别的实施方案中，Rj是H。在另一个特别的实施方案中，Rj是-CH3、-CH2-CH3或-CH(CH3)2。在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVd，其中L2是-SO2NRe-，并且Re如先前所述。在特别的实施方案中，Re是H。在另一个特别的实施方案中，Re是-CH3、-CH2-CH3或-CH(CH3)2。在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVd，其中L2是-NRfSO2-，并且Rf如先前所述。在特别的实施方案中，Rf是H。在另一个特别的实施方案中，Rf是-CH3、-CH2-CH3或-CH(CH3)2。在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVd，其中G1是H或CN。在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVd，其中G1是C1-4烷基。在特别的实施方案中，G1是-CH3或-CH2-CH3。在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVd，其中G1是被-CN、OH、卤素或苯基取代的C1-4烷基。在特别的实施方案中，G1是-CH3、-CH2-CH3或-CH(CH3)2，其各自被-CN、OH、卤素或苯基取代。在更特别的实施方案中，G1是-CF3、-CH2-Cl、-CH2-CN、-CH2-OH或-CH2-Ph。在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVd，其中G1是C3-7环烷基。在特别的实施方案中，G1是环丙基、环丁基、环丙基或环己基。在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVd，其中G1是被-NH2取代的C3-7环烷基。在特别的实施方案中，G1是环丙基、环丁基、环丙基或环己基，其各自被-NH2取代。在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVd，其中G1是含有1个双键、含有一至三个独立地选自O、N和S的杂原子的5-6元杂环烯基。在特别的实施方案中，G1是二氢呋喃基、二氢噻唑基、二氢唑基、二氢吡喃基或二氢噻喃基。在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVd，其中G1是含有1个双键、含有一至三个独立地选自O、N和S的杂原子的5-6元杂环烯基，其被一个或多个独立地选自R9的基团取代，并且R9如先前所定义。在另外的实施方案中，G1是含有1个双键、含有一至三个独立地选自O、N和S的杂原子的5-6元杂环烯基，其被一个或两个独立地选自R9的基团取代，并且R9如先前所定义。在特别的实施方案中，G1是二氢呋喃基、二氢噻唑基、二氢唑基、二氢吡喃基或二氢噻喃基，其各自被一个或两个独立地选自R9的基团取代，并且R9如先前所定义。在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVd，其中G1是含有一至三个独立地选自O、N和S的杂原子的4-10元单环、二环或螺环杂环烷基。在特别的实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或2,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷。在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVd，其中G1是含有一至三个独立地选自O、N和S的杂原子的4-10元单环、二环或螺环杂环烷基，其被一个或多个独立地选自R9的基团取代，并且R9如先前所定义。在另外的实施方案中，G1是含有一至三个独立地选自O、N和S的杂原子的4-10元单环、二环或螺环杂环烷基，其被一个或两个独立地选自R9的基团取代，并且R9如先前所定义。在特别的实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或2,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷，其各自被一个或两个独立地选自R9的基团取代，并且R9如先前所定义。在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVd，其中R9是氧代。在另外的实施方案中，本发明化合物是式I-IVd，其中R9是R10。在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVd，其中R10选自OH、F、Cl和-CN。在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVd，其中R10是C1-4烷基。在特别的实施方案中，R10选自-CH3、-CH2-CH3和-CH(CH3)2。在更特别的实施方案中，R10选自-CH3和-CH2-CH3。在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVd，其中R10是被一个或多个独立地选自OH、卤素、苯基的基团取代的C1-4烷基。在进一步的实施方案中，R10是被一至三个独立地选自OH、卤素和苯基的基团取代的C1-4烷基。在更特别的实施方案中，R10是-CH3、-CH2-CH3和-CH(CH3)2，其各自被一至三个独立地选自OH、卤素和苯基的基团取代。在最特别的实施方案中，R10是-CF3、-CH2-CH2-OH和-CH2-苯基。在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVd，其中R10是C1-4烷氧基。在特别的实施方案中，R10选自-OCH3、-OCH2-CH3和-OC(CH3)3。在特别的实施方案中，R10是-OCH3。在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVd，其中R10选自-SO2CH3、-C(＝O)C1-4烷氧基和-C(＝O)C1-4烷基。在特别的实施方案中，R10选自-SO2CH3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OCH(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3和-C(＝O)OCH(CH3)2。在最特别的实施方案中，R10选自-SO2CH3、-C(＝O)OCH3和-C(＝O)CH3。在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVd，其中R10是-NRgC(＝O)C1-4烷基，并且Rg如先前所述。在特别的实施方案中，R10是-NRgC(＝O)CH3或-NRgC(＝O)CH2CH3，并且Rg如先前所述。在更特别的实施方案中，R10是-NRgC(＝O)CH3或-NRgC(＝O)CH2CH3，并且Rg是H、-CH3或-CH2CH3。在最特别的实施方案中，R10是-NHC(＝O)CH3或-NHC(＝O)CH2CH3。在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVd，其中G1是含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，其各自被一个或两个独立地选自R9基团的基团取代，并且R9是氧代。在进一步特别的实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或2,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷，其各自被一个或两个独立地选自R9基团的基团取代，并且R9是氧代。在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVd，其中G1是含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，其各自被一个或两个独立地选自R9基团的基团取代，R9是R10，并且R10如先前所述。在进一步的实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或2,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷，其各自被一个或两个独立地选自R9基团的基团取代，R9是R10，并且R10如先前所述。在特别的实施方案中，R10选自OH、F、Cl和-CN。在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVd，其中G1是含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，其各自被一个或两个独立地选自R9基团的基团取代，R9是R10，并且R10如先前所述。在进一步的实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或2,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷，其各自被一个或两个独立地选自R9基团的基团取代，R9是R10，并且R10如先前所述。在特别的实施方案中，R10选自C1-4烷基。在更特别的实施方案中，R10选自-CH3、-CH2-CH3和-CH(CH3)2。在最特别的实施方案中，R10选自-CH3和-CH2-CH3。在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVd，其中G1是含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，其各自被一个或两个独立地选自R9基团的基团取代，R9是R10，并且R10如先前所述。在进一步的实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或2,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷，其各自被一个或两个独立地选自R9基团的基团取代，R9是R10，并且R10如先前所述。在特别的实施方案中，R10是被一个或多个独立地选自OH、卤素或苯基取代的C1-4烷基。在进一步的实施方案中，R10是被一至三个独立地选自OH、卤素或苯基的基团取代的C1-4烷基。在更特别的实施方案中，R10是-CH3、-CH2-CH3或-CH(CH3)2，其各自被一至三个独立地选自OH、卤素或苯基的基团取代。在最特别的实施方案中，R10是-CF3、-CH2-CH2-OH或-CH2-苯基。在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVd，其中G1是含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，其各自被一个或两个独立地选自R9基团的基团取代，R9是R10，并且R10如先前所述。在进一步的实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或2,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷，其各自被一个或两个独立地选自R9基团的基团取代，R9是R10，并且R10如先前所述。在特别的实施方案中，R10是C1-4烷氧基。在更特别的实施方案中，R10选自-OCH3、-OCH2-CH3和-OC(CH3)3。在最特别的实施方案中，R10是-OCH3。在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVd，其中G1是含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，其各自被一个或两个独立地选自R9基团的基团取代，R9是R10，并且R10如先前所述。在进一步的实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或2,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷，其各自被一个或两个独立地选自R9基团的基团取代，R9是R10，并且R10如先前所述。在特别的实施方案中，R10选自-SO2CH3、-C(＝O)C1-4烷氧基和-C(＝O)C1-4烷基。在更特别的实施方案中，R10选自-SO2CH3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OCH(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3和-C(＝O)OCH(CH3)2。在最特别的实施方案中，R10选自-SO2CH3、-C(＝O)OCH3和-C(＝O)CH3。在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVd，其中G1是含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，其各自被一个或两个独立地选自R9基团的基团取代，R9是R10，并且R10如先前所述。在进一步的实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或2,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷，其各自被一个或两个独立地选自R9基团的基团取代，R9是R10，并且R10如先前所述。在特别的实施方案中，R10是-NRgC(＝O)C1-4烷基，并且Rg如先前所述。在特别的实施方案中，R10是-NRgC(＝O)CH3或-NRgC(＝O)CH2CH3，并且Rg如先前所述。在更特别的实施方案中，R10是-NRgC(＝O)CH3或-NRgC(＝O)CH2CH3，并且Rg是H、-CH3或-CH2CH3。在最特别的实施方案中，R10是-NHC(＝O)CH3或-NHC(＝O)CH2CH3。在一个实施方案中，本发明化合物是式Va、Vb、Vc或Vd：其中R6a、R6b、W1和G1如上所述。在一个实施方案中，本发明化合物是式Va-Vd，其中W1是C1-4亚烷基。在特别的实施方案中，W1是-CH2-、-CH2-CH2-、-C(CH3)H-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2-C(CH3)H-。在更特别的实施方案中，W1是-CH2-或-C(CH3)H-。在最特别的实施方案中，W1是-CH2-。在一个实施方案中，本发明化合物是式VIa、VIb、VIc或VId：其中R6a、R6b和G1如上所述。在一个实施方案中，本发明化合物是式Va-VId，其中G1是含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基。在特别的实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基。在更特别的实施方案中，G1是氮杂环丁烷基。在一个实施方案中，本发明化合物是式Va-VId，其中G1是含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，该杂环被一个或多个独立地选自R9基团的基团取代。在进一步的实施方案中，G1是含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，该杂环被一个或两个独立地选自R9基团的基团取代。在特别的实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自被一个或两个独立地选自R9基团的基团取代。在更特别的实施方案中，G1是被一个或两个独立地选自R9基团的基团取代的氮杂环丁烷基。在一个实施方案中，本发明化合物是式Va-VId，其中G1是含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，其各自被一个或两个独立地选自R9基团的基团取代，并且R9是氧代。在进一步特别的实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自被一个或两个独立地选自R9基团的基团取代，并且R9是氧代。在一个实施方案中，本发明化合物是式Va-VId，其中G1是含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，其各自被一个或两个独立地选自R9基团的基团取代，R9是R10，并且R10如先前所述。在进一步的实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自被一个或两个独立地选自R9基团的基团取代，R9是R10，并且R10如先前所述。在特别的实施方案中，R10选自OH、F、Cl和-CN。在更特别的实施方案中，G1是被一个或两个独立地选自R9基团的基团取代的氮杂环丁烷基，R9是R10，并且R10如先前所述。在最特别的实施方案中，R10选自OH、F、Cl和-CN。在一个实施方案中，本发明化合物是式Va-VId，其中G1是含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，其各自被一个或两个独立地选自R9基团的基团取代，R9是R10，并且R10如先前所述。在进一步的实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自被一个或两个独立地选自R9基团的基团取代，R9是R10，并且R10如先前所述。在特别的实施方案中，R10选自C1-4烷基。在更特别的实施方案中，R10选自-CH3、-CH2-CH3和-CH(CH3)2。在最特别的实施方案中，R10选自-CH3和-CH2-CH3。在一个实施方案中，本发明化合物是式Va-VId，其中G1是含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，其各自被一个或两个独立地选自R9基团的基团取代，R9是R10，并且R10如先前所述。在进一步的实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自被一个或两个独立地选自R9基团的基团取代，R9是R10，并且R10如先前所述。在特别的实施方案中，R10是被一个或多个独立地选自OH、卤素、苯基的基团取代的C1-4烷基。在进一步的实施方案中，R10是被一至三个独立地选自OH、卤素和苯基的基团取代的C1-4烷基。在更特别的实施方案中，R10是-CH3、-CH2-CH3和-CH(CH3)2，其各自被一至三个独立地选自OH、卤素和苯基的基团取代。在最特别的实施方案中，R10是-CF3、-CH2-CH2-OH和-CH2-苯基。在一个实施方案中，本发明化合物是式Va-VId，其中G1是含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，其各自被一个或两个独立地选自R9基团的基团取代，R9是R10，并且R10如先前所述。在进一步的实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自被一个或两个独立地选自R9基团的基团取代，R9是R10，并且R10如先前所述。在特别的实施方案中，R10是C1-4烷氧基。在更特别的实施方案中，R10选自-OCH3、-OCH2-CH3和-OC(CH3)3。在最特别的实施方案中，R10是-OCH3。在一个实施方案中，本发明化合物是式Va-VId，其中G1是含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，其各自被一个或两个独立地选自R9基团的基团取代，R9是R10，并且R10如先前所述。在进一步的实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自被一个或两个独立地选自R9基团的基团取代，R9是R10，并且R10如先前所述。在特别的实施方案中，R10选自-SO2CH3、-C(＝O)C1-4烷氧基和-C(＝O)C1-4烷基。在更特别的实施方案中，R10选自-SO2CH3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OCH(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3和-C(＝O)OCH(CH3)2。在最特别的实施方案中，R10选自-SO2CH3、-C(＝O)OCH3和-C(＝O)CH3。在一个实施方案中，本发明化合物是式Va-VId，其中G1是含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，其各自被一个或两个独立地选自R9基团的基团取代，R9是R10，并且R10如先前所述。在进一步的实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自被一个或两个独立地选自R9基团的基团取代，R9是R10，并且R10如先前所述。在特别的实施方案中，R10是-NRgC(＝O)C1-4烷基，并且Rg如先前所述。在特别的实施方案中，R10是-NRgC(＝O)CH3或-NRgC(＝O)CH2CH3，且Rg如先前所述。在更特别的实施方案中，R10是-NRgC(＝O)CH3或-NRgC(＝O)CH2CH3，并且Rg是H、-CH3或-CH2CH3。在最特别的实施方案中，R10是-NHC(＝O)CH3或-NHC(＝O)CH2CH3。在一个实施方案中，本发明化合物是式I-VId，其中R6a是H、-CH3或卤素，并且R6b是H。在特别的实施方案中，R6a是H、-CH3、F或Cl，并且R6b是H。在更特别的实施方案中，R6a是H、-CH3或F，并且R6b是H。在一个实施方案中，本发明化合物是式I-VId，其中R6a是H，并且R6b是H、-CH3或卤素。在特别的实施方案中，R6a是H，并且R6b是H、-CH3、F或Cl。在更特别的实施方案中，R6a是H，并且R6b是H、-CH3或F。在另外的实施方案中，R6a和R6b均是H。在一个实施方案中，式I的本发明化合物选自：2-((2-乙基-8-甲基-6-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈，2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈，2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈，(R)-2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈，(S)-2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈，2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈，2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮，(R)-2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酮，(S)-2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酮，2-((2-乙基-6-(1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈，2-(乙基(2-乙基-8-甲基-6-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈，2-((2-乙基-8-氟-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈，2-(4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺，2-(4-(2-乙基-8-氟-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮，(S)-2-(4-(2-乙基-8-氟-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酮，(R)-2-(4-(2-乙基-8-氟-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酮，2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮，2-[(2-乙基-7-氟-6-{4-[2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-哌嗪-1-基}-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-甲基-氨基]-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-甲腈，2-[4-(2-乙基-7-氟-3-{[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-哌嗪-1-基]-1-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-乙酮，2-[4-(2-乙基-7-氟-3-{[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-哌嗪-1-基]-1-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-乙酮，2-[4-(2-乙基-7-氟-3-{[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-哌嗪-1-基]-1-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-乙酮，2-(4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺，4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮，(S)-2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酮，(R)-2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酮，N-(1-(2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)乙酰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺，2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮，1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)乙酮，1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)乙酮，2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮，2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)-1-吗啉代乙酮，2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)乙酰胺，2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)-1-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮，2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺，2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯，2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)丙酸乙酯，2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)乙腈，N-(6-(4-((1-环丙基-1H-四唑-5-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺，N-(2-乙基-6-(4-(唑-2-基甲基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺，N-(6-(4-((1,2,4-二唑-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺，2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)乙酸，4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-甲酸2-羟基乙酯，2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，3-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)(吡咯烷-2-基)甲酮，(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)(吡咯烷-3-基)甲酮，1-(3-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-基)乙酮，(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)(1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)甲酮，1-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)-2-羟基乙酮，1-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)丙-1-酮，1-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)-4-羟基丁-1-酮，4-(二甲基氨基)-1-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)丁-1-酮，N-(2-乙基-6-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺，N-(6-(4-(3-氯丙基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺，N-(6-(4-(3-(二甲基氨基)丙基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺，N-(2-乙基-6-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙基磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺，3-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基磺酰基)丙-1-醇，2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基磺酰基)乙酸甲酯，2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基磺酰基)乙酸，2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基磺酰基)乙酰胺，4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯，4-(3-((4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯，2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-氧代哌嗪-1-基)乙酸乙酯，1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪-2-酮，N-(2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺，N-(6-(1-(氯甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺，4-(4-氯苯基)-N-(2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-甲基噻唑-2-胺，4-(4-氯苯基)-N-(2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)-1,4,5,6-四氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-甲基噻唑-2-胺，4-(4-叔丁基苯基)-N-(2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-甲基噻唑-2-胺，N-(2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4-甲氧基苯基)-N-甲基噻唑-2-胺，N-(2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑-2-胺，4-(3,4-二氟苯基)-N-(2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-甲基噻唑-2-胺，乙酸3-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)丙酯，3-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基磺酰基)丙-1-醇，4-(2-乙基-3-((4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3,6-二氢-2H-噻喃1,1-二氧化物，N-(2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-氟-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺，4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-3-醇，N-(2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺，4-(4-叔丁基苯基)-N-(2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-甲基噻唑-2-胺，N-(2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4-甲氧基苯基)-N-甲基噻唑-2-胺，4-(3,4-二氟苯基)-N-(2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-甲基噻唑-2-胺，N-(2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺，N-(2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑-2-胺，N-(6-(1-(3-氯丙基磺酰基)哌啶-4-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺，N-(6-(1-(3-(二甲基氨基)丙基磺酰基)哌啶-4-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺，N-(2-乙基-6-(1-(3-吗啉代丙基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺，N-(2-乙基-6-(1-(3-(吡咯烷-1-基)丙基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺，N-(6-(1-(3-氨基丙基磺酰基)哌啶-4-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺，N-(2-乙基-6-(1-(2-吗啉代乙基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺，4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-磺酰胺，乙酸3-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基磺酰基)丙酯，3-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基磺酰基)丙-1-醇，3-(4-(2-乙基-3-((5-氟-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基磺酰基)丙-1-醇，2-(2-((2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)噻唑-4-基)-5-氟苄腈，2-(2-((2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-5-甲基噻唑-4-基)-5-氟苄腈，N-(2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基噻唑-2-胺，4-(2-氯-4-氟苯基)-N-(2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-甲基噻唑-2-胺，4-(2,4-二氟苯基)-N-(2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-甲基噻唑-2-胺，N-(2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)-N,5-二甲基噻唑-2-胺，4-(4-氟苯基)-N-(2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(d3-甲基)噻唑-2-胺，4-(4-氟苯基)-N-(2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(d3-甲基)-(d-噻唑-2)-胺，2-((2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲酸甲酯，1-(2-((2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-基)乙酮，N-(2-(2-((2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)噻唑-4-基)-5-氟苯基)乙酰胺，(2-(2-((2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)噻唑-4-基)-5-氟苯基)甲醇，2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯，2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基)乙酸乙酯，2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮，(R)-2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基)-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酮，(S)-2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基)-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酮，2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基)-1-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮，2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺，2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮，(S)-1-(2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基)乙酰基)吡咯烷-3-甲腈，2