一种新的3‑氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物以及其医药用途的制作方法

本发明涉及作为医药品的有用的一种新的3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物以及其医药用途。该化合物具有作为μ类阿片受体拮抗剂的各种医药用途。

背景技术：

类阿片是麻醉性镇痛药和其相关的合成镇痛药等的具有生物碱以及吗啡样活性的合成或内源性肽类的总称。关于参与类阿片的作用表现的类阿片受体，现在已知的有μ、κ、δ、以及ORL-1的四种亚型。其中，μ类阿片受体是与吗啡的作用最相关的受体，除吗啡以外，芬太尼，以及作为内源性类阿片的甲硫氨酸脑啡肽(methionine enkephalin)或β-内啡肽也发挥作用。

将作为μ类阿片受体激动剂的吗啡或芬太尼进行投药时会导致瘙痒。在动物实验中，当将吗啡投药到猴子的脊髓蛛网膜下腔内、大鼠的延髓背角内、以及小鼠的小脑延髓池内时，也会诱发瘙痒行为。此外，由于难治性的瘙痒疾病的发痒会因为μ类阿片受体拮抗剂而得到改善，所以认为因作为内源性的类阿片的甲硫氨酸脑啡肽或β-内啡肽引起的μ类阿片受体的活化参与发痒的产生。

由于在各种临床试验中已经确认到纳曲酮(naltrexone)等的μ类阿片受体拮抗剂会抑制透析或胆汁淤滞性肝硬化患者的发痒，因此期待开发出μ类阿片受体拮抗剂的抗瘙痒药，但迄今为止还没有被承认的药剂。此外，对于纳曲酮而言，观察到有恶心、呕吐、腹痛等痛觉过敏，以及腹泻等的副作用，作为抗瘙痒药未必能够满意(非专利文献1)。因此，期望创制出副作用较小、安全性较高的具有μ类阿片受体选择性的医药。

迄今为止，具有μ类阿片受体拮抗活性的3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物被多次报告(专利文献1至15，非专利文献2至4)，但该等文献中所揭示的化合物的结构均与本申请发明的化合物不同。

现有技术

专利文献

【专利文献】

专利文献1：WO2000/039089号公报

专利文献2：US6313312号公报

专利文献3：WO2001/098267号公报

专利文献4：US2002/0025948号公报

专利文献5：WO2003/035622号公报

专利文献6：US2003/0087898号公报

专利文献7：WO2005/018645号公报

专利文献8：US2005/0043327号公报

专利文献9：WO2005/018670号公报

专利文献10：US2005/0043345号公报

专利文献11：WO2005/033080号公报

专利文献12：US2005/0075387号公报

专利文献13：WO2005/037790号公报

专利文献14：US2005/0113437号公报

专利文献15：WO2008/075162号公报

【非专利文献】

非专利文献1：Drugs，35，192-213(1998)

非专利文献2：Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，21(2011)4608-4611

非专利文献3：Medicinal Chemistry Communications，2(2011)1001-1005

非专利文献4：Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，22(2012)2200-2203

技术实现要素：

发明要解决的技术问题

本发明的课题在于提供一种副作用较小、安全性较高的具有μ类阿片受体拮抗作用的化合物或其药理学上可接受的盐，以及，提供一种基于μ类阿片受体拮抗作用的瘙痒症的预防或治疗剂。

解决技术问题的技术手段

本发明鉴于上述情况，为了解决上述课题，以创制出具有新结构的μ类阿片受体拮抗剂为目标而进行的反复努力研究。结果发现，下述通式(I)所表示的化合物以及其药理学上可接受的盐具有非常优异的μ类阿片受体拮抗作用，从而完成了本发明。

即，根据本发明，提供一种通式(I)所表示的化合物或其药理学上可接受的盐，并且在下文中，将上述化合物以及其药理学上可接受的盐在本说明书中称之为本发明的化合物。本发明能够用下述的(1)-(15)等实施方式来表示。

(1)一种以通式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐，

【化1】

式中，R¹以及R²相同或者不同，分别表示氢原子或者卤素原子，(但是，R¹以及R²不同时为卤素原子)，

R³表示C₁-C₃的烷基或者乙烯基，

R⁴表示式(II)或(III)，

【化2】

式中，R⁵表示羟基或者C₁-C₃的烷氧基，R⁶以及R⁷相同或者不同，分别表示氢原子或者卤素原子，

【化3】

式中，环A表示经卤素原子取代的C₅-C₇的环烷基，也可以是经C₁-C₃的烷氧基取代的经卤素原子取代的C₅-C₇的环烷基；或经卤素原子取代的5-7元饱和杂环基。

(2)根据(1)的化合物或其药理学上可接受的盐，

其中在所述通式(I)中，R¹为氢原子。

(3)根据(1)的化合物或其药理学上可接受的盐，

其中在所述通式(I)中，R³为甲基、乙基、或者乙烯基。

(4)根据(1)的化合物或其药理学上可接受的盐，

其中在上述通式(I)中，R⁴为式(II)，

【化4】

式中，R⁵表示羟基或者C₁-C₃的烷氧基，R⁶以及R⁷相同或者不同，分别表示氢原子或者卤素原子。

(5)根据(4)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中在上述通式(II)中，R⁵为羟基或甲氧基，R⁶以及R⁷分别为氢原子。

(6)根据(5)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中在上述通式(I)中，R¹为氢原子、R²为氢原子或者氟原子，R³为乙基。

(7)根据(1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中在上述通式(I)中，R⁴为式(III)，

【化5】

式中，环A表示经卤素原子取代的C₅-C₇的环烷基，也可以是经C₁-C₃的烷氧基取代的经卤素原子取代的C₅-C₇的环烷基；或者经卤素原子取代的5-7元饱和杂环基。

(8)根据(7)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中在所述通式(III)中，环A表示经氟原子取代的环己基，也可以是经C₁-C₃的烷氧基取代的经氟原子取代的环己基；或者经氟原子取代的5-6元含氮饱和杂环基。

(9)根据(8)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中在所述通式(III)中，环A为选自下述群中的任一种取代基、

【化6】

(10)根据(8)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中在上述通式(I)中，R¹为氢原子、R²为氢原子或者氟原子，R³为乙基。

(11)根据(9)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中在上述通式(I)中，R¹为氢原子、R²为氢原子或者氟原子，R³为乙基。

(12)根据(4)的化合物或其药理学上可接受的盐，

其是选自由

N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺、

N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙磺酰胺、

N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺、

N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-5-氟苯基)环丙磺酰胺、

N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙磺酰胺、

N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-5-氟苯基)环丙磺酰胺、

N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[(2-乙氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺、

N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺、

N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[(2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺、

N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-6-乙烯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺、

N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[(5，6-二氟-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺所组成的组。

(13)根据(7)的化合物或其药理学上可接受的盐，

其是选自由

N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺、

N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙磺酰胺、

N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟-1-甲氧基环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺、

N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟哌啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺、

N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(3，3-二氟吡咯啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺、

N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(3，3-二氟吡咯啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙磺酰胺、

N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[1-乙氧基-(4，4-二氟环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺、

N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟哌啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙磺酰胺、

N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(3，3-二氟哌啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺所组成的组。

(14)一种医药，其特征在于，其含有以权利要求1-13中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。

(15)如(14)的医药，其用于瘙痒症的预防或者治疗。

发明效果

本发明的化合物是一种具有优异的μ类阿片受体拮抗作用、作为瘙痒症的预防或者治疗剂的有用的化合物。另外，由于本发明的主要化合物是几乎不对μ类阿片受体的激动剂作用的拮抗剂，且具有较高的μ类阿片受体选择性，所以成为副作用较小，安全并且有用的医药。

附图说明

无

本发明的化合物是如以下的通式(I)所表示的化合物或其药理学上可接受的盐。关于各种取代基及其优选方式，如下所记载。另外，只要没有特别的记载，则Me表示甲基，Et表示乙基。

【化7】

R¹以及R²相同或者不同，分别为氢原子或卤素原子，R¹以及R²不同时为卤素原子。作为R¹以及R²的卤素原子，优选为氟原子。此外，作为R¹，优选为氢原子。

在本发明的通式(I)的特定实施方式中，R¹以及R²分别为氢原子。

在本发明的通式(I)的特定实施方式中，R¹为氟原子，R²为氢原子。

在本发明的通式(I)的特定实施方式中，R¹为氢原子，R²为氟原子。

R³表示C₁-C₃的烷基或者乙烯基，优选为甲基、乙基、或乙烯基，进一步优选为乙基

R⁴为式(II)

【化8】

式中，R5表示羟基或者C1-C3的烷氧基，R⁶以及R⁷相同或者不同，分别表示氢原子或者卤素原子，

或式(III)

【化9】

式中，环A表示经卤素原子取代的C₅-C₇的环烷基，也可以是经C₁-C₃的烷氧基取代的经卤素原子取代的C₅-C₇的环烷基；或经卤素原子取代的5-7元饱和杂环基。

式(II)的R⁵优选为羟基或者甲氧基。

式(II)的R⁶以及R⁷优选为分别为氢原子或者分别为氟原子，进一步优选为分别为氢原子。

作为式(II)，优选为2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基，2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基，2-乙氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基，或5，6-二氟-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基，进一步优选为2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基或2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基。

在本发明的通式(I)的特定实施方式中，式(II)为2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基。

在本发明的通式(I)的特定实施方式中，式(II)为2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基。

作为式(III)，优选为2-(4，4-二氟环己基)乙基、2-(4，4-二氟-1-甲氧基环己基)乙基、2-(1-乙氧基-4，4-二氟环己基)乙基、2-(3，3-二氟吡咯啶-1-基)乙基、2-(3，3-二氟哌啶-1-基)乙基、或2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙基。

作为式(III)，进一步优选为2-(4，4-二氟环己基)乙基、2-(4，4-二氟-1-甲氧基环己基)乙基、2-(3，3-二氟吡咯啶-1-基)乙基、2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙基。更进一步优选为2-(4，4-二氟环己基)乙基或者2-(4，4-二氟-1-甲氧基环己基)乙基。

在本发明的通式(I)的特定实施方式中，式(III)为2-(4，4-二氟环己基)乙基。

在本发明的通式(I)的特定实施方式中，式(III)为2-(4，4-二氟-1-甲氧基环己基)乙基。

本说明书中所使用的用语的定义如下所述。

所谓的C₁-C₃的烷基是指，包含1-3个碳原子的直链或者支链状的烷基，例如可以列举：甲基、乙基、丙基、以及异丙基。

所谓的C₅-C₇的环烷基是指，包含5-7个碳原子的环状的饱和脂肪族烃基，例如可以列举：环戊基、环己基、以及环庚基。

所谓的C₁-C₃的烷氧基是指，结合有上述定义的C₁-C₃的烷基的氧基，例如可以列举：甲氧基、乙氧基、丙氧基、以及异丙氧基。

所谓的卤素原子是指，氟原子、氯原子、溴原子，或者碘原子。

所谓的5至7元的饱和杂环基是指，包含至少一个氮、氧、硫等的杂原子的5至7元环的饱和杂环基，例如可以列举：四氢呋喃基、1，3-二氧杂环戊基、吡咯啶基、四氢吡喃基、1，3-二恶烷基、1，4-二恶烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基，以及氮杂环庚烷基等。

所谓的5至6元的含氮饱和杂环基是指，包含至少一个氮原子的5至6元环的饱和杂环基，例如可以列举：吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基，以及吗啉基等。

通式(I)所表示的本发明的化合物中存在光学异构体、几何异构体或者旋转异构体的情况时，这些异构体也包含在本发明的范围之内，此外，当存在质子互变异构性的情况时，这些互变异构性体也包括在本发明的范围之内。

通式(I)中所表示的本发明的化合物也可以利用酸加以处理而制成药理学上可接受的酸性盐。作为该种类的盐，例如可以列举：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐，以及磷酸盐等无机酸盐；以及醋酸盐、三氟醋酸盐、苯甲酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、顺丁烯二酸盐、反丁烯二酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、三氟甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、谷氨酸盐，以及天冬氨酸盐等有机酸盐等。

通式(I)中所表示的本发明的化合物也可以利用碱加以处理而制成药理学上可接受的碱性盐。作为该种类的盐，例如可以列举：钠盐、钾盐、钙盐，以及镁盐等金属盐；铵盐等无机盐；以及三乙胺盐以及胍盐等有机铵盐等。