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基)-1-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)乙酮，4-((4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基)甲基)-1,3-二氧戊环-2-酮，2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基乙酰胺，2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺，N-(氰基甲基)-2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺，5-((4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基)甲基)唑烷-2-酮，2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基)-N-(3-羟基丙基)乙酰胺，1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基)乙酮，2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基)乙酰胺，1-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酮，1-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基)-2-(甲基氨基)乙酮，1-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基)-2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮，2-(二甲基氨基)-1-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基)乙酮，3-(二甲基氨基)-1-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基)丙-1-酮，2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-1-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基)乙酮，1-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基)-3-(甲基氨基)丙-1-酮，1-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基)-2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酮，1-(3-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮，5-溴-N-(2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺，2-((2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈，2-((2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲酰胺，2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈，2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈，2-(4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺，2-((2-乙基-6-(1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈，(R)-2-((2-乙基-6-(1-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈，(S)-2-((2-乙基-6-(1-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈，2-((2-乙基-6-(1-(2-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈，2-(4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺，2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)-1-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮，(2-((2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-基)甲醇，(2-((2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑-5-基)甲醇，(2-((6-(1-(3-(二甲基氨基)丙基磺酰基)哌啶-4-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-基)，(2-((2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)甲醇，2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮，2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基)-1-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮，2-(二甲基氨基)-1-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基)乙酮，1-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基)丙-1-酮，2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺，2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮，2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺，2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙酰基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺，1-(2-((2-乙基-6-(1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-基)-2,2,2-三氟乙酮，1-(2-((2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-基)-2,2,2-三氟乙酮，2-(2-((2-乙基-6-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-5-甲基噻唑-4-基)-5-氟苄腈，2-(2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-5-甲基噻唑-4-基)-5-氟苄腈，2-(4-(3-((4-(2-氰基-4-氟苯基)-5-甲基噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺，2-(2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)噻唑-4-基)-5-氟苄腈，2-(2-((6-(4-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)噻唑-4-基)-5-氟苄腈，2-(2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)噻唑-4-基)-5-氟苄腈，2-(2-((6-(4-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)噻唑-4-基)-5-氟苄腈，2-(4-(3-((4-(2-氰基-4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺，2-(4-(3-((4-(2-氰基-4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺，2-(2-((2-乙基-6-(1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)噻唑-4-基)-5-氟苄腈，2-(4-(3-((4-(2-氰基-4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺，2-(2-((2-乙基-6-(1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-5-甲基噻唑-4-基)-5-氟苄腈，2-(5-((2-乙基-6-(1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-5-氟苄腈，2-(4-(2-(2-氰基乙基)-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺，3-(3-((4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙腈，3-(6-(1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙酰胺，N-(6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺，2-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氮杂环丁烷-3-基氨基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮，N-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氮杂环丁烷-3-基)-2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺，2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)乙醇，N-(2-乙基-6-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺，4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-硫代吗啉1,1-二氧化物，1-(3-((4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)咪唑烷-2-酮，2-(3-(3-((4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)乙酸乙酯，4-(4-氯苯基)-N-甲基-N-(6-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)噻唑-2-胺，2-(2-((2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-基)乙腈，2-乙基-N-(4-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基-6-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺，3-(4-氯苯基)-N-(2-乙基-6-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-甲基-1,2,4-噻二唑-5-胺，N-(2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(4-氟苯基)-N-甲基-1,2,4-二唑-5-胺，2-(4-(2-乙基-3-((3-(4-氟苯基)-1,2,4-噻二唑-5-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N,N-二甲基乙酰胺，2-(4-(2-乙基-3-((3-(4-氟苯基)-1,2,4-噻二唑-5-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺，N-(6-(4-((1H-咪唑-5-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺，N-(2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺，N-环丙基-2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基)乙酰胺，5-((4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基)甲基)-3-甲基唑烷-2-酮，(R)-5-((4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基)甲基)唑烷-2-酮，(S)-5-((4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基)甲基)唑烷-2-酮，4-((4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基)甲基)唑烷-2-酮，N-(2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(4-氟苯基)-N-甲基-1,2,4-噻二唑-5-胺，1-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)丙-1,2-二酮，5-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-2-酮，(1-氨基环丙基)(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)甲酮，(S)-1-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮，2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙酰胺，1-苄基-4-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-羰基)吡咯烷-2-酮，3-(3-((4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)唑烷-2-酮，2-(2-乙基-3-((4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-l-[1,2]噻嗪烷-1,1-二氧化物，4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-N-(噻吩-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺，4-(4-氯苯基)-N-(2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-甲基噻唑-2-胺，4-(4-氯苯基)-N-(2-乙基-6-(1-(三氟甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-甲基噻唑-2-胺，1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-4-醇，2-(4-(3-((4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)乙醇，4-(2-乙基-3-((4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-硫代吗啉-1,1-二氧化物，4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯，1-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基)丙-1-酮，N-(2-乙基-6-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺，N-(6-(1-苄基哌啶-4-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺，N-(2-乙基-6-(1-异丙基哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺，4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，N-(6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺，4-(4-氯苯基)-N-(6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-甲基噻唑-2-胺，(2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基)-4,5-二氢唑-5-基)甲醇，2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基)-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酮，2-(2-((2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)噻唑-4-基)-5-氟苯酚，4-(3-((3-(4-氯苯基)-1,2,4-噻二唑-5-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，N-(6-(4-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺，环丙基(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)甲酮，2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙酸乙酯，[6-(1,1-二氧代-异噻唑烷-2-基)-2-乙基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-胺，4-(3-((4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯，4-(4-氯苯基)-N-(6-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-甲基噻唑-2-胺，N-(6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺，N-(6-(1-(3-氯丙基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺，4-(3-((4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，N-(6-(1-(环己基甲基)哌啶-4-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺，N-(2-乙基-6-(5-甲基-4,5-二氢唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺，N-(2-乙基-6-(4-甲基-4,5-二氢唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺，2-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4,5-二氢唑-4-甲酸，(2-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4,5-二氢唑-4-基)甲醇，和4-(4-氯苯基)-N-(6-(4,5-二氢唑-2-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-甲基噻唑-2-胺。在一个实施方案中，式I的本发明化合物是2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。在另外的实施方案中，式I的本发明化合物不是2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。在一个实施方案中，本发明化合物不是同位素变体。在一个方面中，根据本文中描述的任一实施方案的本发明化合物以游离碱形式存在。在一个方面中，根据本文中描述的任一实施方案的本发明化合物是可药用盐。在一个方面中，根据本文中描述的任一实施方案的本发明化合物是化合物的溶剂化物。在一个方面中，根据本文中描述的任一实施方案的本发明化合物是化合物的可药用盐的溶剂化物。虽然已大体在上文单独列出针对各实施方案所指定的基团，但本发明化合物包括其中如上化学式和本文中呈现的其它化学式中的数个或每个实施方案选自一个或多个针对各变量分别指定的特别成员或基团的化合物。因此，本发明旨在包括在其范围内的该实施方案的所有组合。虽然已大体在上文单独列出针对各实施方案所指定的基团，但本发明化合物可以是一个或多个变量(例如R基团)选自一个或多个根据上文列出化学式中的一个或多个实施方案的化合物。因此，本发明旨在包括来自在其范围内的任何所公开的实施方案的变量的所有组合。可选择的是，本发明还涵盖来自基团或实施方案的所指定变量中的一个或多个或其组合的排除。在某些方面中，本发明提供了根据以上化学式的化合物的前药和衍生物。前药是具有可代谢裂解的基团并且通过溶剂分解或在生理条件下变成在体内具有药物活性的本发明化合物的本发明化合物的衍生物。该实例包括但不限于胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯等。本发明化合物的其它衍生物在其酸和酸衍生物两种形式均具活性，但酸敏感性形式通常提供溶解度、组织相容性或在哺乳动物有机体中释放延迟的优点(Bundgard,H，1985)。前药包括本领域技术人员众所周知的酸衍生物，例如通过母体酸与适合的醇反应而制备的酯或通过母体酸化合物与取代的或未取代的胺反应而制备的酰胺，或酸酐或混合酸酐。衍生自本发明化合物上的侧链酸基团的简单脂族或芳族酯、酰胺和酸酐是优选的前药。在一些情况下，需要制备双重酯类型的前药，例如(酰基氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。本发明化合物的C1至C8烷基酯、C2-C8链烯基酯、芳基酯、C7-C12取代的芳基酯和C7-C12芳基烷基酯是特别可用的。条款1)式I化合物：其中R1a是H、卤素或C1-4烷基；R1b是：-卤素，-C1-4烷基(该烷基任选被一个或多个独立地选自卤素的基团取代)，或-C1-4烷氧基(该烷氧基任选被一个或多个独立地选自卤素的基团取代)；X是-S-、-O-、-N＝CH-、-CH＝N-或-CH＝CH-；W是N或CR3当W是N时，R2是：-H，--CN，-卤素，-C1-4烷基(该烷基任选被一个或多个独立地选自OH或CN的基团取代)，--C(＝O)CH3，--C(＝O)CF3，--C(＝O)OCH3，--C(＝O)NH2，--NHC(＝O)CH3，或者当W是CR3时，R2或R3之一是：-H，--CN，-卤素，-C1-4烷基(该烷基任选被一个或多个独立地选自OH或CN的基团取代)，--C(＝O)CH3，--C(＝O)CF3，--C(＝O)OCH3，--C(＝O)NH2，--NHC(＝O)CH3，并且另一个是H或C1-4烷基；R4为C1-4烷基；R5是任选被一个或多个独立地选自CN、OH、卤素或-C(＝O)NH2的基团取代的C1-4烷基；R6a或R6b之一选自H、-CH3和卤素，并且另一个是H；Cy是：-C4-10环烷基、-含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-10元单环或二环杂环烷基，或-含有1个双键、含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烯基；每个R7独立地选自：-OH，-氧代，-卤素，和-C1-4烷基(该烷基任选被一个或多个独立地选自OH或C1-4烷氧基的基团取代)；下标a是0、1或2；R8是-(L1-W1)m-L2-G1，其中-L1不存在，或者是-O-、-C(＝O)-、-NRi、-NRhC(＝O)-或-SO2-；-W1是C1-4亚烷基；-下标m是0或1；-L2不存在，或者是-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)NRa-、-NRb-、-C(＝O)NRc-、-NRdC(＝O)-、-NRjC(＝O)O-、-SO2-、-SO2NRe-或-NRfSO2-；-G1是○H，○-CN，○C1-4烷基(该烷基任选被一个或多个独立地选自-CN、OH、卤素或苯基的基团取代)、○C3-7环烷基(该环烷基任选被-NH2取代)，○含有1个双键、含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的5-6元杂环烯基(该杂环烯基任选被一个或多个独立地选自R9基团的基团取代)，○含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-10元单环、二环或螺环杂环烷基(该杂环烷基任选被一个或多个独立地选自R9基团的基团取代)，或○含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基(该杂芳基任选被一个或多个独立地选自R10基团的基团取代)，每个R9是氧代或R10；每个R10是：--OH，-卤素，--CN，-C1-4烷基(该烷基任选被一个或多个独立地选自OH、卤素或苯基的基团取代)，-C1-4烷氧基，-C3-7环烷基，-苯基，--SO2CH3，--C(＝O)C1-4烷氧基，--C(＝O)C1-4烷基，或--NRgC(＝O)C1-4烷基；并且每个Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri和Rj独立地选自H和C1-4烷基；或其可药用盐或溶剂化物或溶剂化物的可药用盐；或其生物活性代谢物。2)根据条款1的化合物或其可药用盐，其中R1a是F、Cl、-CH3或-C2H5。3)根据条款1的化合物或其可药用盐，其中R1a是H。4)根据条款1至3中任一项的化合物或其可药用盐，其中R1b是F、Cl、-CH3、-C2H5、-CF3、-OCH3或-OCF3。5)根据条款1至3中任一项的化合物或其可药用盐，其中R1b是F。6)根据条款1至5中任一项的化合物或其可药用盐，其中X是-S-或-O-。7)根据条款1至5中任一项的化合物或其可药用盐，其中X是-S-。8)根据条款1至5中任一项的化合物或其可药用盐，其中W是N。9)根据条款1至5中任一项的化合物或其可药用盐，其中W是CR3。10)根据条款9的化合物或其可药用盐，其中R3是H、CN、F或Cl。11)根据条款1的化合物或其可药用盐，其中该化合物是式II：其中R4、R5、R6a、R6b、R7、R8和下标a是根据条款1。12)根据条款1的化合物或其可药用盐，其中该化合物是式III：其中R4、R5、R6a、R6b、R7、R8和下标a是根据条款1。13)根据条款1至12中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4是-CH3或-C2H5。14)根据条款1至12中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4是-CH3。15)根据条款1至14中任一项的化合物或其可药用盐，其中R5是C1-4烷基。16)根据条款1至14中任一项的化合物或其可药用盐，其中R5是-CH3或-C2H5。17)根据条款1至14中任一项的化合物或其可药用盐，其中R5是被一个CN、OH、卤素或-C(＝O)NH2取代的C1-4烷基。18)根据条款17的化合物或其可药用盐，其中R5是被一个CN、OH、卤素或-C(＝O)NH2取代的-CH3、-C2H5或-C3H7。19)根据条款17的化合物或其可药用盐，其中R5是-CH2-CH2-CN、-CH2-CH2-OH、-CH2-CF3或-CH2-CH2-C(＝O)NH2。20)根据条款1至19中任一项的化合物或其可药用盐，其中Cy是C4-10环烷基。21)根据条款20的化合物或其可药用盐，其中Cy是环丁基、环戊基或环己基。22)根据条款1至19中任一项的化合物或其可药用盐，其中Cy是含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-10元单环或二环杂环烷基。23)根据条款22的化合物或其可药用盐，其中Cy是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基。24)根据条款1至19中任一项的化合物或其可药用盐，其中Cy是含有1个双键、含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烯基。25)根据条款24的化合物或其可药用盐，其中Cy是二氢呋喃基、二氢噻唑基、二氢唑基、二氢吡喃基、四氢吡啶基或二氢噻喃基。26)根据条款1至25中任一项的化合物或其可药用盐，其中该下标a是1或2，并且R7是OH、氧代、F、Cl或-CH3。27)根据条款1至25中任一项的化合物或其可药用盐，其中该下标a是0。28)根据条款1至27中任一项的化合物或其可药用盐，其中R8是-(L1-W1)m-L2-G1。29)式I、II或III化合物，其中该化合物是式IVa、IVb、IVc或IVd：其中R6a、R6b、L1、W1、L2、G1和下标m是根据条款1。30)根据条款28或29的化合物或其可药用盐，其中该下标m是1，L1不存在。31)根据条款28或29的化合物或其可药用盐，其中该下标m是1，L1是-C(＝O)-或-SO2-。32)根据条款28至31中任一项的化合物或其可药用盐，其中该下标m是1，并且W1是C1-4亚烷基。33)根据条款32的化合物或其可药用盐，其中该下标m是1，L1如上文所定义，并且W1是-CH2-、-CH2-CH2-、-C(CH3)H-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2-C(CH3)H-。34)根据条款28或29的化合物或其可药用盐，其中该下标m是0。35)根据条款28至34中任一项的化合物或其可药用盐，其中L2不存在。36)根据条款28至34中任一项的化合物或其可药用盐，其中L2是-O-。37)根据条款28至34中任一项的化合物或其可药用盐，其中L2是-C(＝O)-。38)根据条款28至34中任一项的化合物或其可药用盐，其中L2是-C(＝O)O-或-OC(＝O)-。39)根据条款28至34中任一项的化合物或其可药用盐，其中L2是-C(＝O)-C(＝O)NRa-。40)根据条款39的化合物或其可药用盐，其中Ra是H。41)根据条款28至34中任一项的化合物或其可药用盐，其中L2是-NRb-。42)根据条款41的化合物或其可药用盐，其中Rb是H。43)根据条款28至34中任一项的化合物或其可药用盐，其中L2是-C(＝O)NRc-。44)根据条款41的化合物或其可药用盐，其中Rc是H、-CH3或-CH2-CH3。45)根据条款28至34中任一项的化合物或其可药用盐，其中L2是-NRdC(＝O)-。46)根据条款45的化合物或其可药用盐，其中Rd是H、-CH3或-CH2-CH3。47)根据条款28至34中任一项的化合物或其可药用盐，其中L2是-SO2-。48)根据条款28至34中任一项的化合物或其可药用盐，其中L2是-SO2NRe-。49)根据条款48的化合物或其可药用盐，其中Re是H、-CH3或-CH2-CH3。50)根据条款28至34中任一项的化合物或其可药用盐，其中L2是-NRfSO2-。51)根据条款50的化合物或其可药用盐，其中Rf是H、-CH3或-CH2-CH3。52)根据条款28至51中任一项的化合物或其可药用盐，其中G1是H或CN。53)根据条款28至51中任一项的化合物或其可药用盐，其中G1是C1-4烷基。54)根据条款53的化合物或其可药用盐，其中G1是-CH3或-CH2-CH3。55)根据条款28至51中任一项的化合物或其可药用盐，其中G1是被-CN、OH、卤素或苯基取代的C1-4烷基。56)根据条款55的化合物或其可药用盐，其中G1是-CF3、-CH2-Cl、-CH2-CN、-CH2-OH或-CH2-Ph。57)根据条款28至51中任一项的化合物或其可药用盐，其中G1是C3-7环烷基。58)根据条款57的化合物或其可药用盐，其中G1是环丙基、环丁基、环丙基或环己基。59)根据条款28至51中任一项的化合物或其可药用盐，其中G1是被-NH2取代的C3-7环烷基。60)根据条款59的化合物或其可药用盐，其中G1是环丙基、环丁基、环丙基或环己基，其各自被-NH2取代。61)根据条款28至51中任一项的化合物或其可药用盐，其中G1是含有1个双键、含有一至三个独立地选自O、N和S的杂原子的5-6元杂环烯基。62)根据条款61的化合物或其可药用盐，其中G1是二氢呋喃基、二氢噻唑基、二氢唑基、二氢吡喃基或二氢噻喃基。63)根据条款28至51中任一项的化合物或其可药用盐，其中G1是含有一至三个独立地选自O、N和S的杂原子的4-10元单环、二环或螺环杂环烷基。64)根据条款63的化合物或其可药用盐，其中G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或2,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷。65)根据条款28至51中任一项的化合物或其可药用盐，其中G1是含有一至三个独立地选自O、N和S的杂原子的4-10元单环、二环或螺环杂环烷基，其被一个或两个独立地选自R9的基团取代。66)根据条款65的化合物或其可药用盐，其中G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或2,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷，其各自被一个或两个独立地选自R9的基团取代。67)根据条款65或66的化合物或其可药用盐，其中R9是氧代。68)根据条款65或66的化合物或其可药用盐，其中R9是R10，并且R10选自OH、F、Cl和-CN。69)根据条款65或66的化合物或其可药用盐，其中R9是R10，并且R10选自-CH3、-CH2-CH3、-CF3、-CH2-CH2-OH、-CH2-苯基。70)根据条款65或66的化合物或其可药用盐，其中R9是R10，并且R10选自-OCH3、-OCH2-CH3和-OC(CH3)3。71)根据条款65或66的化合物或其可药用盐，其中R9是R10，并且R10选自-SO2CH3、-C(＝O)OCH3和-C(＝O)CH3。72)根据条款65或66的化合物或其可药用盐，其中每个R9是R10，并且R10是-NRgC(＝O)CH3或-NRgC(＝O)CH2CH3。73)根据条款72的化合物或其可药用盐，其中每个Rg是H、-CH3或-CH2CH3。74)根据条款28至51中任一项的化合物或其可药用盐，其中G1是含有一至三个独立地选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基。75)根据条款74的化合物或其可药用盐，其中G1是呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、唑基、二唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。76)根据条款28至51中任一项的化合物或其可药用盐，其中G1是含有一至三个独立地选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基，其被一个或两个独立地选自R10的基团取代。77)根据条款76的化合物或其可药用盐，其中G1是呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、唑基、二唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，其各自被一个或两个独立地选自R10的基团取代。78)根据条款77的化合物或其可药用盐，其中R10选自OH、F、Cl和-CN。79)根据条款77的化合物或其可药用盐，其中R10选自-CH3、-CH2-CH3、-CF3、-CH2-CH2-OH和-CH2-苯基。80)根据条款77的化合物或其可药用盐，其中R10选自-OCH3、-OCH2-CH3和-OC(CH3)3。81)根据条款77的化合物或其可药用盐，其中R10选自-SO2CH3、-C(＝O)OCH3和-C(＝O)CH3。82)根据条款77的化合物或其可药用盐，其中每个R10是-NRgC(＝O)CH3或-NRgC(＝O)CH2CH3。83)根据条款82的化合物或其可药用盐，其中每个Rg是H、-CH3或-CH2CH3。84)根据条款1的化合物，其中该化合物是式Va、Vb、Vc或Vd：其中R6a、R6b、W1和G1是根据条款1。85)根据条款84的化合物或其可药用盐，其中W1是C1-4亚烷基。86)根据条款85的化合物或其可药用盐，其中W1是-CH2-、-CH2-CH2-、-C(CH3)H-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2-C(CH3)H-。87)根据条款1的化合物，其中该化合物是式VIa、VIb、VIc或VId：其中R6a、R6b和G1是根据条款1。88)根据条款84至87中任一项的化合物或其可药用盐，其中G1是含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基。89)根据条款88的化合物或其可药用盐，其中G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基。90)根据条款84至87中任一项的化合物或其可药用盐，其中G1是含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，该杂环烷基被一个或两个独立地选自R9基团的基团取代。91)根据条款90的化合物或其可药用盐，其中G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自被一个或两个独立地选自R9基团的基团取代。92)根据条款90或91的化合物或其可药用盐，其中R9是氧代。93)根据条款90或91的化合物或其可药用盐，其中R9是R10，并且R10选自OH、F、Cl和-CN。94)根据条款90或91的化合物或其可药用盐，其中R9是R10，并且R10选自-CH3、-CH2-CH3、-CF3、-CH2-CH2-OH和-CH2-苯基。95)根据条款90或91的化合物或其可药用盐，其中R9是R10，并且R10选自-OCH3、-OCH2-CH3和-OC(CH3)3。96)根据条款90或91的化合物或其可药用盐，其中R9是R10，并且R10选自-SO2CH3、-C(＝O)OCH3和-C(＝O)CH3。97)根据条款90或91的化合物或其可药用盐，其中R9是R10，并且R10是-NRgC(＝O)CH3或-NRgC(＝O)CH2CH3。98)根据条款90或91的化合物或其可药用盐，其中每个Rg是H、-CH3或-CH2CH3。99)根据条款1至98中任一项的化合物或其可药用盐，其中R6a是H、-CH3或F，并且R6b是H。100)根据条款1至98中任一项的化合物或其可药用盐，其中R6a是CH3，并且R6b是H。101)根据条款1至98中任一项的化合物或其可药用盐，其中R6a是H，并且R6b是H、-CH3或F。102)根据条款1至98中任一项的化合物或其可药用盐，其中R6a和R6b是H。103)化合物或其可药用盐，其中该化合物选自表III的化合物。104)化合物或其可药用盐，其中该化合物是2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。105)药物组合物，其包含可药用载体和药物有效量的根据条款1至104中任一项的化合物。106)根据条款105的药物组合物，其包含另外的治疗剂。107)根据条款1至104中任一项的化合物或其可药用盐或根据条款105或106的药物组合物，其用于医学。108)根据条款1至104中任一项的化合物或其可药用盐或根据条款105或106的药物组合物，其用于治疗纤维变性疾病、增殖性疾病、炎性疾病、自身免疫疾病、呼吸疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤病学障碍和/或异常血管生成相关疾病。109)根据条款1至104中任一项的化合物或其可药用盐或根据条款105或106的药物组合物，其用于治疗特发性肺纤维变性。110)根据条款108或109的化合物或其可药用盐或药物组合物的用途，其中该化合物或药物组合物与另外的治疗剂组合施用。111)治疗或预防选自纤维变性疾病、增殖性疾病、炎性疾病、自身免疫疾病、呼吸疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤病学障碍和/或异常血管生成相关疾病的疾病或病症的方法，该方法包括施用足以实现所述治疗或预防的量的根据条款1至104中任一项的化合物或根据条款105至106中任一项的药物组合物。112)治疗或预防选自特发性肺纤维变性的疾病或病症的方法，该方法包括施用足以实现所述治疗或预防的量的根据条款1至104中任一项的化合物或根据条款105至106中任一项的药物组合物。113)根据条款111或112的方法，其中该化合物或该药物组合物与另外的治疗剂组合施用。114)根据条款106的药物组合物或根据条款110的用途或根据条款113的方法，其中另外的治疗剂用于治疗纤维变性疾病、增殖性疾病、炎性疾病、自身免疫疾病、呼吸疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤病学障碍和/或异常血管生成相关疾病。115)根据条款106的药物组合物或根据条款110的用途或根据条款113的方法，其中另外的治疗剂用于治疗特发性肺纤维变性。药物组合物当用作药物时，本发明化合物通常以药物组合物形式施用。该组合物可以以制药技术中熟知的方式制备并且包含至少一个根据式I的本发明活性化合物。通常，本发明化合物以药物有效量施用。实际上施用的本发明化合物的量通常将由医师根据相关情形决定，该情形包括待治疗病症、所选的施用途径、所施用的本发明的实际化合物、个别患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度等。本发明的药物组合物可以通过多种途径施用，包括口服、直肠、经皮、皮下、关节内、静脉内、肌内和鼻内。取决于预期的递送途径，本发明化合物优选配制为可注射或口服组合物或作为药膏、作为洗剂或作为贴剂(均用于经皮施用)。口服施用的组合物可采取散装液体溶液或悬浮液或散装散剂的形式。然而，更通常地，组合物以单位剂型存在以便于精确给药。术语“单位剂型”指的是适用作人个体和其它哺乳动物的单位剂量的物理上不连续单位，每个单位含有经计算以产生所需治疗作用的预定量的活性物质，与适合的药物赋形剂、介质或载体相关。典型的单位剂型包括液体组合物的预填充、预测量的安瓿或注射器或在固体组合物的状况下的丸剂、片剂、胶囊剂等。在该组合物中，式I的本发明化合物通常是次要组分(约0.1至约50％重量或优选约1至约40％重量)，其余的是有助于形成所需给药形式的多种介质或载体和处理助剂。适合于口服施用的液体形式可以包括适合的水性或非水性介质与缓冲剂、助悬剂和分散剂、着色剂、矫味剂等。固体形式可包括例如任何以下成分或类似性质的本发明化合物：粘合剂，例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁；助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或矫味剂，例如薄荷或橙子矫味剂。可注射组合物通常基于可注射无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或本领域已知的其它可注射载体。如前所述，该组合物中式I的本发明的活性化合物通常是次要组分，通常是约0.05至10％重量，其余的是可注射载体等。经皮组合物通常配制为含有量一般在约0.01至约20％重量、优选约0.1至约20％重量、优选约0.1至约10％重量并且更优选约0.5至约15重量％的范围内的活性成分的局部软膏剂或乳膏剂。当配制为软膏剂时，通常可将活性成分与石蜡或水可混溶的软膏剂基质组合。可选择的是，活性成分可与例如水包油型乳膏剂基质一起配制成乳膏剂。该经皮制剂是本领域众所周知的并且通常包括增强活性成分或制剂的经皮穿透性或稳定性的另外的成分。所有该已知的经皮制剂和成分包括在本发明的范围内。本发明化合物还可通过经皮装置施用。因此，经皮施用可使用储库或多孔膜型或固体骨架类的贴剂来实现。上述用于口服施用、可注射或局部施用的组合物的组分仅为代表性的。其它物质以及处理技术等阐述于Remington’sPharmaceuticalSciences，第17版，1985,MackPublishingCompany,Easton,Pennsylvania的第8部分中，该文献并入本文作为参考。本发明化合物还可以以持续释放形式或用持续释放药物递送系统施用。关于代表性的持续释放物质的描述可见于Remington’sPharmaceuticalSciences中。以下制剂实施例说明可根据本发明制备的代表性药物组合物。然而，本发明不限于以下药物组合物。制剂1-片剂式I的本发明化合物可以作为干燥粉末与干燥的明胶粘合剂以约1:2重量比混合。可加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。混合物可以在压片机中形成240-270mg片剂(每片80-90mg式I的本发明的活性化合物)。制剂2-胶囊剂式I的本发明化合物可以作为干燥粉末与淀粉稀释剂以约1:1重量比混合。混合物可填充至250mg胶囊中(每个胶囊125mg式I的本发明的活性化合物)。制剂3-液体式I的本发明化合物(125mg)可以与蔗糖(1.75g)和黄原胶(4mg)混合，并且所得混合物可通过第10号筛目美国筛混合，并且接着与先前制得的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(11:89，50mg)的水溶液混合。苯甲酸钠(10mg)、矫味剂和着色剂可用水稀释并且在搅拌下加入。可接着在搅拌下加入充足的水。可接着再加入充足的水以产生5mL的总体积。制剂4-片剂式I的本发明化合物可以作为干燥粉末与干燥明胶粘合剂以约1:2重量比混合。可加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。混合物可在压片机中形成450-900mg片剂(每片150-300mg式I的本发明的活性化合物)。制剂5-注射剂式I的本发明化合物可溶解或悬浮在缓冲无菌盐水可注射水性介质中至约5mg/mL的浓度。制剂6-局部硬脂醇(250g)和白凡士林(250g)可在约75℃熔融，接着可加入溶解于水(约370g)中的式I的本发明化合物(50g)、对羟基苯甲酸甲酯(0.25g)、对羟基苯甲酸丙酯(0.15g)、月桂基硫酸钠(10g)和丙二醇(120g)的混合物，并且可搅拌所得混合物直至其凝结。治疗方法在一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于医学。在特别的实施方案中，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗纤维变性疾病、增殖性疾病、炎性疾病、自身免疫疾病、呼吸疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤病学障碍和/或异常血管生成相关疾病。在另外的实施方案中，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制备用于预防和/或治疗纤维变性疾病、增殖性疾病、炎性疾病、自身免疫疾病、呼吸疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤病学障碍和/或异常血管生成相关疾病的药物。在一个实施方案中，本发明提供了包含本发明化合物和其它治疗剂的药物组合物。在特别的实施方案中，其它治疗剂是纤维变性疾病、增殖性疾病、炎性疾病、自身免疫疾病、呼吸疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤病学障碍和/或异常血管生成相关疾病治疗剂。在治疗方面的另外的方法中，本发明提供了预防和/或治疗患有纤维变性疾病、增殖性疾病、炎性疾病、自身免疫疾病、呼吸疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤病学障碍和/或异常血管生成相关疾病的哺乳动物的方法，该方法包括施用有效量的本文所述的本发明化合物或药物组合物中的一个或多个以用于治疗或预防所述病症。在一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗纤维变性疾病。在特别的实施方案中，纤维变性疾病选自特发性肺纤维变性(IPF)、囊性纤维变性、不同病因学的其它弥漫性实质性肺疾病(包括医原性药物诱导的纤维变性、职业和/或环境诱导的纤维变性)、肉芽肿疾病(结节病、过敏性肺炎)、胶原血管病、肺泡蛋白沉积、朗格汉斯细胞肉芽肿、淋巴管平滑肌增多症、遗传疾病(赫曼斯基-普德拉克综合征、结节性硬化症、神经纤维瘤、代谢蓄积障碍、家族性的间质性肺病)、辐射诱导的纤维变性、慢性阻塞性肺病(COPD)、硬皮病、博来霉素诱导的肺纤维变性、慢性哮喘、硅肺病、石棉诱导的肺纤维变性、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肾纤维变性、肾小管间质纤维变性、肾小球肾炎、局部区段性肾小球硬化、IgA肾病变、高血压、奥尔波特病(Alport)、肠纤维变性、肝纤维变性、硬化、醇诱导的肝纤维变性、毒素/药物诱导的肝纤维变性、血色素沉着症、非醇脂肪性肝炎(NASH)、胆管损伤、原发性胆汁性肝硬化、感染诱导的肝纤维变性、病毒诱导的肝纤维变性和自身免疫肝炎、角膜瘢痕、肥厚性瘢痕、迪皮特朗病、瘢痕疙瘩、皮肤纤维变性、皮肤硬皮病、全身性硬化症、脊髓损伤/纤维变性、骨髓纤维变性、血管再狭窄、动脉粥样硬化、动脉硬化、韦格纳肉芽肿、佩罗尼病或慢性淋巴细胞性。更特别的是，纤维变性疾病是特发性肺纤维变性(IPF)。在另外的实施方案中，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制备用于预防和/或治疗纤维变性疾病的药物。在特别的实施方案中，纤维变性疾病选自特发性肺纤维变性(IPF)、囊性纤维变性、不同病因学的其它弥漫性实质性肺疾病(包括医原性药物诱导的纤维变性、职业和/或环境诱导的纤维变性)、肉芽肿疾病(结节病、过敏性肺炎)、胶原血管病、肺泡蛋白沉积、朗格汉斯细胞肉芽肿、淋巴管平滑肌增多症、遗传疾病(赫曼斯基-普德拉克综合征、结节性硬化症、神经纤维瘤、代谢蓄积障碍、家族性的间质性肺病)、辐射诱导的纤维变性、慢性阻塞性肺病(COPD)、硬皮病、博来霉素诱导的肺纤维变性、慢性哮喘、硅肺病、石棉诱导的肺纤维变性、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肾纤维变性、肾小管间质纤维变性、肾小球肾炎、局部区段性肾小球硬化、IgA肾病变、高血压、奥尔波特病(Alport)、肠纤维变性、肝纤维变性、硬化、醇诱导的肝纤维变性、毒素/药物诱导的肝纤维变性、血色素沉着症、非醇脂肪性肝炎(NASH)、胆管损伤、原发性胆汁性肝硬化、感染诱导的肝纤维变性、病毒诱导的肝纤维变性和自身免疫肝炎、角膜瘢痕、肥厚性瘢痕、迪皮特朗病、瘢痕疙瘩、皮肤纤维变性、皮肤硬皮病、全身性硬化症、脊髓损伤/纤维变性、骨髓纤维变性、血管再狭窄、动脉粥样硬化、动脉硬化、韦格纳肉芽肿、佩罗尼病或慢性淋巴细胞性。更特别的是，纤维变性疾病是特发性肺纤维变性(IPF)。在治疗方面的另外的方法中，本发明提供了预防和/或治疗患有纤维变性疾病的哺乳动物的方法，该方法包括施用有效量的本文所述的本发明化合物或药物组合物中的一个或多个以用于治疗或预防所述病症。在特别的实施方案中，纤维变性疾病选自特发性肺纤维变性(IPF)、囊性纤维变性、不同病因学的其它弥漫性实质性肺疾病(包括医原性药物诱导的纤维变性、职业和/或环境诱导的纤维变性)、肉芽肿疾病(结节病、过敏性肺炎)、胶原血管病、肺泡蛋白沉积、朗格汉斯细胞肉芽肿、淋巴管平滑肌增多症、遗传疾病(赫曼斯基-普德拉克综合征、结节性硬化症、神经纤维瘤、代谢蓄积障碍、家族性的间质性肺病)、辐射诱导的纤维变性、慢性阻塞性肺病(COPD)、硬皮病、博来霉素诱导的肺纤维变性、慢性哮喘、硅肺病、石棉诱导的肺纤维变性、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肾纤维变性、肾小管间质纤维变性、肾小球肾炎、局部区段性肾小球硬化、IgA肾病变、高血压、奥尔波特病(Alport)、肠纤维变性、肝纤维变性、硬化、醇诱导的肝纤维变性、毒素/药物诱导的肝纤维变性、血色素沉着症、非醇脂肪性肝炎(NASH)、胆管损伤、原发性胆汁性肝硬化、感染诱导的肝纤维变性、病毒诱导的肝纤维变性和自身免疫肝炎、角膜瘢痕、肥厚性瘢痕、迪皮特朗病、瘢痕疙瘩、皮肤纤维变性、皮肤硬皮病、全身性硬化症、脊髓损伤/纤维变性、骨髓纤维变性、血管再狭窄、动脉粥样硬化、动脉硬化、韦格纳肉芽肿、佩罗尼病或慢性淋巴细胞性。更特别的是，纤维变性疾病是特发性肺纤维变性(IPF)。本发明方法的特别方案包括向患有纤维变性疾病的个体施用有效量的式I的本发明化合物持续一段时期，该段时间足以降低个体中纤维变性水平，并且优选终止造成所述纤维变性的过程。该方法的特别实施方案包括给患有发展特发性肺纤维变性的个体患者施用有效量的式I的本发明化合物持续一段时间，该段时间足以减少或预防所述患者的特发性肺纤维变性，并且优选终止造成该特发性肺纤维变性的过程。在一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗增殖性疾病。在特别的实施方案中，增殖性疾病选自癌症、白血病、多发性骨髓瘤和银屑病。在另外的实施方案中，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制备用于预防和/或治疗增殖性疾病的药物。在特别的实施方案中，增殖性疾病选自癌症、白血病、多发性骨髓瘤和银屑病。在治疗方面的另外的方法中，本发明提供了预防和/或治疗患有增殖性疾病的哺乳动物的方法，该方法包括施用有效量的本文所述的本发明化合物或药物组合物中的一个或多个以用于治疗或预防所述病症。在特别的实施方案中，增殖性疾病选自癌症、白血病、多发性骨髓瘤和银屑病。在一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗炎性疾病。在特别的实施方案中，炎性疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性气道疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)和炎性肠病(例如克隆病和溃疡性结肠炎)。更特别的是，炎性疾病选自类风湿性关节炎和慢性阻塞性肺病(COPD)。在另外的实施方案中，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制备用于预防和/或治疗炎性疾病的药物。在特别的实施方案中，炎性疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性气道疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)和炎性肠病(例如克隆病和溃疡性结肠炎)。更特别的是，炎性疾病选自类风湿性关节炎和慢性阻塞性肺病(COPD)。在治疗方面的另外的方法中，本发明提供了预防和/或治疗含有炎性疾病的哺乳动物的方法，该方法包括施用有效量的本文所述的本发明化合物或药物组合物中的一个或多个以用于治疗或预防所述病症。在特别的实施方案中，炎性疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性气道疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)和炎性肠病(例如克隆病和溃疡性结肠炎)。更特别的是，炎性疾病选自类风湿性关节炎和慢性阻塞性肺病(COPD)。在一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗自身免疫疾病。在特别的实施方案中，自身免疫疾病选自COPD、哮喘(例如内源性哮喘、外源性哮喘、尘埃性哮喘、小儿哮喘)特别是慢性或顽固性哮喘(例如晚期哮喘和气道高反应)、支气管炎(包括支气管哮喘)、系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤红斑狼疮、狼疮肾炎、皮肌炎、舍格伦综合征、多发性硬化、银屑病、干眼病、I型糖尿病和与其相关的并发症、特应性湿疹(特应性皮炎)、甲状腺炎(桥本甲状腺炎和自身免疫甲状腺炎)、接触性皮炎以及进一步的湿疹性皮炎、炎性肠病(例如克隆病和溃疡性结肠炎)、动脉粥样硬化和肌萎缩性侧索硬化。特别的是，自身免疫疾病选自COPD、哮喘、系统性红斑狼疮、I型糖尿病和炎性肠病。在另外的实施方案中，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制备用于预防和/或治疗自身免疫疾病的药物。在特别的实施方案中，自身免疫疾病选自COPD、哮喘(例如内源性哮喘、外源性哮喘、尘埃性哮喘、小儿哮喘)特别是慢性或顽固性哮喘(例如晚期哮喘和气道高反应)、支气管炎(包括支气管哮喘)、系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤红斑狼疮、狼疮肾炎、皮肌炎、舍格伦综合征、多发性硬化、银屑病、干眼病、I型糖尿病和与其相关的并发症、特应性湿疹(特应性皮炎)、甲状腺炎(桥本氏甲状腺炎和自身免疫甲状腺炎)、接触性皮炎和进一步的湿疹性皮炎、炎性肠病(例如克隆病和溃疡性结肠炎)、动脉粥样硬化和肌萎缩性侧索硬化。特别的是，自身免疫疾病选自COPD、哮喘、系统性红斑狼疮、I型糖尿病和炎性肠病。在治疗方面的另外的方法中，本发明提供了预防和/或治疗患有自身免疫疾病的哺乳动物的方法，该方法包括施用有效量的本文所述的本发明化合物或药物组合物中的一个或多个以用于治疗或预防所述病症。在特别的实施方案中，自身免疫疾病选自COPD、哮喘(例如内源性哮喘、外源性哮喘、尘埃性哮喘、小儿哮喘)特别是慢性或顽固性哮喘(例如晚期哮喘和气道高反应)、支气管炎(包括支气管哮喘)、系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤红斑狼疮、狼疮肾炎、皮肌炎、舍格伦综合征、多发性硬化、银屑病、干眼病、I型糖尿病和与其相关的并发症、特应性湿疹(特应性皮炎)、甲状腺炎(桥本氏甲状腺炎和自身免疫甲状腺炎)、接触性皮炎和进一步的湿疹性皮炎、炎性肠病(例如克隆病和溃疡性结肠炎)、动脉粥样硬化和肌萎缩性侧索硬化。特别的是，自身免疫疾病选自COPD、哮喘、系统性红斑狼疮、I型糖尿病和炎性肠病。在一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗呼吸疾病。在特别的实施方案中，呼吸疾病选自哮喘、成人呼吸窘迫综合征和过敏性(外源性)哮喘、非过敏性(内源性)哮喘、急性重度哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、过敏原诱导的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱导的哮喘、二氧化碳过度通气、儿童发作型哮喘、成人发作型哮喘、咳嗽变异型哮喘、职业性哮喘、类固醇抵抗性哮喘、季节性哮喘、季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(包括慢性支气管炎或气肿)、肺高血压、肺间质纤维变性和/或气道炎症和囊性纤维变性和缺氧。在另外的实施方案中，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制备用于预防和/或治疗呼吸疾病的药物。在特别的实施方案中，呼吸疾病选自哮喘、成人呼吸窘迫综合征和过敏性(外源性)哮喘、非过敏性(内源性)哮喘、急性重度哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、过敏原诱导的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱导的哮喘、二氧化碳过度通气、儿童发作型哮喘、成人发作型哮喘、咳嗽变异型哮喘、职业性哮喘、类固醇抵抗性哮喘、季节性哮喘、季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(包括慢性支气管炎或气肿)、肺高血压、肺间质纤维变性和/或气道炎症和囊性纤维变性和缺氧。在治疗方面的另外的方法中，本发明提供了预防和/或治疗患有呼吸疾病的哺乳动物的方法，该方法包括施用有效量的本文所述的本发明化合物或药物组合物中的一个或多个以用于治疗或预防所述病症。在特别的实施方案中，呼吸疾病选自哮喘、成人呼吸窘迫综合征和过敏性(外源性)哮喘、非过敏性(内源性)哮喘、急性重度哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、过敏原诱导的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱导的哮喘、二氧化碳过度通气、儿童发作型哮喘、成人发作型哮喘、咳嗽变异型哮喘、职业性哮喘、类固醇抵抗性哮喘、季节性哮喘、季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(包括慢性支气管炎或气肿)、肺高血压、肺间质纤维变性和/或气道炎症和囊性纤维变性和缺氧。在一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗心血管疾病。在特别的实施方案中，心血管疾病选自心律失常(心房性或心室性或两者)；动脉粥样硬化及其后遗症；绞痛；心节律紊乱；心肌缺血；心肌梗塞；心脏或血管动脉瘤；血管炎；中风；肢体、器官或组织的外周阻塞性动脉病；脑、心脏、肾或其它器官或组织的缺血后再灌注损伤；内毒素性、手术性或外伤性休克；高血压；心脏瓣膜病；心力衰竭；异常血压；休克；血管收缩(包括与偏头痛相关的血管收缩)；血管异常；炎症；限于单一器官或组织的功能不全。在另外的实施方案中，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制备用于预防和/或治疗心血管疾病的药物。在特别的实施方案中，心血管疾病选自心律失常(心房性或心室性或两者)；动脉粥样硬化及其后遗症；绞痛；心节律紊乱；心肌缺血；心肌梗塞；心脏或血管动脉瘤；血管炎；中风；肢体、器官或组织的外周阻塞性动脉病；脑、心脏、肾或其它器官或组织的缺血后再灌注损伤；内毒素性、手术性或外伤性休克；高血压；心脏瓣膜病；心力衰竭；异常血压；休克；血管收缩(包括与偏头痛相关的血管收缩)；血管异常；炎症；限于单一器官或组织的功能不全。在治疗方面的另外的方法中，本发明提供了预防和/或治疗患有心血管疾病的哺乳动物的方法，该方法包括施用有效量的本文所述的本发明化合物或药物组合物中的一个或多个以用于治疗或预防所述病症。在特别的实施方案中，心血管疾病选自心律失常(心房性或心室性或两者)；动脉粥样硬化及其后遗症；绞痛；心节律紊乱；心肌缺血；心肌梗塞；心脏或血管动脉瘤；血管炎；中风；肢体、器官或组织的外周阻塞性动脉病；脑、心脏、肾或其它器官或组织的缺血后再灌注损伤；内毒素性、手术性或外伤性休克；高血压；心脏瓣膜病；心力衰竭；异常血压；休克；血管收缩(包括与偏头痛相关的血管收缩)；血管异常；炎症；限于单一器官或组织的功能不全。在一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗神经变性疾病。在特别的实施方案中，神经变性疾病选自阿尔茨海默病和其它痴呆、脑癌、退行性神经疾病、脑炎、癫痫、遗传性脑障碍、头和脑畸形、脑积水、中风、帕金森病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化(ALS或葛雷克病)、亨廷顿病和朊病毒病。在另外的实施方案中，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制备用于预防和/或治疗神经变性疾病的药物。在特别的实施方案中，神经变性疾病选自阿尔茨海默病和其它痴呆、脑癌、退行性神经疾病、脑炎、癫痫、遗传性脑障碍、头和脑畸形、脑积水、中风、帕金森病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化(ALS或葛雷克病)、亨廷顿病和朊病毒病。在治疗方面的另外的方法中，本发明提供了预防和/或治疗患有神经变性疾病的哺乳动物的方法，该方法包括施用有效量的本文所述的本发明化合物或药物组合物中的一个或多个以用于治疗或预防所述病症。在特别的实施方案中，神经变性疾病选自阿尔茨海默病和其它痴呆、脑癌、退行性神经疾病、脑炎、癫痫、遗传性脑障碍、头和脑畸形、脑积水、中风、帕金森病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化(ALS或葛雷克病)、亨廷顿病和朊病毒病。在一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗皮肤病学障碍。在特别的实施方案中，皮肤学疾病选自特应性皮炎、大疱性障碍、胶原病、银屑病、银屑病性损伤、皮炎、接触性皮炎、湿疹、瘙痒、荨麻疹、酒渣鼻、硬皮病、创伤愈合、瘢痕、肥厚性瘢痕、瘢痕疙瘩、川崎病、酒渣鼻或舍格伦-拉森综合征。在另外的实施方案中，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制备用于预防和/或治疗皮肤病学障碍的药物。在特别的实施方案中，皮肤学疾病选自特应性皮炎、大疱性障碍、胶原病、银屑病、银屑病性损伤、皮炎、接触性皮炎、湿疹、瘙痒、荨麻疹、酒渣鼻、硬皮病、创伤愈合、瘢痕、肥厚性瘢痕、瘢痕疙瘩、川崎病、酒渣鼻或舍格伦-拉森综合征。在治疗方面的另外的方法中，本发明提供了预防和/或治疗患有皮肤病学障碍的哺乳动物的方法，该方法包括施用有效量的本文所述的本发明化合物或药物组合物中的一个或多个以用于治疗或预防所述病症。在特别的实施方案中，皮肤学疾病选自特应性皮炎、大疱性障碍、胶原病、银屑病、银屑病性损伤、皮炎、接触性皮炎、湿疹、瘙痒、荨麻疹、酒渣鼻、硬皮病、创伤愈合、瘢痕、肥厚性瘢痕、瘢痕疙瘩、川崎病、酒渣鼻或舍格伦-拉森综合征。在一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗异常血管生成相关疾病。在特别的实施方案中，异常血管生成相关疾病选自动脉粥样硬化、高血压、肿瘤生长、炎症、类风湿性关节炎、湿型黄斑变性、脉络膜新血管生成、视网膜新血管生成、糖尿病性视网膜病变和多形性胶质母细胞瘤。在另外的实施方案中，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制备用于预防和/或治疗异常血管生成相关疾病的药物。在特别的实施方案中，异常血管生成相关疾病选自动脉粥样硬化、高血压、肿瘤生长、炎症、类风湿性关节炎、湿型黄斑变性、脉络膜新血管生成、视网膜新血管生成、糖尿病性视网膜病变和多形性胶质母细胞瘤。在治疗方面的另外的方法中，本发明提供了预防和/或治疗患有异常血管生成相关疾病的哺乳动物的方法，该方法包括施用有效量的本文所述的本发明化合物或药物组合物中的一个或多个以用于治疗或预防所述病症。在特别的实施方案中，异常血管生成相关疾病选自动脉粥样硬化、高血压、肿瘤生长、炎症、类风湿性关节炎、湿型黄斑变性、脉络膜新血管生成、视网膜新血管生成、糖尿病性视网膜病变和多形性胶质母细胞瘤。注射剂量水平范围为约0.1mg/kg/h至至少10mg/kg/h，所有均持续约1至约120小时并且特别是24至96小时。还可施用约0.1mg/kg至约10mg/kg或更多的预加载推注剂以获得适当稳态水平。不期望40至80kg人患者的最大总剂量超过约1g/天。对于长期病症(例如退行性病症)的预防和/或治疗，治疗方案通常延长许多个月或许多年，因此口服给药对于患者便利性和耐受性而言是优选的。在口服给药情况下，每日一至四(1-4)次常规剂量，特别是每日一至三(1-3)次常规剂量，通常每日一至两(1-2)次常规剂量，并且最通常一(1)次常规剂量是代表性的方案。可选择的是，对于效果持久的药物，在口服给药情况下，每隔一周一次、每周一次以及每天一次是代表性的方案。特别的是，剂量方案可以是每1-14天、更特别的是1-10天、甚至更特别的是1-7天，并且最特别的是1-3天。使用这些给药模式，每个剂量提供约1至约1000mg本发明化合物，其中每个特别剂量提供约10至约500mg并且特别是约30至约250mg。经皮剂量通常被选择以提供与使用注射剂量所实现的血液水平类似或比后者低的血液水平。在用于预防病症发作时，本发明化合物将通常在医师建议和监督下以上文所述剂量水平施用于处于发展病症风险之中的患者。处于发展特别病症的风险之中的患者通常包括具有该病症的家族史的患者或已通过遗传测试或筛选鉴别为特别易于发展该病症的患者。本发明化合物可以作为唯一的活性剂施用或其可以与其它治疗剂组合施用，其它治疗剂包括显示相同或类似治疗活性并且测定为对该组合施用安全且有效的本发明的其它化合物。在特别的实施方案中，两种(或多种)活性剂的共同施用允许显著降低所用的每种活性剂的剂量，从而减少可见的副作用。在一个实施方案中，本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物作为药物施用。在特别的实施方案中，所述的药物组合物还包含进一步的活性成分。在一个实施方案中，本发明化合物与另外的治疗剂共同施用以用于治疗和/或预防涉及炎症的疾病，特别的活性剂包括但不限于免疫调节剂，例如硫唑嘌呤(azathioprine)、皮质类固醇(例如泼尼松龙(prednisolone)或地塞米松(dexamethasone))、环磷酰胺、环孢菌素A(cyclosporinA)、他克莫司(tacrolimus)、麦考酚酸吗乙酯(mycophenolate,mofetil)、莫罗单抗-CD3(muromonab-CD3，OKT3，例如)、ATG、阿司匹林、醋氨酚、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)和吡罗昔康(piroxicam)。在一个实施方案中，本发明化合物与另外的治疗剂共同施用以用于治疗和/或预防关节炎(例如类风湿性关节炎)，特别的活性剂包括但不限于镇痛剂、非甾体抗炎药(NSAID)、类固醇、合成DMARDS(例如但不限于甲氨蝶呤(methotrexate)、来氟米特(leflunomide)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、金诺芬(auranofin)、金硫丁二钠(sodiumaurothiomalate)、青霉胺(penicillamine)、氯喹(chloroquine)、羟基氯喹、硫唑嘌呤(azathioprine)、托法替尼(tofacitinib)、巴里替尼(baricitinib)、福他替尼(fostamatinib)和环孢菌素)和生物学DMARDS(例如但不限于英夫利昔单抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、阿达木单抗(adalimumab)、利妥昔单抗(rituximab)和阿巴西普(abatacept))。在一个实施方案中，本发明化合物与另外的治疗剂共同施用以用于治疗和/或预防增殖性障碍，特别的活性剂包括但不限于甲氨蝶呤、亚叶酸(leukovorin)、阿霉素(adriamycin)、泼尼松(prednisone)、博来霉素(bleomycin)、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、长春瑞滨(vinorelbine)、多柔比星(doxorubicin)、他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、乙酸甲地孕酮(megestrolacetate)、阿那曲唑(anastrozole)、戈舍瑞林(goserelin)、抗-HER2单克隆抗体(例如HerceptinTM)、卡培他滨(capecitabine)、盐酸雷洛昔芬(raloxifenehydrochloride)、EGFR抑制剂(例如TarcevaTM、ErbituxTM)、VEGF抑制剂(例如AvastinTM)、蛋白酶体抑制剂(例如VelcadeTM)、和hsp90抑制剂(例如17-AAG)。另外，式I的本发明化合物可以与包括但不限于放射疗法或手术的其它疗法组合施用。在特别的实施方案中，增殖性障碍选自癌症、骨髓增殖性疾病或白血病。在一个实施方案中，本发明化合物与另外的治疗剂共同施用以用于治疗和/或预防自身免疫疾病，特别的活性剂包括但不限于：糖皮质激素、细胞生长抑制剂(例如嘌呤类似物)、烷化剂(例如氮芥(环磷酰胺)、亚硝基脲、本发明的铂化合物和其它)、抗代谢剂(例如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和巯基嘌呤)、细胞毒抗生素(例如放线菌素D(dactinomycin)、蒽环霉素(anthracycline)、丝裂霉素C(mitomycinC)、博来霉素和光辉霉素(mithramycin))、抗体(例如抗-CD20、抗CD25或抗CD3(OTK3)单克隆抗体、和)、环孢菌素、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)(西罗莫司(sirolimus))、干扰素(例如IFN-β)、TNF结合蛋白(例如英利昔单抗、依那西普或阿达木单抗)、霉酚酸酯、芬戈莫德(fingolimod)和多球壳菌素(myriocin)。在一个实施方案中，本发明化合物与另外的治疗剂共同施用以用于治疗和/或预防移植排斥，特别的活性剂包括但不限于：钙神经素抑制剂(例如环孢菌素或他克莫司(FK506))、mTOR抑制剂(例如西罗莫司、依维莫司)、抗增殖剂(例如硫唑嘌呤、霉酚酸)、皮质类固醇(例如泼尼松龙、氢化可的松)、抗体(单克隆抗IL-2Rα受体抗体、巴利昔单抗(basiliximab)、达珠单抗(daclizumab))、多克隆抗T细胞抗体(例如抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、抗淋巴细胞球蛋白(ALG))。在一个实施方案中，本发明化合物与另外的治疗剂共同施用以用于治疗和/或预防哮喘和/或鼻炎和/或COPD，特别的活性剂包括但不限于：β2-肾上腺素受体激动剂(例如沙丁胺醇(salbutamol)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)、特布他林(terbutaline)和比托特罗(bitolterol))、肾上腺素(吸入式或片剂)、抗胆碱能剂(例如溴化异丙托铵)、糖皮质激素(口服或吸入式)、长效β2-激动剂(例如沙美特罗(salmeterol)、福莫特罗(formoterol)、班布特罗(bambuterol)和持续释放口服沙丁胺醇)、吸入式类固醇和长效支气管扩张剂的组合(例如氟替卡松/沙美特罗(fluticasone/salmeterol)、布地奈德/福莫特罗(budesonide/formoterol))、白三烯拮抗剂和合成抑制剂(例如孟鲁司特(montelukast)、扎鲁司特(zafirlukast)和齐留通(zileuton))、介质释放的抑制剂(例如色甘酸盐和酮替酚(ketotifen)、IgE响应的生物学调节剂(例如奥马珠单抗(omalizumab))、抗组胺剂(例如西替立嗪(ceterizine)、桂利嗪(cinnarizine)、非索非那定(fexofenadine))和血管收缩剂(例如羟甲唑啉(oxymethazoline)、赛洛唑啉(xylomethazoline)、萘甲唑啉(nafazoline)和曲马唑啉(tramazoline))。另外，本发明化合物可以与针对哮喘和/或COPD的紧急疗法组合施用，该疗法包括氧气或氦氧施用、雾化沙丁胺醇或特布他林(任选与抗胆碱能剂(例如异丙托铵)组合)、全身性类固醇(口服或静脉内，例如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松或氢化可的松、静脉内沙丁胺醇、非特异性β激动剂、注射或吸入式(例如肾上腺素、新异丙肾上腺素、异丙基肾上腺、间羟异丙肾上腺素)、抗胆碱能剂(静脉内或雾化，例如格隆溴铵(glycopyrrolate)、阿托品(atropine)、异丙托铵(ipratropium))、甲基黄嘌呤(茶碱(theophylline)、氨茶碱、苄胺茶碱)、具有支气管扩张作用的吸入麻醉剂(例如异氟烷、氟烷、恩氟烷)、氯胺酮和静脉内硫酸镁。在一个实施方案中，本发明化合物与另外的治疗剂共同施用以用于治疗和/或预防炎性肠病(IBD)，特别的活性剂包括但不限于：糖皮质激素(例如泼尼松、布地奈德(budesonide))合成疾病修饰剂、免疫调节剂(例如甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪(mesalazine)、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤及环孢菌素)和生物学疾病修饰剂、免疫调节剂(英利昔单抗、阿达木单抗、利妥昔单抗及阿巴西普(abatacept))。在一个实施方案中，本发明化合物与另外的治疗剂共同施用以用于治疗和/或预防SLE，特别的活性剂包括但不限于：人单克隆抗体(贝利木单抗(Benlysta))；疾病修饰抗风湿药(DMARD)，例如抗疟剂(例如硫酸羟氯喹(plaquenil)、羟氯喹(hydroxychloroquine))；免疫抑制剂(例如甲氨蝶呤和硫唑嘌呤)；环磷酰胺和霉酚酸；免疫抑制药和镇痛剂，例如非甾体抗炎药、阿片(例如右丙氧芬(dextropropoxyphene)和可卡因对乙酰氨基酚(co-codamol))、类阿片(例如氢可酮、氧可酮、MSContin或美沙酮(methadone))和芬太尼多瑞吉经皮贴剂(fentanylduragesictransdermalpatch)。在一个实施方案中，本发明化合物与另外的治疗剂共同施用以用于治疗和/或预防银屑病，特别的活性剂包括但不限于：局部治疗，例如浴液、保湿剂、药用乳膏剂和软膏剂，其含有煤焦油、地蒽酚(蒽三酚)、皮质类固醇如去羟米松(desoximetasone；TopicortTM)、醋酸氟轻松(fluocinonide)、维生素D3类似物(例如卡泊三醇(calcipotriol))、阿尔刚果油(arganoil)和类视黄素(阿维A酯(etretinate)、阿维A(acitretin)、他扎罗汀(tazarotene))；全身性治疗，例如甲氨蝶呤、环孢菌素、类视黄素、硫鸟嘌呤、羟基脲、柳氮磺胺吡啶、霉酚酸吗啉乙酯、硫唑嘌呤、他克莫司、富马酸酯或生物制剂，例如AmeviveTM、EnbrelTM、HumiraTM、RemicadeTM、RaptivaTM和优特克单抗(ustekinumab)(IL-12和IL-23阻断剂)。另外，本发明化合物可以与其它疗法(包括但不限于光疗法或光化学疗法(例如补骨脂素和紫外线A光疗法(PUVA))组合施用。在一个实施方案中，本发明化合物与另外的治疗剂共同施用以用于治疗和/或预防过敏反应，特别的活性剂包括但不限于抗组胺剂(例如西替利嗪(cetirizine)、苯海拉明(diphenhydramine)、非索非那定、左西替利嗪(levocetirizine))、糖皮质激素(例如泼尼松、倍他米松(betamethasone)、倍氯米松(beclomethasone)、地塞米松)、肾上腺素、茶碱或抗白三烯剂(例如孟鲁司特或扎鲁司特)、抗胆碱能剂和减充血剂。如本领域技术人员显而易见的是，共同施用包括递送两种或多种治疗剂至患者作为同一治疗方案的一部分的任何方式。虽然两种或多种活性剂可以同时在单一制剂(即作为单一药物组合物)中施用，但此并非必要的。该活性剂可以不同制剂中、在不同时间施用。化学合成过程概述本发明化合物可以使用以下通用方法和过程从容易获得的原料来制备。应当理解的是当给出典型或优选的方法条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)；除非另外说明，否则还可以使用其它方法条件。最佳反应条件可以随所用特别的反应物或溶剂而不同，但该条件可以由本领域技术人员以常规优化过程来确定。另外，对于本领域技术人员显而易见的是，常规保护基对于防止某些官能团经历不希望的反应所必需的。特别的官能团的适合的保护基以及保护和脱保护的适合条件的选择是本领域众所周知的(Greene,TW；Wuts,PGM；1991)。以下方法关于制备如上文定义的本发明化合物和比较实施例详细呈现。本发明化合物可以由有机合成领域技术人员由已知或可商购获得的原料和试剂制备。除非另外说明，否则所有试剂均为商品级并且不经进一步纯化而以本身使用。将可商购获得的无水溶剂用于在惰性气氛下进行的反应。除非另外说明，否则将试剂级溶剂用于所有其它情况。在硅胶60(35-70μm)上进行柱色谱。使用预涂布的硅胶F-254板(厚度为0.25mm)进行薄层色谱。1HNMR光谱记录在BrukerDPX400NMR谱仪(400MHz)或BrukerAdvance300NMR谱仪(300MHz)上。1HNMR谱的化学位移(δ)以百万分的一(ppm)相对于作为内部参考的四甲基硅烷(δ0.00)或适当的残留溶剂峰(即CHCl3(δ7.27))报告。多重性以单峰(s)、二重峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、五重峰(quin)、多重峰(m)和宽峰(br)给出。