进一步，通式(I)中所表示的本发明的化合物或者其药理学上可接受的盐可以作为水合物或溶剂化物的形态存在，它们也包含在本发明的范围之内。

本发明的化合物的通常的制造方法如下所示。另外，对于本发明的化合物的各种具体的制造方法，在后面的实施例中详细地进行说明。

【制法1】

【制法1】是制造通式(I)所表示的本发明的化合物的方法。

【化10】

式中，R¹、R²、R³、以及R⁴所表示的含义与前述的含义相同，X^a表示氯原子、溴原子、碘原子，或者三氟甲磺酰氧基，X^b表示氯原子、溴原子、碘原子，或者甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基，或者三氟甲磺酰氧基，Boc表示叔丁氧羰基。

步骤1A是在惰性气体环境下，在惰性溶剂中在钯催化剂、有机膦化合物，以及碱的存在下，使化合物(1)和化合物(2)进行反应而制造化合物(3)的步骤。化合物(1)以及化合物(2)可以是公知的化合物，或者可以是依据公知的方法由公知化合物制造而成(化合物(1)例如可以根据专利文献1、专利文献5、WO2009/027293号公报、Journal of Medicinal Chemistry，53(2010)2534-2551等所记载的方法作为参考进行制造)而成的。

作为所使用的惰性气体，例如可以列举：氦气、氮气、以及氩气等。

作为所使用的惰性溶剂，只要是不妨碍反应，而是以某种程度上能够溶解原料的物质，则无特别限定，例如可以列举：苯、甲苯、以及二甲苯等芳族烃类；1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、以及1,4-二恶烷等醚类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，以及N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；二甲基亚砜等亚砜类；以及这些类的任意的混合溶剂等，优选为甲苯、2-甲基四氢呋喃，1,4-二恶烷，或者这些类的任意的混合溶剂。

作为所使用的钯催化剂，例如可以列举：四(三苯基膦)钯，三(二亚苄基丙酮)二钯，二氯化双(三苯基膦)钯，以及氯化烯丙基鈀(II)二聚物(Allylpalladium(II)chloride dimer)等有机钯络化物；以及，二氯化钯、以及二乙酰氧基钯等钯盐类等，优选为氯化烯丙基鈀(II)二聚物(Allylpalladium(II)chloride dimer)。关于钯催化剂的使用量，相对于每1mol化合物(1)，通常为0.0001～1倍摩尔的量，优选为0.005～0.3倍摩尔的量。

作为所使用的有机膦化合物，例如可以列举：三正丁基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、丁基二(1-金刚烷基)膦、三苯基膦、三(邻甲苯基)膦、1，3-双(二苯基膦基)丙烷、2-(二-叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)-2'，6'-二甲氧基-1,1'-联苯(以下，简称为SPhos)、2-(二环己基膦)-2'，4'，6'-三异丙基-1,1'-联苯(以下简称为XPhos)、2-(二-叔丁基膦基)2'，4'，6'-三异丙基-1,1'-联苯(以下，简称为叔丁基XPhos)、2-(二-叔丁基膦基)-3,4,5,6-四甲基-2'，4'，6'-三异丙基-1,1'-联苯、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-叔丁基膦基)二茂铁、以及9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨等，优选为叔丁基XPhos或2-(二-叔丁基膦基)-3,4,5,6-四甲基-2'，4'，6'-三异丙基-1,1'-联苯。关于有机膦化合物的使用量，相对于每1摩尔的钯，通常为0.5～5倍摩尔的量，优选为1～3倍摩尔的量。

作为所使用的碱，例如可以列举：乙酸钠以及乙酸钾等碱金属乙酸盐；碳酸钠、碳酸钾，以及碳酸铯等碱金属碳酸盐；磷酸三钠以及磷酸三钾等碱金属磷酸盐；叔丁醇钠以及叔丁醇钾等碱金属醇盐；以及氢化钠和氢化钾等碱金属氢化物等，优选为碳酸钾或碳酸铯。关于碱的使用量，相对于每1摩尔的化合物(1)，通常为0.5～10倍摩尔的量，优选为1～5倍摩尔的量。

在此步骤中，为了促进反应进行，也可以添加氟化物。作为所使用的氟化物，例如可以列举：氟化钾，氟化铯，氟化四甲基铵，氟化四乙基铵，以及氟化四丁基铵等。关于氟化物的使用量，相对于每1摩尔的化合物(1)，通常为0.5～10倍摩尔的量，优选1～5倍摩尔的量。

关于化合物(2)的使用量，相对于每1摩尔的化合物(1)，通常为0.5～10倍摩尔的量，优选为1～5倍摩尔的量。

反应温度根据原料、溶剂等的种类、使用量等而不同，通常为0℃至150℃，优选50℃至120℃。

反应时间根据反应温度等而不同，通常为10分钟至120小时，优选为30分钟至48小时。

步骤1B是将化合物(3)的Boc基除去从而制造化合物(4)的步骤。在该步骤中，可以参考出版物(参照T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis 4th ED.，John Wiley & Sons，Inc.，582以及725页)而进行，例如，可以通过在惰性溶剂中，利用酸对化合物(3)进行处理而进行，但不限于此。

作为所使用的惰性溶剂，只要是不妨碍反应，而是以某种程度上能够溶解原料的物质，则无特别限定，例如可以列举：二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、以及1,4-二恶烷等醚类；二氯甲烷、氯仿、以及1,2-二氯乙烷等卤代脂肪族烃类；水；以及这些溶剂的任意的混合溶剂，优选为四氢呋喃、1,4-二恶烷、二氯甲烷、水、或者这些溶剂的任意的混合溶剂。

作为所使用的酸，例如可以列举：氯化氢，盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，对甲苯磺酸以及三氟乙酸等，优选为氯化氢，盐酸，或三氟乙酸。关于酸的使用量，相对于每1摩尔的化合物(3)，通常为1～200倍摩尔的量，优选为5～100倍摩尔的量，但作为溶剂也可以大过量的使用。

在此步骤中，为了促进反应进行，也可以添加苯甲醚以及硫代苯甲醚等苯甲醚化合物。关于苯甲醚化合物的使用量，相对于每1摩尔的化合物(3)，通常为1～200倍摩尔的量，优选2～100倍摩尔的量。

反应温度根据原料、溶剂等的种类、使用量等而不同，通常为-30℃至150℃，优选为0℃至100℃。

反应时间根据反应温度等而不同，通常为10分钟至48小时，优选为30分钟至24小时。

步骤1C1是在惰性溶剂中，在碱的存在下使化合物(4)与化合物(5)进行反应从而制造通式(I)所表示的本发明的化合物的步骤。化合物(5)可以为公知的化合物，或者可以为根据公知的方法，由公知的化合物而制造。

作为所使用的惰性溶剂，只要是不妨碍反应，而是以某种程度上能够溶解原料的物质，则无特别限定，例如可以列举：苯、甲苯、以及二甲苯等芳香族烃类；二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃，以及1,4-二恶烷等醚类；二氯甲烷、氯仿、以及1,2-二氯乙烷等卤代脂肪族烃类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，以及N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；乙腈以及丙腈等腈类；甲醇、乙醇、丙醇，以及异丙醇等醇类；以及这些溶剂的任意的混合溶剂等，优选为乙醇。

作为所使用的碱，例如可以列举：三乙胺、二异丙基乙基胺、以及吡啶等有机碱；碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、以及碳酸钾等无机碱等，优选为三乙胺或二异丙基乙基胺。关于碱的使用量，相对于每1摩尔的化合物(4)，通常为0.5～20倍摩尔的量，优选为1～10倍摩尔的量。

关于化合物(5)的使用量，相对于每1摩尔的化合物(4)，通常为0.2～10倍摩尔的量，优选为0.5～3倍摩尔的量。

反应温度根据原料、溶剂等的种类、使用量等而不同，通常为-30℃至200℃，优选为0℃至150℃。

反应时间根据反应温度等而不同，通常为10分钟至120小时，优选为30分钟至48小时。

步骤1C2是在惰性溶剂中，在脱水剂的存在或不存在下，使化合物(4)与化合物(6)进行反应，从而制成亚胺体系后，使用硼氢化合物进行还原从而制成通式(I)所表示的本发明的化合物的步骤。化合物(6)可以为公知的化合物，或者可以根据公知的方法，由公知的化合物而制造。

作为所使用的惰性溶剂，只要是不妨碍反应，而是以某种程度上能够溶解原料的物质，则无特别限定，例如可以列举：二氯甲烷、氯仿、以及1,2-二氯乙烷等卤代脂肪族饱和烃类；甲醇、乙醇、丙醇、以及异丙醇等醇类，优选为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。

作为所使用的脱水剂，例如可以列举：分子筛(Molecular Sieve)(商品名)以及无水硫酸镁等。关于脱水剂的使用量，相对于每1摩尔的化合物(4)，通常为50g～2000g，优选为100g～1000g。

关于化合物(6)的使用量，相对于每1摩尔的化合物(4)，通常为0.2～10倍摩尔的量，优选为0.5～3倍摩尔的量。此外，当化合物(4)为酸加成盐(例如，盐酸盐)的情况时，也可以添加碱，在该情况时，作为所使用的碱，例如可以列举：三乙胺以及二异丙基乙基胺等。关于碱的使用量，相对于每1摩尔的化合物(4)，通常为0.2～10倍摩尔的量，优选为0.5～3倍摩尔的量。

反应温度根据原料、溶剂等的种类、使用量等而不同，通常为-30℃至150℃，优选为0℃至100℃。

反应时间根据反应温度等而不同，通常为10分钟至48小时，优选为30分钟至24小时。

所获得的亚胺体系进行分离或不进行分离，并使用硼氢化物将其还原。作为所使用的硼氢化物，例如可以列举：硼氢化钠、氰基硼氢化钠、以及三乙酰氧基硼氢化钠等，优选为三乙酰氧基硼氢化钠。关于硼氢化物的使用量，相对于每1摩尔的化合物(4)，通常为0.5～10倍摩尔的量，优选为1～5倍摩尔的量。

在此步骤中，可以不分离亚胺体系而在同一体系中连续地进行亚胺体系的合成反应，与随后的还原反应，但在将所获得的亚胺体系分离的情况时，作为还原反应所使用的惰性溶剂，只要是不妨碍反应，而是以某种程度上能够溶解原料的物质，则无特别限定，例如可以列举：二氯甲烷、氯仿，以及1,2-二氯乙烷等卤代脂肪族烃类；以及甲醇、乙醇、丙醇，以及异丙醇等醇类等，优选为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。

反应温度根据原料、溶剂等的种类、使用量等而不同，通常为-30℃至150℃，优选为0℃至100℃。

反应时间根据反应温度等而不同，通常为10分钟至48小时，优选为30分钟至24小时。

步骤1C3是在惰性溶剂中，使用羧基的活化剂，将化合物(7)的羧基转化为酰氯化物、混合酸酐，鎓类咪唑(imidazolide)等的“羧基的活性形式”后，在碱的存在下与化合物(4)进行反应，从而制造化合物(8)的步骤。另外，“羧基的活性形式”可以不进行分离而用于与化合物(4)的反应。化合物(7)可以为公知的化合物，或者可以根据公知的方法，由公知的化合物而制造。

作为所使用的惰性溶剂，只要是不妨碍反应，而是以某种程度上可以溶解原料的物质，则无特别限定，例如可以列举：苯、甲苯、以及二甲苯等芳香族烃类；二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃，以及1,4-二恶烷等醚类；二氯甲烷、氯仿，以及1,2-二氯乙烷等卤代脂肪族烃类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，以及N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；乙腈以及丙腈等腈类；以及，这些溶剂的任意的混合溶剂等，优选为二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈，或这些溶剂等的任意的混合溶剂。

作为所使用的羧基的活化剂，例如可以列举：亚硫酰氯、草酰氯(乙二酰氯)、磷酰氯，以及五氯化磷等氯化物；二环己基碳化二亚胺(在下，简称为DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(以下，简称为EDC)，O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐(以下，简称为HBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸盐(以下，简称为TBTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐(以下简称为HATU)、以及(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基吗啉基碳鎓六氟磷酸盐(以下，简称为COMU)等的缩合剂；以及1，1-羰基二咪唑(以下，简称为CDI)等的缩合剂；以及氯甲酸甲酯和氯甲酸乙酯等氯甲酸酯类等，优选为亚硫酰氯或缩合剂。关于活化剂的使用量，相对于每1摩尔的化合物(7)，通常为0.5～10倍摩尔的量，优选为1～5倍摩尔的量。