电喷雾MS谱在Waters平台LC/MS谱仪上获得或者用具有WatersAcquityPDA检测器和SQD质谱仪的WatersAcquityUPLC获得。所用柱：具有AcquityUPLCBEHC181.7μm2.1×30mm柱或AcquityUPLCBEHC181.7μm2.1×50mm柱的UPLCBEHC181.7μm2.1×5mmVanGuard预柱。所有方法均使用MeCN/H2O梯度。含有0.1％甲酸或NH3(10mM)的MeCN和H2O。所用LC-MS柱：WatersXBridgePrepOBDC185μm30mmID×100mmL(制备柱)和WatersXBridgeBEHC185μm4.6mmID×100mmL(分析柱)。所有方法均使用MeOH/H2O或MeCN/H2O梯度。MeOH、MeCN和H2O含有0.1％甲酸或0.1％二乙胺。用BiotageInitiator进行微波加热。P65是助滤剂，商品(目录号61790-53-2)。用于试验部分的缩略语表：μL微升APMA乙酸4-氨基苯基汞appt表观三重峰AUC曲线下面积BAL支气管肺泡灌洗BALF支气管肺泡灌洗液bd宽二重峰Boc叔丁氧基-羰基bs宽单峰BSA牛血清白蛋白bt宽三重峰Cat.催化量cDNA拷贝脱氧核糖核酸d二重峰DavePhos2-二氯己基膦基-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯DCM二氯甲烷DDQ2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌DEAD偶氮二甲酸二乙酯Desc’d详细描述DIAD偶氮二甲酸二异丙酯DIPE二异丙基醚DIPEAN,N-二异丙基乙基胺DMA二甲基乙酰胺DMFN,N-二甲基甲酰胺DMSO二甲亚砜dppf1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁EDC1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)EDC.HClN-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐eq.当量Et2O乙醚EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇FBS胎牛血清FITC异硫氰酸荧光素Fmoc9-芴基甲氧基羰基g克h小时HOBt羟基苯并三唑HPLC高压液相色谱HRP辣根过氧化物酶Int中间体JohnPhos(2-联苯)二-叔丁基膦kg千克L升LC-MS液相色谱-质谱法LPC溶血磷脂酰胆碱m多重峰MeCN乙腈MeOH甲醇mg毫克min分钟mL毫升mmol毫摩尔MMP基质金属蛋白酶MSMs’d通过LC-MS测量的质量MW分子量N.A.不可用NBSN-溴琥珀酰亚胺nBuOH正丁醇NMR核磁共振PBF磷酸盐缓冲福尔马林PBS磷酸盐缓冲盐水PCR聚合酶链反应Pd(PPh3)4四(三苯基膦)钯(0)Pd/C钯碳10％Pd2(dba)3三(二亚苄基丙酮)二钯(0)PdCl2dppf[1,1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)PEG聚乙二醇ppm百万分的一q四重峰QrtPCR定量实时PCRQTL定量性状位点r.t.室温RNA核糖核酸Rt保留时间s单峰sept七重峰t三重峰TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氢呋喃TOOS(N-乙基-N-(2-羟基-3-磺基丙基)-3-甲基苯胺钠盐二水合物TS烟草烟XantPhos4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨本发明化合物的合成制备实施例1.通用合成方法1.1合成方法概述其中Ry是卤素、NO2或-C(＝O)O烷基，RZ是R5或任选取代的烷基、链烯基或羰基。步骤i：方法A步骤ii：由以下方法之一组成B1(2个步骤)：使用异腈试剂接着与HCOOH反应的途径B2(2个步骤)：使用KCN接着与HCOOH反应的途径步骤iii：由以下方法之一组成C1：NaH作为碱在DMF中的烷基化C2：K2CO3作为碱在丙酮中的烷基化步骤iv：由以下方法之一组成D1：在酸条件下的脱甲酰化D2：在碱性条件下的脱甲酰化步骤v：由以下方法之一组成E1(2个步骤)：形成硫脲接着环化以得到噻唑衍生物E2：芳族或杂芳族亲核取代E3(3个步骤)：形成硫脲，甲基化，接着环化以得到二唑衍生物C1：NaH、DMF步骤vi：由以下方法之一或数个组成F1：Buchwald偶联F2：Suzuki偶联F3：Negishi偶联F4：铜介导的偶联F5：Boc脱保护F6：在过渡金属催化剂存在下用(H2)还原F7：Boc保护F8：烷基化F9a和F9b：酰胺键形成反应F10：还原性氨基化F11：磺酰化F12a和F12b：亲核取代F13：皂化F14：引入羟基甲基F15：引入三氟乙酰基F16a和F16b：卤化F17：铜介导的氰化F18：用硼氢化锂还原F19：合成唑啉步骤vii：由方法D之一组成步骤viii：由方法E或方法H之一组成步骤ix：由方法C之一组成步骤x：由一个或数个方法F组成步骤xi：由方法D之一组成步骤xii：由一个或数个方法E和F组成E1(2个步骤)：形成硫脲接着环化以得到噻唑衍生物E4：Buchwald偶联E5(2个步骤)：SNAr接着Suzuki偶联步骤xiii：由一个或数个方法F组成1.2.通用方法1.2.1.通用方法A：中间体Gen-1的合成在氩气下在0℃向氨基-吡啶衍生物(1当量)的MeCN溶液中加入NBS(0.5当量)。将反应混合物在室温搅拌1小时，接着冷却至0℃，随后再引入NBS(0.5当量)。将反应混合物在室温搅拌1小时，接着稀释于EtOAc中。有机层用NaHCO3饱和溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残留物稀释于DCM中，用1MNaOH溶液洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到中间体Gen-1。1.2.2.中间体Gen-1-a：2-氨基-5-溴-3-氟吡啶的说明性合成在氩气下在0℃向2-氨基-3-氟-吡啶(9.4g，83.1mmol，1当量)的MeCN(470mL)溶液中加入NBS(7.4g，41.5mmol，0.5当量)。将反应混合物在室温搅拌1小时，接着冷却至0℃，随后再引入NBS(7.39g，41.5mmol，0.5当量)。将反应混合物在室温搅拌1小时，接着稀释于EtOAc中。有机层用NaHCO3饱和溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残留物稀释于DCM中，用1NNaOH溶液洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到中间体Gen-1-a(2-氨基-5-溴-3-氟吡啶)。LC-MS：MW(计算值)：190(79Br),192(81Br)；m/zMW(实测值)：191(79BrM+1),193(81BrM+1)1.2.3.通用方法B1和B2：中间体Gen-2的合成1.2.3.1.通用方法B1步骤i)在氩气下向氨基-吡啶衍生物Gen-1(1当量)的nBuOH溶液中依次加入醛RzCHO(2.5当量)、MgCl2(0.04当量)和1,1,3,3-四甲基丁基异氰化物(1.15当量)。将反应混合物在130℃加热3.5小时，接着在真空中浓缩。将残留物分配于庚烷与水之间，搅拌15分钟并且在P65上过滤。所得固体接着用DCM溶解，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到预期胺。步骤ii)将以上制备的化合物(1当量)的甲酸溶液在80℃加热1小时。在真空中浓缩反应混合物。残留物接着在Et2O中研磨。将所形成的沉淀过滤，冲洗并且干燥，得到中间体Gen-2。1.2.3.2.中间体Gen-2-a：N-(6-溴-2-乙基-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-甲酰胺的说明性合成步骤i)在氩气下向2-氨基-3-氟-4-溴-吡啶(Gen-1-a)(2g，10.5mmol，1当量)的nBuOH(12mL)溶液中依次加入丙醛(1.9mL，26.2mmol，2.5当量)、MgCl2(40mg，0.42mmol，0.04当量)和1,1,3,3-四甲基丁基异氰化物(2.1mL，12mmol，1.15当量)。将反应混合物在130℃加热3.5小时，接着在真空中浓缩。将残留物分配于庚烷(10mL)与水(20mL)之间，搅拌15分钟并且在P65上过滤。所得固体接着用DCM溶解，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到相应胺。滤液用DCM进一步萃取，合并的有机层用水、1MNaOH溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，从而得到第二批预期胺。1HNMRδ(ppm)(400MHz,CDCl3)：8.11(1H,s),6.90(1H,d),2.85-2.80(1H,m),2.76(2H,q),1.67(2H,s),1.37(3H,t),1.16(6H,s),1.11(9H,s)。LC-MS：MW(计算值)：369(79Br),371(81Br)；m/zMW(实测值)：370(79BrM+1),372(81BrM+1)步骤ii)将胺(2.9g，7.83mmol，1当量)的甲酸(23mL)溶液在80℃加热1小时。反应混合物接着在真空中浓缩。将残留物在甲苯中研磨并且蒸发两次。将所得固体溶于Et2O中，搅拌45分钟，接着过滤，冲洗并且干燥，得到中间体Gen-2-a。1HNMRδ(ppm)(400MHz,CDCl3)：2个旋转异构体8.55(1H,s),8.15(1H,d),7.95(1H,s),7.76(1H,s),7.54-7.44(1H,m),7.13-6.96(3H,m),2.80(2H,q),2.74(2H,q),1.33(3H,t),1.31(3H,t)。LC-MS：MW(计算值)：285(79Br),287(81Br)；m/zMW(实测值)：286(79BrM+1),288(81BrM+1)1.2.3.3.通用方法B2步骤i)向氨基-吡啶衍生物Gen-1(1当量)的甲苯悬浮液中加入醛RzCHO(1当量)和苯并三唑(1当量)。将混合物在室温搅拌过夜。再加入醛试剂(0.06当量)和苯并三唑(0.06当量)。搅拌4小时后，加入氰化钾(1.2当量)，然后是EtOH。将反应混合物在室温搅拌5天。粗产物混合物接着用3MNaOH溶液猝灭。小心地在真空中蒸发溶剂。残留物用水和EtOAc稀释。水层用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将粗产物混合物溶解于EtOH中，并且在0℃小心地加入至乙酰氯(2.1当量)的EtOH溶液中。将所得反应混合物在室温搅拌过夜，接着浓缩至干燥，得到盐酸盐形式的相应咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基胺。步骤ii)将以上制备的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基胺盐酸盐(1当量)的甲酸溶液在90℃加热2小时。在真空中蒸发溶剂。将残留物溶解于水中。混合物用NaHCO3饱和溶液小心碱化，直至达至pH8-9。将所形成的固体过滤，用水和DIPE洗涤并且干燥，得到中间体Gen-2。1.2.3.4.中间体Gen-2-d：N-(6-溴-2-乙基-8-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-甲酰胺的说明性合成步骤i)在氮气下向在使用前预先用NaHCO3饱和溶液洗涤的2-氨基-5-溴-3-甲基吡啶(420g，2.24mol，1当量)的1.5L甲苯悬浮液中加入丙醛(248mL，3.36mol，1.5当量)和1H-苯并三唑(281g，2.36mol，1.05当量)。将所得混合物在室温搅拌4小时，随后加入3.5LEtOH和氰化钾(175g，2.70mol，1.2当量)。将反应混合物在室温进一步搅拌过夜并且在78℃搅拌2小时。在冷却至室温后，混合物通过加入2.5MNaOH溶液(3L)来猝灭。此试验以试剂量相同的四个批次进行，接着将粗混合物汇集在一起并且在真空中浓缩。剩余油状物用EtOAc(15L)稀释并且用2MNaOH溶液(2×2L)洗涤。水层用EtOAc(2×1L)萃取两次。合并的有机层接着经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗混合物溶解于EtOH(2L)中并且小心地加入至乙酰氯(1L，14.0mol，1.6当量)的EtOH(6L)溶液中。将所得反应混合物在室温搅拌过夜并且接着浓缩至干燥。将残留物在DCM(7L)中研磨3天，收集所形成的沉淀，用DCM(2×500mL)洗涤并且干燥，得到盐酸盐形式的6-溴-2-乙基-8-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基胺。1HNMRδ(ppm)(400MHz,DMSO)：8.70(1H,s),7.75(1H,s),4.86(3H,bs),2.81(2H,q),2.56(3H,s),1.56(3H,s)。LC-MS：MW(计算值)：253(79Br),255(81Br)；m/zMW(实测值)：254(79BrM+1),256(81BrM+1)步骤ii)将以上制备的6-溴-2-乙基-8-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基胺盐酸盐(785g，2.70mol，1当量)的甲酸(713mL，18.9mol，7当量)悬浮液加热至80℃达2小时。将粗混合物在真空中浓缩至低体积(约400mL)。将残留物溶于水(1L)和3MNaOH溶液(2L)中，并且用NaHCO3饱和溶液进一步碱化，直至停止发泡并且pH达到8-9。在匀化1小时的后，将沉淀过滤并且用水(2×300mL)洗涤。纯化通过溶解于甲苯和MeOH3:1的混合物(4L)中随后在真空中浓缩来实现。残留物在200mLMeOH和5LDIPE的混合物中研磨，倾析并且过滤所得悬浮液，得到N-(6-溴-2-乙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酰胺(中间体Gen-2-d)。旋转异构体A：1HNMRδ(ppm)(400MHz,DMSO)：10.2(1H,bs),8.36(1H,s),8.11(1H,s),7.21(1H,s),2.63-2.60(2H,m),2.56(3H,s),1.24-1.17(3H,m)旋转异构体B：1HNMRδ(ppm)(400MHz,DMSO)：8.51(1H,s),8.23(1H,s),8.11(1H,s),7.23(1H,s),2.63-2.60(2H,m),2.58(3H,s),1.24-1.17(3H,m)LC-MS：MW(计算值)：281(79Br),283(81Br)；m/zMW(实测值)：282(79BrM+1),284(81BrM+1)1.2.4.通用方法C1和C2：中间体Gen-3的合成1.2.4.1.通用方法C1向咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基胺衍生物(1当量)的DMF溶液中分批加入NaH(1.5当量)，然后加入烷基碘(1.4当量)。将反应混合物搅拌1小时，接着用水猝灭并且用EtOAc稀释。水层用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。残留物用DIPE研磨。将固体过滤，用DIPE冲洗并且干燥，得到预期中间体。1.2.4.2.中间体Gen3-b：N-(6-溴-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-甲基甲酰胺的说明性合成在室温历经30分钟向中间体Gen-2-b(673g，2.51mol，1当量)的DMF(6L)溶液中分批加入NaH(60％于油中的悬浮液，151g，3.76mol，1.5当量)。在加入期间内部温度增加至35℃，并且将反应混合物直接冷却至15℃。历经1小时滴加入碘甲烷(502g，3.53mol，1.4当量)。将反应混合物保持在20℃以下，搅拌1小时，接着用水(220mL)猝灭。在真空中蒸发溶剂。残留物用水(3L)和EtOAc(4L)稀释。水层用EtOAc(3×1L)萃取。合并的有机层用水(2×3L)和盐水(1.5L)洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。残留物用DIPE(2L)研磨。将固体过滤，用DIPE(2×1L)冲洗并且干燥，得到中间体Gen3-b。1HNMRδ(ppm)(400MHz,CDCl3)：7.92(1H,s),7.78(1H,s),7.33(1H,d),7.30(1H,d),3.25(3H,s),2.72(2H,q),1.35(3H,t)。LC-MS：MW(计算值)：281(79Br),283(81Br)；m/zMW(实测值)：284(81BrM+1)1.2.4.3.通用方法C2向咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基胺衍生物(1当量)的丙酮悬浮液中加入碳酸钾(3当量)和烷基碘(1.5当量至1.9当量)。将反应混合物在包含室温和回流温度之间的温度搅拌。如果在搅拌过夜后，反应不完全，则接着再引入烷基碘(0.07当量)并且继续搅拌1小时。将反应混合物过滤并且用丙酮和DCM洗涤。在真空中浓缩滤液，并且将残留物分配于DCM与水之间。水层用DCM进一步萃取。合并的有机层接着用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。固体在室温用Et2O研磨1小时，滤出并且干燥，得到预期中间体。1.2.4.4.中间体Gen-3-e：N-(6-溴-2-乙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-甲基甲酰胺的说明性合成向甲酰胺Gen-2-d(720g，2.55mol，1当量)的5L丙酮悬浮液中加入碳酸钾(1kg，7.66mol，3当量)和碘甲烷(700g，4.93mol，1.9当量)。将反应混合物加热至40℃过夜。接着再引入碘甲烷(25g，0.18mol，0.07当量)并且在40℃继续搅拌1小时。将反应混合物过滤并且用丙酮(2×300mL)和DCM(2×300mL)洗涤。在真空中浓缩滤液，并且将残留物分配于DCM(3L)与水(1L)之间。水层用DCM进一步萃取。合并的有机层接着用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。固体在室温用Et2O(1L)研磨1小时，滤出并且干燥，得到中间体Gen-3-e。旋转异构体A(主要)：1HNMRδ(ppm)(400MHz,CDCl3)：8.19(1H,s),7.78(1H,s),7.15(1H,s),3.24(3H,s),2.72(2H,q),2.59(3H,s),1.31(3H,t)旋转异构体B(次要)：1HNMRδ(ppm)(400MHz,CDCl3)：8.49(1H,s),7.65(1H,s),7.08(1H,s),3.36(3H,s),2.72(2H,q),2.59(3H,s),1.31(3H,t)LC-MS：MW(计算值)：295(79Br),297(81Br)；m/zMW(实测值)：296(79BrM+1),298(81BrM+1)1.2.5.通用方法D1和D2：中间体Gen-4的合成1.2.5.1.通用方法D1将4MHCl的二烷溶液或1.25MHCl的MeOH溶液(9当量)加入至咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲酰胺衍生物(1当量)的MeOH溶液中。将反应混合物在室温搅拌或回流3小时。再加入4MHCl溶液(1.5当量)，并且继续搅拌直至反应完成。反应混合物接着在真空中浓缩，得到预期中间体。1.2.5.2.中间体Gen-4-d：(6-溴-2-乙基-8-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-甲基-胺的说明性合成将中间体Gen-3-e(80g，270mmol，1当量)溶解于1.25MHCl的MeOH溶液(540mL，2.5当量)中，并且将所得混合物回流过夜。加入270mL1.25MHCl的MeOH溶液并且继续加热过夜。48小时后，再将70mL1.25MHCl的MeOH溶液引入反应混合物。维持加热过夜，直至转化完全。接着在真空中浓缩粗混合物，并且将残留物分配于EtOAc(300mL)与水(700mL)之间。加入NaHCO3饱和溶液直至pH达到8-9。水层用EtOAc(2×300mL)萃取两次。合并的有机层接着用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到游离碱形式的中间体Gen-4-d(6-溴-2-乙基-8-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-甲基-胺)。1HNMRδ(ppm)(400MHz,CDCl3)：8.05(1H,s),7.04(1H,s),2.84-2.78(5H,m),2.60(3H,s),1.35(3H,t)LC-MS：MW(计算值)：267(79Br),269(81Br)；m/zMW(实测值)：268(79BrM+1),270(81BrM+1)1.2.5.3.通用方法D2将10MKOH水溶液(15当量)加入至咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲酰胺衍生物(1当量)的MeOH溶液中。将反应混合物在室温搅拌3小时，接着用盐水猝灭，并且在真空中除去MeOH。剩余水相用DCM萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到游离碱形式的预期中间体。1.2.5.4.中间体Gen-4-a：(6-溴-2-乙基-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-甲基-胺的说明性合成将10MKOH水溶液(25mL，250mmol，15当量)加入至咪唑并-吡啶中间体Gen-3-a(5g，16.67mmol，1当量)的25mLMeOH溶液中。将反应混合物在室温搅拌3小时，接着用盐水猝灭，并且在真空中除去MeOH。剩余水相用DCM萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到游离碱形式的中间体Gen-4-a。LC-MS：MW(计算值)：271(79Br),273(81Br)；m/z(实测值)：272(79BrM+1),274(81BrM+1)1.2.6.通用方法E1、E2、E3和C：中间体Gen-5的合成1.2.6.1.通用方法E1步骤i)向咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基胺衍生物(1当量)的DCM悬浮液中加入TEA(4.5当量)。将混合物在室温搅拌30分钟，接着加入Fmoc-异硫氰酸酯(1.3当量)。将所得溶液在室温搅拌3小时。接着引入哌啶(3.2当量)并且将反应混合物在室温搅拌过夜。将水加入至溶液中并且分离各层。水层用DCM/MeOH萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱或结晶获得预期产物，得到相应硫脲。步骤ii)将以上制备的硫脲(1当量)加入至相应溴苯乙酮Gen-11或市售产品(1.3当量)的EtOH溶液中。将反应混合物在回流下搅拌3小时，接着在真空中浓缩。将粗产物在热EtOAc中研磨并且搅拌30分钟，将其冷却至室温，滤出并且用EtOAc冲洗，得到预期中间体Gen-5。1.2.6.2.中间体Gen-5-b：(6-溴-2-乙基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-胺的说明性合成步骤i)向中间体Gen-4-b(170g，520mmol，1当量)的DCM(3L)悬浮液中加入三乙胺(325mL，2.34mol，4.5当量)。将混合物在室温搅拌30分钟，接着加入Fmoc-异硫氰酸酯(190g，676mmol，1.3当量)。将所形成的溶液在室温搅拌3小时。将哌啶(164mL，1.66mol，3.2当量)加入至溶液中，并且将反应混合物在室温搅拌过夜。将水(1.5L)加入至溶液中并且分离各层。水层用DCM/MeOH萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。残留物用MeCN研磨，过滤并且用MeCN和Et2O冲洗，得到相应硫脲。1HNMRδ(ppm)(400MHz,CDCl3)：7.88(1H,s),7.32(1H,d),7.30(1H,d),3.67(3H,s),2.75(2H,q),1.33(3H,t)。LC-MS：MW(计算值)：312(79Br),314(81Br)；m/zMW(实测值)：313(79BrM+1),315(81BrM+1)步骤ii)将以上制备的硫脲(62.5g，180mmol，1当量)加入至2-溴-4’-氟苯乙酮(50.7g，233mmol，1.3当量)的EtOH(1.5L)溶液中。将反应混合物在回流下搅拌3小时，接着在真空中浓缩。将粗产物在热EtOAc中研磨并且搅拌30分钟，将其冷却至室温，滤出并且用EtOAc冲洗，得到中间体Gen-5-b。1HNMRδ(ppm)(400MHz,MeOD)：8.75(1H,s),7.98(2H,dd),7.83-7.75(3H,m),7.14-7.03(3H,m),3.63(3H,s),2.86(2H,q),1.36(3H,t)。LC-MS：MW(计算值)：430(79Br),432(81Br)；m/zMW(实测值)：431(79BrM+1),433(81BrM+1)1.2.6.3.通用方法E2在氩气下向咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基胺衍生物(1当量)和卤代杂芳基衍生物(1.2当量)的THF溶液中加入NaH(3当量)。将反应混合物在90℃加热过夜。在冷却至室温的后，混合物通过加入水来缓慢猝灭并且接着用EtOAc稀释。分离有机层，并且用EtOAc萃取水层。合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。残留物通过硅胶色谱或通过结晶纯化以得到预期中间体。1.2.6.4.中间体Gen-5-t：2-[(6-溴-2-乙基-8-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-甲基-氨基]-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-甲腈的说明性合成在氩气下向胺Gen-4-d(4.4g，16.6mmol，1当量)的THF(44mL)溶液中缓慢加入NaH(60％在油悬浮液中，2.0g，50.0mmol，3当量)。将反应混合物在90℃加热30分钟，接着冷却至40℃，随后加入氯噻嗪Gen-12-a(4.74g，19.9mmol，1.2当量)。将反应混合物在90℃搅拌过夜。在冷却至室温后，混合物通过加入水来缓慢猝灭并且接着用EtOAc稀释。分离有机层，并且用EtOAc萃取水层。合并的有机层接着用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。残留物在Et2O中研磨，过滤并且用Et2O和MeCN洗涤。在MeCN(180mL)中进行重结晶，得到中间体Gen-5-t(2-[(6-溴-2-乙基-8-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-甲基-氨基]-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-甲腈)。1HNMRδ(ppm)(400MHz,CDCl3)：8.15(2H,dd),7.80(1H,s),7.22-7.14(3H,m),3.62(3H,s),2.77(2H,q),2.64(3H,s),1.35(3H,t)LC-MS：MW(计算值)：469(79Br),471(81Br)；m/zMW(实测值)：470(79BrM+1),472(81BrM+1)1.2.6.5.通用方法E3步骤i)向咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基胺衍生物(1当量)的DCM悬浮液中加入TEA(4.5当量)。将混合物在室温搅拌直至溶解，接着加入Fmoc-异硫氰酸酯(2.2当量)。将所得溶液在室温搅拌过夜。接着引入哌啶(5当量)，并且将反应混合物在室温搅拌4小时。将水加入至溶液中并且分离各层。用DCM萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩，得到预期硫脲。步骤ii)将以上制备的硫脲(1当量)溶解于丙酮和MeOH中，加入NaHCO3(1当量)和MeI(6当量)，将反应混合物在60℃搅拌3小时。接着经2天在室温搅拌反应混合物。接着在真空中浓缩反应混合物，将残留物溶解于DCM和MeOH的混合物中。滤出固体，并且在真空中浓缩滤液。残留物通过硅胶色谱(用DCM/MeOH：100/0至90/10洗脱)纯化，得到预期甲基硫脲。步骤iii)将TEA(3当量)加入至以上制备的甲基硫脲(1当量)的EtOH溶液中，然后加入芳基偕胺肟衍生物(2当量)，接着经2天在80℃搅拌反应混合物。反应混合物通过加入NaHCO3饱和溶液来猝灭并且用DCM萃取三次。合并有机相，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化，得到预期中间体。1.2.6.6.中间体Gen-5-ae：(6-溴-2-乙基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-[3-(4-氟-苯基)-[1,2,4]二唑-5-基]-甲基-胺的说明性合成步骤i)向Gen-4-b的盐酸盐(11.6g，35.5mmol，1当量)的250mLDCM悬浮液中加入TEA(20.49mL，147.1mmol，4.5当量)。将混合物在室温搅拌直至出现完全溶解，接着加入Fmoc-异硫氰酸酯(21.95g，74.5mmol，2.2当量)。将所得溶液在室温搅拌过夜。接着引入哌啶(17.52mL，177.0mmol，5当量)，并且将反应混合物在室温搅拌4小时。将水加入至溶液中并且分离各层。用DCM萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩，得到预期硫脲。步骤ii)将以上制备的硫脲(500mg，1.59mmol，1当量)溶解于150mL丙酮和30mLMeOH中，加入NaHCO3(134mg，1.59mmol，1当量)和MeI(1.36g，9.58mmol，6当量)，将反应混合物在60℃搅拌3小时。接着经2天在室温搅拌反应混合物。反应混合物接着在真空中浓缩，并且将残留物溶解于DCM和MeOH(9/1)的混合物中。滤出固体，并且在真空中浓缩滤液。残留物通过硅胶色谱(用DCM/MeOH：100/0至90/10洗脱)纯化，得到预期甲基硫脲。LC-MS：MW(计算值)：326(79Br),328(81Br)；m/z(实测值)：327(79BrM+1),329(81BrM+1)步骤iii)将TEA(0.383mL，2.75mmol，3当量)加入至以上制备的甲基硫脲(300mg，0.917mmol，1当量)的10mLEtOH溶液中，然后加入4-氟苄胺肟(283mg，1.833mmol，2当量)，接着经2天在80℃搅拌反应混合物。反应混合物通过加入NaHCO3饱和溶液(100mL)来猝灭并且用20mLDCM萃取三次。合并有机相，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。残留物通过硅胶色谱(用DCM/MeOH：100/0至95/5洗脱)纯化，得到中间体Gen-5-ae。LC-MS：MW(计算值)：415(79Br),417(81Br)；m/z(实测值)：416(79BrM+1),418(81BrM+1)1.2.6.7.通用方法C1中间体Gen-5根据先前所述通用方法C1由中间体Gen-7制备1.2.7.通用方法F、E1、E4和E5：中间体Gen-10的合成1.2.7.1.通用方法F11.2.7.1.1.通用方法F1a在氩气下向6-卤素-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基胺衍生物(1当量)的甲苯溶液中依次加入相应胺(5当量)、叔丁醇钠(2当量)，并且接着加入配体(0.13当量)和钯催化剂(0.1当量)。将反应混合物在115℃加热直至完成。在冷却至室温后，在P65上过滤粗产物，残留物用EtOAc洗涤，并且滤液接着在真空中浓缩。粗产物通过硅胶色谱纯化，得到预期中间体。1.2.7.1.2.中间体Gen-10-i：2-((2-乙基-6-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的说明性合成在氩气下向溴化物Gen-5-e(300mg，0.66mmol，1当量)的甲苯(6mL)溶液中依次加入哌嗪(283mg，3.28mmol，5当量)、叔丁醇钠(126mg，1.31mmol，2当量)，并且接着加入JohnPhos(26mg，0.085mmol，0.13当量)和Pd2(dba)3(60mg，0.065mmol，0.1当量)。将反应混合物在115℃加热45分钟。在冷却至室温后，在P65上过滤粗产物，残留物用EtOAc洗涤，并且滤液接着在真空中浓缩。粗产物通过硅胶色谱(用DCM/MeOH/7NNH3/MeOH：100/0/0至100/8/1洗脱)纯化，得到中间体Gen-10-i。1HNMRδ(ppm)(400MHz,CDCl3)：8.08(1H,dd),7.50(1H,d),7.46-7.31(2H,m),7.21-7.11(3H,m),3.61(3H,s),3.06(8H,bs),2.73(2H,q),1.33(3H,t)。LC-MS：MW(计算值)：461；m/zMW(实测值)：462(M+1)1.2.7.1.3.通用方法F1b在氩气下向6-卤素-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基胺衍生物(1当量)的甲苯溶液中依次加入相应胺(1.1至1.5当量)、叔丁醇钠(1.18至2当量)，并且接着加入JohnPhos、XantPhos或DavePhos(0.06至0.1当量)和Pd2(dba)3(0.02至0.05当量)。将反应混合物在115℃加热直至完成。在冷却至室温后，在P65上过滤粗产物，残留物用EtOAc洗涤，并且在真空中浓缩滤液。粗产物通过硅胶色谱纯化，得到预期中间体。1.2.7.1.4.4-(3-{[5-氰基-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-2-乙基-8-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的说明性合成在氩气下向中间体Gen-5-t(24.2g，51.5mmol，1当量)的甲苯溶液中依次加入N-Boc哌嗪(14.4g，77.3mmol，1.5当量)、叔丁醇钠(9.9g，103mmol，2当量)、JohnPhos(1.54g，5.15mmol，0.1当量)和Pd2(dba)3(2.36g，2.58mmol，0.05当量)。将反应混合物在115℃加热1小时。在冷却至室温后，在P65上过滤粗产物，并且将残留物溶解于EtOAc中并且用水洗涤。有机层用盐水进一步洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。粗产物通过硅胶色谱(用庚烷/EtOAc：90/10至20/80洗脱)纯化，得到预期产物。1HNMRδ(ppm)(400MHz,CDCl3)：8.16(2H,dd),7.17(2H,appt),6.99(2H,bs),3.62-3.53(4H,m),3.60(3H,s),3.04-2.93(4H,m),2.74(2H,q),2.62(3H,s),1.47(9H,s),1.33(3H,t)。LC-MS：MW(计算值)：575；m/zMW(实测值)：576(M+1)1.2.7.2.通用方法F2在氩气下向溴化物Gen-5-b(21.6g，45.1mmol，1当量)在混合物二烷/水(300mL/75mL)中的溶液中依次加入碳酸钠(14.3g，135mmol，3当量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(18.1g，58.6mmol，1.3当量)，并且接着加入Pd(PPh3)4(3.91g，3.38mmol，0.075当量)。将反应混合物在85℃加热3小时。在冷却至室温后，在Clarcel上过滤粗产物并且在真空中浓缩滤液。残留物通过硅胶色谱纯化，得到预期中间体。1.2.7.3.4-(2-乙基-3-{[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯的说明性合成在氩气下向溴化物Gen-5-b(21.6g，45.1mmol，1当量)在二烷/水(300mL/75mL)混合物中的溶液中依次加入碳酸钠(14.3g，135mmol，3当量)、相应硼酸酯(18.1g，58.6mmol，1.3当量)，并且接着加入Pd(PPh3)4(3.91g，3.38mmol，0.075当量)。将反应混合物在85℃加热3小时直至完成。在冷却至室温后，在真空中浓缩反应混合物。将粗产物分配于EtOAc与水之间。水层用EtOAc萃取两次。合并的有机层接着用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。残留物接着通过硅胶色谱(用DCM/MeOH100/0至97/3洗脱)纯化，得到预期化合物。LC-MS：MW(计算值)：533；m/zMW(实测值)：534(M+1)1.2.7.4.通用方法F3在氩气下向6-卤素-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基胺衍生物(1当量)的DMA溶液中依次加入碘化亚铜(0.25当量)、PdCl2dppf(0.1当量)和相应有机锌化合物(1.3当量)的DMA溶液。将反应混合物在80℃加热3小时，接着再加入相应有机锌化合物(0.6当量)的DMA溶液。在80℃继续搅拌过夜。在冷却至室温后，在P65上过滤粗产物，残留物用EtOAc洗涤，并且滤液用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。粗产物通过硅胶色谱纯化，得到预期中间体。1.2.7.5.4-(3-{[5-氰基-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-2-乙基-8-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的说明性合成在氩气下向溴化物Gen-5-t(600mg，1.28mmol，1当量)的DMA(4.4mL)溶液中依次加入碘化亚铜(61mg，0.32mmol，0.25当量)、PdCl2dppf(93mg，0.13mmol，0.1当量)和相应有机锌化合物(由4-碘-Boc-哌啶制备(Corley等人，2004))的DMA(1M，在DMA中，1.66mL，1.66mmol，1.3当量)溶液。将反应混合物在80℃加热3小时，接着再加入相应有机锌化合物(0.5mL，0.5mmol，0.6当量)的DMA溶液。在80℃继续搅拌过夜。在冷却至室温后，在P65上过滤粗产物，残留物用EtOAc洗涤，并且滤液用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。粗产物通过硅胶色谱(庚烷/EtOAc100/0至50/50洗脱)纯化，得到预期化合物。LC-MS：MW(计算值)：574；m/zMW(实测值)：575(M+1)1.2.7.6.通用方法F4在氩气下向6-卤素-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基胺衍生物(1当量)、碳酸钾(2至3当量)、相应胺(1.2至2当量)和CuI(0.1至0.2当量)的DMF悬浮液中加入反式-1,2-二氨基环己烷(0.2至0.4当量)，并且接着将反应混合物在85℃与100℃之间加热过夜。在冷却至室温后，粗产物在硅藻土上过滤，并且残留物用EtOAc洗涤。滤液用NaHCO3饱和溶液洗涤，分离两相，并且用EtOAc洗涤水相两次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。粗产物通过硅胶色谱纯化，得到预期中间体。1.2.7.7.化合物62：4-(2-乙基-3-{[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的说明性合成在氩气下向Gen-5-b(600mg，1.391mmol，1当量)、碳酸钾(577mg，4.173mmol，3当量)、3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(557mg，2.78mmol，2当量)和CuI(53mg，0.278mmol，0.2当量)的DMF(4mL)悬浮液中加入1,2-二氨基环己烷(67μL，0.56mmol，0.4当量)，并且接着将反应混合物在100℃加热过夜。在冷却至室温后，粗产物在硅藻土上过滤，并且残留物用EtOAc洗涤。滤液用NaHCO3饱和溶液洗涤，分离两相，并且用EtOAc洗涤水相两次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。粗产物通过硅胶色谱纯化，得到预期化合物。LC-MS：MW(计算值)：550；m/zMW(实测值)：551(M+1)1.2.7.8.通用方法F5(Boc除去)1.2.7.8.1.通用方法F5a向boc保护的胺(1当量)的DCM溶液中加入TFA(10当量)。将反应混合物在室温搅拌直至完成。接着将反应混合物分配于DCM与水之间。水层用DCM洗涤两次。将饱和Na2CO3溶液加入至水层中，直至pH达到8-9并且用DCM萃取两次。合并的有机层接着用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到预期中间体。1.2.7.8.2.化合物177：[6-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-2-乙基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-胺的说明性合成[1-(2-乙基-3-{[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-氮杂环丁烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯使用方法F1b，由中间体Gen-5-b和3-N-Boc-氨基-氮杂环丁烷制备。向该化合物(200mg，0.383mmol，1当量)的DCM(3mL)溶液中加入TFA(291μL，3.827mmol，10当量)。将反应混合物在室温搅拌2.5天，接着将反应混合物分配于DCM与水之间。水层用DCM洗涤两次。将饱和Na2CO3溶液加入至水层中，直至pH达到8-9并且用DCM萃取两次。合并的有机层接着用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到预期化合物。LC-MS：MW(计算值)：422；m/zMW(实测值)：423(M+1)1.2.7.8.3.通用方法F5b向boc保护的胺(1当量)的MeOH溶液中加入2NHCl的Et2O溶液或4MHCl的二烷溶液或1.25MHCl的MeOH溶液(6当量)。将反应混合物在室温搅拌直至完成，接着在真空中浓缩。将残留物分配于EtOAc与水之间。水层用EtOAc萃取两次。将2NNaOH溶液加入至水层中，直至pH达到8-9，并且进行使用EtOAc的进一步萃取。合并的有机层接着用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到中间体Gen-10。1.2.7.8.4.化合物1：2-[(2-乙基-8-甲基-6-哌嗪-1-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-甲基-氨基]-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-甲腈的说明性合成4-(3-{[5-氰基-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-2-乙基-8-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯使用Boc-哌嗪和方法F1b，由中间体Gen-5-t制备。向4-(3-{[5-氰基-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-2-乙基-8-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(24.4g，42mmol，1当量)的MeOH(100mL)溶液中加入2MHCl的Et2O溶液(127mL，254mmol，6当量)。将反应混合物在室温搅拌3.5小时，接着在真空中浓缩。将残留物分配于EtOAc与水之间。水层用EtOAc萃取两次。将2MNaOH溶液加入至水层中，直至pH达到8-9，并且进行使用EtOAc的进一步萃取。合并的有机层接着用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。固体在室温用庚烷(100mL)研磨过夜，滤出，用庚烷和Et2O洗涤，并且干燥，得到预期化合物。1HNMRδ(ppm)(400MHz,CDCl3)：8.17(2H,dd),7.18(2H,appt),6.99(2H,bs),3.61(3H,s),3.09-2.98(8H,m),2.75(2H,q),2.61(3H,s),1.34(3H,t)。LC-MS：MW(计算值)：475；m/zMW(实测值)：476(M+1)1.2.7.9.通用方法F6向咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基胺衍生物(1当量)在含AcOH(0至0.05当量)的混合物THF/MeOH中的溶液中加入PtO2(15％)或Pd/C(10％)。将烧瓶抽空并且用氩气回填。接着将反应抽空并且用H2回填，并且在室温在大气压下搅拌直至完成。粗产物通过Clarcel垫过滤并且用MeOH洗涤。在减压下浓缩滤液。将残留物纯化至硅胶色谱，得到预期化合物。1.2.7.10.4-(2-乙基-3-{[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的说明性合成4-(2-乙基-3-{[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯使用方法F2由中间体Gen-5-b和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯制备。向4-(2-乙基-3-{[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(60.0g，97mmol，1当量)在含AcOH(0.279mL，4.83mmol，0.05当量)的THF(750mL)和MeOH(750mL)的混合物中的溶液中加入Pd/C(10.3g，9.67mmol，0.1当量)。抽空烧瓶并且用氩气回填。接着将反应抽出并且用H2回填，并且在室温在大气压下搅拌过夜。粗产物通过Clarcel垫过滤并且用MeOH洗涤。在减压下浓缩滤液。将残留物纯化至硅胶色谱，得到预期化合物。LC-MS：MW(计算值)：535；m/zMW(实测值)：536(M+1)1.2.7.11.通用方法F7向氨基衍生物的DCM溶液中加入TEA(5当量)，然后是Boc2O(0.9当量)。将反应混合物在室温搅拌1.5小时，接着用DCM稀释。分离有机层，并且用DCM萃取水层。合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到相应中间体。1.2.7.12.4-(2-乙基-3-甲基氨基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的说明性合成(2-乙基-6-哌啶-4-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-甲基-胺通过连续方法F2(使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯)、F6和D1由中间体Gen-3-b制备。向(2-乙基-6-哌啶-4-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-甲基-胺(1.67g，4.15mmol，1当量)的DCM(35mL)溶液中加入TEA(2.9mL，20.7mmol，5当量)，然后是Boc2O(815mg，3.74mmol，0.9当量)。将反应混合物在室温搅拌1.5小时，接着用DCM稀释。分离有机层，并且用DCM萃取水层。合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到预期化合物。LC-MS：MW(计算值)：358；m/zMW(实测值)：359(M+1)1.2.7.13.通用方法F8向氨基衍生物(1当量)的MeCN溶液中加入碳酸钾(2当量)或TEA(5当量)和卤化衍生物Gen-13(或市售产品)(1.5当量)。将反应混合物在70℃和回流之间加热1.5小时至6小时，接着冷却至室温。反应混合物用水猝灭并且用EtOAc稀释。水层用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化，得到预期化合物。如果产物沉淀在反应混合物中，则使用以下处理：在冷却至室温后，过滤反应混合物。固体用MeCN、水洗涤，并且在真空中干燥，得到预期产物。1.2.7.14.化合物2：2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的说明性合成向胺化合物1(12.6g，27mmol，1当量)的100mLMeCN溶液中加入碳酸钾(7.3g，53mmol，2当量)和Gen13-a(5.2g，34mmol，1.3当量)。将反应混合物回流5.5小时，接着冷却至室温并且搅拌40小时。过滤粗产物并且用MeCN洗涤。接着将收集的沉淀悬浮于300mL水中，搅拌1小时，过滤，并且最后用水和MeCN洗涤。所获得的固体在真空中干燥48小时，得到化合物2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm8.20-8.12(2H,m),7.22-7.13(2H,m),6.99(2H,s),4.68(1H,m),4.43(1H,dd),4.26(1H,dd),4.14-4.05(1H,m),3.88(1H,dd),3.61(3H,s),3.58-3.52(1H,m),3.14-3.02(6H,m),2.74(2H,q),2.70-2.62(4H,m),2.59(3H,s),1.33(3H,t)LC-MS：MW(计算值)：588；m/zMW(实测值)：589(M+1)1.2.7.15.通用方法F91.2.7.15.1.通用方法F9a向酸(1.1当量)的DCM溶液中加入HOBT(1.2当量)和EDC.HCl(1.2当量)。将反应混合物在室温搅拌45分钟，接着加入所制备的胺(1当量)在含TEA(3当量)的DCM中的溶液。将反应混合物在室温搅拌直至完成，接着加入水和1MHCl溶液，水层用DCM萃取，有机层用饱和Na2CO3溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化，得到预期化合物。1.2.7.15.2.化合物205：1-苄基-4-[4-(2-乙基-3-{[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-哌嗪-1-羰基]-吡咯烷-2-酮的说明性合成向1-苄基-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(38mg，0.173mmol，1.1当量)的DCM(3mL)溶液中加入HOBT(25mg，0.188mmol，1.2当量)和EDC.HCl(36mg，0.188mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温搅拌45分钟，接着加入溶解于含TEA(65μL，0.471mmol，3当量)的DCM(1mL)中的Gen-10-e(80mg，0.157mmol，1当量)。将反应混合物在室温搅拌过夜，接着加入水和1MHCl溶液，水层用DCM萃取，有机层用饱和Na2CO3溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化，得到化合物205LC-MS：MW(计算值)：637；m/zMW(实测值)：638(M+1)1.2.7.15.3.通用方法F9b向胺(1当量)的DCM溶液中加入TEA(4至5当量)，然后是酰氯衍生物(1.2至2当量)。将反应混合物在室温搅拌直至完成，接着用水猝灭，并且水层用DCM萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化，得到预期化合物。1.2.7.15.4.化合物48：1-{3-[4-(2-乙基-3-{[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-哌嗪-1-羰基]-吡咯烷-1-基}-乙酮的说明性合成向化合物47(30mg，0.049mmol，1当量)的DCM(2mL)溶液中加入TEA(34μL，0.247mmol，5当量)，然后是乙酰氯(7μL，0.099mmol，2当量)。将反应混合物在室温搅拌2小时，接着用水猝灭，并且水层用DCM萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化，得到化合物48LC-MS：MW(计算值)：575；m/zMW(实测值)：576(M+1)1.2.7.16.通用方法F10向适当胺(1.0当量)的MeOH溶液中加入TEA(0至3当量)、乙酸(若需要，0至3当量)和醛或酮(1.5至2当量)。将反应混合物在室温搅拌10分钟，接着加入NaBH3CN(1.5至3当量)。将反应混合物在室温搅拌过夜，接着在真空中浓缩。将残留物溶解于DCM和水的混合物中，分离两相并且用DCM萃取水相。合并的有机层用饱和Na2CO3溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化，得到预期化合物。1.2.7.17.化合物217：[6-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-乙基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-胺的说明性合成向胺Gen-10-c(40mg，0.085mmol，1.0当量)的MeOH(2mL)溶液中加入TEA(35μL，0.254mmol，3当量)和苯甲醛(17μL，0.169mmol，2当量)。将反应混合物在室温搅拌10分钟，接着加入NaBH3CN(158mg，0.254mmol，3当量)。将反应混合物在室温搅拌过夜，接着在真空中浓缩。将残留物溶解于DCM和水的混合物中，分离两相并且用DCM萃取水相。合并的有机层用饱和Na2CO3溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化，得到化合物217。LC-MS：MW(计算值)：525；m/zMW(实测值)：526(M+1)1.2.7.18.通用方法F11在0℃向适当胺(1当量)的DCM溶液中加入TEA(3当量)和磺酰氯(1.3至2当量)。将反应混合物在室温搅拌直至完成。粗产物用水猝灭并且用DCM稀释，用DCM萃取水层。合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化，得到预期化合物。1.2.7.19.化合物80：N-(2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺的说明性合成在0℃向先前制备的胺Gen-10-c(2.9g，6.7mmol，1当量)的DCM溶液中加入TEA(2.8mL，20.1mmol，3当量)和甲磺酰氯(1.03mL，13.3mmol，2当量)。将反应混合物在室温搅拌3小时。粗产物用水猝灭并且用DCM稀释，用DCM萃取水层。合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。残留物通过硅胶色谱(洗脱DCM/MeOH90/10)纯化，得到化合物80。LC-MS：MW(计算值)：513；m/zMW(实测值)：514(M+1)1.2.7.20.通用方法F121.2.7.20.1.通用方法F12a向相应亲核试剂(2至6当量)的THF或DMF溶液中加入NaI或KI(催化量)和含有卤代烷基的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基胺衍生物Gen-10(1当量)。在相应亲核胺作为盐酸盐时，将胺与K2CO3(5至6当量)在溶剂中预混10分钟，随后加入催化剂和含有卤代烷基的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基胺衍生物。将反应混合物在80℃和150℃之间在微波辐射下或在热条件中加热1.5至3小时。在冷却后，将水和EtOAc加入至反应混合物中，水层用EtOAc萃取两次。合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化，得到预期化合物。1.2.7.20.2.化合物89：{2-乙基-6-[1-(3-吡咯烷-1-基-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-胺的说明性合成向吡咯烷(36μL，0.434mmol，5当量)的THF(3mL)溶液中加入NaI(2mg，催化量)和化合物86(50mg，0.087mmol，1当量)。将反应混合物在150℃在微波辐射下加热2小时。在冷却后，将水和EtOAc加入至反应混合物中，水层用EtOAc萃取两次。合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化，得到化合物89。LC-MS：MW(计算值)：610；m/zMW(实测值)：611(M+1)1.2.7.20.3.化合物131：{2-(3,3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-1-[4-(2-乙基-3-{[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-哌啶-1-基]-乙酮的说明性合成向3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(40mg，0.31mmol，2当量)的DMF(1.5mL)溶液中加入K2CO3(111mg，0.80mmol，5当量)，将反应混合物在室温搅拌10分钟，接着加入KI(4mg，催化量)和2-氯-1-[4-(2-乙基-3-{[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-哌啶-1-基]-乙酮(1当量)。将反应混合物在80℃在热条件中加热2小时。在冷却后，将水和EtOAc加入至反应混合物中，水层用EtOAc萃取两次。合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化，得到化合物131。LC-MS：MW(计算值)：568；m/zMW(实测值)：569(M+1)1.2.7.20.4.通用方法F12b向含有卤代烷基的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基胺衍生物(1当量)的DMF溶液中加入乙酸钾(3当量)，将反应混合物在90℃加热4小时至过夜。在冷却后，将水和EtOAc加入至反应混合物中，水层用EtOAc萃取两次。合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化，得到预期化合物。1.2.7.20.5.化合物74：乙酸3-[4-(2-乙基-3-{[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-磺酰基]-丙酯的说明性合成向{6-[1-(3-氯-丙-1-磺酰基)-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基]-2-乙基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-胺(105mg，0.183mmol，1当量)的DMF(3mL)溶液中加入乙酸钾(54mg，0.549mmol，3当量)，将反应混合物在90℃加热4小时。在冷却后，将水和EtOAc加入至反应混合物中，水层用EtOAc萃取两次。合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化，得到化合物74。LC-MS：MW(计算值)：597；m/zMW(实测值)：598(M+1)1.2.7.21.通用方法F13向相应酯(1当量)在EtOH或THF/水的混合物中的溶液中加入过量NaOH1N或LiOH(5当量)溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜，接着在真空中浓缩，并且将残留物溶解于DCM和水的混合物中。水层用DCM萃取两次，合并的有机层用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化，得到预期化合物。1.2.7.22.化合物94：3-[4-(2-乙基-3-{[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-哌啶-1-磺酰基]-丙-1-醇的说明性合成向化合物93(1.14g，1.901mmol，1当量)的EtOH(15mL)溶液中加入过量NaOH1N(10mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜，接着在真空中浓缩，并且将残留物溶解于DCM和水的混合物中。水层用DCM萃取两次，合并的有机层用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化，得到化合物94。LC-MS：MW(计算值)：557；m/zMW(实测值)：558(M+1)1.2.7.23.通用方法F14向噻唑衍生物(1当量)的THF溶液中加入甲醛(48当量)、TEA(5.9当量)和水。将反应混合物在微波辐射下加热至140℃达2.5小时。粗产物混合物用水和NH3水溶液猝灭。水层用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化，得到预期化合物。1.2.7.24.化合物147：(2-((2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-基)甲醇的说明性合成向化合物80(500mg，0.97mmol，1当量)的THF(3.5mL)溶液中加入甲醛(37％，在水中，3.5mL，47mmol，48当量)、TEA(800μL，5.75mmol，5.9当量)和水(3.5mL)。将反应混合物在微波辐射下加热至140℃达2.5小时。粗混合物用水和NH3水溶液猝灭。水层用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。残留物接着通过硅胶色谱(用DCM/MeOH：100/0至97/3洗脱)纯化，得到化合物147。LC-MS：MW(计算值)：543；m/zMW(实测值)：544(M+1)1.2.7.25.通用方法F15在0℃向噻唑衍生物(1当量)的吡啶溶液中缓慢加入三氟乙酸酐(6当量)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，接着分配于DCM与水之间。分离有机相。用DCM萃取水层。合并的有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化，得到预期化合物。1.2.7.26.化合物160：1-(2-((2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-基)-2,2,2-三氟乙酮的说明性合成在0℃向化合物80(80mg，0.16mmol，1当量)的吡啶(5mL)溶液中缓慢加入三氟乙酸酐(150μL，0.93mmol，6当量)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，接着分配于DCM与水之间。分离有机相。用DCM萃取水层。合并的有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。残留物通过硅胶色谱(用DCM/MeOH：100/0至95/5洗脱)纯化，得到化合物160。LC-MS：MW(计算值)：609；m/zMW(实测值)：610(M+1)1.2.7.27.通用方法F161.2.7.27.1.通用方法F16a向噻唑衍生物(1当量)的DCM溶液中加入聚合物支持的溴化物(1.1当量)。在室温将混合物剧烈搅拌4小时。过滤粗混合物，残留物用DCM和MeOH洗涤。滤液在真空中浓缩，接着用DCM稀释，用NaHCO3饱和溶液、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩，得到预期化合物。1.2.7.27.2.2-[4-(3-{[5-溴-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-2-乙基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-哌嗪-1-基]-1-(3-羟基甲基-环丁基)-乙酮的说明性合成向化合物34(200mg，0.36mmol，1当量)的DCM(7.5mL)溶液中加入聚合物支持的溴化物(1.2-1.8mmol/g，244mg，0.39mmol，1.1当量)。在室温将混合物剧烈搅拌4小时。过滤粗混合物；残留物用DCM和MeOH洗涤。滤液在真空中浓缩，接着用DCM稀释，用NaHCO3饱和溶液、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩，得到预期化合物。LC-MS：MW(计算值)：641(79Br),643(81Br)；m/zMW(实测值)：642(79BrM+1),644(81BrM+1)1.2.7.27.3.通用方法F16b向噻唑衍生物(1当量)的MeCN溶液中分批加入selectfluor(1.2当量)。将混合物在室温搅拌20小时至2天。在真空中浓缩粗混合物，将残留物溶解于EtOAc和水的混合物中。水层用EtOAc萃取两次，合并的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化，得到预期化合物。1.2.7.27.4.化合物95：3-[4-(2-乙基-3-{[5-氟-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-哌啶-1-磺酰基]-丙-1-醇的说明性合成向化合物94(90mg，0.161mmol，1当量)的MeCN(5mL)溶液中分批加入selectfluor(69mg，0.194mmol，1.2当量)。将混合物在室温搅拌2天。在真空中浓缩粗混合物，将残留物溶解于EtOAc和水的混合物中。水层用EtOAc萃取两次，合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化，得到化合物95。LC-MS：MW(计算值)：575；m/zMW(实测值)：576(M+1)1.2.7.28.通用方法F17向以上制备的溴化物(1当量)的吡啶溶液中加入氰化铜(5当量)。将混合物在微波辐射下加热至160℃达2小时。粗混合物用水和NH3水溶液猝灭，并且稀释于EtOAc中。分离有机层，用EtOAc萃取水层。合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。残留物通过硅胶色谱或制备型LC-MS纯化，得到预期化合物。1.2.7.29.化合物139：2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的说明性合成将利用通用方法F16a通过化合物34的溴化而获得的溴衍生物(128mg，0.20mmol，1当量)溶解于吡啶(3mL)中，接着加入氰化铜(89mg，1mmol，5当量)。将混合物在微波辐射下加热至160℃达2小时。粗混合物用水和NH3水溶液猝灭，并且稀释于EtOAc中。分离有机层；用EtOAc萃取水层。合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。残留物通过制备型LC-MS纯化，得到化合物139。LC-MS：MW(计算值)：588；m/zMW(实测值)：589(M+1)1.2.7.30.通用方法F18在0℃向酯衍生物(1当量)的无水THF溶液中加入LiBH4(2M在THF中，5当量)。使反应混合物温至室温，接着在80℃搅拌过夜。加入固体水合硫酸钠，并且将混合物持续搅拌10分钟。接着过滤反应混合物，并且用THF冲洗固体。浓缩滤液，得到羟基甲基衍生物，其本身用于下面的步骤或通过色谱纯化。1.2.7.31.4-(2-乙基-3-{[4-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的说明性合成在0℃向中间体Gen-10-ag(723mg，1.22mmol，1当量)的无水THF(12mL)溶液中加入LiBH4(2M在THF中，3mL，6.1mmol，5当量)。使反应混合物温至室温，接着在80℃搅拌过夜。加入固体水合硫酸钠，并且将混合物持续搅拌10分钟。接着过滤反应混合物，并且用THF冲洗固体。浓缩滤液，得到预期化合物，将其本身用于下面的步骤。LC-MS：MW(计算值)：566；m/z(实测值)：567(M+1)1.2.7.32.通用方法F19：唑啉衍生物的通用合成3-氨基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺衍生物通过连续的通用合成方法F13和F9a由中间体Gen-5(其中Ry＝CO2R)和2-乙醇胺衍生物制备。向在无水DCM中的含通过连续的通用合成方法F13和F9a用所需胺由中间体Gen-5-aa制备的3-氨基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺衍生物(1当量)中加入三苯膦(1.5当量)和DDQ(1.5当量)。将反应混合物在室温搅拌0.5小时，接着蒸发溶剂。粗产物通过色谱纯化，得到预期化合物。1.2.7.33.化合物240：[6-(4,5-二氢-唑-2-基)-2-乙基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-胺的说明性合成向通过连续的通用合成方法F13和F9a由中间体Gen-5-aa和乙醇胺制备的3-((4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-N-(2-羟基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(40mg，0.09mmol，1当量)的DCM(1.5mL)溶液中加入三苯膦(35mg，0.13mmol，1.5当量)和DDQ(30mg，0.13mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温搅拌0.5小时并且接着浓缩。粗产物通过硅胶色谱(洗脱剂DCM/MeOH100/0至97/3)纯化，得到化合物240。LC-MS：MW(计算值)：437；m/z(实测值)：438(M+1)1.2.7.34.通用方法E1中间体Gen-10根据先前所述的通用方法E1由中间体Gen-9制备。1.2.7.35.通用方法E4在氩气下向先前脱气的卤代杂芳基衍生物(1当量)、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基胺衍生物(1.2当量)、碳酸铯(3当量)和Xantphos(0.15当量)的二烷溶液中加入Pd(OAc)2(0.2当量)。将反应混合物加热至回流直至完成。在冷却至室温后，将反应混合物分配于水与EtOAc之间，并且分离各层。水层用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。粗产物通过硅胶色谱纯化，得到预期中间体。1.2.7.36.4-(2-乙基-3-{[3-(4-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯的说明性合成在氩气下向先前脱气的5-氯-3-(4-氟苯基)-1,2,4-噻二唑(800mg，3.73mmol，1当量)、胺Gen-9-c(1.57g，4.41mmol，1.2当量)、碳酸铯(3.64g，11.2mmol，3当量)和Xantphos(323mg，0.56mmol，0.15当量)的二烷(20mL)溶液中加入Pd(OAc)2(167mg，0.74mmol，0.2当量)。将反应混合物加热至回流达3小时。在冷却至室温后，将反应混合物分配于水与EtOAc之间，并且分离各层。水层用EtOAc萃取两次。合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。粗产物通过硅胶色谱(用庚烷/EtOAc：80/20至40/60洗脱)纯化，得到预期化合物。LC-MS：MW(计算值)：534；m/zMW(实测值)：535(M+1)1.2.7.37.通用方法E5步骤i在氩气下在90℃将咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基胺衍生物(1当量)和3-溴-5-氯-1,2,4-噻二唑(3.3当量)的MeCN(2.5mL)溶液在密封管中加热过夜。在冷却至室温后，在真空中浓缩混合物。残留物通过硅胶色谱纯化。步骤ii在氩气下向以上制备的溴衍生物(1当量)在混合物二烷/水中的溶液中加入氟化铯(2.1当量)、相应芳基硼酸衍生物(1.2当量)，并且接着加入PdCl2(P-tBu2(p-NMe2Ph))2(0.1当量)。将反应混合物在80℃加热48小时。在冷却至室温后，将反应混合物分配于水与EtOAc之间，并且分离各层。水层用EtOAc萃取两次。合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。粗产物通过硅胶色谱纯化，得到预期中间体。1.2.7.38.4-(3-{[3-(2-氰基-4-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-甲基-氨基}-2-乙基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的说明性合成步骤i在氩气下在90℃将中间体Gen-9-d(500mg，1.40mmol，1当量)和3-溴-5-氯-1,2,4-噻二唑(917mg，4.61mmol，3.3当量)的MeCN(2.5mL)溶液在密封管中加热过夜。在冷却至室温后，在真空中浓缩混合物。残留物通过硅胶色谱(用DCM/MeOH：100/0至96/4洗脱)纯化，得到预期化合物。LC-MS：MW(计算值)：520(79Br),522(81Br)；m/zMW(实测值)：521(79BrM+1),523(81BrM+1)步骤ii在氩气下向先前在步骤i)中获得的溴化物(120mg，0.23mmol，1当量)在混合物二烷/水(1.1/0.68mL)中的溶液中加入氟化铯(73mg，0.48mmol，2.1当量)、2-氰基-4-氟苯硼酸、频哪醇酯(69mg，0.28mmol，1.2当量)，并且接着加入Pd(P-tBu2(p-NMe2Ph))2(16mg，0.022mmol，0.1当量)。将反应混合物在80℃加热48小时。在冷却至室温后，将反应混合物分配于水与EtOAc之间，并且分离各层。水层用EtOAc萃取两次。合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。粗产物通过硅胶色谱(用DCM/MeOH：100/0至96/4洗脱)纯化，得到预期化合物。LC-MS：MW(计算值)：561；m/zMW(实测值)：562(M+1)1.2.8.通用方法D1：中间体Gen-6的合成中间体Gen-6根据先前所述的通用方法D1由中间体Gen-2制备。1.2.9.通用方法E1或H1：中间体Gen-7的合成1.2.9.1.通用方法E1中间体Gen-7根据先前所述通用方法E1由中间体Gen-6制备。1.2.9.2.通用方法H1步骤i在0℃向相应中间体(1当量)的DCM溶液中加入碳酸钙(3当量)并且几分钟后加入硫光气(1.2当量)。将反应混合物在0℃搅拌3.5小时，接着用水猝灭。分离各层。水相用DCM萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩，得到预期异硫氰酸酯。步骤ii向以上制备的异硫氰酸酯(1当量)的DMF溶液中加入DIPEA(1.1当量)，并且接着加入相应苄脒盐酸盐(1当量)。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入DIAD(1.1当量)，并且将所得混合物在80℃加热45分钟。在室温继续搅拌3小时，接着加入水和EtOAc。分离各层。水相用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化并且得到中间体Gen-7。1.2.9.3.中间体Gen-7-a：(6-溴-2-乙基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-胺的说明性合成步骤i在0℃向中间体Gen-6-a的盐酸盐(530mg，1.92mmol，1当量)的DCM(7mL)悬浮液中加入碳酸钙(799mg，5.75mmol，3当量)并且几分钟后加入硫光气(176μL，2.30mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃搅拌3.5小时，接着用水猝灭。分离各层。用DCM萃取水相。合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩，得到6-溴-2-乙基-3-异硫氰酰基-咪唑并[1,2-a]吡啶异硫氰酸酯。LC-MS：MW(计算值)：281(79Br),283(81Br)；m/zMW(实测值)：282(79BrM+1),284(81BrM+1)步骤ii向以上制备的异硫氰酸酯(305mg，1.08mmol，1当量)的DMF(6mL)溶液中加入DIPEA(207μL，1.19mmol，1.1当量)，然后是4-氯-苄脒盐酸盐(207mg，1.08mmol，1当量)。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入DIAD(236μL，1.19mmol，1.1当量)，并且将所得混合物在80℃加热45分钟。在室温继续搅拌3小时，接着加入水和EtOAc。分离各层。水相用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。残留物通过硅胶色谱(用庚烷/EtOAc：100/0至50/50接着DCM/MeOH98/2洗脱)纯化，得到中间体Gen-7-a。LC-MS：MW(计算值)：433(79Br),435(81Br)；m/zMW(实测值)：434(79Br),436(81BrM+1)1.2.10.通用方法F：中间体Gen-8的合成中间体Gen-8根据先前所述的一种或数种通用方法F由中间体Gen-3制备1.2.11.通用方法D和F：中间体Gen-9的合成1.2.11.1.通用方法D和F中间体Gen-9根据先前所述的通用方法D1以及一种或数种通用方法F由中间体Gen-8制备。1.2.11.2.通用方法F中间体Gen-9根据先前所述的一种或数种通用方法F由中间体Gen-4制备。1.2.12.通用方法G1：α-卤代酮Gen-11的通用合成向酮(1当量)的MeCN溶液中加入三溴化苯基三甲基铵(1当量)。将所得混合物在室温搅拌3小时，并且接着在真空中浓缩。将有机残留物溶解于EtOAc中，并且有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到中间体Gen-11。粗产物在无纯化的情况下直接用于下面的步骤1.2.13.中间体Gen-11-a：2-(2-溴-乙酰基)-5-氟-苄腈的说明性合成步骤i在氩气下向1-(2-溴-4-氟-苯基)-乙酮(3.0g，13.82mmol，1当量)的DMA(150mL)溶液中加入Zn(CN)2(1.6g，13.82mmol，1当量)、Pd2(dba)3(1.26g，1.38mmol，0.1当量)、dppf(1.53g，2.76mmol，0.2当量)和Zn粉(107.8mg，1.65mmol，0.12当量)。将反应混合物在100℃加热1.4小时，在冷却至室温后，混合物通过加入水来缓慢猝灭并且接着用EtOAc稀释。分离有机层，并且用EtOAc萃取水层两次。合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化，得到中间体2-乙酰基-5-氟-苄腈。LC-MS：MW(计算值)：163；m/zMW(实测值)：164(M+1)步骤ii向2-乙酰基-5-氟-苄腈(1.52g，9.33mmol，1当量)的MeCN(40mL)溶液中加入三溴化苯基三甲基铵(3.51g，1当量)。将所得混合物在室温搅拌3小时，并且接着在真空中浓缩。将有机残留物溶解于EtOAc中，并且有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到中间体Gen-11-a。粗产物在无纯化的情况下直接用于下面的步骤。LC-MS：MW(计算值)：241(79Br),243(81Br)；m/zMW(实测值)：242(79BrM+1),244(81BrM+1)1.2.14.通用方法G2：氯噻唑Gen-12的通用合成：步骤i向苯甲酰基乙腈衍生物(1当量)的EtOH溶液中加入吡啶(1当量)。将所得混合物在70℃搅拌15分钟，接着在室温冷却。