作为所使用的碱，例如可以列举：三乙胺、二异丙基乙基胺，以及N，N-二甲胺基吡啶等有机碱；碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠以及碳酸钾等无机碱等，优选为三乙胺，二异丙基乙基胺，或N，N-二甲氨基吡啶。关于碱的使用量，相对于每1摩尔的化合物(4)，通常为0.5～10倍摩尔的量，优选为1～5倍摩尔的量。

关于化合物(7)的使用量，相对于每1摩尔的化合物(4)，通常为0.2～10倍摩尔的量，优选为0.5～3倍摩尔的量。

反应温度根据原料、溶剂等的种类、使用量等而不同，通常为-30℃至200℃，优选为0℃至150℃。

反应时间根据反应温度等而不同，通常为10分钟至48小时，优选为30分钟至24小时。

步骤1D是在惰性溶剂中将化合物(8)还原，从而制造出通式(I)所表示的本发明的化合物的步骤。

作为所使用的惰性溶剂，只要是不妨碍反应，而是以某种程度上能够溶解原料的物质，则无特别限定，例如可以列举：苯、甲苯、以及二甲苯等芳香族烃类；二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃，以及1,4-二恶烷等醚类；二氯甲烷、氯仿，以及1,2-二氯乙烷等卤代脂肪族烃类；以及，这些溶剂的任意的混合溶剂等，优选为四氢呋喃。

作为所使用的还原剂，例如可以列举：硼氢化锂以及硼氢化钠等碱金属硼氢化物；硼烷-四氢呋喃络合物、N，N-二甲基苯胺硼烷，以及二甲基硫醚硼烷等的硼烷类；以及氢化铝锂等，优选为硼氢化钠，硼烷-四氢呋喃络合物，或氢化铝锂。关于还原剂的使用量，相对于每1摩尔的化合物(8)，通常为0.5～20倍摩尔的量，优选为1～10倍摩尔的量。

当使用硼氢化钠作为还原剂的情况时，优选添加三氟化硼-二乙醚络合物。关于三氟化硼-二乙醚络合物的使用量，相对于每1摩尔的硼氢化钠，通常为0.2～10倍摩尔的量，优选为0.5～3倍摩尔的量。

反应温度根据原料、溶剂等的种类、使用量等而不同，通常为-30℃至150℃，优选为0℃至100℃。

反应时间根据反应温度等而不同，通常为10分钟至48小时，优选为30分钟至24小时。

【制法2】

制法2是一种制造所述化合物(3)的另一种方法。

【化11】

式中，R¹、R²、R³、以及Boc所表示的含义与前述的含义相同，X^c表示氯原子、氟原子或者三氟甲磺酰氧基。

步骤2是在惰性溶剂中，在碱的存在下使化合物(9)与化合物(10)进行反应，从而制造化合物(3)的步骤。化合物(9)以及化合物(10)可以为公知的化合物，或者可以根据公知的方法，由公知的化合物而制造(化合物(9)例如可以根据专利文献1、专利文献5、WO2009/027293号公报、Journal of Medicinal Chemistry，53(2010)2534-2551等所记载的方法作为参考进行制造)。

作为所使用的惰性溶剂，只要是不妨碍反应，而是以某种程度上能够溶解原料的物质，则无特别限定，例如可以列举：苯、甲苯、以及二甲苯等芳香族烃类；二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃，以及1,4-二恶烷等醚类；二氯甲烷、氯仿，以及1,2-二氯乙烷等卤代脂肪族烃类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，以及N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；以及这些溶剂的任意的混合溶剂等，优选为二氯甲烷。

作为所使用的碱，例如可以列举：三乙胺、二异丙基乙基胺，吡啶、N，N-二甲胺基吡啶，以及1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯(以下，简称为DBU)等有机碱；以及碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，以及碳酸钾等无机碱等，优选为三乙胺或吡啶。关于碱的使用量，相对于每1摩尔的化合物(9)，通常为0.5～10倍摩尔的量，优选为1～5倍摩尔的量。另外，当使用吡啶作为碱的情况时，作为溶剂也可以大过量的使用。

关于化合物(10)的使用量，相对于每1摩尔的化合物(9)，通常为0.2～10倍摩尔的量，优选为0.5～3倍摩尔的量。

反应温度根据原料、溶剂等的种类、使用量等而不同，通常为-30℃至200℃，优选为0℃至150℃。

反应时间根据反应温度等而不同，通常为10分钟至48小时，优选为30分钟至24小时。

【制法3】

制法3是一种制造通式(I)所表示的本发明的化合物的另一种方法。

【化12】

式中，R¹、R²、R³、R⁴、X^b，以及Boc所表示的含义与前述的含义相同，X^d表示氯原子、氟原子或者碘原子。

步骤3A1是在惰性溶剂中，在碱的存在下使化合物(11)与上述的化合物(5)进行反应，从而制造化合物(13)的步骤。化合物(11)可以为公知的化合物，或者可以根据公知的方法，由公知的化合物而制造(例如可以根据专利文献1、专利文献5、WO2009/027293号公报、Journal of Medicinal Chemistry，53(2010)2534等所记载的方法作为参考进行制造)。该步骤除了使用化合物(11)代替化合物(4)以外，是依据上述的步骤1C1进行的。

步骤3A2是在惰性溶剂中，在脱水剂的存在或不存在下，使化合物(11)与上述化合物(6)进行反应制成亚胺体系后，使用硼氢化物进行还原，从而制造化合物(13)的步骤。该步骤除了使用化合物(11)代替化合物(4)以外，是依据上述的步骤1C2进行的。

步骤3A3是在惰性溶剂中，使用羧基的活化剂，将上述化合物(7)的羧基转化为酰氯化物、混合酸酐，鎓类咪唑等的“羧基的活性形式”后，在碱的存在下与化合物(11)进行反应，从而制造化合物(12)的步骤。该步骤除了使用化合物(11)代替化合物(4)以外，是依据上述的步骤1C3进行的。

步骤3B是在惰性溶剂中将化合物(12)还原，从而制造化合物(13)的步骤。该步骤除了使用化合物(12)代替化合物(8)以外，是依据上述的步骤1D进行的。

步骤3C是在惰性气体环境下，在惰性溶剂中，在钯催化剂、有机膦化合物，以及碱的存在下，使化合物(13)和上述化合物(2)进行反应，从而制造通式(I)所表示的本发明的化合物的步骤。该步骤除了使用化合物(13)代替化合物(1)以外，是依据上述的步骤1A进行的。

【制法4】

制法4是一种制造通式(I)所表示的本发明的化合物的另一种方法。

【化13】

式中，R¹、R²、R³、R⁴、X^b，以及X^c所表示的含义与前述的含义相同。

步骤4A是在惰性溶剂中，在碱的存在下使化合物(14)与上述的化合物(5)进行反应，从而制造化合物(15)的步骤。化合物(14)可以为公知的化合物，或者可以根据公知的方法，由公知的化合物而制造(例如可以根据专利文献1、专利文献5、WO2009/027293号公报、Journal of Medicinal Chemistry，53(2010)2534等所记载的方法作为参考进行制造)。该步骤除了使用化合物(14)代替化合物(4)以外，是依据上述的步骤1C1进行的。

步骤4B是在惰性溶剂中将化合物(15)还原，从而制造化合物(16)的步骤。

作为所使用的惰性溶剂，只要是不妨碍反应，而是以某种程度上能够溶解原料的物质，则无特别限定，例如可以列举：甲醇，乙醇，丙醇，以及异丙醇等醇类；水；以及这些溶剂的任意混合溶剂等，优选为，乙醇，水，或这些溶剂的任意的混合溶剂。作为还原方法，例如可以在钯/碳，铂/碳，铂黑等的存在下使用氢气而进行，或者使用还原铁以及使用氯化铵而进行。

反应温度根据原料、溶剂等的种类、使用量等而不同，通常为0℃至150℃，优选为0℃至100℃。

反应时间根据反应温度等而不同，通常为10分钟至48小时，优选为30分钟至24小时。

步骤4C是在惰性溶剂中，在碱的存在下使化合物(16)与上述的化合物(10)进行反应，从而制造通式(I)所表示的本发明的化合物的步骤。该步骤除了使用化合物(16)代替化合物(9)以外，是依据上述的步骤2进行的。

【制法5】

制法5是一种制造通式(I)所表示的本发明的化合物的另一种方法。

【化14】

式中，R¹、R²、R³、R⁴，以及X^b所表示的含义与前述的含义相同。

步骤5A1是在惰性溶剂中，在碱的存在下使化合物(17)与上述的化合物(5)进行反应，从而制造化合物(16)的步骤。化合物(17)可以为公知的化合物，或者可以根据公知的方法，由公知的化合物而制造(例如可以根据专利文献1、专利文献5、WO2009/027293号公报、Journal of Medicinal Chemistry，53(2010)2534等所记载的方法作为参考进行制造)。该步骤除了使用化合物(17)代替化合物(4)以外，是依据上述的步骤1C1进行的。

步骤5A2是在惰性溶剂中，在脱水剂的存在或不存在下，使化合物(17)与上述化合物(6)进行反应制成亚胺体系后，使用硼氢化物进行还原，从而制造化合物(16)的步骤。该步骤除了使用化合物(17)代替化合物(4)以外，是依据上述的步骤1C2进行的。

步骤5A3是在惰性溶剂中，使用羧基的活化剂，将上述化合物(7)的羧基转化为酰氯化物、混合酸酐，鎓类咪唑等的“羧基的活性形式”后，在碱的存在下与化合物(17)进行反应，从而制造化合物(18)的步骤。该步骤除了使用化合物(17)代替化合物(4)以外，是依据上述的步骤1C3进行的。

步骤5B是在惰性溶剂中将化合物(18)还原，从而制造化合物(16)的步骤。该步骤除了使用化合物(18)代替化合物(8)以外，是依据上述的步骤1D进行的。

由于按照上述方式制造的本发明的化合物作为μ类阿片受体拮抗剂发挥作用，所以可以作为用于预防或治疗瘙痒症的医药。另外，本发明的化合物的主要化合物是选择性地作用于μ类阿片受体，显现出止痒作用的血浆中蛋白质非结合型药物浓度与hERG抑制活性的IC₅₀的值的差距较大，因此就副作用的观点而言是有利的。

作为治疗对象的瘙痒的具体的疾病，有痱子、荨麻疹、疥疮、体癣、异位性皮炎、接触性皮炎、钱币状皮炎，皮脂减少性皮炎，大疱性类天疱疮，扁平苔藓，药物性肝损伤，手部湿疹，脚癣，掌跖脓疱病，尖锐湿疣，皮肤瘙痒症，原发性胆汁性肝硬化，胆汁淤积，肝炎，糖尿病，慢性肾衰竭，肾透析，慢性结膜炎，过敏性结膜炎，眼睑痉挛，外耳炎，过敏性鼻炎，外阴念珠菌病，老年性外阴炎，滴虫性阴道炎，肛门瘙痒症，甲状腺功能亢进，甲状腺功能减退症，恶性肿瘤，精神病，皮肤干燥病，牛皮癣，HIV(Human Immunodeficiency Virus，人类免疫缺陷病毒)艾滋病病毒感染时伴随的发痒，以及伴随着抗体医药使用时的发痒等。此外，在人类以外的哺乳动物中，也期待有相同的效果。

进而，由于本发明的化合物具有μ类阿片受体拮抗作用，因此可以期待作为便秘、恶心/呕吐等μ类阿片受体激动剂的副作用或突发性便秘、术后肠梗阻、麻痹性肠梗阻，以及过敏性肠综合征等的预防或治疗剂的效果。此外，本发明的化合物因为具有μ类阿片受体拮抗作用，所以可以期待对药物依赖症、物质依赖症、抑郁病、阿片制剂过量摄取、精神分裂症，以及肥胖的治疗也有用。

作为将本发明的化合物用作药物的情况下的投药方式，可以根据目的而选择“日本药典”制剂总则所记载的各种投药方式。例如，在成形为片剂的方式时，通常只要选择该领域中所使用的可经口摄取的成分即可。例如，乳糖，结晶纤维素，白糖，以及磷酸钾等赋形剂符合上述条件。此外，根据需要，也可以调配粘合剂，崩解剂，润滑剂以及聚集抑制剂等通常制药领域中所常用的各种添加剂。