接着缓慢加入先前搅拌的硫脲(2当量)和碘(1当量)的EtOH悬浮液。在室温1小时后，在搅拌下加入冷的1MNa2S2O3溶液。过滤所得沉淀，用水洗涤，并且最后在真空下干燥，得到氨基-4-苯基-噻唑-5-甲腈衍生物。步骤ii向氯化铜(II)(1.2当量)的MeCN溶液中滴加入亚硝酸叔丁酯(1.5当量)。在室温搅拌30分钟后，分批引入氨基-4-苯基-噻唑-5-甲腈(1当量)，并且继续搅拌1小时。接着反应混合物通过加入1NHCl溶液来小心地猝灭。在搅拌15分钟后，分离有机相；水相用EtOAc进一步萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。粗产物在二氧化硅填料上过滤并且用DCM洗脱。蒸发溶剂，并且最后将残留物在庚烷中研磨，过滤并且干燥，得到中间体Gen-12。1.2.15.中间体Gen-12-a2-氯-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-甲腈的说明性合成：步骤i向4-氟苯甲酰基乙腈(50g，306mmol，1当量)的EtOH(600mL)溶液中加入吡啶(24.7mL，306mmol，1当量)。将所得混合物在70℃搅拌15分钟，接着冷却至室温。接着缓慢加入先前搅拌的硫脲(46.7g，613mmol，2当量)和碘(77.8g，306mmol，1当量)的EtOH(300mL)悬浮液。在室温1小时后，在搅拌下加入冷的1MNa2S2O3溶液(360mL)。过滤所得沉淀，用水洗涤，并且最后在真空下干燥，得到2-氨基-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-甲腈。1HNMRδ(ppm)(400MHz,DMSO)：8.26(2H,s),7.97(2H,dd),7.36(2H,t)步骤ii向氯化铜(II)(36.8g，273mmol，1.2当量)的MeCN(500mL)溶液中滴加入亚硝酸叔丁酯(40.7mL，342mmol，1.5当量)。在室温搅拌30分钟后，分批引入先前在步骤i中获得的胺(50g，228mmol，1当量)并且继续搅拌1小时。反应混合物接着通过加入1NHCl溶液(750mL)来小心地猝灭。在搅拌15分钟后，分离有机相；水相用EtOAc进一步萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。粗产物在二氧化硅填料(250g)上过滤并且用DCM洗脱。蒸发溶剂，并且最后将残留物在庚烷中研磨，过滤并且干燥，得到2-氯-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-甲腈(中间体Gen-12-a)。1HNMRδ(ppm)(400MHz,DMSO)：8.06(2H,dd),7.46(2H,dd)1.2.16.通用方法G3：中间体Gen-13的通用合成1.2.16.1.通用方法G3a向碳酸钾(2.2当量)的水悬浮液中加入胺衍生物(1当量)。将反应混合物在室温搅拌直至完全溶解，接着用DCM稀释并且冷却至0℃，随后经30分钟逐滴引入氯乙酰氯(1.2当量)。在室温搅拌2小时后，过滤反应混合物，分离有机层和水相，并且水相用DCM或用EtOAc/nBuOH1:1的混合物萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残留物悬浮于丙酮中并且剧烈搅拌20分钟，过滤并且在真空中浓缩滤液，得到中间体Gen-13。1.2.16.2.中间体Gen-13-a：2-氯-1-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-乙酮的说明性合成：向碳酸钾(13.9g，100mmol，2.2当量)的水(33.5mL)悬浮液中加入羟基氮杂环丁烷盐酸盐(5g，45.6mmol，1当量)。在室温搅拌反应混合物直至完全溶解，接着用33.5mLDCM稀释并且冷却至0℃，随后经30分钟逐滴引入氯乙酰氯(4.4mL，54.8mmol，1.2当量)。在室温搅拌2小时后，过滤反应混合物，分离有机层，并且水相用混合物EtOAc/nBuOH1:1(6×16mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残留物悬浮于丙酮(48mL)中并且剧烈搅拌20分钟，过滤并且在真空中浓缩滤液，得到中间体Gen-13-a。1HNMRδ(ppm)(400MHz,CDCl3)：4.77-4.68(1H,m),4.50(1H,dd),4.50(1H,dd),4.32(1H,dd),4.16(1H,dd),3.89(2H,s),2.55(1H,d)。1.2.17.通用方法G3b在0℃向氯乙酰氯(1当量)和TEA(1.5当量)的DCM溶液中加入胺衍生物(1.1当量)。将反应混合物在室温搅拌过夜，接着在真空中浓缩。将残留物悬浮于丙酮中并且剧烈搅拌20分钟，过滤并且在真空中浓缩滤液，得到中间体Gen-13，其未经进一步纯化即直接使用。1.2.17.1.中间体Gen-13-o：2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺的说明性合成在0℃向氯乙酰氯(0.195mL，1.21mmol，1当量)和TEA(0.253mL，1.81mmol，1.5当量)的3mLDCM溶液中加入N,O-二甲基羟基胺(0.081g，1.33mmol，1.1当量)。将反应混合物在室温搅拌过夜，接着在真空中浓缩。将残留物悬浮于丙酮中并且剧烈搅拌20分钟，过滤并且在真空中浓缩滤液，得到中间体Gen-13-o，其未经进一步纯化即直接使用。LC-MS：MW(计算值)：137(35Cl)139(37Cl)；m/zMW(实测值)：138(35ClM+1),140(37ClM+1)实施例2.制备本发明化合物.2.1.化合物1：2-((2-乙基-8-甲基-6-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈步骤i：6-溴-2-乙基-8-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基胺在氮气下向在使用前预先用NaHCO3饱和溶液洗涤的2-氨基-5-溴-3-甲基吡啶(420g，2.24mol，1当量)的1.5L甲苯悬浮液中加入丙醛(248mL，3.36mol，1.5当量)和1H-苯并三唑(281g，2.36mol，1.05当量)。将所得混合物在室温搅拌4小时，随后加入3.5LEtOH和氰化钾(175g，2.70mol，1.2当量)。将反应混合物在室温进一步搅拌过夜并且在78℃搅拌2小时。在冷却至室温后，混合物通过加入2.5MNaOH溶液(3L)来猝灭。此试验以试剂量相同的四个批次进行，接着将粗混合物汇集在一起并且在真空中浓缩至低体积。剩余油状物用EtOAc(15L)稀释并且用2MNaOH溶液(2×2L)洗涤。水层用EtOAc(2×1L)萃取两次。合并的有机层接着经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗混合物溶解于EtOH(2L)中并且小心地加入至乙酰氯(1L，14.0mol，1.6当量)的EtOH(6L)溶液中。将所得反应混合物在室温搅拌过夜，并且接着浓缩至干燥。将残留物在DCM(7L)中研磨3天，收集所形成的沉淀，用DCM(2×500mL)洗涤并且干燥，得到盐酸盐形式的6-溴-2-乙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺。1HNMRδ(ppm)(400MHz,DMSO)：8.70(1H,s),7.75(1H,s),4.86(3H,bs),2.81(2H,q),2.56(3H,s),1.56(3H,t)。LC-MS：MW(计算值)：253(79Br)和255(81Br)；m/z(实测值)：254(79BrM+1)和256(81BrM+1)步骤ii：N-(6-溴-2-乙基-8-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-甲酰胺(Gen-2-d)将较后的化合物(785g，2.70mol，1当量)的甲酸(713mL，18.9mol，7当量)悬浮液加热至80℃达2小时。将粗混合物在真空中浓缩至低体积(约400mL)。将残留物放于水(1L)和3MNaOH溶液(2L)中，并且用NaHCO3饱和溶液进一步碱化，直至停止发泡并且pH达到8-9。在匀化1小时后，将沉淀过滤并且用水(2×300mL)洗涤。纯化通过溶解于甲苯和MeOH3:1的混合物(4L)中随后在真空中浓缩来实现。残留物在200mLMeOH和5LDIPE的混合物中研磨，倾析并且过滤所得悬浮液，得到中间体Gen-2-dN-(6-溴-2-乙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酰胺。1HNMRδ(ppm)(400MHz,DMSO)：存在2个旋转异构体10.2(1H,bs,1个旋转异构体),8.51(1H,s,1个旋转异构体),8.36(1H,s,1个旋转异构体),8.23(1H,s,1个旋转异构体),8.11(1H,s,2个旋转异构体),7.23(1H,s,1个旋转异构体),7.21(1H,s,1个旋转异构体),2.63-2.60(2H,m,2个旋转异构体),2.58(3H,s,1个旋转异构体),2.56(3H,s,1个旋转异构体),1.24-1.17(3H,m,2个旋转异构体)LC-MS：MW(计算值)：281(79Br)和83(81Br)；m/z(实测值；m/z(实测值)：282(79BrM+1)和284(81BrM+1)步骤iii：N-(6-溴-2-乙基-8-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-甲基-甲酰胺(Gen-3-e)向甲酰胺Gen-2-d(720g，2.55mol，1当量)的5L丙酮悬浮液中加入碳酸钾(1kg，7.66mol，3当量)和碘甲烷(700g，4.93mol，1.9当量)。将反应混合物加热至40℃过夜。接着再引入碘甲烷(25g，0.18mol，0.07当量)并且在40℃继续搅拌1小时。将反应混合物过滤并且用丙酮(2×300mL)和DCM(2×300mL)洗涤。在真空中浓缩滤液，且将残留物分配于DCM(3L)与水(1L)之间。水层用DCM进一步萃取。合并的有机层接着用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。固体在室温用Et2O(1L)研磨1小时，滤出并且干燥，得到中间体Gen-3-e。1HNMRδ(ppm)(400MHz,CDCl3)，存在2个旋转异构体，主要旋转异构体：8.19(1H,s),7.78(1H,s),7.15(1H,s),3.24(3H,s),2.72(2H,q),2.59(3H,s),1.31(3H,t)1HNMRδ(ppm)(400MHz,CDCl3)，次要旋转异构体：8.49(1H,s),7.65(1H,s),7.08(1H,s),3.36(3H,s),2.72(2H,q),2.59(3H,s),1.31(3H,t)LC-MS：MW(计算值)：295(79Br)和297(81Br)；m/z(实测值)：296(79BrM+1)和298(81BrM+1)步骤iv：(6-溴-2-乙基-8-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-甲基-胺将以上制备的甲酰胺Gen-3-e(80g，270mmol，1当量)溶解于1.25MHCl的MeOH溶液(540mL，2.5当量)中，并且将所得混合物在110℃加热过夜。加入270mL1.25MHCl的MeOH溶液并且继续加热过夜。48小时后，再将70mL1.25MHCl的MeOH溶液引入反应混合物。加热维持过夜，直至转化完全。接着在真空中浓缩粗混合物，并且将残留物分配于EtOAc(300mL)与水(700mL)之间。加入NaHCO3饱和溶液直至pH达到8-9。水层用EtOAc(2×300mL)萃取两次。合并的有机层接着用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到游离碱形式的(6-溴-2-乙基-8-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-甲基-胺Gen-4-d。1HNMRδ(ppm)(400MHz,CDCl3)：8.05(1H,s),7.04(1H,s),2.84-2.78(5H,m),2.60(3H,s),1.35(3H,t)LC-MS：MW(计算值)：267(79Br)和269(81Br)；m/z(实测值)：268(79BrM+1)和270(81BrM+1)步骤v：2-[(6-溴-2-乙基-8-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-甲基-氨基]-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-甲腈在氩气下向胺Gen-4-d(4.4g，16.6mmol，1当量)的THF(44mL)溶液中缓慢加入NaH(60％在油状物悬浮液中，2.0g，50.0mmol，3当量)。将反应混合物在90℃加热30分钟，接着冷却至40℃，随后加入氯噻唑Gen-12-a(4.74g，19.9mmol，1.2当量)。将反应混合物在90℃搅拌过夜。在冷却至室温后，混合物通过加入水来缓慢猝灭并且接着用EtOAc稀释。分离有机层，并且用EtOAc萃取水层。合并的有机层接着用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。残留物在Et2O中研磨，过滤并且用Et2O和MeCN洗涤。在MeCN(180mL)中进行再结晶，得到2-[(6-溴-2-乙基-8-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-甲基-氨基]-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-甲腈(中间体Gen-5-t)。1HNMRδ(ppm)(400MHz,CDCl3)：8.15(2H,dd),7.80(1H,s),7.22-7.14(3H,m),3.62(3H,s),2.77(2H,q),2.64(3H,s),1.35(3H,t)LC-MS：MW(计算值)：469(79Br),471(81Br)；m/z(实测值)：470(79BrM+1),472(81BrM+1)步骤vi：4-(3-{[5-氰基-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-2-乙基-8-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在氩气下向以上制备的溴化物Gen-5-t(24.2g，51.5mmol，1当量)的甲苯(345mL)溶液中依次加入N-Boc哌嗪(14.4g，77.3mmol，1.5当量)、叔丁醇钠(9.9g，103mmol，2当量)，并且接着加入JohnPhos(1.54g，5.15mmol，0.1当量)和Pd2(dba)3(2.36g，2.58mmol，0.05当量)。将反应混合物在115℃加热1小时。在冷却至室温后，在P65上过滤粗产物，并且将残留物用水和EtOAc洗涤。滤液的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。粗产物通过硅胶色谱(用庚烷/EtOAc：90/10至20/80洗脱)纯化，得到预期化合物。1HNMRδ(ppm)(400MHz,CDCl3)：8.16(2H,dd),7.17(2H,appt),6.99(2H,bs),3.62-3.53(4H,m)3.60(3H,s),3.04-2.93(4H,m),2.74(2H,q),2.62(3H,s),1.47(9H,s),1.33(3H,t)LC-MS：MW(计算值)：575；m/z(实测值)：576(M+1)步骤vii：2-[(2-乙基-8-甲基-6-哌嗪-1-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-甲基-氨基]-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-甲腈向4-(3-{[5-氰基-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-2-乙基-8-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(24.4g，42mmol，1当量)的MeOH(100mL)溶液中加入2MHCl的Et2O溶液(127mL，254mmol，6当量)。将反应混合物在室温搅拌3.5小时，接着在真空中浓缩。将残留物分配于EtOAc与水之间。水层用EtOAc萃取两次。将2MNaOH溶液加入至水层中，直至pH达到8-9，并且进行使用EtOAc的进一步萃取。合并的有机层接着用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。固体在室温用庚烷(100mL)研磨过夜，滤出，用庚烷和Et2O洗涤，并且干燥，得到化合物1。1HNMRδ(ppm)(400MHz,CDCl3)：8.17(2H,dd),7.18(2H,appt),6.99(2H,bs),3.61(3H,s),3.09-2.98(8H,m),2.75(2H,q),2.61(3H,s),1.34(3H,t)LC-MS：MW(计算值)：475；m/z(实测值)：476(M+1)2.2.化合物2：2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈向胺化合物1(12.6g，27mmol，1当量)的100mLMeCN溶液中加入碳酸钾(7.3g，53mmol，2当量)和Gen13-a(5.2g，34mmol，1.3当量)。将反应混合物回流5.5小时，接着冷却至室温并且搅拌40小时。过滤粗产物并且用MeCN洗涤。接着将收集的沉淀悬浮于300mL水中，搅拌1小时，过滤，并且最后用水和MeCN洗涤。所获得的固体在真空中干燥48小时，得到化合物2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm8.20-8.12(2H,m),7.22-7.13(2H,m),6.99(2H,s),4.68(1H,m),4.43(1H,dd),4.26(1H,dd),4.14-4.05(1H,m),3.88(1H,dd),3.61(3H,s),3.58-3.52(1H,m),3.14-3.02(6H,m),2.74(2H,q),2.70-2.62(4H,m),2.59(3H,s),1.33(3H,t)LC-MS：MW(计算值)：588；m/z(实测值)：589(M+1)2.3.化合物3-5化合物表中所列化合物3-5与化合物2类似地根据通用合成方法F8使用化合物1和合成中间体表中所列的中间体Gen-13-b、Gen-13-g、Gen-13-h制备。这些化合物和以下化合物的分析细节提供于分析细节表中。合成中间体的分析细节提供于合成中间体表中。2.4.化合物6：2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈步骤i：2-{[6-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-2-乙基-8-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-甲基-氨基}-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-甲腈中间体Gen-10-x2-{[6-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-2-乙基-8-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-甲基-氨基}-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-甲腈根据通用合成方法F1a由中间体Gen-5-t和2,2-二甲基哌嗪制备。步骤ii：2-[(2-乙基-6-{4-[2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3,3-二甲基-哌嗪-1-基}-8-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-甲基-氨基]-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-甲腈化合物6根据通用合成方法F8通过用中间体Gen-13-a烷基化而自中间体Gen-10-x获得。2.5.化合物7：2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮步骤i：(6-溴-2-乙基-8-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-胺中间体Gen-5-d(6-溴-2-乙基-8-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-胺根据通用合成方法E1由中间体Gen-4-d和2-溴-4’-氟苯乙酮制备。步骤ii：(2-乙基-8-甲基-6-哌嗪-1-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-胺中间体Gen-10-n(2-乙基-8-甲基-6-哌嗪-1-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-胺根据通用合成方法F1a由中间体Gen-5-d和哌嗪制备。步骤iii：2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮化合物7根据通用合成方法F8通过中间体Gen-10-n与中间体Gen-13-a的烷基化而获得。2.6.化合物8和9化合物表中所列化合物8-9与化合物7类似地根据通用合成方法F8使用合成中间体表中所列的中间体Gen-10-n、Gen-13-g、Gen-13-h制备。2.7.化合物10：2-((2-乙基-6-(1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈步骤i)2-[(2-乙基-8-甲基-6-哌啶-4-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-甲基-氨基]-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-甲腈合成中间体Gen-10-o2-[(2-乙基-8-甲基-6-哌啶-4-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-甲基-氨基]-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-甲腈使用通用合成方法F3然后是F5b自中间体Gen-5-t获得。步骤ii)2-((2-乙基-6-(1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈化合物10接着使用通用合成方法F8通过中间体Gen-10-o与中间体Gen-13-a的烷基化而获得。2.8.化合物11：2-(乙基(2-乙基-8-甲基-6-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈步骤i)N-(6-溴-2-乙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-乙基甲酰胺中间体Gen-3-hN-(6-溴-2-乙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-乙基甲酰胺根据通用合成方法C2由中间体Gen-2-d和碘乙烷制备。步骤ii)中间体Gen-3-h根据通用合成方法D1的反应得到中间体Gen-4-h。步骤iii)中间体Gen-4-h与中间体Gen-12-a根据通用合成方法E2的反应得到中间体Gen-5-h。步骤iv)中间体Gen-5-h与1-(甲基磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶根据通用合成方法F2的Suzuki偶联得到化合物11。2.9.化合物12：2-((2-乙基-8-氟-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈步骤i)中间体Gen-1-a2-氨基-5-溴-3-氟吡啶使用通用合成方法A由2-氨基-3-氟吡啶制备。步骤ii)中间体Gen-2-aN-(6-溴-2-乙基-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-甲酰胺使用通用合成方法B1由中间体Gen-1-a和丙醛制备。步骤iii)中间体Gen-2-a根据通用方法C2用碘甲烷甲基化，得到中间体Gen-3-aN-(6-溴-2-乙基-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-甲基-甲酰胺。步骤iv)中间体Gen-3-a的甲酰基在通用合成方法D1的条件下除去，得到中间体Gen-4-a(6-溴-2-乙基-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-甲基-胺。步骤v)中间体Gen-4-a与中间体Gen-12-a根据通用合成方法E2的反应得到中间体Gen-5-r2-[(6-溴-2-乙基-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-甲基-氨基]-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-甲腈。步骤vi)中间体Gen-5-r与哌嗪根据通用合成方法F1a的反应得到中间体Gen-10-m2-[(2-乙基-8-氟-6-哌嗪-1-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-甲基-氨基]-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-甲腈。步骤vii)中间体Gen-10-m与中间体Gen-13-a根据通用合成方法F8的烷基化得到化合物12。2.10.化合物13：2-(4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺化合物表中所列的化合物13与化合物12类似地根据通用合成方法F8使用中间体Gen-10-m和2-氯-N-甲基乙酰胺制备。2.11.化合物14：2-(4-(2-乙基-8-氟-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮步骤i)中间体Gen-5-a(6-溴-2-乙基-8-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-胺根据通用合成方法E1由中间体Gen-4-a和2-溴-4’-氟苯乙酮制备。步骤ii)中间体Gen-10-l(2-乙基-8-氟-6-哌嗪-1-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-胺根据通用合成方法F1a由中间体Gen-5-a和哌嗪制备。步骤iii)化合物14根据通用合成方法F8通过中间体Gen-10-l与中间体Gen-13-a的烷基化而获得。2.12.化合物15-16化合物表中所列化合物15-16与化合物7类似地根据通用合成方法F8使用合成中间体表中所列的中间体Gen-10-l、Gen-13-g、Gen-13-h制备。2.13.化合物17：2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮步骤i)N-(6-溴-2-乙基-7-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-甲酰胺中间体Gen-2-hN-(6-溴-2-乙基-7-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-甲酰胺根据通用合成方法B1由2-氨基-4-溴-5-甲基吡啶和丙醛制备。步骤ii)N-(6-溴-2-乙基-7-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-甲基-甲酰胺中间体Gen-2-h根据通用方法C2用碘甲烷甲基化，得到中间体Gen-3-i。步骤iii)4-[2-乙基-3-(甲酰基-甲基-氨基)-7-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯Gen-3-i与N-boc-4-碘哌啶衍生的有机锌试剂根据通用合成方法F3的Negishi偶联得到中间体Gen-8-f。步骤iv)4-(2-乙基-7-甲基-3-甲基氨基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯中间体Gen-8-f的甲酰基和boc基团的除去以及用Boc基团保护哌啶在通用合成方法D1和F7的条件下实现，得到中间体Gen-9-g。步骤v)(2-乙基-7-甲基-6-哌啶-4-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-胺中间体Gen-10-s在通用合成方法E1的条件下由中间体Gen-9-g和2-溴-4’-氟苯乙酮，随后用通用合成方法F5b除去boc制备。步骤vi)2-[4-(2-乙基-3-{[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-7-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-哌啶-1-基]-1-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-乙酮中间体Gen-10-s与中间体Gen-13-a根据通用合成方法F8的烷基化得到化合物17。2.14.化合物18：2-[(2-乙基-7-氟-6-{4-[2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-哌嗪-1-基}-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-甲基-氨基]-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-甲腈步骤i)中间体Gen-1-b根据通用合成方法A由2-氨基-4-氟吡啶制备。步骤ii)中间体Gen-2-i根据通用合成方法B1由中间体Gen-1-b和丙醛制备。步骤iii)中间体Gen-2-i根据通用方法C1用碘甲烷甲基化，得到中间体Gen-3-j。步骤iv)中间体Gen-3-j的甲酰基在通用合成方法D2的条件下除去，得到中间体Gen-4-g。步骤v)中间体Gen-4-g与中间体Gen-12-a根据通用合成方法E2的反应得到中间体Gen-5-u。步骤vi)中间体Gen-5-u与哌嗪根据通用合成方法F1a的反应得到中间体Gen-10-r。步骤vii)中间体Gen-10-r与中间体Gen-13-a根据通用合成方法F8的烷基化得到化合物18。2.15.化合物24：2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮步骤i)中间体Gen-5-b(6-溴-2-乙基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-胺根据通用合成方法E1由Gen-4-b(6-溴-2-乙基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-甲基-胺和2-溴-4’-氟苯乙酮制备。步骤ii)中间体Gen-5-b与哌嗪根据通用合成方法F1a的反应得到中间体Gen-10-e2-乙基-6-哌嗪-1-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-胺。步骤iii)中间体Gen-10-e与中间体Gen-13-a根据通用合成方法F8的烷基化得到化合物24。2.16.化合物25至41表II中所列的这些化合物与化合物24类似地根据通用合成方法F8使用中间体Gen-10-e和分别应用中间体Gen-13-g、Gen-13-h、Gen-13-j、Gen-13-d、Gen-13-e、Gen-13-f、1-(氯乙酰基)吡咯烷、Gen-13-l、2-氯乙酰胺、Gen-13-c、2-氯-N,N-二甲基-乙酰胺、2-氯乙酸乙酯、2-氯丙酸乙酯、氯乙腈、5-(氯甲基)-1-环丙基-1H-四唑、2-氯甲基-唑、3-(氯甲基)-1,2,4-二唑制备。2.17.化合物43：4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-甲酸2-羟基乙酯化合物43与化合物24类似地制备直至中间体Gen-10-e将TEA(89μL，0.64mmol，3当量)和碳酸钾(88mg，0.64mmol，3当量)加入至Gen-10-e的盐酸盐(100mg，0.21mmol，1当量)的DCM(3mL)溶液中，随后加入碳酸乙烯酯(28mg，0.32mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温搅拌18小时。接着加入DMF(1mL)，并且将反应物在80℃搅拌15小时。反应物通过加入水来猝灭。混合物用DCM萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。粗产物通过硅胶色谱(用DCM/MeOH：100/0至98/2洗脱)纯化，得到化合物43。1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δppm7.89(2H,dd),7.50-7.34(3H,m),7.16-7.05(2H,m),6.94(1H,s),4.17-4.10(2H,m),3.74-3.67(2H,m),3.68-3.57(7H,m),3.14-2.98(4H,m),2.69(2H,q),1.30(3H,t)LC-MS：MW(计算值)：524；m/zMW(实测值)：525(M+1)2.18.化合物61：2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基磺酰基)乙酰胺：步骤i)在0℃向氯磺酰基乙酰氯(419μL，3.955mmol，1当量)的Et2O(4mL)溶液中加入MeOH(160μL，3.955mmol，1当量)。将反应混合物在0℃搅拌3小时，接着在真空中浓缩，得到氯磺酰基-乙酸甲酯。步骤ii)化合物60通过中间体Gen-10-e与氯磺酰基-乙酸甲酯根据通用合成方法F11和F13的反应来获得。步骤iii)向化合物60(38mg，0.068mmol，1当量)的DCM(3mL)和THF(2mL)溶液中加入HOBT(11mg，0.082mmol，1.2当量)和EDC.HCl(14mg，0.075mmol，1.1当量)。将反应混合物在室温搅拌1.25小时，接着加入氨7M的MeOH溶液(2滴)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，接着在硅藻土上过滤，并且在真空中浓缩滤液。残留物通过制备型HPLC纯化，得到化合物61。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.88-7.85(2H,m),7.62(1H,d),7.23(1H,d),7.17-7.07(3H,m),6.70(1H,s),6.51(1H,bs)NH,5.68(1H,bs)NH,3.90(2H,s),3.61(3H,s),3.56-3.51(4H,m),3.18-3.06(4H,m),2.75(2H,q),1.34(3H,t)LC-MS：MW(计算值)：557；m/zMW(实测值)：558(M+1)2.19.化合物64：2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-氧代哌嗪-1-基)乙酸乙酯化合物64使用方法F4，然后是方法F5b由中间体Gen-5-b和3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备，得到1-(2-乙基-3-{[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-哌嗪-2-酮(Gen-10-d)。在室温向Gen-10-d(60mg，0.133mmol，1当量)的4mLDMF溶液中加入含NaH60％的油状物(8mg，0.199mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温搅拌1小时，接着加入溴乙酸乙酯(0.018mL，0.159mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温搅拌2小时。反应混合物用氯化铵饱和溶液猝灭。水相用AcOEt萃取。合并的有机层用碳酸钠饱和溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。粗产物通过硅胶色谱纯化，得到化合物64。LC-MS：MW(计算值)：536；m/zMW(实测值)：537(M+1)2.20.化合物76：4-(2-乙基-3-((4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3,6-二氢-2H-噻喃1,1-二氧化物化合物76使用方法F2由中间体Gen-5-i和2-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷制备，得到4-(2-乙基-3-((4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3,6-二氢-2H-噻喃(Gen-10-g)。将过硫酸氢钾四丁铵盐(489mg，0.3mmol，1.5当量)加入至4-(2-乙基-3-((4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3,6-二氢-2H-噻喃Gen-10-g(93.5mg，0.2mmol，1当量)的DCM(1.1mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌4小时，接着加入盐水并且分离各层。水层用二氯甲烷萃取，接着合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。粗产物通过硅胶色谱(用DCM/MeOH：100/0至98/2洗脱)纯化，得到化合物76。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.81(2H,d),7.77(1H,bs),7.61(1H,d),7.37(2H,d),7.29(1H,d),6.76(1H,s),5.90(1H,t),3.79(2H,bs),3.63(3H,s),3.26-3.20(2H,m),3.15-3.07(2H,m),2.77(2H,q),1.35(3H,t)LC-MS：MW(计算值)：498(35Cl),500(37Cl)；m/zMW(实测值)：499(35ClM+1),501(37ClM+1)2.21.化合物78：4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯化合物78使用方法F2由中间体Gen-5-c和4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备，得到4-(2-乙基-3-{[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯。在0℃在氮气下向4-(2-乙基-3-{[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.15g，0.28mmol，1当量)的6mLTHF溶液中加入在THF中的BH3.THF1M(2.81mL，2.81mmol，10当量)。将反应混合物在0℃搅拌4小时，接着在室温搅拌14小时。使反应混合物冷却至0℃，接着加入NaOH2M(6mL)和H2O230％水溶液(6mL)。将反应混合物回流3小时，接着冷却至室温并且在真空中除去THF。剩余水相用DCM萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。粗产物通过硅胶色谱(用庚烷/EtOAc：100/0至40/60洗脱)纯化，得到化合物78。1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δppm8.04(1H,d),7.96-7.92(2H,m),7.65-7.61(1H,m),7.57-7.54(1H,m),7.10(2H,t),7.03(1H,s),4.37-4.33(1H,m),4.19-4.16(1H,m),3.75-3.61(4H,m),2.91-2.78(3H,m),2.73-2.60(2H,m),1.91-1.66(2H,m),1.52(9H,d),1.39(3H,t)LC-MS：MW(计算值)：551；m/zMW(实测值)：552(M+1)2.22.化合物90：N-(6-(1-(3-氨基丙基磺酰基)哌啶-4-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺步骤i)中间体Gen-10-c和3-氯-丙-1-磺酰氯根据方法F11，接着根据使用邻苯二甲酰亚胺的通用合成方法F12a的反应得到中间体Gen-10-p。步骤ii){6-[1-(3-氨基-丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-2-乙基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-胺在室温向中间体Gen-10-p(0.053g，0.077mmol，1当量)的4mLEtOH溶液中加入水合肼(0.013mL，0.270mmol，3.5当量)。将反应混合物在90℃搅拌2小时并且在室温搅拌过夜。在真空中浓缩反应混合物。残留物用DCM和Na2CO3饱和溶液溶解。用DCM萃取水相。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。粗产物通过硅胶色谱(用DCM/MeOH洗脱)纯化，得到化合物90。1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm7.85(2H,dd),7.61(1H,s),7.57(1H,d),7.19-7.02(3H,m),6.67(1H,s),3.92(2H,bd),3.61(3H,s),3.16-3.02(1H,m),3.01-2.69(7H,m),2.68-2.51(1H,m),2.11-1.97(2H,m),1.96-1.87(2H,m),1.86-1.66(2H,m),1.34(3H,t)LC-MS：MW(计算值)：556；m/zMW(实测值)：557(M+1)2.23.化合物91：N-(2-乙基-6-(1-(2-吗啉代乙基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺:在室温向Gen-10-y(0.026g，0.049mmol，1当量)的2mLMeCN溶液中加入吗啉(0.013mL，0.148mmol，3当量)。将反应混合物在室温搅拌45分钟，接着加入溴乙酸乙酯(0.009mL，0.079mmol，1.2当量)。将反应混合物在90℃搅拌4.5小时并且在室温搅拌过夜。在真空中浓缩反应混合物。粗产物通过硅胶色谱(用DCM/MeOH：100/0至98/2洗脱)纯化，得到化合物91。1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δppm7.99-7.81(3H,m),7.51(2H,dd),7.10(2H,t),6.96(1H,s),3.84(2H,d),3.75-3.58(7H,m),3.24(2H,t),2.95(2H,t),2.89-2.66(5H,m),2.55(4H,bs),1.92(2H,d),1.85-1.67(2H,m),1.32(3H,t)LC-MS：MW(计算值)：612；m/zMW(实测值)：613(M+1)2.24.化合物92：4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-磺酰胺向Gen-10-c(0.05g，0.115mmol，1当量)的二烷(2mL)溶液中加入磺酰胺(0.039g，0.402mmol，3.5当量)。将反应混合物在110℃在微波辐射下加热45分钟。在冷却后，将水和EtOAc加入至反应混合物中，水层用EtOAc萃取两次。合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化，得到化合物92。1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δppm7.93-7.84(3H,m),7.53(1H,dd),7.40(1H,dd),7.11(2H,t),6.94(1H,s),3.75(2H,d),3.62(3H,s),2.76-2.66(5H,m),1.90(2H,bd),1.83(2H,qd),1.32(3H,t)LC-MS：MW(计算值)：514；m/zMW(实测值)：515(M+1)2.25.化合物105：1-(2-((2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-基)乙酮在-78℃在氩气下向化合物104(0.06g，0.11mmol，1当量)的2mLTHF溶液中滴加入含MeLi1.6M的Et2O(0.1mL，0.16mmol，1.45当量)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时，接着温至室温并且搅拌4天。反应混合物用氯化铵饱和溶液猝灭，水相用AcOEt萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到化合物105。1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δppm7.96(1H,s),7.69-7.60(2H,m),7.55(1H,d),7.44(1H,dd),7.23(2H,t),3.85(2H,d),3.59(3H,s),2.91-2.81(5H,m),2.80-2.68(3H,m),2.00(3H,s),1.99-1.92(2H,m),1.91-1.77(2H,m),1.33(3H,t)LC-MS：MW(计算值)：555；m/zMW(实测值)：556(M+1)2.26.化合物106：N-(2-(2-((2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)噻唑-4-基)-5-氟苯基)乙酰胺在氩气下向密封管中的中间体Gen-10-al(0.07g，0.118mmol，1当量)、乙酰胺(0.009g，0.141mmol，1.2当量)、碳酸铯(0.054g，0.165mmol，1.4当量)、Xantphos(0.010g，0.017mmol，0.15当量)和Pd2(dba)3(0.006g，0.006mmol，0.05当量)加入脱气的二烷。将反应混合物在100℃加热6小时。在冷却至室温后，在P65上过滤反应混合物，并且残留物用EtOAc洗涤。在真空中浓缩滤液，并且粗产物通过硅胶色谱(用DCM/MeOH洗脱)纯化，得到化合物106。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm11.56(1H,bs),8.43(1H,d),7.66(1H,d),7.61(1H,s),7.55(1H,dd),7.22(1H,d),6.84-6.73(2H,m),3.96(2H,d),3.63(3H,s),2.87-2.71(7H,m),2.71-2.54(1H,m),2.09(3H,s),2.02-1.92(2H,m),1.91-1.77(2H,m),1.37(3H,t)LC-MS：MW(计算值)：570；m/zMW(实测值)：571(M+1)2.27.化合物107：(2-(2-((2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)噻唑-4-基)-5-氟苯基)甲醇在-78℃在氩气下向中间体Gen-10-al(0.050g，0.084mmol，1当量)的0.84mLTHF溶液中滴加入含iPrMgCl.LiCl1.3M的THF(0.32mL，0.421mmol，5当量)。历经1小时使反应混合物自-78℃温至0℃，接着加入含iPrMgCl.LiCl1.3M的THF(0.32mL，0.421mmol，5当量)。将反应混合物温至室温并且搅拌1.5小时。此时，加入低聚甲醛(0.025，0.843mmol，10当量)，并且使反应混合物在搅拌下静置过夜。反应混合物用氯化铵饱和溶液猝灭，并且接着在硅藻土上过滤。分离滤液的两相。水相用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到化合物107。1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm7.61(2H,dd),7.53(1H,dd),7.17(2H,td),7.05(1H,td),6.64(1H,s),4.60(2H,d),3.97(2H,d),3.58(3H,s),2.87-2.59(8H,m),2.05-1.76(4H,m),1.36(3H,t)LC-MS：MW(计算值)：543；m/zMW(实测值)：544(M+1)2.28.化合物137：2-((2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲酰胺将化合物136(0.050g，0.093mmol，1当量)的H2SO4(208μL，3.90mmol，42当量)溶液在室温搅拌过夜。接着将水加入至反应混合物水中，并且反应用NaHCO3饱和溶液中和。过滤粗产物并且用水洗涤两次。所获得的固体在真空中干燥48小时，得到化合物137。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.10(1H,s),7.75(2H,t),7.54(1H,d),7.36(1H,d),7.25(2H,t),3.68(2H,d),3.50(3H,s),3.30(2H,s)NH2,2.89(3H,s),2.82-2.71(3H,m),2.63(2H,q),1.92-1.83(2H,m),1.81-1.71(2H,m),1.25(3H,t)LC-MS：MW(计算值)：556；m/zMW(实测值)：557(M+1)2.29.化合物174：2-(4-(2-(2-氰基乙基)-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺步骤i)2-氨基-5-溴-吡啶与Z-肉桂醛根据通用方法B1的反应得到中间体Gen-2-g(E)-N-(6-溴-2-苯乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-甲酰胺。步骤ii)中间体Gen-2-g根据通用方法C1的甲基化，产生中间体Gen-3-g(E)-N-(6-溴-2-苯乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-甲基甲酰胺。LC-MS：MW(计算值)：355(79Br),357(81Br)；m/z(实测值)：356(79BrM+1),358(81BrM+1)步骤iii)中间体Gen-3-g的脱甲酰基化根据方法D1进行，得到中间体Gen-4-f(E)-6-溴-N-甲基-2-苯乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺。LC-MS：MW(计算值)：327(79Br),329(81Br)；m/z(实测值)：328(79BrM+1),330(81BrM+1)步骤iv)中间体Gen-4-f与2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮根据通用方法E1反应，产生中间体Gen-5-p(E)-N-(6-溴-2-苯乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺。LC-MS：MW(计算值)：504(79Br),506(81Br)；m/z(实测值)：505(79BrM+1),507(81BrM+1)步骤v)步骤i)向在3℃冷却的中间体Gen-5-p(16.2g，32.1mmol，1当量)的DCM(500mL)溶液中加入四氧化锇(在t-BuOH中，14.6g，1.44mmol，0.045当量)。加入N-甲基吗啉-4-氧化物(8.6g，63.6mmol，2当量)，并且持续搅拌反应。20分钟后，再加入部分N-甲基吗啉-4-氧化物(4.3g，31.8mmol，1当量)，进行此操作7次(直至观察到原料完全转化)。反应通过加入水(500mL)来猝灭。分离各层，并且水层用DCM的(2×100mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。粗产物通过硅胶色谱(用DCM/MeOH99.5/0.5至95/5洗脱)纯化，得到中间体Gen-5-q(6-溴-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛)和Gen-5-ab1-(6-溴-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-苯基乙-1,2-二醇。Gen-5-qLC-MS：MW(计算值)：430(79Br),432(81Br)；m/z(实测值)：431(79BrM+1),433(81BrM+1)Gen-5-abLC-MS：MW(计算值)：538(79Br),540(81Br)；m/z(实测值)：539(79BrM+1),541(81BrM+1)步骤ii)将1-(6-溴-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-苯基乙-1,2-二醇(Gen-5-ab)(10.8g，20mmol，1当量)的DCM(500mL)溶液冷却至-4℃。加入四乙酸铅(在使用前经干燥，13.3g，30mmol，1.5当量)，并且在-4℃搅拌0.5小时。反应通过加入水(500mL)来猝灭。过滤混合物，并且分离滤液中各层。水层用DCM(2×200mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。粗产物通过硅胶色谱(用庚烷/EtOAc100/0至50/50洗脱)纯化，得到额外量的中间体Gen-5-q6-溴-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛。LC-MS：MW(计算值)：430(79Br),432(81Br)；m/z(实测值)：431(79BrM+1),433(81BrM+1)步骤iii)将氢化钠(60％在油状物悬浮液中，55.2mg，1.38mmol，1.15当量)加入至氰基甲基膦酸二乙酯(234mg，1.32mmol，1.1当量)的无水THF(5mL)溶液中。将所得白色悬浮液在室温搅拌10分钟，并且接着冷却至-78℃。用注射泵以60mL/h的速率加入溶解于无水THF(10mL)中的中间体Gen-5-q(518mg，1.2mmol，1当量)。将混合物在-78℃搅拌0.5小时，接着将其温至室温，并且再搅拌20分钟。反应混合物通过加入水(100mL)来猝灭并且用EtOAc(3×30mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。粗产物通过硅胶色谱(用庚烷/EtOAc70/30至65/35洗脱)纯化，得到3-(6-溴-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙烯腈(Gen-5-ac)。LC-MS：MW(计算值)：453(79Br),455(81Br)；m/z(实测值)：454(79BrM+1),456(81BrM+1)步骤vii)3-(6-溴-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙烯腈(Gen-5-ac)与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯根据通用方法F2的Suzuki偶联得到4-(2-(2-氰基乙烯基)-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。LC-MS：MW(计算值)：556；MW(实测值)：557(M+1)步骤viii)较后的化合物根据通用方法F6在催化量的乙酸存在下还原，得到4-(2-(2-氰基乙基)-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LC-MS：MW(计算值)：560；m/z(实测值)：561(M+1)步骤ix)较后的化合物的Boc脱保护基根据通用方法F5b进行，得到中间体Gen-10-aa。LC-MS：MW(计算值)：460；m/z(实测值)：461(M+1)步骤x)中间体Gen-10-aa使用通用方法F8用2-氯-N,N-二甲基乙酰胺烷基化，得到预期化合物174。2.30.化合物175：3-(3-((4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙腈步骤i)中间体Gen-10-aa使用通用方法F11用甲磺酰氯磺酰化，得到3-(3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙腈。LC-MS：MW(计算值)：538；m/z(实测值)：539(M+1)步骤ii:较后的化合物在通用方法F14的条件下反应，得到预期化合物175。2.31.化合物176：3-(6-(1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙酰胺步骤i)将氢化钠(60％在油状物悬浮液中，92mg，2.3mmol，1.15当量)加入至2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(401mg，2.2mmol，1.1当量)的无水THF(20mL)溶液中。将所得白色悬浮液在室温搅拌20分钟，并且接着冷却至-78℃。用注射泵以45mL/h的速率加入溶解于无水THF(15mL)中的中间体Gen-5-q(863mg，2.0mmol，1当量)。将混合物在-78℃搅拌50分钟，接着将其温至室温并且再搅拌40分钟。蒸发反应混合物。将盐水(50mL)加入至粗产物中，并且用EtOAc(3×50mL)萃取混合物。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。粗产物通过硅胶色谱(用庚烷/EtOAc100/0至50/50洗脱)纯化，得到中间体Gen-5-ad。LC-MS：MW(计算值)：486(79Br),488(81Br)；m/z(实测值)：487(79BrM+1),489(81BrM+1)步骤ii)3-(6-溴-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙烯酸甲酯与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯根据通用方法F2的Suzuki偶联得到4-(3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。LC-MS：MW(计算值)：589；MW(实测值)：590(M+1)步骤iii)较后的化合物根据通用方法F6在催化量的乙酸存在下还原，得到4-(3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LC-MS：MW(计算值)：593；m/z(实测值)：594(M+1)步骤iv)较后的化合物根据通用方法F13皂化，得到3-(6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙酸。LC-MS：MW(计算值)：579；m/z(实测值)：580(M+1)步骤v)将3-(6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙酸(220mg，0.38mmol，1当量)和TEA(211μL，1.52mmol，4当量)的DMF(3mL)溶液在室温搅拌10分钟。加入丙烷膦酸酐(226μL，0.76mmol，2当量)，然后加入氯化铵(40.7mg，0.76mmol，2当量)，并且将所得混合物在室温搅拌4天。加入TEA(211μL，1.52mmol，4当量)、丙烷膦酸酐(226μL，0.76mmol，2当量)和氯化铵(40.7mg，0.76mmol，2当量)，并且将反应混合物持续搅拌2小时。加入盐水(100mL)，并且混合物用DCM(3×20mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。粗产物通过硅胶色谱(用DCM/MeOH100/0至80/20洗脱)纯化，得到4-(2-(3-氨基-3-氧代丙基)-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(Gen-10-am)。LC-MS：MW(计算值)：578；m/z(实测值)：579(M+1)步骤vi)较后的化合物的Boc脱保护根据通用方法F5b进行，得到3-(3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙酰胺。LC-MS：MW(计算值)：478；m/z(实测值)：479(M+1)步骤vii)较后的化合物使用通用方法F8用2-氯-N,N-二甲基乙酰胺烷基化，得到预期化合物176。2.32.化合物184：2-(3-(3-((4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)乙酸乙酯在室温向Gen-10-a(0.30g，0.066mmol，1当量)的3mLDMF溶液中加入含NaH60％的油状物(0.004g，0.099mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温搅拌45分钟，接着加入溴乙酸乙酯(0.009mL0.079mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温搅拌1小时。反应混合物用氯化铵饱和溶液猝灭。水相用AcOEt萃取。合并的有机层用碳酸钠饱和溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。粗产物通过硅胶色谱(用庚烷/AcOEt：100/0至50/50洗脱)纯化，得到化合物184。1HNMR(400MHz,MeOD)δppm8.39-8.28(1H,m),7.84(2H,d),7.71(1H,dd),7.57(1H,dd),7.40-7.33(2H,m),7.00(1H,s),4.18(2H,q),4.01(2H,s),3.93-3.86(2H,m),3.67-3.57(5H,m),2.72(2H,q),1.31(3H,t),1.25(3H,t)LC-MS：MW(计算值)：538(35Cl),540(37Cl)；m/zMW(实测值)：539(35ClM+1),541(37ClM+1)2.33.化合物186：2-(2-((2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-基)乙腈在0℃向化合物147(50mg，0.092mmol，1当量)和三苯膦(60mg，0.23mmol，2.5当量)的THF(1.5mL)溶液中丙酮氰醇(23mg，0.27mmol，3当量)和DEAD(40mg，0.23mmol，2.5当量)。将反应混合物在0℃搅拌3小时，接着通过加入NaHCO3饱和溶液和EtOAc来猝灭。有机层用NaHCO3饱和溶液、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到化合物186。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.64-7.57(4H,m),7.22-7.14(3H,m),3.97(2H,d),3.72(2H,d),3.56(3H,s),2.85-2.72(7H,m),2.71-2.60(1H,m),2.06-1.95(2H,m),1.86(2H,qd),1.37(3H,t)LC-MS：MW(计算值)：552；m/z(实测值)：553(M+1)2.34.化合物187：2-乙基-N-(4-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基-6-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺在氮气下向密封管中的中间体Gen-9-a(90mg，0.27mmol，1当量)、2-氯-4-(4-氟苯基)-嘧啶(63mg，0.30mmol，1.1当量)、碳酸铯(0.177g，0.54mmol，2当量)、Xantphos(0.008g，0.014mmol，0.05当量)和乙酸钯(0.003g，0.009mmol，0.03当量)中加入脱气的二烷。将反应混合物在130℃加热过夜。在冷却至室温后，反应混合物用水猝灭。水相用AcOEt萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。粗产物通过硅胶色谱(用DCM/MeOH：100/0至95/5洗脱)纯化，得到化合物187。1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm8.41(1H,d),8.05-7.90(2H,m),7.65-7.42(2H,m),7.28(1H,dd),7.13(3H,d),6.03(1H,t),4.00-3.87(2H,m),3.62(3H,s),3.47(2H,t),2.82(3H,s),2.73(2H,q),2.64-2.43(2H,m),1.28(3H,t)LC-MS：MW(计算值)：506；m/zMW(实测值)：507(M+1)2.35.化合物202：(1-氨基环丙基)(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)甲酮步骤i)中间体Gen-10-e与Fmoc-1-氨基-1-环丙烷甲酸根据通用合成方法F9a反应，得到Fmoc保护的衍生物。步骤ii)向以上步骤i)中获得的Fmoc保护的衍生物(66mg，0.089mmol，1当量)在DCM/DMF(2/4mL)的混合物中的溶液中加入吡啶(100μL，过量)，然后是吗啉(78μL，0.89mmol，10当量)。将反应混合物在室温搅拌20小时，接着用水和EtOAc稀释。水层用EtOAc萃取两次，有机层接着用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。粗产物通过硅胶色谱(用DCM/MeOH：100/0至98/2洗脱)纯化，得到化合物202。1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm7.86(2H,dd),7.54(1H,d),7.24-7.04(4H,m),6.68(1H,s),3.84(4H,bt),3.61(3H,s),3.04(4H,bt),2.73(2H,q),1.33(3H,t),1.07-0.99(2H,m),0.86-0.77(2H,m)LC-MS：MW(计算值)：519；m/z(实测值)：520(M+1)2.36.化合物204：2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙酰胺步骤i)中间体Gen-10-e与氯-氧代-乙酸乙酯根据连续的通用合成方法F9b和F13反应，得到[4-(2-乙基-3-{[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-哌嗪-1-基]-氧代-乙酸(中间体Gen-10-an)。向中间体Gen-10-an(24mg，0.047mmol，1当量)的DCM(3mL)和THF(2mL)溶液中加入HOBT(8mg，0.057mmol，1.2当量)和EDC.HCl(10mg，0.075mmol，1.1当量)。将反应混合物在室温搅拌1小时，接着加入氨7N在MeOH中的溶液(3滴)。将反应混合物在室温搅拌3小时，接着在硅藻土上过滤，并且在真空中浓缩滤液。残留物通过制备型HPLC纯化，得到化合物204。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.87-7.81(2H,m),7.53(1H,dd),7.20(1H,d),7.14-7.05(3H,m),7.04(1H,bs)NH,6.66(1H,s),5.59(1H,bs)NH,4.24(2H,t),3.80(2H,t),3.59(3H,s),2.72(2H,q),3.11-3.05(4H,m),1.33(3H,t)LC-MS：MW(计算值)：507；m/zMW(实测值)：508(M+1)2.37.化合物211：1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-4-醇步骤i)中间体Gen-5-c在通用方法F1b的条件下与1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷反应，得到[6-(1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-2-乙基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-胺(中间体Gen-10-ap)步骤ii)向中间体Gen-10-ap(162mg，0.33mmol，1当量)在THF/水(1/1)混合物(1mL)中的溶液中加入HCl(6N在水中，1mL)。将反应混合物在60℃搅拌过夜。蒸发溶剂，接着加入碳酸钠水溶液，并且用乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。粗产物通过硅胶色谱(用庚烷/EtOAc：100/0至0/100洗脱)纯化，得到中间体Gen-10-aq。LC-MS：MW(计算值)：449；m/z(实测值)：450(M+1)步骤iii)向在0℃搅拌的中间体Gen-10-aq(70mg，0.16mmol，1当量)的乙醇(0.5mL)溶液中加入硼氢化钠(5mg，0.12mmol，0.8当量)。将反应搅拌过夜，使温度上升至室温。蒸发溶剂，加入氯化铵水溶液并且用乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。化合物211接着通过利用制备型LC-MS纯化来获得。LC-MS：MW(计算值)：451；m/z(实测值)：452(M+1)2.38.化合物222：{2-[4-(2-乙基-3-{[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-哌嗪-1-基]-4,5-二氢-唑-5-基}-甲醇将中间体Gen-10-c(300mg，0.69mmol，1当量)、4-(氯甲基)-1,3-唑烷-2-酮(103mg，0.76mmol，1.1当量)、Cs2CO3(450mg，1.38mmol，2当量)和NaI(103mg，0.69mmol，1当量)的DMF(3mL)溶液在90℃搅拌过夜。加入水，并且用EtOAc萃取反应混合物。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。粗产物通过硅胶色谱(用DCM/MeOH：100/0至90/10洗脱)和制备型HPLC纯化，得到化合物222。LC-MS：MW(计算值)：534；m/z(实测值)：535(M+1)2.39.化合物227：环丙基-[4-(2-乙基-3-{[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-哌嗪-1-基]-甲酮向Gen-10-e(200mg，0.423mmol，1当量)的DCM(3mL)溶液中加入TEA(294mg，2.114mmol，5当量)，然后是4-溴-丁酰氯(73μL，0.634mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温搅拌过夜，接着用水猝灭，并且水层用DCM萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。残留物接着通过硅胶色谱(用DCM/MeOH：100/0至97/3洗脱)纯化，得到化合物227。LC-MS：MW(计算值)：504；m/zMW(实测值)：505(M+1)2.40.化合物229：[6-(1,1-二氧代-异噻唑烷-2-基)-2-乙基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-胺步骤i)向氯化铵(440mg，8.23mmol，4当量)的水(10mL)溶液中加入Gen-5-z(818mg，2.058mmol，1当量)的MeOH(5mL)和THF(5mL)溶液，然后是铁(460mg，8.23mmol，4当量)。将反应混合物在70℃搅拌3小时。蒸发溶剂。将残留物再悬浮/溶解于EtOAc/水中，此混合物经硅藻土过滤，随后分离。分离的水相用EtOAc再次萃取，合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。残留物通过硅胶色谱(用DCM/MeOH：100/0至95/5洗脱)纯化，得到中间体Gen-5-af。LC-MS：MW(计算值)：367；m/zMW(实测值)：368(M+1)步骤ii)中间体Gen-5-af使用通用方法F11与3-氯-丙-1-磺酰氯反应，得到中间体3-氯-丙-1-磺酸(2-乙基-3-{[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-酰胺(中间体Gen-10-ao)。LC-MS：MW(计算值)：507(35Cl),509(37Cl)；m/zMW(实测值)：508(35ClM+1),510(37ClM+1)步骤iii)向氯衍生物Gen-10-ao(55mg，0.108mmol，1当量)的DMF(2mL)溶液中加入乙酸钾(32mg，0.325mmol，3当量)，将反应混合物在90℃加热1小时，接着在60℃加热过夜。在冷却后，将水和EtOAc加入至反应混合物中，水层用EtOAc萃取两次。合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。残留物通过硅胶色谱(用DCM/MeOH：100/0至95/5洗脱)纯化，得到化合物229。LC-MS：MW(计算值)：471；m/zMW(实测值)：472(M+1)2.41.中间体Gen-13-j：N-[1-(2-氯-乙酰基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺在室温向氯乙酸(0.715g，7.56mmol，1当量)的DCM(15mL)和THF(12mL)溶液中加入EDC.HCl(1.89g，9.83mmol，1.3当量)和HOBt(1.33g，9.83mmol，1.3当量)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，并且接着加入3-乙酰氨基吡咯烷(1.26g，9.83mmol，1.3当量)。在室温搅拌两天后，反应混合物用水、HCl1M和DCM稀释。水相用DCM萃取五次。合并的有机层用NaHCO3饱和溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。所得粗油状物本身用于下面的步骤。1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δppm5.33-5.01(2H,m),4.60-4.41(1H,m),3.79-3.65(2H,m),3.63-3.44(2H,m),1.97(3H,d),1.90-1.80(2H,m)2.42.中间体Gen-11-d：2-溴-1-(4-氟-苯基)-d2乙酮将以较大过量用于氘化氯仿的树脂上固定的原料(Kolonko&Reich，2008)(1.04g，7.37mmol，1当量)和Br2的混合物在室温振荡过夜。滤出树脂，用氘化氯仿洗涤。在真空中浓缩滤液，并且将粗产物直接用于下面的步骤。表I.用于本发明化合物的中间体.表II.用于本发明化合物的中间体的NMR数据表III.本发明的说明性化合物表IV.本发明化合物的NMR数据生物学实施例实施例3.体外分析3.1.原理该分析的原理在于使用胆碱氧化酶和过氧化物酶用酶法定量所释放的胆碱。胆碱由胆碱氧化酶氧化会释放甜菜碱和过氧化物。后者在HRP存在下定量，HRP会将过氧化物检测剂TOOS和4-氨基安替比林转化成醌亚胺染料。醌亚胺染料的出现以分光光度方式在555nm下测量并且与由ENPP2释放的胆碱的量成比例。ENPP2的抑制将引起该信号减小。3.2.人ENPP2(hENPP2)分析3.2.1.LPC作为底物化合物IC50值在使用LPC作为底物的hENPP2(UniProtKB/SwissProt序列参考号Q13822)生物化学分析中测定。将5μL稀释系列化合物(自20μM最高浓度开始，1/5稀释)加入至孔中。hENPP2以1μg/mL或3μg/mL的最终浓度使用(技术人员将理解读出的效力与酶浓度无关)。酶稀释在总体积10μL的50mMTris-HCl(pH8.5)、500mMNaCl、5mMKCl、10mMCaCl2、0.1％无脂肪酸BSA中。反应通过加入稀释于如上所述相同缓冲液中的10μL150μMLPC(棕榈酰基16:0)中来起始，并且将混合物在37℃温育30分钟。终止反应，并且通过加入25μL稀释在如上所述缓冲液中的含有0.6U/mL胆碱氧化酶、0.6U/mL过氧化物酶、1.8mMTOOS、1.2mM氨基-安替比林、20mMEGTA(终止-显影液)的混合物来定量胆碱。在室温温育30分钟后在Envision上读取发光(激发555nm，激发光＝70％)。表V.本发明化合物的LPChENPP2分析IC50*>1000nM**>500-1000nM***>100-500nM****0.01-100nM3.2.2.FS-3作为底物化合物IC50值在使用荧光自分泌运动因子底物FS-3作为底物的荧光hENPP2(UniProtKB/SwissProt序列参考号Q13822)生物化学分析中测定。FS-3为LPC的双标记类似物，其中荧光团通过分子内能量传递而猝灭。在无hENPP2的情况下，探针的发射被猝灭。如果底物由hENPP2水解，则探针的发射不再被猝灭，引起荧光增强。化合物对hENPP2的抑制将引起该信号减小。将10μL稀释系列化合物(自20μM最高浓度开始，1/5稀释)加入至孔中。hENPP2以0.4μg/mL或0.64μg/mL的最终浓度使用(技术人员将理解读出的效力与酶浓度无关)。酶稀释于总体积20μL的50mMTris-HCl(pH8.0)、250mMNaCl、5mMKCl、1mMMgCl2、1mMCaCl2、0.1％无脂肪酸BSA中。将酶混合物加入至化合物中，并且将所得混合物在室温在振荡下温育30分钟。反应通过加入稀释于如上所述相同缓冲液中的20μL0.75μMFS-3中来起始，并且将混合物在30℃温育30分钟。在Envision上读取荧光(激发485nm，发射520nm)。表VI.本发明化合物的FS3hENPP2分析IC50*>1000nM**>500-1000nM***>100-500nM****0.01-100nM3.3.小鼠ENPP2(mENPP2)3.3.1.LPC作为底物化合物IC50值在使用LPC作为底物的mENPP2(UniProtKB/SwissProt序列参考号Q9R1E6)生物化学分析中测定。将5μL稀释系列化合物(自20μM最高浓度开始，1/5稀释)加入至孔中。mENPP2以1μg/mL的最终浓度使用。酶稀释于总体积10μL的50mMTris-HCl(pH8.5)、500mMNaCl、5mMKCl、10mMCaCl2、0.1％无脂肪酸BSA中。反应通过加入稀释于如上所述相同缓冲液中的10μL150μMLPC(棕榈酰基16:0)中来起始，并且将混合物在37℃温育30分钟。终止反应，并且通过加入25μL稀释于如上所述缓冲液中的含有0.6U/mL胆碱氧化酶、0.6U/mL过氧化物酶、1.8mMTOOS、1.2mM氨基-安替比林、20mMEGTA(终止-显影液)的混合物来定量胆碱。在室温温育30分钟后在Envision上读取发光(激发555nm，激发光＝70％)。3.3.2.FS-3作为底物化合物IC50值在使用荧光自分泌运动因子底物FS-3作为底物的荧光mENPP2(UniProtKB/SwissProt序列参考号Q9R1E6)生物化学分析中测定。FS-3为LPC的双标记类似物，其中荧光团通过分子内能量传递而猝灭。在无mENPP2的情况下，探针的发射被猝灭。如果底物由mENPP2水解，则探针的发射不再被猝灭，引起荧光增强。化合物对mENPP2的抑制将引起该信号减小。将10μL稀释系列化合物(自20μM最高浓度开始，1/5稀释)加入至孔中。mENPP2以0.4μg/mL的最终浓度使用。酶稀释于总体积20μL的50mMTris-HCl(pH8.0)、250mMNaCl、5mMKCl、1mMMgCl2、1mMCaCl2、0.1％无脂肪酸BSA中。将酶混合物加入至化合物中，并且将所得混合物在室温在振荡下温育30分钟。反应通过加入稀释于如上所述相同缓冲液中的20μL0.75μMFS-3中来起始，并且将混合物在30℃温育30min。在Envision上读取荧光(激发485nm，发射520nm)。实施例4.全血分析4.1.人LPA分析血液通过静脉穿刺自给出知情同意书的健康志愿者收集至肝素钠管中，接着轻轻倒转数次以防止凝血。将管在3000rpm下在4℃离心15分钟，接着将血浆储存在-80℃。化合物以浓度依赖性方式稀释于DMSO中，接着将0.5μL分配至置放于冰中的96孔板中。血浆在冰上解冻，接着将49.5μL血浆加入至含有0.5μL化合物的孔中(1％DMSO最终)。板用聚丙烯盖覆盖并且在温和振荡下在+37℃、5％CO2下温育2小时(除了对照，其储存在-20℃)。在温育结束时，将对照在冰中解冻并且转移于所温育的板中以用于使用非GLP验证的方法的LC-MS/MS分析。