中本发明的制剂中，作为有效成分被包含的本发明的化合物的量并无特别限定，从广域的范围内进行适当地选择。关于本发明的化合物的投药量，是根据其用法、患者的年龄、性别等其他条件、疾病的程度而适当的进行决定的，在经口投药的情况时，本发明的化合物的每日剂量为，体重每1kg为1μg至20mg，优选为10μg至2mg，可将该剂量一天分为1-4次的方式适当投药。然而，投药量、次数是鉴于包括应治疗的症状的程度、所投药的化合物的选择以及所选择的投药路径的相关状况而决定，因此上述的投药量范围以及次数并不是限定本发明的范围的要素。

【实施例】

用以下所表示的实施例(实施例1-20)、参考例(参考例1-16)，以及试验例对本发明进一步进行详细的说明，但这些示例是用来更好的理解本发明，所以并不是限定本发明的范围的因素。另外，所谓的质谱的离子化模式的DUIS，是ESI与APCI的混合模式。

【实施例1】

N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺

【化15】

实施例1-(a)：N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺(游离基)

向利用与参考例1-(d)相同的方法所获得的N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺盐酸盐200mg(0.583mmol)的乙醇10ml溶液中添加利用与参考例2-(b)相同的方法所获得的(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基甲磺酸酯120mg(0.495mmol)，以及三乙胺350μl(2.51mmol)，在室温下搅拌21小时。反应结束后，向反应溶液中添加水，利用二氯甲烷进行萃取，并利用无水硫酸钠进行干燥，然后进行减压浓缩。将残渣供给硅胶管柱层析法(溶出溶剂；甲苯：乙酸乙酯＝50：50(V/V))，将包含目标物的部分进行减压浓缩，从而获得98mg的无色油状物。将该无色油状物溶解在1ml的乙酸乙酯中，进行超声波处理，以及添加少量的己烷并进行搅拌，过滤获取所析出的固体。将所获得的固体在40℃下进行减压干燥，由此获得作为白色固体的标题化合物53.5mg(产率为24％)。

质谱(CI，m/z)：453[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：9.58(0.9H，brs)，7.20(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，7.19-7.06(5H，m)，7.05-6.99(1H，m)，6.99-6.94(1H，M)，4.52(1H，S)，3.14(2H，d，J＝9.8Hz)，2.99(2H，d，J＝16.2Hz)，2.95-2.85(2H，m)，2.80(2H，d，J＝16.2Hz)，2.64(2H，S)，2.55(1H，tt，J＝7.6，5.2Hz)，1.90(2H，q，J＝7.4Hz)，1.72-1.66(2H，m)，0.92-0.86(4H，m)，0.77(3H，t，J＝7.4Hz)。

实施例1-(b)：N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺盐酸盐

在氩气流下，向利用与实施例1-(a)相同的方法所获得的N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺86mg(0.19mmol)的乙酸乙酯溶液2.0ml中添加4当量浓度(N)的氯化氢/1，4-二恶烷溶液60μl(0.24mmol)，在40℃下进行搅拌，然后在室温下搅拌30分钟。反应结束后，将反应溶液进行减压浓缩。向残渣中添加丙酮2.0ml，在室温下搅拌1小时后，过滤获取所析出的固体，进行减压干燥，由此获得82mg的白色固体。将所获得的白色固体40mg溶解于0.5ml甲醇中，添加1.5ml的乙酸乙酯，在40℃下搅拌10分钟。将反应液进行减压浓缩，添加少量的乙酸乙酯，在室温下搅拌20分钟。过滤获取所析出的固体，由此获得作为白色固体的标题化合物27mg(产率为60％，以1盐酸盐进行计算)。

质谱(CI，m/z)：453[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CD₃OD)δppm：7.29(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，7.28-7.21(3H，m)，7.21-7.15(2H，m)，7.15-7.07(2H，m)，4.62-3.90(2H，m)，3.64-3.43(2H，m)，3.27-3.00(2H，m)，3.21(2H，d，J＝16.1Hz)，3.06(2H，d，J＝16.1Hz)，2.52(1H，tt，J＝7.9Hz，4.9Hz)，2.42-2.26(2H，m)，1.83(2H，q，J＝7.3Hz)，1.06-0.84(4H，m)，0.89(3H，t，J＝7.3Hz)。

【实施例2】

N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙磺酰胺

【化16】

实施例2-(a)：N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙磺酰胺(游离体)

向利用与参考例2-(b)相同的方法所获得的(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基甲磺酸酯500mg(2.06mmol)的乙醇溶液12ml中添加利用与参考例3-(d)相同的方法所获得的N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙磺酰胺盐酸盐620ml(1.72mmol)以及三乙胺570μl(4.10mmol)，进行14小时加热回流。反应结束后，将反应溶液进行减压浓缩。向残渣中添加饱和碳酸氢钠水溶液，利用乙酸乙酯进行萃取，利用无水硫酸钠进行干燥后，进行减压浓缩。将残渣供给硅胶管柱层析法(DIOL型(Fuji Silysia制)、溶出溶剂；己烷:乙酸乙酯＝90：10→50：50(V/V))，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为无色油状物的标题化合物691mg(产率为86)。

质谱(CI，m/z)：471[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：7.24-7.13(5H,m),7.08(1H,ddd,J＝8.8,4.3,2.8Hz),6.98(1H,dd,J＝9.3,8.8Hz),6.17(0.8H,br s),3.43(0.7H,br s),3.27(2H,d,J＝9.7Hz),3.12-3.05(2H,m),3.00(2H,d,J＝16.9Hz),3.00(2H,d,J＝16.9Hz),2.83(2H,s),2.42(1H,tt,J＝8.0,4.8Hz),1.93-1.80(2H,m),1.88(2H,q,J＝7.5Hz),1.17-1.10(2H,m),0.99-0.92(2H,m),0.89-0.82(3H,m)。

实施例2-(b)：N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙磺酰胺盐酸盐

向利用与实施例2-(a)相同的方法所获得的N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙磺酰胺1.29g(2.74mmol)的乙酸乙酯溶液20ml中添加4当量浓度(N)的氯化氢/乙酸乙酯溶液1.37ml(5.48mmol)，在室温下进行搅拌10分钟。反应结束后，将反应溶液进行减压浓缩。向残渣中添加丙酮10ml，在50℃下搅拌后，在室温下搅拌1小时，过滤获取所析出的固体。将所获得的固体在50℃下进行减压干燥，由此获得作为白色固体的标题化合物1.32g(产率为95％，以1盐酸盐进行计算)。

质谱(CI，m/z)：471[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CD₃OD)δppm：7.27-7.15(6H,m),7.07(1H,dd,J＝9.9,8.8Hz),4.70-3.95(2H,m),3.56(2H,s),3.26-3.01(2H,m),3.21(2H,d,J＝16.2Hz),3.07(2H,d,J＝16.2Hz),2.49(1H,tt,J＝7.7,5.0Hz),2.42-2.28(2H,m),1.81(2H,q,J＝7.3Hz),1.02-0.87(4H,m),0.91(3H,t,J＝7.3Hz)。

【实施例3】

N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺

【化17】

实施例3-(a)：N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺(游离体)

向参考例4-(b)中所获得的2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲醛123mg(0.698mmol)的二氯甲烷溶液2.0ml中添加利用与参考例1-(d)相同的方法所获得的N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺盐酸盐150mg(0.437mmol)以及三乙胺61μl(0.44mmol)，在室温下搅拌10分钟。然后，添加三乙酰氧基硼氢化钠222mg(1.05mmol)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，向反应溶液中添加水以及饱和碳酸氢钠水溶液，利用二氯甲烷进行萃取。利用无水硫酸镁将有机层进行干燥后，进行减压浓缩。将残渣供给硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷:乙酸乙酯＝79：21→58：42(V/V))，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为无色油状物的标题化合物89mg(产率为44)。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：7.23(1H,dd,J＝7.8,7.8Hz),7.20-7.11(5H,m),7.11-7.07(1H,m),7.04(1H,ddd,J＝7.8,2.3,1.0Hz),6.23(0.8H,br s),3.24(3H,s),3.17(2H,d,J＝9.5Hz),3.11(2H,d,J＝16.6Hz),3.00-2.92(2H,m),3.00(2H,d,J＝16.6Hz),2.74(2H,s),2.45(1H,tt,J＝8.0,4.8Hz),1.95(2H,q,J＝7.4Hz),1.80-1.65(2H,m),1.19-1.12(2H,m),0.99-0.91(2H,m),0.82(3H,t,J＝7.4Hz)。

实施例3-(b)：N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺盐酸盐

向实施例3-(a)中所获得的N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺85mg(0.18mmol)的1，4-二恶烷溶液1.0ml中添加4当量浓度(N)的氯化氢/1，4-二恶烷溶液68μl(0.27mmol)，在室温下搅拌10分钟。反应结束后，将反应溶液进行减压浓缩。向残渣中添加乙醇1.0ml，过滤获取所析出的固体，在50℃下进行减压干燥，从而定量获得作为白色固体的标题化合物97mg(以1盐酸盐进行计算)。

质谱(FAB，m/z)：467[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CD₃OD)δppm：7.29(1H,dd,J＝8.0,7.9Hz),7.28-7.16(5H,m),7.13(1H,ddd,J＝8.0,2.2,0.9Hz),7.12-7.06(1H,m),4.67-3.90(2H,m),3.67-3.54(2H,m),3.28-3.04(6H,m),3.14(3H,s),2.52(1H,tt,J＝7.9,4.9Hz),2.43-2.24(2H,m),1.84(2H,q,J＝7.3Hz),1.05-0.85(4H,m),0.88(3H,t,J＝7.3Hz)。

【实施例4】

N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺

【化18】

实施例4-(a)：N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺(游离体)

向参考例5-(d)中所获得的3-(4，4-二氟环己基)丙醛550mg(3.12mmol)的二氯甲烷溶液12ml中添加利用与参考例1-(d)相同的方法所获得的N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺盐酸盐924mg(2.69mmol)、三乙胺380μl(2.70mmol)，以及三乙酰氧基硼氢化钠1.43g(6.75mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，向反应溶液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，利用乙酸乙酯进行萃取。利用无水硫酸钠将有机层进行干燥后，进行减压浓缩。将残渣供给硅胶管柱层析法(DNH型(Fuju Silysis制)溶出溶剂；己烷：乙酸乙酯＝96：4→52：48(V/V))，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为无色油状物的标题化合物1.11g(产率为88％)。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：7.23(1H,dd,J＝7.8,7.8Hz),7.15(1H,dd,J＝2.0,1.8Hz),7.12-7.07(1H,m),7.03(1H,ddd,J＝7.8,2.0,1.0Hz),6.21(0.6H,br s),2.97(2H,d,J＝9.5Hz),2.82-2.73(2H,m),2.49-2.38(3H,m),2.13-2.00(2H,m),1.95(2H,q,J＝7.4Hz),1.82-1.19(13H,m),1.19-1.12(2H,m),0.98-0.91(2H,m),0.81(3H,t,J＝7.4Hz)。

实施例4-(b)：N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺盐酸盐

向实施例4-(a)中所获得的N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺1.42g(3.04mmol)的乙酸乙酯溶液15ml中添加4当量浓度(N)的氯化氢/乙酸乙酯溶液1.5ml(6.0mmol)，在室温下搅拌15分钟。反应结束后，将反应溶液进行减压浓缩。向残渣中添加丙酮15ml，进行减压浓缩。进一步向残渣中添加丙酮15ml，在室温下搅拌2小时。过滤获取所析出的固体，在45℃下进行减压干燥，由此获得作为白色固体的标题化合物1.10g(产率为72％，以1盐酸盐进行计算)。

质谱(CI，m/z)：467[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CD₃OD)δppm：7.28(1H,dd,J＝7.9,7.8Hz),7.24(1H,dd,J＝2.0,1.9Hz),7.12(1H,ddd,J＝7.9,2.0,1.0Hz),7.10-7.06(1H,m),4.61-3.73(2H,m),3.40-2.85(4H,t),2.51(1H,tt,J＝7.8,4.9Hz),2.37-2.28(2H,m),2.10-1.97(2H,m),1.88-1.65(8H,m),1.51-1.19(5H,m),1.04-0.85(4H,m),0.87(3H,t,J＝7.3Hz)。

【实施例5】

N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙磺酰胺

【化19】

实施例5-(a)：N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙磺酰胺(游离体)