对于分析，将来自10μL所温育板的血浆蛋白质用含有内标(LPA17:0)的过量甲醇沉淀。在离心后，将相应上清液注射在C18柱上。分析物在等度条件下自柱中洗脱出。API5500QTRAP质谱仪(ABSciexTM)用于检测LPA18:2。未针对LPA18:2制备校准曲线，然而相对定量基于峰面积评估。表VII.本发明化合物的人全血分析IC50*>1000nM**>500-1000nM***>100-500nM****0.01-100nMCpd#IC502***12***13***80*110*4.2.大鼠或小鼠LPA分析全血通过驱血法自大鼠或小鼠收集于肝素钠管，接着在4℃在3000rpm下离心15分钟后，将血浆储存在-80℃。化合物以浓度依赖性方式稀释于DMSO中，接着将0.5μL分配至置放于冰中的96孔板中。血浆在冰上解冻，接着将49.5μL血浆加入至含有0.5μL化合物的孔中(1％DMSO最终)。板用聚丙烯盖覆盖并且在温和振荡下在+37℃、5％CO2下温育2小时(除了对照，其储存在-20℃)。在温育结束时，将对照在冰中解冻并且转移于所温育的板中以用于使用非GLP验证的方法的LC-MS/MS分析。对于分析，将来自10μL所温育板的血浆蛋白质用含有内标(LPA17:0)的过量甲醇沉淀。在离心后，将相应上清液注射在C18柱上。分析物在等度条件下自柱中洗脱出。API5500QTRAP质谱仪(ABSciexTM)用于检测LPA18:2。未针对LPA18:2制备校准曲线，然而相对定量基于峰面积评估。表VIII.本发明化合物的大鼠全血分析IC50*>1000nM**>500-1000nM***>100-500nM****0.01-100nM实施例5.体内模型5.1.烟草烟(TS)模型5.1.1.肺炎性细胞募集评估5.1.1.1.概述此试验的目的在于评估在第6天至第11天每日一次或两次口服施用的试验化合物相对于参考化合物对由雌性C57BL/6J小鼠TS暴露11天诱导的肺炎症的功效和效力，其通过评估试验化合物对烟草烟诱导的炎性细胞募集至肺的作用来进行。5.1.1.2.方案将试验化合物配制于PEG200/0.5％甲基纤维素(25/75，v/v)中，并且以10mL/kg的剂量体积给予。罗氟司特(Roflumilast)和地塞米松分别作为阳性和阴性对照包括在内。各处理组由10只小鼠组成。第一组小鼠经受每日TS暴露持续5个连续日并且在第6天(最后一次TS暴露后24小时)处死。第二组暴露于空气持续5个连续日(假性暴露)并且在第6天(最后一次空气暴露后24小时)处死。化合物和参考处理组经受每日TS暴露持续11个连续日并且在第12天(最后一次TS暴露后24小时)处死。小鼠用介质或3、5、10或30mg/kg的试验化合物在第6天至第11天口服给药，每日两次(在各次TS暴露的前1小时和之后6小时)。另一组用介质或10mg/kg的试验化合物在第6天至第11天口服给药，每日一次(在各次TS暴露的前1小时)。另一组用5mg/kg罗氟司特在第6天至第11天口服给药，每日一次(在各次TS暴露的前1小时)。地塞米松以0.3mg/kg在第6天至第11天口服给药，每日两次(在各次TS暴露的前1小时和之后6小时)。针对各小鼠，使用0.4mLPBS进行BAL。将灌洗液离心，除去上清液，并且将所得细胞沉淀再悬浮以用于总细胞计数和细胞离心涂片器载片制备。将剩余细胞再沉淀并且冷冻。将上清液储存在-40℃以用于可能的未来分析。解剖出肺，并且除去左叶，快速冷冻并且储存在-80℃。右叶用10％磷酸盐缓冲液福尔马林(PBF)膨大至18cmPBF压力20分钟，并且接着浸于PBF中。在24小时后，将右叶样品转移至70％乙醇中并且储存在室温。细胞数据以个别数据点形式对于各动物呈现，并且对于各组计算平均值。数据进行非配对Students“t”检验。来自其它组的数据起初进行单因子变异数分析试验(ANOVA)，随后进行Bonferroni校正以用于多重比较，以便试验处理组之间的差异。“p”值<0.05被认为在统计学上显著。细胞数据的抑制百分比使用下式计算：5.1.1.3.结果例如，当在此方案中试验时，化合物2和12在每日10mg/kg口服两次(化合物2和12)和每日3mg/kg口服两次(化合物2)下显著抑制BALF中所回收的细胞(特别是巨噬细胞、上皮细胞和嗜中性粒细胞)的数目。5.1.2.化合物功效和效力评估5.1.2.1.概述进行第二烟草烟(TS)试验，其旨在评估在第6天至第11天每日两次口服施用的试验化合物相对于参考化合物对TS暴露11天诱导的肺炎症的功效和效力，读出对肺中基因表达的作用。此第二试验由4组小鼠组成。5.1.2.2.方案三组小鼠进行每日TS暴露持续11个连续日并且在第12天(最后一次TS暴露后24小时)处死。两组用介质或10mg/kg的试验化合物在第6天至第11天口服给药，每日两次(b.i.d；在各次TS暴露的前1小时和之后6小时)。第三组用5mg/kg罗氟司特在第6天至第11天口服给药，每日一次(q.d.；在各次TS暴露的前1小时)。此组在各次TS暴露后6小时接受介质。另一组暴露于空气持续11个连续日并且在第6天至第11天在暴露前1小时和之后6小时接受介质。此组也在第12天(在最后一次暴露后24小时)处死。所有组均在第12天在处死前2小时接受相关处理的最后一次剂量。一个最后一组暴露于空气持续11个连续日并且在第6天至第11天在暴露前1小时和之后6小时接受介质。此组也在第12天(在最后一次暴露后24小时)处死。小鼠接受10mL/kg的剂量体积。各组由10个个体组成。小鼠在第12天(最后一次空气或TS暴露后24小时)通过腹膜内巴比妥酸盐麻醉过度剂量来安乐死。所有小鼠在处死前2小时均接受相关处理的最后一次剂量。解剖出肺，并且将其置于含有～5mLRNAlater溶液的无RNAse的15mL管中，确保组织完全浸没。将肺在4℃储存过夜。在过夜温育后，将肺自RNAlater中除去，将左叶和右叶分别置放于单个管中并且储存在-80℃。根据厂商的说明书(动物组织方案)使用QiagenRNeasyMiniKit对于每组5只小鼠进行RNA提取。总RNA接着在无RNase水中洗脱(30μL用于四个参考样品并且50μL用于二十四个试验样品)。样品的质量通过使用NanoDropND-1000分光光度计测量其在RNA中的浓度并且通过使用2100Bioanalyzer(AgilentTechnologies)测量RNA完整性来评估。RNA制备物具有良好质量(RIN值在7.6与9.2之间)并且进行定量实时PCR(QrtPCR，其涉及第一cDNA合成步骤)。为此，300ng总RNA使用大容量cDNA合成试剂盒(AppliedBiosystemsTM)用随机六聚物进行反转录。定量PCR反应使用Quanti-FastGreenPCRMasterMix(QiagenTM)和β-肌动蛋白的基因特异性引物对(EurogentechTM)和所有其它试验基因的QuantiTect引物分析(QiagenTM)进行。对于相关基因，使用以下Quantitect引物对：CCL2(QT00167832)；CDK1(QT00167734)；SAA3(QT00249823)、TIMP1(QT00996282)；Slc26a4(QT00131908)；LCN2(QT00113407)；CXCL5(QT01658146)、MMP12(QT00098945)；PLA1a(QT00161448)；TNFsF11(QT00147385)。反应在ViiATM7实时PCR系统(AppliedBiosystemsTM)中在95℃在变性步骤下进行5分钟，随后进行40次循环(95℃持续10秒，60℃持续1分钟)。各靶标基因的实时PCR数据表示为2-ΔΔCt相对定量相对于内源性β-肌动蛋白。对于统计分析，相对于TS介质组进行双因子变异数分析(ANOVA)和Dunnett事后试验。CCL2、CDK1、SAA3、TIMP1、Slc26a4、LCN2、CXCL5、MMP12、PLA1a和TNFsF11对COPD的相关性基于患者样本通过文献数据良好确立。对于各基因对相关论文的参考提供于下表IX中。5.1.2.3.结果由烟草烟处理引起的相对表达水平增加指示于“倍数变化TS+介质”栏中。此相关基因组在烟草烟处理时的表达显著增加进一步验证所应用模型的相关性。每日两次用10mg/kg化合物2处理小鼠强力并且显著地降低由烟草烟处理引起的增加。化合物处理的统计显著性指示于表VI中(*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001相对于TS/介质)。罗氟司特(获批准的用于COPD的治疗)一起作为试验中的阳性对照。治疗组中ENPP2的抑制强力抑制烟草烟处理的小鼠的肺中疾病相关基因的表达，为ENPP2在COPD的发病机制中的关键作用提供了有力支持。表IX.所选基因中TS诱导的相对表达水平5.2.CIA模型5.2.1.材料完全弗氏佐剂(CompletedFreund’sadjuvant，CFA)和不完全弗氏佐剂(incompleteFreund’sadjuvant，IFA)购自Difco。牛胶原II型(CII)、脂多醣(LPS)和Enbrel分别自Chondrex(Isled’Abeau,France)、Sigma(P4252，L’Isled’Abeau，France)、Whyett(25mg可注射的注射器,France)、AcrosOrganics(PaloAlto,CA)获得。所用的所有其它试剂均属试剂级并且所有溶剂均属分析级。5.2.2.动物黑刺鼠大鼠(雄性，7-8周大)自HarlanLaboratories(Maison-Alfort,France)获得。将大鼠保持在12小时光/暗周期(07:00-19:00)。将温度维持在22℃，并且食物和水不限量提供。5.2.3.胶原诱导的关节炎(CIA)试验前一天，CII溶液(2mg/mL)用0.05M乙酸制备并且储存在4℃。就在免疫前，等体积佐剂(IFA)和CII通过均质器混合于冰水浴中的预冷却玻璃瓶中。如果未形成乳液，则可能需要额外佐剂和延长的匀化。在第1天将0.2mL乳液皮内注射于各大鼠的尾基部处，在第9天进行第二加强皮内注射(2mg/mLCII溶液在0.1mLCFA盐水中)。此免疫方法自公开的方法(Sims等人，2004)(Jou等人，2005)修饰。5.2.4.研究设计化合物的治疗作用在大鼠CIA模型中试验。将大鼠随机分成等同组，并且各组含有10只大鼠。所有大鼠均在第1天被免疫并且在第9天加强。治疗给药自第16天持续至第30天。阴性对照组用介质处理，并且阳性对照组用Enbrel(10mg/kg，3次/周，皮下)处理。相关化合物通常在4种剂量下试验，例如0.3、1、3和10mg/kg，口服。5.2.5.关节炎的临床评估关节炎根据文献所述方法((Khachigian，2006)(Lin等人，2007)、(Nishida等人，2004))评分。四爪各自的肿胀用关节炎评分如下排列：0-无症状；1-轻度，但一种类型关节(例如踝或腕)出现明显的发红和肿胀，或明显的发红和肿胀限于个别指(趾)，不考虑受影响的指(趾)的数目；2-两种或两种以上类型的关节出现中度发红和肿胀；3-整个爪(包括指(趾))出现严重发红和肿胀；4-最重炎症的肢，涉及多个关节(每只动物最高累积的临床关节炎评分为16)(Nishida等人，2004)。为了进行多项研究的综合分析，临床评分值归一化如下：临床评分的AUC(AUC评分)：计算各个大鼠第1天至第14天的曲线下面积(AUC)。本研究中，各动物的AUC除以介质获得的平均AUC，由此得到该动物的数据并且乘以100(即将AUC表示为每项研究的平均介质AUC百分比)。自第1天至第14天临床评分增加(终点评分)：本研究中，各动物的临床评分差值除以介质获得的平均临床评分差值，由此得到该动物的数据并且乘以100(即将差值表示为每项研究的平均介质临床评分差值百分比)。5.2.6.关节炎发作后的体重变化(％)在临床上，体重损失与关节炎有关(Shelton,Zeller,Ho,Pons&Rosenthal，2005)；(Rall&Roubenoff，2004)；(Walsmith,Abad,Kehayias&Roubenoff，2004))。因此，关节炎发作后体重变化可以用作非特异性终点以评估大鼠模型中的治疗作用。如下计算关节炎发作后的体重变化(％)：小鼠：大鼠：5.2.7.放射学拍摄各个动物的后爪的X射线照片。随机盲选的识别号码分配给各张照片，并且骨侵蚀的严重度由两名独立的记录员使用放射学Larsen评分系统如下排列的：0-正常，具有完整的骨轮廓和正常的关节间隙；1-轻度异常，其中任何一个或两个外部跖骨显示出轻度骨侵蚀；2-明显的早期异常，其中任何3至5个外部跖骨显示出骨侵蚀；3-中度破坏性异常，其中所有外部跖骨以及任何一个或两个内部跖骨显示出明显的骨侵蚀；4-严重破坏性异常，其中所有跖骨显示出明显的骨侵蚀并且至少一个内部跖关节完全侵蚀，留下部分保留的某些骨关节轮廓；5-残毁性异常，没有骨轮廓。此评分系统自文献方案修饰(Salvemini等人，2001)(Bush,Farmer,Walker&Kirkham，2002)(Sims等人，2004)(Jou等人，2005)。5.2.8.组织学放射学分析后，将小鼠的后爪固定在10％磷酸盐缓冲福尔马林(pH7.4)中，为了精细的组织学，用快速骨脱钙剂脱钙(LaboratoriesEurobio)并且包埋在石蜡中。为了确保深入评估关节炎关节，切割至少4个系列切片(5μm厚)，并且各系列的切片两端之间为100μm。将切片用苏木精和伊红(H&E)染色。滑液炎症以及骨和软骨损伤的组织学检查是双盲进行的。在各爪中，使用四点等级评估四个参数。该参数为细胞浸润、血管翳严重性、软骨侵蚀和骨侵蚀。评分根据以下进行：1-正常，2-轻度，3-中度，4-显著。将这些四个评分相加并且表示为另一得分，即“A总得分”。5.2.9.跟骨(足跟骨)的微电脑断层摄影术(μCT)RA中观察到的骨退化特别出现在骨皮质中，并且可以由μCT分析来显示((Sims等人，2004)；(Oste,Salmon&Dixon，2007)。跟骨扫描和3D体积重构后，以每个片层出现的不连续目标的数目测量骨退化，该片层垂直于骨纵轴方向经计算器(insilico)分离。骨降解的越多，测量到的不连续目标越多。分析1000个片层，沿根骨均匀分布(间隔约10.8μm)。5.2.10.稳态PK在第7天或稍后，在以下时间点用锂肝素作为抗凝剂在眶后静脉窦处收集血液样品：给药前、1、3和6小时。将全血样品离心，并且将所得血浆样品储存在-20℃待分析。各试验化合物的血浆浓度通过质谱仪以正性电喷雾模式操作的LC-MS/MS方法测定。药物动力学参数使用(UnitedStates)计算并且假定给药前血浆水平等于24小时血浆水平。5.3.特发性肺纤维变性分析5.3.1.概述小鼠博来霉素诱导的纤维变性模型模拟人肺纤维变性的主要特征，并且用于试验肺纤维变性的潜在新疗法(Walters&Kleeberger，2008)。5.3.2.方案本发明化合物的体内功效利用口服途径在10天小鼠预防性博来霉素诱导的肺纤维变性模型中评估。小鼠(20-25g雌性C57BL/6；每组n＝10-15)在第0天在异氟烷麻醉下通过气管内滴注用硫酸博来霉素(1.5U/kg)处理，并且接着根据研究方案自第1天至第10天用化合物处理。将小鼠保持在12小时光/暗周期(07:00-19:00)。将温度维持在22℃，并且食物和水不限量提供。在处死时，自肺收集支气管肺泡灌洗液(BALF；2×0.75mLPBS)。此材料用于测定·浸润的炎性细胞的量：所有BALF细胞(例如巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞和上皮细胞)经沉淀，再悬浮于PBS中并且计数·使用Bradford给药的蛋白质总量：此读数反映血管渗漏发生，引起肺中渗出液形成·使用SircolTM给药(可自BiocolorLtd.,8MeadowbankRoad,Carrickfergus,BT388YF,CountyAntrim,UK获得)的胶原的量此读数反映细胞外基质降解水平和肺中出现的组织重塑。各小鼠的一个肺还被收集并且使用10％中性缓冲福尔马林制备以用于组织学分析。5.4.脓毒性休克模型注射脂多醣(LPS)诱导可溶性肿瘤坏死因子(TNF-α)快速释放入外周。此模型用于体内分析TNF释放的有希望的阻断剂。将每组六只BALB/cJ雌性小鼠(20g)在预定剂量下口服处理一次。三十分钟后，腹膜内注射LPS(15μg/kg；大肠杆菌血清型(E.Coliserotype)0111:B4)。九十分钟后，将小鼠安乐死，并且收集血液。使用市售ELISA试剂盒测定循环TNFα含量。将地塞米松(5μg/kg)用作参考抗炎性化合物。5.5.MAB模型MAB模型允许快速评估治疗对RA样炎性响应的调节(Khachigian，2006)。将DBA/J小鼠静脉内注射直接对抗胶原II的mAbs的混合物。一天后，开始化合物处理。三天后，小鼠接受腹膜内LPS注射(50μg/小鼠)，导致炎症的快速发作。继续化合物处理，直至mAb注射后10天。通过测量爪肿胀并且记录各爪的临床评分来读取炎症。四肢的累积临床关节炎评分表示炎症的严重性。评分系统应用于各肢，使用0-4的等级，其中4为最严重的炎症。0无症状1轻度，但一种类型关节(例如踝或腕)出现明显的发红和肿胀，或明显的发红和肿胀限于个别指(趾)，不考虑受影响的指(趾)的数目2两种或两种以上类型的关节出现中度发红和肿胀3整个爪(包括指(趾))出现严重发红和肿胀4最重炎症的肢，涉及多个关节5.6.小鼠IBD模型小鼠慢性右旋糖酐硫酸钠(DSS)诱导的炎性肠病(IBD)模型是经充分验证的炎性肠病的疾病模型(Sina等人，2009)(Wirtz,Neufert,Weigmann&Neurath，2007)。为了诱导慢性结肠炎，雌性BALB/c小鼠用溶解于饮用水中的4％DSS喂养持续4天，随后喂养3天常规饮用水。将此周期重复三次。此方案诱导强烈的结肠炎，同时避免高死亡率。将动物分成数组：a.原样(水；单独介质，n＝10)，b.患病(DSS；单独介质，n＝10)，c.将柳氮磺胺吡啶用作参考(DSS；20mg/kg/天柳氮磺胺吡啶，口服，n＝10)，和d.试验化合物(DSS；1、3、10和30mg/kg/天试验化合物，口服，n＝10/剂量)。每日测量临床参数。疾病活性指数(DAI)是针对体重损失、粪便稠度和直肠流血的个别评分的组合。在尸检时，除去全部结肠并且用无菌PBS冲洗。将末端结肠的片段切断以用于组织学分析、基因表达和蛋白质水平测量。5.7.小鼠哮喘模型Nials等人(Nials&Uddin，2008)(DeAlba等人，2010)、Park等人(Park等人，2013)和Kudlacz等人(Kudlacz,Conklyn,Andresen,Whitney-Pickett&Changelian，2008)描述了用于验证小分子对哮喘的功效的体外和体内模型。5.8.LPS诱导的肺炎症模型5.8.1.概述该分析的目的是在通过鼻内滴注LPS诱导的小鼠急性肺炎症模型中评估试验化合物的作用。对肺中诱导的细胞募集的影响通过用VetABC装置(medicalsolutiongmbh,Hünenberg,Switzerland)测量支气管肺泡灌洗(BAL)液中的白细胞计数来评估。5.8.2.方案动物(BALB/cJ小鼠，18-20g)自HarlanLaboratories(Maison-Alfort,France)获得。将动物在22℃维持在12小时光/暗周期，并且随意获取自来水和食物。窝每周更换两次。对于各试验化合物，使用10个个体的组。除试验化合物处理的组以外，使用介质+LPS对照组(inLPS)、未处理组(原样)和阳性对照地塞米松处理的组(DEX)。将LPS溶解于盐水溶液中，以便获得最终10μg/50μL溶液以用于鼻内滴注，并且通过鼻内滴注以50μL/小鼠施用。在15mLPEG200(9mL)/H2O(6mL)中制备试验化合物，其在0.3、1、3、10和30mg/kg范围内给药，并且接着将其在室温保持在黑暗中，并且经2天每日施用一次(qd)或两次(bid)。将地塞米松(10mg/kg，每日两次，口服)用作阳性对照。在第1天，小鼠通过吸入异氟烷来麻醉。在呼吸期间，鼻内滴注LPS溶液，并且监测小鼠直至完全自麻醉恢复。在第2天，小鼠通过腹膜内注射(以10mL/kg的体积)麻醉剂溶液(18mLNaCl0.9％+0.5mL甲苯噻嗪(xylazine，5mg/kg)+1.5mL氯胺酮(75mg/kg))来麻醉。气管用导管插管，并且BAL利用2×0.75mL无菌PBS进行。将除去的BAL液在室温轻轻振荡，随后在4℃在10分钟期间以1500r.p.m.离心。除去上清液，并且将细胞沉淀悬浮在200μLPBS中，保持在冰上，并且总细胞计数用VetABC装置处理。最后，小鼠在麻醉下处死。5.8.3.数据分析对于各读数，计算平均值和sem。原样或处理组以及inLPS介质组之间的统计学显著的差异用软件使用单因子ANOVA(对于处理组)和Dunnett多重比较事后试验来评估。*：p<0.05；**：p<0.01；***：p<0.001相对于inLPS介质组。5.9.啮齿动物和犬中的药物动力学研究5.9.1.动物雄性Sprague-Dawley大鼠(180-200g)和雌性C57BL/6Rj小鼠(18-22g)自Janvier(France)获得。非未处理雄性Beagle犬(8-13kg)自MarshallBioResources(Italy)获得。在施用化合物前两天，大鼠经历手术以在异氟烷麻醉下将导管置放于颈静脉中。在口服给药前，将动物禁食至少16小时，随后给药直至4小时后。水不限量提供的。所有体内试验均在专用无病原体设施(22℃)中进行。5.9.2.药物动力学研究将化合物配制于PEG200/注射用水(25/75，v/v)中以用于静脉内途径和配制于PEG200/0.5％甲基纤维素(25/75，v/v)中以用于口服途径。5.9.2.1.啮齿动物将化合物以5mg/kg(5mL/kg的给药体积)单独食管管饲法口服给药，并且以1mg/kg(5mL/kg的给药体积)经尾静脉推注静脉内给药。在大鼠研究中，各组由三只大鼠组成，并且通过颈静脉收集血液样品。在小鼠研究中，各组由21只小鼠(n＝3/时间点)组成并且通过在异氟烷麻醉下心内穿刺来收集血液样品。将Li-肝素用作抗凝剂，并且在0.05、0.25、0.5、1、3、5、8和24小时(静脉内途径)以及0.25、0.5、1、3、5、8和24小时(口服途径)采集血液。5.9.2.2.犬化合物通过以1mg/kg的剂量水平(2mL/kg的剂量体积)10分钟输注于头静脉中静脉内给予三只动物，并且在最少3天的清除后，用5mg/kg(2mL/kg的剂量体积)的剂量水平以单次管饲法形式口服给药。血液样品使用vacutainer和作为抗凝剂的Li-肝素在0.083、0.167、0.5、1、2、4、6、8、10和24小时(静脉内)以及在0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、10和24小时(口服)自颈静脉采集。5.9.3.血浆中化合物水平的定量将全血样品在5000rpm下离心10分钟，并且将所得血浆样品储存在-20℃待分析。各试验化合物的血浆浓度利用LC-MS/MS方法测定。5.9.4.测定药物动力学参数药物动力学参数使用(UnitedStates)计算。5.9.5.5天大鼠毒性研究使用试验化合物的5天口服毒性研究以100、300和600mg/kg/天的每日剂量利用以20mL/kg/天的恒定剂量体积在Sprague-Dawley雄性大鼠中进行以评估其毒性潜能和毒物动力学。将试验化合物配制于PEG200/0.5％甲基纤维素(25/75，v/v)中。各组包括6只主要的雄性大鼠以及3只卫星动物以用于毒物动力学。第四组以相同频率、剂量体积并且利用相同施用途径仅给予PEG200/0.5％甲基纤维素(25/75，v/v)，并且用作介质对照组。研究目的是测定引起无有害事件的最低剂量(无可观测的副作用水平-NOAEL)。5.9.6.肝细胞稳定性评估肝细胞中代谢清除率的模型由McGinnity等人DrugMetabolismandDisposition2008,32,11,1247描述。5.9.7.QT延长的易感性QT延长的可能性在hERG膜片钳分析中评估。全细胞膜片钳记录使用由Pulsev8.77软件(HEKA)控制的EPC10放大器进行。串联电阻通常小于10ΜΩ并且补偿大于60％，记录没有漏减。电极用GC150TF移液管式玻璃(Harvard)制备。外部浴液含有：135mMNaCl、5mMKCl、1.8mMCaCl2、5mM葡萄糖、10mMHEPES，pH7.4。内部贴片移液管溶液包含：100mM葡糖酸钾、20mMKCl、1mMCaCl2、1mMMgCl2、5mMNa2ATP、2mM谷胱甘肽、11mMEGTA、10mMHEPES，pH7.2。药物使用BiologicMEV-9/EVH-9快速灌注系统灌注。所有记录均在稳定表达hERG通道的HEK293细胞上进行。在使用两根铂棒(Goodfellow)锚定在记录室中的12mm圆形盖玻片(Germanglass,Bellco)上培养细胞。使用活化脉冲达至+40mV保持1000ms，随后使用尾电流脉冲达至-50mV保持2000ms来诱导hERG电流，保持电位为-80mV。每隔20秒施加脉冲，并且所有试验均在室温进行。实施例6.ADME6.1.动力学溶解度自10mM于DMSO中的储备液开始，在DMSO中制备化合物的连续稀释液。将稀释液系列转移至NUNCMaxisorbF底96孔板(目录号442404)中，并且在室温加入0.1M磷酸盐缓冲液(pH7.4)或0.1M柠檬酸盐缓冲液(pH3.0)。按5个同等的稀释步骤，最终浓度将在300μM至18.75μM范围内。最终DMSO浓度不超过3％。将200μM芘加入至每个96孔板的角点中，并且充当在显微镜上进行Z轴校准的参考点。将分析板密封并且在以230rpm振荡的同时，在37℃温育1小时。该板接着在白光显微镜下扫描，得到每种浓度的沉淀的个别照片。分析沉淀，并且软件工具将其转换成数值，该数值可绘制在曲线图上。化合物出现完全溶解的第一浓度是所报导的浓度；然而，真实的浓度处于此浓度与一个更高的稀释步骤的浓度之间。根据此方案测量的溶解度值以μM和μg/mL报导。6.2.血浆蛋白质结合(平衡透析)将10mM化合物的DMSO储备溶液以因子5稀释在DMSO中。将此溶液在新鲜解冻的人、大鼠、小鼠或犬血浆(BioReclamationINC)中进一步稀释，其中最终浓度为5μM并且最终DMSO浓度为0.5％(5.5μL于1094.5μL血浆中于PP-Masterblock96孔板(Greiner，目录号780285)中)。制备带有插入物的PierceRedDevice板(ThermoScientific，目录号89809)，并且在缓冲液室中填入750μLPBS并且在血浆室中填入500μL加标血浆(spikedplasma)。在以230rpm振荡同时，将板在37℃温育4小时。在温育后，将两个室的120μL转移至96孔圆底PP深孔板(Nunc，目录号278743)中的360μL乙腈中，并且用铝箔盖密封。将样品混合，并且置放在冰上30分钟。接着将此板在1200RCF下在4℃离心30分钟，并且将上清液转移至96孔V形底PP板(Greiner，651201)中以用于在LC-MS上分析。板用Kinesis,Cambs,PE198YX,UK的密封垫(MA96RD-04S)密封，并且使用Quanoptimize在优化条件下在LC-MS(来自Waters的ZQ1525)上测量样品以测定分子的适当质量。样品通过LC-MS分析。缓冲液室和血浆室中来自化合物的峰面积被视为100％化合物。结合至血浆的百分比自这些结果获得，并且以结合至血浆的百分比形式报导。PBS中最终测试浓度的化合物的溶解度通过显微镜检查以指示是否观察到沉淀。6.3.微粒体稳定性将10mM化合物于DMSO中的储备溶液在96深孔板(Greiner，目录号780285)中在105mM磷酸盐缓冲液(pH7.4)中稀释至6μM，并且在37℃预温热。将700U/mL的葡萄糖-6-磷酸-脱氢酶(G6PDH,Roche,10127671001)工作储备溶液以因子1:700稀释于105mM磷酸盐缓冲液(pH7.4)中。将含有0.528MMgCl2.6H2O(Sigma,M2670)、0.528M葡萄糖-6-磷酸(Sigma,G-7879)和0.208MNADP+(Sigma,N-0505)的辅因子混合物以因子1:8稀释于105mM磷酸盐缓冲液(pH7.4)中。工作溶液被制成含有1mg/mL相关物种(例如人、小鼠、大鼠、犬)的肝微粒体(Provider,Xenotech)、0.8U/mLG6PDH和辅因子混合物(6.6mMMgCl2、6.6mM葡萄糖-6-磷酸、2.6mMNADP+)。将此混合物在室温预温育15分钟，但决不超过20分钟。在预温育后，将化合物稀释液和含有微粒体的混合物以等量加在一起并且在300rpm下温育30分钟。对于0分钟的时间点，将两倍体积甲醇加入至化合物稀释液中，随后加入微粒体混合物。在温育期间的最终浓度是：3μM试验化合物或对照化合物、0.5mg/mL微粒体、0.4U/mLG6PDH、3.3mMMgCl2、3.3mM葡萄糖-6-磷酸和1.3mMNaDP+。在温育30分钟后，用2倍体积甲醇终止反应。在两个时间点中，将样品混合，离心，并且收集上清液以用于在LC-MS/MS上分析。仪器响应(即峰高)指的是零时间点样品(作为100％)以便测定其余化合物的百分比。标准化合物普萘洛尔(Propranolol)和维拉帕米(Verapamil)包括在分析设计中。关于微粒体稳定性的数据表示为在30分钟后剩余化合物的总量百分比。6.4.CYP抑制6.4.1.直接CYP抑制化合物对汇集的人肝微粒体(HLM)中细胞色素P450同工酶的体外直接抑制潜能(IC50)基于草案FDA工业指南(FDAGuidanceforIndustry；DrugInteractionStudies-StudyDesign,DataAnalysis,ImplicationsforDosing,andLabelingRecommendations),2006,http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm)测定。使用以下探针底物：非那西汀(phenacetin)用于CYP1A2、双氯芬酸(diclofenac)用于CYP2C9、S(+)-美芬妥英(S(+)-mephenytoin)用于CYP2C19、丁呋洛尔(bufuralol)用于CYP2D6和睾酮用于CYP3A4。使用以下阳性对照抑制剂：α-萘黄酮用于CYP1A2、磺胺苯吡唑(sulfaphenazole)用于CYP2C9、反苯环丙胺(tranylcypromine)用于CYP2C19、奎尼丁(quinidine)用于CYP2D6和酮康唑(ketoconazole)用于CYP3A4。6.4.2.时间依赖性CYP3A4抑制在汇集的HLM中评估的化合物对时间依赖性CYP3A4的抑制根据Grimm等人DrugMetabolismandDisposition2009,37,1355-1370和草案FDA工业指南(DrugInteractionStudies-StudyDesign,DataAnalysis,ImplicationsforDosing,andLabelingRecommendations),2006,http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm通过IC50测定来测定。将睾酮用作探针底物并且醋竹桃霉素(troleandomycin)用作阳性对照。6.5.Caco2渗透率如下所述进行双向Caco-2分析。Caco-2细胞获自欧洲细胞培养物保藏中心(EuropeanCollectionofCellCultures)(ECACC，目录号86010202)，并且细胞培养21天后在24孔Transwell板(FisherTKT-545-020B)中使用。将2×105个细胞/孔接种于由DMEM+GlutaMAXI+1％NEAA+10％FBS(FetalCloneII)+1％青霉素/链霉素组成的平板培养基中。每2-3天更换培养基。将试验和参考化合物(普萘洛尔和若丹明123(rhodamine123)或长春碱(vinblastine)，均购自Sigma)制备于含有25mMHEPES的Hank平衡盐溶液(pH7.4)中，并且在浓度为10μM(其中最终DMSO浓度为0.25％)下加入至Transwell板组件的顶端室(125μL)或底外侧室(600μL)中。将50μM荧光黄(LuciferYellow；Sigma)加入至所有孔的供体缓冲液中，从而通过监测荧光黄渗透来评估细胞层的完整性。由于荧光黄(LY)不能自由透过亲脂屏障，高度LY转运指示细胞层较差的完整性。在37℃温育1小时，同时以150rpm在定轨振荡器上振荡后，自顶端室(A)和底部室(B)中取出70μL等份试样，并且将其加入至在96孔板中的100μL含有分析内标(0.5μM卡马西平(carbamazepine))的50:50乙腈:水溶液中。在含有取自底外侧和顶侧的150μL液体的干净96孔板中用SpectramaxGeminiXS(Ex426nm和Em538nm)对荧光黄进行测量。通过高效液相色谱/质谱(LC-MS/MS)来测量样品中化合物的浓度。自以下关系式计算表观渗透率(Papp)值：Papp＝[化合物]受体最终×V受体/([化合物]供体最初×V供体)/Tinc×V供体/表面积×60×10-6cm/sV＝室体积Tinc＝温育时间。表面积＝0.33cm2使用PappB>A/PappA>B的比率计算流出比，为顶端细胞表面主动流出的一个指标。使用以下分析接受标准：普萘洛尔：Papp(A>B)值≥20(×10-6cm/s)若丹明123或长春碱：Papp(A>B)值<5(×10-6cm/s)并且流出比≥5荧光黄渗透率：≤100nm/s参考文献Bandoh，K.，Aoki，J.，Taira，A.，Tsujimoto，M.，Arai，H.，&Inoue，K.(2000).Lysophosphatidicacid(LPA)receptorsoftheEDGfamilyaredifferentiallyactivatedbyLPAspecies.Structure-activityrelationshipofclonedLPAreceptors.FEBSLett，478(1-2)，159-65.Baumforth，K.R.(2005).InductionofautotaxinbytheEpstein-BarrviruspromotesthegrowthandsurvivalofHodgkinlymphomacells.Blood，106(6)，2138-2146.Bozinovski，S.，Hutchinson，A.，Thompson，M.，MacGregor，L.，Black，J.，Giannakis，E.，...Anderson，G.P.(2008).Serumamyloidaisabiomarkerofacuteexacerbationsofchronicobstructivepulmonarydisease.AmJRespirCritCareMed，177(3)，269-78.Braddock，D.T.(2010).Autotaxinandlipidsignalingpathwaysasanticancertargets.CurrOpinInvestigDrugs，11(6)，629-37.Bundgard，H.(1985).InDesignofProdrugs(pp.7-9，21-24).Amsterdam：Elsevier.Bush，K.A.，Farmer，K.M.，Walker，J.S.，&Kirkham，B.W.(2002).ReductionofJointInflammationandBoneErosioninRatAdjuvantArthritisbyTreatmentWithInterleukin-17ReceptorIgG1FcFusionProtein.Arthritis&Rheumatism，46(3)，802-805.Castelino，F.V.，Seiders，J.，Bain，G.，Brooks，S.F.，King，C.，Swaney，J.S.，...Tager，A.M.(2011).Ameliorationofdermalfibrosisbygeneticdeletionorpharmacologicantagonismoflysophosphatidicacidreceptor1inamousemodelofscleroderma.ArthritisRheum，63(5)，1405-15.Corley，E.G.，Conrad，K.，Murry，J.A.，Savarin，C.，Holko，J.，&Boice，G.(2004).Directsynthesisof4-arylpiperidinesviapalladium/copper(I)-cocatalyzedNegishicouplingofa4-piperidylzinciodidewitharomatichalidesandtriflates.JOrgChem，69(15)，5120-5123.David，M.(2010).CancerCellExpressionofAutotaxinControlsBoneMetastasisFormationinMousethroughLysophosphatidicAcid-DependentActivationofOsteoclasts.PLoSOne，5(3)，e9741.DeAlba，J.，Raemdonck，K.，Dekkak，A.，Collins，M.，Wong，S.，Nials，A.T.，...Birrell，M.A.(2010).Housedustmiteinducesdirectairwayinflammationinvivo：implicationsforfuturediseasetherapy？EurRespirJ，1377-1387.Demedts，I.K.，Morel-Montero，A.，Lebecque，S.，Pacheco，Y.，Cataldo，D.，Joos，G.F.，...Brusselle，G.G.(2006).ElevatedMMP-12proteinlevelsininducedsputumfrompatientswithCOPD.Thorax，61(3)，196-201.Eagan，T.M.，J.K.，Ueland，T.，Voll-Aanerud，M.，Mollnes，T.E.，Hardie，J.A.，...Aukrust，P.(2010).Neutrophilgelatinase-associatedlipocalin：abiomarkerinCOPD.Chest，138(4)，888-95.Emo，J.，Meednu，N.，Chapman，T.J.，Rezaee，F.，Balys，M.，Randall，T.，...Georas，S.N.(2012).Lpa2isanegativeregulatorofbothdendriticcellactivationandmurinemodelsofallergiclunginflammation.JImmunol，188(8)，3784-90.Federico，L.，Ren，H.，Mueller，P.A.，Wu，T.，Liu，S.，Popovic，J.，...Smyth，S.S.(2012).Autotaxinanditsproductlysophosphatidicacidsuppressbrownadiposedifferentiationandpromotediet-inducedobesityinmice.MolEndocrinol，26(5)，786-97.Ferry，G.(2003).Autotaxinisreleasedfromadipocytes，catalyzeslysophosphatidicacidsynthesis，andactivatespreadipocyteproliferation.Up-regulatedexpressionwithadipocytedifferentiationandobesity.JBiolChem，278(20)，18162-18169.Gaetano，C.G.(2009).Inhibitionofautotaxinproductionoractivityblockslysophosphatidylcholine-inducedmigrationofhumanbreastcancerandmelanomacells.MolCarcinog.，48(9)，801-809.Ganguly，K.，Stoeger，T.，Wesselkamper，S.C.，Reinhard，C.，Sartor，M.A.，Medvedovic，M.，...Schulz，H.(2007).Candidategenescontrollingpulmonaryfunctioninmice：transcriptprofilingandpredictedproteinstructure.PhysiolGenomics，31(3)，410-21.Gardell，S.E.(2006).Emergingmedicinalrolesforlysophospholipidsignaling.TrendsMolMed，12(2)，65-75.Gennero，I.，Laurencin-Dalicieux，S.，Conte-Auriol，F.，Briand-Mésange，F.，Laurencin，D.，Rue，J.，...Salles，J.(2011).Absenceofthely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学命名软件程序而自动产生并且尚未独立地加以验证。执行此功能的代表性程序包括由OpenEyeSoftware，Inc.销售的Lexichem命名工具和由MDL，Inc.销售的Autonom软件工具。在所指示化学名称和所描绘结构不同的情况中，以所描绘结构为准。当前第1页1 2 3 当前第1页1 2 3