向利用与参考例5-(d)相同的方法所获得的3-(4，4-二氟环己基)丙醛175mg(0.993mmol)的二氯甲烷溶液4.0ml中添加利用与参考例3-(d)相同的方法所获得的N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}4-氟苯基)环丙磺酰胺盐酸盐343mg(0.950mmol)、三乙胺133μl(0.954mmol)，以及三乙酰氧基硼氢化钠503mg(2.37mmol)，在室温下搅拌24小时。反应结束后，向反应溶液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，利用乙酸乙酯进行萃取。利用无水硫酸镁将有机层进行干燥后，进行减压浓缩。将残渣供给硅胶管柱层析法(DIOL型(Fuju Silysis制)溶出溶剂；己烷：乙酸乙酯＝50：50(V/V))，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为无色油状物的标题化合物370mg(产率为80％)。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：7.16(1H,dd,J＝6.3,2.8Hz),7.07(1H,ddd,J＝8.7,4.3,2.8Hz),6.96(1H,dd,J＝9.5,8.7Hz),6.16(0.7H,br s),3.02(2H,d,J＝9.7Hz),2.81-2.71(2H,m),2.46-2.36(3H,m),2.13-2.00(2H,m),1.93(2H,q,J＝7.5Hz),1.82-1.18(13H,m),1.15-1.08(2H,m),0.99-0.91(2H,m),0.84-0.77(3H,m)。

实施例5-(b)：N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙磺酰胺盐酸盐

向实施例5-(a)中所获得的N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙磺酰胺360mg(0.743mmol)的乙酸乙酯溶液5.0ml中添加4当量浓度(N)的氯化氢/乙酸乙酯溶液1.0ml(4.0mmol)，在室温下搅拌10分钟。反应结束后，将反应溶液进行减压浓缩。向残渣中添加乙酸乙酯5.0ml，在室温下搅拌12小时。过滤获取所析出的固体，在45℃下进行减压干燥，由此获得作为白色固体的标题化合物335mg(产率为87％，以1盐酸盐进行计算)。

质谱(CI，m/z)：485[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CD₃OD)δppm：7.23(1H,dd,J＝6.4,2.7Hz),7.18(1H,ddd,J＝8.8,4.4,2.7Hz),7.07(1H,dd,J＝9.9,8.8Hz),4.62-3.75(2H,m),3.45-2.90(4H,m),2.48(1H,tt,J＝7.8,5.0Hz),2.38-2.28(2H,m),2.10-1.97(2H,m),1.88-1.65(8H,m),1.50-1.20(5H,m),1.00-0.87(4H,m),0.90(3H,t,J＝7.3Hz)。

【实施例6】

N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4二氟-1-甲氧基环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺

【化20】

实施例6-(a)：N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4二氟-1-甲氧基环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺(游离体)

向利用与参考例6-(d)相同的方法所获得的3-(4，4二氟-1-甲氧基环己基)丙醛241mg(1.17mmol)的二氯甲烷溶液4.0ml中添加利用与参考例1-(d)相同的方法所获得的N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺盐酸盐400mg(1.17mmol)、三乙胺165μl(1.18mmol)，以及三乙酰氧基硼氢化钠600mg(2.83mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，向反应溶液中添加甲醇1.0ml以及2当量浓度(N)的盐酸1.0ml，在室温下搅拌30分钟。然后，添加饱和碳酸氢钠水溶液，利用乙酸乙酯进行萃取。利用饱和氯化钠水溶液对有机层进行清洗，利用无水硫酸镁进行干燥后，进行减压浓缩。将残渣供给硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷：乙酸乙酯＝26：74→5：95(V/V))，将包含目标物的部分进行减压浓缩，将所获得的残渣进一步供给硅胶管柱层析法(DNH型(Fuju Silysis制)溶出溶剂；己烷：乙酸乙酯＝78：22→57：43(V/V))，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为无色油状物的标题化合物570mg(产率为98％)。

质谱(CI，m/z)：497[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：7.23(1H,dd,J＝7.8,7.8Hz),7.16(1H,dd,J＝2.1,1.9Hz),7.12-7.07(1H,m),7.03(1H,ddd,J＝7.8,2.1,1.1Hz),6.17(0.7H,br s),3.15(3H,s),3.01(2H,d,J＝9.4Hz),2.81-2.71(2H,m),2.49-2.41(3H,m),2.08-1.82(8H,m),1.79-1.73(2H,m),1.60-1.39(6H,m),1.19-1.13(2H,m),0.98-0.91(2H,m),0.81(3H,t,J＝7.4Hz)。

实施例6-(b)：N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4二氟-1-甲氧基环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺盐酸盐

向实施例6-(a)中所获得的N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4二氟-1-甲氧基环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺570mg(1.15mmol)的乙酸乙酯溶液3.0ml中添加4当量浓度(N)的氯化氢/乙酸乙酯溶液861μl(3.44mmol)，在室温下搅拌30分钟。反应结束后，将反应溶液进行减压浓缩。向残渣中添加丙酮1.0ml，搅拌1小时。过滤获取所析出的固体，进行减压干燥，由此获得作为白色固体的标题化合物475g(产率为78％，以1盐酸盐进行计算)。

质谱(CI，m/z)：497[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CD₃OD)δppm：7.28(1H,dd,J＝8.0,7.8Hz),7.25(1H,dd,J＝2.0,1.9Hz),7.12(1H,ddd,J＝8.0,2.0,1.1Hz),7.1(1H,ddd,J＝7.8,1.9,1.1Hz),4.10-3.75(2H,m),3.30-2.97(4H,m),3.18(3H,s),2.51(1H,tt,J＝7.9,4.9Hz),2.36-2.27(2H,m),2.06-1.45(14H,m),1.05-0.85(4H,m),0.88(3H,t,J＝7.3Hz)。

【实施例7】

N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4二氟哌啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺

【化21】

实施例7-(a)：N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4二氟哌啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺(游离体)

向参考例7-(a)中所获得的1-(3-溴丙基)-4，4-二氟哌啶1.17g(4.83mmol)以及利用与参考例1-(d)相同的方法所获得的N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺盐酸盐1.50g(4.37mmol)的乙醇溶液3.0ml中添加三乙胺2.44ml(17.5mmol)，进行8小时加热回流。反应结束后，向反应溶液中添加水，利用乙酸乙酯进行萃取。利用饱和氯化钠水溶液对有机层进行清洗，利用无水硫酸镁进行干燥后，进行减压浓缩。将残渣供给硅胶管柱层析法(DNH型(Fuju Silysis制)溶出溶剂；己烷：乙酸乙酯＝65：35→44：56(V/V))，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为无色油状物的标题化合物2.3g。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：7.23(1H,dd,J＝7.8,7.9Hz),7.16(1H,dd,J＝2.0,1.6Hz),7.09(1H,ddd,J＝7.8,1.6,1.1Hz),7.03(1H,ddd,J＝7.9,2.0,1.1Hz),6.25(0.5H,br s),3.00(2H,d,J＝9.5Hz),2.78-2.76(2H,m),2.62-2.38(9H,m),2.06-1.90(6H,m),1.80-1.73(2H,m),1.66-1.64(2H,m),1.18-1.13(2H,m),0.97-0.92(2H,m),0.81(3H,t,J＝7.4Hz)。

实施例7-(b)：N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4二氟哌啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺盐酸盐

向实施例7-(a)中所获得的N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4二氟哌啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺2.3g(4.92mmol)的1，4-二恶烷溶液10ml中添加4当量浓度(N)的氯化氢/1，4-二恶烷溶液3.69ml(14.8mmol)，在室温下搅拌10分钟。反应结束后，将反应溶液进行减压浓缩。向残渣中添加乙醇2.0ml，过滤获取所析出的固体，在50℃下进行减压干燥，由此获得作为白色固体的标题化合物1.74g(产率为65％，以2盐酸盐进行计算)。

质谱(CI，m/z)：468[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CD₃OD)δppm：7.29(1H,dd,J＝8.0,7.8Hz),7.25(1H,dd,J＝2.0,1.6Hz),7.13(1H,ddd,J＝8.0,2.0,1.1Hz),7.09(1H,ddd,J＝7.8,1.6,1.1Hz),4.30-3.50(4H,m),3.45-2.90(8H,m),2.58-2.16(8H,m),2.51(1H,tt,J＝7.8,4.9Hz),1.87-1.70(2H,m),1.05-0.85(4H,m),0.88(3H,t,J＝7.3Hz)。

【实施例8】

N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(3，3二氟吡咯啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺

【化22】

实施例8-(a)：N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(3，3二氟吡咯啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺(游离体)

向参考例8-(b)中所获得的3-(3，3-二氟吡咯啶-1-基)丙基甲磺酸酯0.33g(1.36mmol)的乙醇溶液3.0ml中添加利用与参考例1-(d)相同的方法所获得的N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺盐酸盐0.30g(0.88mmol)以及三乙胺360μl(2.6mmol)，在90℃下搅拌5小时。反应结束后，向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，利用乙酸乙酯进行萃取。利用饱和氯化钠水溶液对有机层进行清洗，利用无水硫酸镁进行干燥后，进行减压浓缩。将残渣供给硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷：乙酸乙酯＝80：20→60：40(V/V))，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为无色油状物的标题化合物250mg(产率为63％)。

质谱(CI，m/z)：454[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：7.23(1H,dd,J＝7.8,7.8Hz),7.15(1H,dd,J＝2.1,1.9Hz),7.12-7.07(1H,m),7.04(1H,ddd,J＝7.8,2.1,1.1Hz),6.18(0.8H,br s),3.00(2H,d,J＝9.5Hz),2.89(2H,t,J＝13.3Hz),2.81-2.70(2H,m),2.72(2H,t,J＝7.0Hz),2.53-2.41(5H,m),2.27(2H,tt,J＝14.6,7.4Hz),1.95(2H,q,J＝7.4Hz),1.80-1.72(2H,m),1.62(2H,tt,J＝7.4,7.4Hz),1.19-1.13(2H,m),0.98-0.91(2H,m),0.81(3H,t,J＝7.4Hz)。

实施例8-(b)：N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(3，3二氟吡咯啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺盐酸盐

向实施例8-(a)中所获得的N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(3，3-二氟吡咯啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺250mg(0.551mmol)的乙酸乙酯溶液2.5ml中添加4当量浓度(N)的氯化氢/乙酸乙酯溶液413μl(1.65mmol)，在室温下搅拌30分钟。反应结束后，将反应溶液进行减压浓缩。向残渣中添加乙醇2.0ml，在室温下搅拌3小时。过滤获取所析出的固体，由此获得作为白色固体的标题化合物235mg(产率为81％，以2盐酸盐进行计算)。

质谱(CI，m/z)：454[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CD₃OD)δppm：7.29(1H,dd,J＝8.0,7.9Hz),7.25(1H,dd,J＝2.0,1.8Hz),7.12(1H,ddd,J＝8.0,2.0,1.0Hz),7.12-7.06(1H,m),4.20-3.00(12H,m),2.74-2.56(2H,m),2.51(1H,tt,J＝7.8,4.9Hz),2.42-2.32(2H,m),2.20-2.07(2H,m),1.78(2H,q,J＝7.3Hz),1.05-0.85(4H,m),0.88(3H,t,J＝7.3Hz)。

【实施例9】

N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(3，3二氟吡咯啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙磺酰胺

【化23】

实施例9-(a)：N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(3，3二氟吡咯啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙磺酰胺(游离体)

向利用与参考例8-(b)相同的方法所获得的3-(3，3-二氟吡咯啶-1-基)丙基甲磺酸酯185mg(0.76mmol)以及利用与参考例3-(d)相同的方法所获得的N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}4-氟苯基)环丙磺酰胺盐酸盐250mg(0.693mmol)的乙醇溶液中添加三乙胺290μl(2.1mmol)，进行8小时加热回流。反应结束后，向反应溶液中加水，利用乙酸乙酯进行萃取。利用饱和氯化钠水溶液对有机层进行清洗，利用无水硫酸镁进行干燥后，进行减压浓缩。将残渣供给硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷：乙酸乙酯＝79：21→58：42(V/V))，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为无色油状物的标题化合物270mg(产率为83％)。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：7.15(1H,dd,J＝6.3,2.8Hz),7.07(1H,ddd,J＝8.9,4.3,2.8Hz),6.96(1H,dd,J＝9.2,8.9Hz),6.17(0.6H,br s),3.04(2H,d,J＝9.5Hz),2.88(2H,t,J＝13.4Hz),2.81-2.71(2H,m),2.72(2H,t,J＝7.1Hz),2.53-2.45(4H,m),2.41(1H,tt,J＝8.0,4.8Hz),2.27(2H,tt,J＝14.6,7.1Hz),1.93(2H,q,J＝7.4Hz),1.78-1.71(2H,m),1.68-1.57(2H,m),1.15-1.09(2H,m),0.99-0.91(2H,m),0.81(3H,t,J＝7.4Hz)。

实施例9-(b)：N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(3，3二氟吡咯啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙磺酰胺盐酸盐

向实施例9-(a)中所获得的N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(3，3二氟吡咯啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙磺酰胺330mg(0.700mmol)的乙酸乙酯溶液2.0ml中添加4当量浓度(N)的氯化氢/乙酸乙酯溶液513μl(2.05mmol)，在室温下搅拌10分钟。反应结束后，将反应溶液进行减压浓缩。向残渣中添加乙醇2.0ml，进行减压浓缩。向残渣中添加2.0ml的二乙醚，过滤获取所析出的固体，由此获得作为白色泡沫状的标题化合物268mg(产率为70％，以2盐酸盐进行计算)。

质谱(TOF，m/z)：472[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CD₃OD)δppm：7.23(1H,dd,J＝6.4,2.7Hz),7.19(1H,ddd,J＝9.3,4.4,2.7Hz),7.07(1H,dd,J＝9.3,8.8Hz),4.30-3.50(6H,m),3.41-3.30(6H,m),2.68(2H,tt,J＝7.1,13.9Hz),2.49(1H,tt,J＝7.7,5.0Hz),2.42-2.31(2H,m),2.25-2.11(2H,m),1.77(2H,q,J＝7.3Hz),1.01-0.91(4H,m),0.91(3H,t,J＝7.3Hz)。

【实施例10】

N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-5-氟苯基)环丙磺酰胺

【化24】

实施例10-(a)：N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-5-氟苯基)环丙磺酰胺(游离体)

在室温下，向利用与参考例9-(e)相同的方法所获得的3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-5-氟苯胺230mg(0.628mmol)的吡啶溶液3.1ml中添加环丙磺酰氯83μl(0.82mmol)并进行搅拌，利用微波反应装置，在80℃下进行0.5小时加热搅拌。反应结束后，向反应溶液中添加饱和氯化铵水溶液，利用乙酸乙酯进行萃取。利用饱和氯化钠水溶液对有机层进行清洗，利用无水硫酸镁进行干燥后，进行减压浓缩。将残渣供给硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷：乙酸乙酯＝40：60→10：90(V/V))，将包含目标物的部分进行减压浓缩，将所获得的残渣进一步供给硅胶管柱层析法(DNH型(Fuju Silysis制)、溶出溶剂；二氯甲烷：甲醇＝100：0→90：10(V/V))，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为微黄色油状物的标题化合物140mg(产率为47％)。

质谱(CI，m/z)：471[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CD₂Cl₂)δppm：7.23-7.17(2H,m),7.16-7.11(2H,m),6.91(1H,dd,J＝1.7,1.7Hz),6.88-6.80(2H,m),6.43(0.7H,br s),3.25(2H,d,J＝9.7Hz),3.10-3.03(2H,m),3.00(2H,d,J＝16.1Hz),2.91(2H,d,J＝16.1Hz),2.81(2H,s),2.49(1H,tt,J＝8.0,4.8Hz),1.94(2H,q,J＝7.4Hz),1.87-1.82(2H,m),1.17-1.11(2H,m),1.02-0.95(2H,m),0.87(3H,t,J＝7.4Hz)。

实施例10-(b)：N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-5-氟苯基)环丙磺酰胺盐酸盐

在室温下，向利用与实施例10-(a)相同的方法所获得的N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-5-氟苯基)环丙磺酰胺140mg(0.297mmol)的1，4-二恶烷溶液1.5ml中添加4当量浓度(N)的氯化氢/1，4-二恶烷溶液100μl(0.400mmol)，并搅拌1小时。过滤获取所析出的固体，利用1，4-二恶烷溶液进行清洗后进行干燥，由此获得作为白色固体状的标题化合物130mg(产率为86％，以1盐酸盐进行计算)。

质谱(CI，m/z)：471[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CD₃OD)δppm：7.27-7.21(2H,m),7.20-7.15(2H,m),7.05(1H,dd,J＝1.9,1.6Hz),6.90(1H,ddd,J＝10.2,2.1,1.9Hz),6.87-6.82(1H,m),4.64-3.96(2H,m),3.62-3.42(2H,m),3.20(2H,d,J＝16.1Hz),3.20-3.09(2H,m),3.06(2H,d,J＝16.1Hz),2.58(1H,tt,J＝7.9,4.9Hz),2.42-2.25(2H,m),1.84(2H,q,J＝7.4Hz),1.08-1.02(2H,m),1.02-0.94(2H,m),0.90(3H,t,J＝7.4Hz)。

【实施例11】

N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙磺酰胺

【化25】

实施例11-(a)：N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙磺酰胺(游离体)

在氩气流下，向利用与参考例4-(b)相同的方法所获得的2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲醛163mg(0.925mmol)的1，2-二氯甲烷溶液4ml中添加利用与参考例3-(d)相同的方法所获得的N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}4-氟苯基)环丙磺酰胺盐酸盐303mg(0.840mmol)、三乙胺174μl(1.25mmol)，以及三乙酰氧基硼氢化钠422mg(1.99mmol)并进行搅拌，在室温下搅拌4小时。反应结束后，向反应溶液中添加甲醇以及1当量浓度(N)的盐酸，在室温下搅拌40分钟。利用乙酸乙酯进行萃取3次，利用水对有机层清洗2次，并利用饱和氯化钠水溶液进行清洗后，利用无水硫酸钠进行干燥后，进行进行减压浓缩。将残渣供给硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷：乙酸乙酯＝50：50→0：100(V/V))，将包含目标物的部分进行减压浓缩。将所获得的残渣供给硅胶管柱层析法(DNH型(Fuju Silysis制)、溶出溶剂；己烷：乙酸乙酯＝70：30→20：80(V/V))，将包含目标物的部分进行减压浓缩。将所获得的残渣进一步供给硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷：乙酸乙酯＝80：20→30：70(V/V))，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为无色油状物的标题化合物225mg(产率为55％)。

质谱(CI，m/z)：485[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CD₂Cl₂)δppm：7.20-7.05(6H,m),6.97(1H,dd,J＝9.7,8.8Hz),6.25(1H,br s),3.25(2H,d,J＝9.5Hz),3.20(3H,s),3.07(2H,d,J＝16.5Hz),2.97(2H,d,J＝16.5Hz),2.94-2.86(2H,m),2.72(2H,s),2.40(1H,tt,J＝8.0,4.9Hz),1.97(2H,q,J＝7.8Hz),1.75-1.69(2H,m),1.08-1.02(2H,m),0.97-0.90(2H,m),0.86-0.80(3H,m)。

实施例11-(b)：N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙磺酰胺盐酸盐

在氩气流下，向实施例11-(a)中所获得的N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙磺酰胺196mg(0.404mmol)的二氯甲烷溶液2ml中添加4当量浓度(N)的氯化氢/乙酸乙酯溶液130μl(0.520mmol)，并进行搅拌，在室温下搅拌1小时后进行减压浓缩。添加少量的二氯甲烷以及二异丙醚制成均匀溶液后，在室温下搅拌15小时。添加二异丙醚3ml，并在室温下搅拌1小时。过滤获取所析出的固体，利用少量的二氯甲烷与二异丙醚的混合溶剂进行清洗，然后进行减压干燥，由此获得作为白色固体状的标题化合物205mg(产率为97％，以1盐酸盐进行计算)。

质谱(CI，m/z)：485[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CD₃OD)δppm：7.30-7.22(3H,m),7.22-7.14(3H,m),7.07(1H,dd,J＝9.3,9.3Hz),4.48-3.93(2H,m),3.77-3.51(2H,m),3.35-3.10(9H,m),2.49(1H,tt,J＝7.7,5.0Hz),2.42-2.26(2H,m),1.82(2H,q,J＝7.3Hz),1.02-0.85(4H,m),0.90(3H,t,J＝7.3Hz)。

【实施例12】

N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-5-氟苯基)环丙磺酰胺

【化26】

实施例12-(a)：N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-5-氟苯基)环丙磺酰胺(游离体)

在室温下，向参考例10-(a)中所获得的3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-5-氟苯胺140mg(0.368mmol)的吡啶溶液1.5ml中添加环丙磺酰氯0.112ml(1.10mmol)、利用微波反应装置，在80℃下进行0.5小时搅拌。反应结束后，向反应溶液中添加甲苯，进行减压浓缩。向残渣中添加乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠溶液，利用乙酸乙酯进行萃取。利用无水硫酸钠对有机层进行干燥后，进行减压浓缩。将残渣供给硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷：乙酸乙酯＝75：25→67：33(V/V))，将包含目标物的部分进行减压浓缩。将所获得的残渣进一步供给硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷：乙酸乙酯＝75：25→67：33(V/V))，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为褐色油状物的标题化合物105mg(产率为59％)。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：7.21-7.11(4H,m),6.87(1H,dd,J＝2.0,1.9Hz),6.83(1H,ddd,J＝9.5,1.9,1.8Hz),6.78(1H,ddd,J＝9.7,2.0,1.8Hz),6.28(1H,br s),3.23(3H,s),3.17(2H,d,J＝9.5Hz),3.11(2H,d,J＝16.5Hz),2.99(2H,d,J＝16.5Hz),2.96-2.89(2H,m),2.72(2H,s),2.48(1H,tt,J＝8.0,4.8Hz),1.96(2H,q,J＝7.4Hz),1.75-1.68(2H,m),1.23-1.16(2H,m),1.02-0.95(2H,m),0.83(3H,t,J＝7.4Hz)。

实施例12-(b)：N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-5-氟苯基)环丙磺酰胺盐酸盐

在氩气流下，向利用与实施例12-(a)相同的方法所获得的N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-5-氟苯基)环丙磺酰胺78mg(0.16mmol)的1，4-二恶烷溶液1ml中添加4当量浓度(N)的氯化氢/1，4-二恶烷溶液63μl(0.25mmol)，并且进行搅拌。将反应溶液进行减压浓缩，然后添加乙醇1ml、二乙醚1ml的混合溶剂，进行超声波处理。在冰水浴冷却下进行30分钟搅拌，过滤获取所析出的固体，利用二乙醚进行清洗，在50℃下进行减压干燥，由此获得作为白色固体状的标题化合物55mg(产率为66％，以1盐酸盐进行计算)。

质谱(APCI，m/z)：485[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CD₃OD)δppm：7.30-7.16(4H,m),7.05(1H,dd,J＝1.9,1.6Hz),6.90(1H,ddd,J＝10.2,2.2,1.9Hz),6.87-6.82(1H,m),4.41-3.91(2H,m),3.75-3.49(2H,m),3.28-3.06(6H,m),3.14(3H,s),2.58(1H,tt,J＝7.9,4.9Hz),2.43-2.24(2H,m),1.84(2H,q,J＝7.3Hz),1.09-0.94(4H,m),0.89(3H,t,J＝7.3Hz)。

【实施例13】

N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[(2-乙氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺

【化27】

实施例13-(a)：N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[(2-乙氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺(游离体)

向利用与参考例11-(b)相同的方法所获得的2-乙氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲醛156mg(0.820mmol)的二氯甲烷溶液0.5ml中添加参考例1-(d)中所获得的N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺盐酸盐196mg(0.572mmol)以及三乙胺228μl(1.64mmol)，在室温下搅拌10分钟。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠203mg(0.958mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，向反应溶液中添加乙酸乙酯以及碳酸氢钠水溶液，利用乙酸乙酯进行萃取。利用无水硫酸镁将有机层进行干燥后，进行减压浓缩。将残渣供给硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷:乙酸乙酯＝87：13→67：33(V/V))，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为无色油状物的标题化合物230mg(产率为84％)。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：7.23(1H,dd,J＝7.9,7.8Hz),7.19-7.07(6H,m),7.04(1H,ddd,J＝7.9,2.3,1.0Hz),6.22(1H,br s),3.41(2H,q,J＝7.0Hz),3.18(2H,d,J＝9.5Hz),3.10(2H,d,J＝16.5Hz),3.01(2H,d,J＝16.5Hz),2.97-2.89(2H,m),2.71(2H,s),2.45(1H,tt,J＝8.0,4.8Hz),1.96(2H,q,J＝7.4Hz),1.76-1.68(2H,m),1.19-1.13(2H,m),1.16(3H,t,J＝7.0Hz),0.98-0.91(2H,m),0.82(3H,t,J＝7.4Hz)。

实施例13-(b)：N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[(2-乙氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺盐酸盐

向利用与实施例13-(a)相同的方法所获得的N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[(2-乙氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺185mg(0.385mmol)的1，4-二恶烷溶液1ml中添加4当量浓度(N)的氯化氢/1，4-二恶烷溶液123μl(0.492mmol)，并且进行搅拌。将反应溶液进行减压浓缩，然后添加乙醇，过滤获取所析出的固体，由此获得白色固体190mg。

利用乙醇/水混合溶剂将所获得的白色固体171mg进行再结晶，过滤获取所析出的固体，由此获得作为白色固体的标题化合物102mg(产率为57％，以1盐酸盐进行计算)。

质谱(APCI，m/z)：481[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CD₃OD)δppm：7.29(1H,dd,J＝7.8,7.8Hz),7.27-7.16(5H,m),7.15-7.07(2H,m),4.31-3.99(2H,m),3.68-3.54(2H,m),3.34-3.26(2H,m),3.27(2H,d,J＝17.1Hz),3.22-3.08(2H,m),3.15(2H,d,J＝17.1Hz),2.52(1H,tt,J＝7.9,4.9Hz),2.41-2.24(2H,m),1.84(2H,q,J＝7.3Hz),1.14(3H,t,J＝6.9Hz),1.04-0.91(4H,m),0.88(3H,t,J＝7.3Hz)。

【实施例14】

N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(1-乙氧基-4，4-二氟环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺

【化28】

实施例14-(a)：N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(1-乙氧基-4，4-二氟环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺(游离体)

在氩气流下，向利用与参考例12-(c)相同的方法所获得的3-(4，4-二氟-1-乙氧基环己基)丙醛177mg(0.804mmol)以及利用与参考例1-(d)相同的方法所获得的N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺盐酸盐250mg(0.792mmol)的二氯甲烷溶液10ml中添加三乙胺101μl(0.727mmol)并且进行搅拌，在室温下搅拌15分钟。然后，添加三乙酰氧基硼氢化钠386mg(1.82mmol)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，向反应溶液中添加水，利用乙酸乙酯进行萃取。利用饱和氯化钠水溶液对有机层进行清洗后，利用无水硫酸镁进行干燥，然后进行减压浓缩。将残渣供给硅胶管柱层析法(DNH型(Fuju Silysis制)、溶出溶剂；己烷:乙酸乙酯)，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为无色油状物的标题化合物309mg(产率为83％)。

质谱(DUIS，m/z)：511[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：7.23(1H,dd,J＝7.9,7.8Hz),7.17-7.14(1H,m),7.09(1H,ddd,J＝7.8,1.3,1.1Hz),7.04(1H,ddd,J＝7.9,2.2,1.1Hz),6.24(0.8H,br s),3.31(2H,q,J＝7.0Hz),2.99(2H,d,J＝9.7Hz),2.82-2.72(2H,m),2.49-2.40(3H,m),2.04-1.82(6H,m),1.96(2H,q,J＝7.4Hz),1.82-1.71(2H,m),1.54-1.39(6H,m),1.20(3H,t,J＝7.0Hz),1.19-1.12(2H,m),0.99-0.90(2H,m),0.81(3H,t,J＝7.4Hz)。

实施例14-(b)：N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(1-乙氧基-4，4-二氟环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺盐酸盐

在室温下，向实施例14-(a)中所获得的N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(1-乙氧基-4，4-二氟环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺302mg(0.591mmol)的乙酸乙酯溶液4ml中添加4当量浓度(N)的氯化氢/乙酸乙酯溶液0.3ml(1.20mmol)。将反应溶液进行减压浓缩，在50℃下进行减压干燥，由此获得作为泡状物的标题化合物260mg(产率为80％，以1盐酸盐进行计算)。

质谱(CI，m/z)：511[M⁺+1]。

1H-NMR光谱(400MHz，CD₃OD)δppm：7.28(1H,dd,J＝8.0,8.0Hz),7.24(1H,dd,J＝2.0,1.9Hz),7.12(1H,ddd,J＝8.0,2.0,1.0Hz),7.10-7.07(1H,m),4.08-3.78(2H,m),3.37(2H,q,J＝7.0Hz),3.27-2.84(4H,m),2.51(1H,tt,J＝7.9,4.9Hz),2.38-2.28(2H,m),2.11-1.61(10H,m),1.59-1.46(4H,m),1.20(3H,t,J＝7.0Hz),1.03-0.90(4H,m),0.88(3H,t,J＝7.0Hz)。

【实施例15】

N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟哌啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙磺酰胺

【化29】

实施例15-(a)：N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟哌啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙磺酰胺(游离体)

在氩气流下，向利用与参考例7-(a)相同的方法所获得的1-(3-溴丙基)-4，4-二氟哌啶139mg(0.574mmol)的乙醇溶液2ml中添加参考例3-(d)中所获得的N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙磺酰胺盐酸盐204mg(0.565mmol)以及三乙胺150μl(1.08mmol)，利用微波反应装置在120℃下搅拌1.5小时。反应结束后，向反应溶液中添加乙酸乙酯与水，利用乙酸乙酯萃取2次。利用无水硫酸镁将有机层进行干燥，然后进行减压浓缩。将残渣供给硅胶管柱层析法(Diol型(Fuji Silysia制)、溶出溶剂；己烷:乙酸乙酯＝70：30→30：70(V/V))，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为无色油状物的标题化合物244mg(产率为89％)。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：7.16(1H,dd,J＝6.3,2.8Hz),7.07(1H,ddd,J＝8.9,4.3,2.8Hz),6.96(1H,dd,J＝9.2,8.9Hz),6.10(0.6H,br s),3.04(2H,d,J＝9.5Hz),2.83-2.70(2H,m),2.61-2.36(9H,m),2.06-1.94(4H,m),1.93(2H,q,J＝7.4Hz),1.78-1.70(2H,m),1.70-1.55(2H,m),1.16-1.08(2H,m),0.98-0.91(2H,m),0.81(3H,t,J＝7.4Hz)。

实施例15-(b)：N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟哌啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙磺酰胺盐酸盐

在温度为室温，并在氮气流下，向实施例15-(a)中所获得的N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟哌啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙磺酰胺241mg(0.4965mmol)的乙酸乙酯溶液4ml中添加4当量浓度(N)的氯化氢/乙酸乙酯溶液0.50ml(2.0mmol)并且进行搅拌，搅拌20分钟。将反应溶液进行减压浓缩，向残渣中添加乙醇，进行减压浓缩。添加乙酸乙酯，进行超声波处理，过滤获取所产生的固体，由此获得作为白色固体的标题化合物240mg(产率为87％，以2盐酸盐进行计算)。

质谱(TOF，m/z)：486[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CD₃OD)δppm：7.23(1H,dd,J＝6.4,2.7Hz),7.18(1H,ddd,J＝8.8,4.4,2.7Hz),7.07(1H,dd,J＝9.9,8.8Hz),4.29-3.44(4H,m),3.48-2.88(8H,m),2.56-2.11(8H,m),2.49(1H,tt,J＝7.7,5.0Hz),1.85-1.68(2H,m),1.03-0.87(7H,m)。

【实施例16】

N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(3，3-二氟哌啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺

【化30】

实施例16-(a)：N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(3，3-二氟哌啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺(游离体)

向利用与参考例13-(a)相同的方法所获得的3-(3，3-二氟哌啶-1-基)丙基甲磺酸酯150mg(0.583mmol)以及利用与参考例1-(d)相同的方法所获得的N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺盐酸盐211mg(0.615mmol)的乙醇溶液3ml中添加三乙胺244μl(1.75mmol)，进行8小时加热回流。反应结束后，向反应溶液中水，利用乙酸乙酯进行萃取。利用饱和氯化钠水溶液对有机层进行清洗后，利用无水硫酸镁进行干燥，然后进行减压浓缩。将残渣供给硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷:乙酸乙酯＝79：21→58：42(V/V))，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为白色固体的标题化合物238mg(产率为87％)。

质谱(DUIS，m/z)：468[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：7.23(1H,dd,J＝7.8,7.7Hz),7.15(1H,dd,J＝2.0,1.6Hz),7.09(1H,ddd,J＝7.7,1.6,1.2Hz),7.04(1H,ddd,J＝7.8,2.0,1.2Hz),6.20(0.8H,br s),3.00(2H,d,J＝9.5Hz),2.80-2.73(2H,m),2.63(2H,t,J＝11.4Hz),2.53-2.39(7H,m),1.95(2H,q,J＝7.4Hz),1.92-1.73(6H,m),1.70-1.60(2H,m),1.19-1.12(2H,m),0.99-0.90(2H,m),0.81(3H,t,J＝7.4Hz)。

实施例16-(b)：N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(3，3-二氟哌啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺盐酸盐

在室温下，向利用与实施例16-(a)相同的方法所获得的N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(3，3-二氟哌啶-1-基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺180mg(0.385mmol)的乙酸乙酯溶液0.771ml中添加4当量浓度(N)的氯化氢/乙酸乙酯溶液0.3ml(1.2mmol)并且进行搅拌。将反应溶液进行减压浓缩，向残渣中添加乙酸乙酯，在40℃下进行1小时加热搅拌。过滤获取所产生的固体，由此获得作为白色固体的标题化合物175mg(产率为84％，以2盐酸盐进行计算)。

质谱(CI，m/z)：486[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CD₃OD)δppm：7.29(1H,dd,J＝7.9,7.8Hz),7.25(1H,dd,J＝2.0,1.7Hz),7.12(1H,ddd,J＝7.9,2.0,1.1Hz),7.09(1H,ddd,J＝7.8,1.7,1.1Hz),4.23-2.92(12H,m),2.51(1H,tt,J＝7.8,4.9Hz),2.33-2.41(2H,m),2.02-2.28(6H,m),1.79(2H,q,J＝7.3Hz),0.91-1.03(4H,m),0.89(3H,t,J＝7.3Hz)。

【实施例17】

N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺

【化31】

实施例17-(a)：N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺(游离体)

向利用与参考例14-(e)相同的方法所获得的N-{3-[(1R，5S，6r)-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺盐酸盐244mg(0.742mmol)以及利用与参考例2-(b)相同的方法所获得(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基甲磺酸酯180mg(0.743mmol)的乙醇溶液4ml中添加三乙胺259μl(1.86mmol)，进行8小时加热回流。反应结束后，向反应溶液中加水，利用乙酸乙酯进行萃取。利用饱和氯化钠水溶液对有机层进行清洗后，利用无水硫酸镁进行干燥，然后进行减压浓缩。将残渣供给硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷:乙酸乙酯＝57：43→0：100(V/V))，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为白色固体的标题化合物261mg(产率为80％)。

质谱(DUIS，m/z)：439[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：7.24(1H,dd,J＝7.8,7.7Hz),7.22-7.12(5H,m),7.11-7.07(1H,m),7.03(1H,ddd,J＝7.8,2.2,0.9Hz),6.22(0.9H,br s),3.22(2H,d,J＝9.7Hz),3.14-3.07(2H,m),3.02(2H,d,J＝16.5Hz),2.97(2H,d,J＝16.5Hz),2.83(2H,s),2.47(1H,tt,J＝8.0,4.8Hz),1.86-1.81(2H,m),1.49(3H,s),1.21-1.14(2H,m),1.04-0.90(2H,m)。

实施例17-(b)：N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺盐酸盐

向利用与实施例17-(a)相同的方法所获得的N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺257mg(0.586mmol)的1，4-二恶烷溶液1ml中添加4当量浓度(N)的氯化氢/1，4-二恶烷溶液213μl(0.852mmol)。将反应溶液进行减压浓缩，向残渣中添加乙醇，进行减压浓缩，并且进行减压干燥。向所获得的残渣中添加二乙醚1ml、乙醇1ml，进行超声波处理，进行0.5小时冰水浴冷却。过滤获取所产生的固体，利用二乙醚清洗后，在50℃下进行减压干燥，由此获得作为白色固体的标题化合物226mg(产率为81％，以1盐酸盐进行计算)。

质谱(APCI，m/z)：439[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CD₃OD)δppm：7.30-7.15(6H,m),7.15-7.08(2H,m),4.33-4.01(2H,m),3.58-3.49(2H,m),3.26-3.15(2H,m),3.21(2H,d,J＝16.2Hz),3.07(2H,d,J＝16.2Hz),2.53(1H,tt,J＝7.9,4.9Hz),2.43-2.24(2H,m),1.51(3H,s),1.06-0.90(4H,m)。

【实施例18】

N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[(2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺

【化32】

实施例18-(a)：N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[(2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺(游离体)

向利用与参考例4-(b)相同的方法所获得的2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲醛123mg(0.698mmol)的二氯甲烷溶液2ml中添加利用与参考例14-(e)相同的方法所获得的N-{3-[(1R，5S，6r)-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺盐酸盐150mg(0.456mmol)以及三乙胺61μl(0.44mmol)，在室温下搅拌10分钟。然后，添加三乙酰氧基硼氢化钠222mg(1.05mmol)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，向反应溶液中添加碳酸氢钠水溶液，利用二氯甲烷萃取3次。利用无水硫酸镁对有机层进行干燥，然后进行减压浓缩。将残渣供给硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷:乙酸乙酯＝79：21→58：42(V/V))，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为无色油状的标题化合物130mg(产率为63％)。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：7.23(1H,dd,J＝7.9,7.8Hz),7.20-7.09(5H,m),7.09-7.04(1H,m),7.02(1H,ddd,J＝7.9,2.3,1.0Hz),6.23(0.8H,br s),3.23(3H,s),3.16(2H,d,J＝9.5Hz),3.10(2H,d,J＝16.5Hz),3.04-2.95(2H,m),2.99(2H,d,J＝16.5Hz),2.74(2H,s),2.46(1H,tt,J＝8.0,4.8Hz),1.74-1.69(2H,m),1.51(3H,s),1.21-1.11(2H,m),1.02-0.89(2H,m)。

实施例18-(b)：N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[(2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺盐酸盐

向利用与实施例18-(a)相同的方法所获得的N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[(2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺125mg(0.276mmol)的1，4-二恶烷溶液1ml中添加4当量浓度(N)的氯化氢/1，4-二恶烷溶液104μl(0.416mmol)。将反应溶液进行减压浓缩，向残渣中添加乙醇，进行减压浓缩，然后进行减压干燥。向所获得的残渣中添加二乙醚1ml、乙醇1ml，进行超声波处理，进行0.5小时冰水浴冷却。过滤获取所产生的固体，利用二乙醚进行清洗后，在50℃下进行减压干燥，由此获得作为白色固体的标题化合物97mg(产率为72％，以1盐酸盐进行计算)。

质谱(APCI，m/z)：453[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CD₃OD)δppm：7.32-7.17(6H,m),7.15-7.08(2H,m),4.66-4.00(2H,m),3.72-3.51(2H,m),3.29-3.12(6H,m),3.14(3H,s),2.53(1H,tt,J＝7.9,4.9Hz),2.41-2.26(2H,m),1.51(3H,s),1.06-0.90(4H,m)。

【实施例19】

N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-6-乙烯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺

【化33】

实施例19-(a)：N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-6-乙烯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺(游离体)

向利用与参考例15-(g)相同的方法所获得的N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙烯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺盐酸盐184mg(0.540mmol)以及利用与参考例2-(b)相同的方法所获得(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基甲磺酸酯150mg(0.619mmol)的乙醇溶液3ml中添加三乙胺224μl(1.61mmol)，进行8小时加热回流。反应结束后，向反应溶液中添加水，利用乙酸乙酯进行萃取。利用饱和氯化钠水溶液对有机层进行清洗后，利用无水硫酸镁进行干燥，然后进行减压浓缩。将残渣供给硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷:乙酸乙酯＝79：21→58：42(V/V))，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为白色固体的标题化合物155mg(产率为64％)。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：7.25(1H,dd,J＝7.9,7.8Hz),7.22-7.12(5H,m),7.12-7.08(1H,m),7.06(1H,ddd,J＝7.9,2.2,0.9Hz),6.34-6.22(1H,m),6.28(1H,dd,J＝17.5,10.5Hz),5.23(1H,dd,J＝10.5,1.6Hz),,4.96(1H,dd,J＝17.5,1.6Hz),3.31(2H,d,J＝9.4Hz),3.06-2.91(6H,m),2.81(2H,s),2.46(1H,tt,J＝8.0,4.8Hz),2.03-1.97(2H,m),1.20-1.12(2H,m),0.99-0.91(2H,m)。

实施例19-(b)：N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-6-乙烯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺盐酸盐

在室温下，向利用与实施例19-(a)相同的方法所获得的N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-6-乙烯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺153mg(0.340mmol)的1，4-二恶烷溶液2ml中添加4当量浓度(N)的氯化氢/1，4-二恶烷溶液255μl(1.02mmol)并且进行搅拌。将反应溶液进行减压浓缩，然后进行减压干燥。向残渣中添加乙醇，进行超声波处理，在冰水浴冷却下搅拌2小时。过滤获取所产生的固体，利用冷乙醇进行清洗，由此获得作为白色固体的标题化合物129mg(产率为78％，以1盐酸盐进行计算)。

质谱(APCI，m/z)：451[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CD₃OD)δppm：7.37-7.06(8H,m),6.45-6.08(1H,m),5.77-5.05(2H,m),4.48-3.38(6H,m),3.20(2H,d,J＝16.3Hz),3.06(2H,d,J＝16.3Hz),2.60-2.47(2H,m),2.52(1H,tt,J＝7.9,4.9Hz),1.07-0.88(4H,m)。

【实施例20】

N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[(5，6-二氟-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺

【化34】

实施例20-(a)：N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[(5，6-二氟-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙磺酰胺(游离体)

在氩气留下，向利用与参考例1-(d)相同的方法所获得的N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]苯基}环丙磺酰胺盐酸盐42mg(0.12mmol)的THF悬浮液1.0ml中添加三乙胺35μl(0.25mmol)，以及利用与参考例16-(g)相同的方法所获得的(5，6-二氟-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基甲磺酸酯26mg(0.093mmol)，并且在冰水浴冷却下进行搅拌，在室温下搅拌1.5小时，在60℃下进行2小时加热搅拌。将反应液进行减压浓缩后，向残渣中添加乙醇2ml，在70℃下进行1小时加热搅拌。向反应溶液中添加三乙胺60μl(0.43mmol)，在室温下搅拌15小时。反应结束后，向反应溶液添加水2ml，利用二氯甲烷5ml萃取2次。利用饱和氯化钠水溶液对有机层进行清洗，利用无水硫酸钠进行干燥后，进行减压浓缩。将残渣供给硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷:乙酸乙酯＝60：40→50：50(V/V))，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为黄色油状的标题化合物32mg(产率为57％)。

¹H-NMR光谱(400MHz，CD₂Cl₂)δppm：7.26(1H,dd,J＝7.9,7.8Hz),7.17(1H,dd,J＝2.1,1.7Hz),7.12(1H,ddd,J＝7.8,1.7,1.0Hz),7.05(1H,ddd,J＝7.9,2.1,1.0Hz),7.01(2H,dd,J＝9.0,9.0Hz),6.41(0.8H,br s),3.22(2H,d,J＝9.6Hz),3.12-3.03(2H,m),2.96(2H,d,J＝16.2Hz),2.87(2H,d,J＝16.2Hz),2.80(2H,s),2.45(1H,tt,J＝8.0,4.9Hz),1.91(2H,q,J＝7.4Hz),1.94-1.83(2H,m),1.13-1.07(2H,m),0.98-0.91(2H,m),0.85(3H,t,J＝7.4Hz)。

【参考例1】

N-{3-[(1R，5S，6r)-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]苯基}环丙磺酰胺盐酸盐的制造

参考例1-(a)：(1R，5S，6r)-6-(3-溴苯基)-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮

在室温下，历时6分钟将肼-水化物47.5g(949mmol)滴加到3-溴苯丙酮50.5g(237mmol)的甲醇溶液500ml中。滴加后，将该溶液在60℃下搅拌3小时。反应结束后，将反应溶液进行冷却直至室温后，添加二氯甲烷1000ml以及水500ml进行分液。利用500ml的水对有机层清洗2次，利用无水硫酸钠进行干燥后，添加1，4-二恶烷500ml，在39℃下进行减压浓缩，从而获得约440g的黄色溶液。在氮气流下，在冰水浴冷却下将二氧化锰192g分3次添加到所获得的溶液中，在冰水浴冷却下搅拌2小时后，进行硅藻土过滤，所用硅藻土是利用1，4-二恶烷350ml进行清洗过的。历时8分钟，将含有23.0g(237mmol)马来酰亚胺的1，4-二恶烷溶液200ml滴加到所获得的溶液中，并且在氮气流下，在冰水浴冷却下进行搅拌后，在室温下搅拌1小时。历时64分钟，将该溶液滴加到100℃的1，4-二恶烷700ml中，在100℃下搅拌1小时。反应结束后，冷却至室温，进行减压浓缩。向残渣中添加乙醇150ml，进行减压浓缩直至约125g。过滤获取所析出的固体，在50℃下进行减压干燥，从而获得作为白色固体的标题化合物32.1g(产率为46％)。

关于立体配置，是通过对利用相同的方法所取得的参考例1-(a)的¹H-HMR差NOE(Nuclear Overhauser Effect核极化效应)光谱进行测定而确认。

质谱(CI，m/z)：294[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：10.96(0.9H,br s),7.54(1H,dd,J＝1.7,1.6Hz),7.50(1H,ddd,J＝7.6,1.7,1.6Hz),7.37(1H,ddd,J＝7.7,1.6,1.6Hz),7.33(1H,dd,J＝7.7,7.6Hz),2.90(2H,s),1.82(2H,q,J＝7.4Hz),0.78(3H,t,J＝7.4Hz)。

参考例1-(b)：(1R，5S，6r)-叔丁基6-(3-溴苯基)-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯

在氩气流下，在0℃下向参考例1-(a)中所获得的(1R，5S，6r)-6-(3-溴苯基)-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮12.0g(40.8mmol)的四氢呋喃溶液120ml中滴加0.9M的硼烷-四氢呋喃络合物/四氢呋喃溶液181ml(163mmol)，在65℃下搅拌2.5小时。然后，在冰水浴冷却下滴加6当量浓度(N)的盐酸48.3ml(290mmol)，在65℃下搅拌1.5小时。反应结束后，冷却至室温，添加5当量浓度(N)的氢氧化钠水溶液97.0ml(485mmol)以及二碳酸二叔丁酯8.46g(38.8mmol)，在室温下充分搅拌2小时45分钟。反应结束后，将所获得的反应液进行分液，利用乙酸乙酯对水层进行萃取。将有机层合并，利用饱和氯化钠水溶液进行清洗，利用无水硫酸镁进行干燥后，进行减压浓缩。将残渣供给硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷:乙酸乙酯＝100：0→85：15(V/V))，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为白色固体的标题化合物8.55g(产率为57％)。

质谱(CI，m/z)：366、368[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：7.40(1H,dd,J＝1.8,1.6Hz),7.33(1H,ddd,J＝7.3,1.8,1.8Hz),7.18(1H,ddd,J＝7.6,1.8,1.6Hz),7.15(1H,dd,J＝7.6,7.3Hz),3.64(1H,dd,J＝11.4,5.1Hz),3.59(1H,dd,J＝11.6,5.2Hz),3.54(1H,d,J＝11.4Hz),3.47(1H,d,J＝11.6Hz),1.91(1H,dd,J＝8.1,5.1Hz),1.87(1H,dd,J＝8.1,5.2Hz),1.56(2H,qd,J＝7.4,1.0Hz),1.47(9H,s),0.82(3H,t,J＝7.4Hz)。

参考例1-(c)：(1R，5S，6r)-叔丁基6-[3-(环丙磺酰胺)苯基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯

在氩气流下，向参考例1-(b)中所获得的(1R，5S，6r)-叔丁基6-(3-溴苯基)-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯8.54g(23.3mmol)的甲苯溶液85ml中添加环丙磺酰胺3.67g(30.3mmol)、碳酸钾4.51g(32.6mmol)、氯化烯丙基鈀(II)二聚物(Allylpalladium(II)chloride dimer)0.170g(0.465mmol)，以及叔丁基XPhos 0.600g(1.41mmol)，并且在室温下进行搅拌，在110℃下搅拌1小时。反应结束后，向反应液中添加水，利用甲苯进行萃取。利用无水硫酸镁对有机层进行干燥后，进行减压浓缩。将残渣供给硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷:乙酸乙酯＝80：20→70：30(V/V))，将包含目标物的部分进行减压浓缩，利用己烷:乙酸乙酯＝1：1(V/V)的溶液对所析出的固体进行超声波处理以及搅拌，进行过滤提取，由此获得作为白色固体的标题化合物7.86g(产率为83％)。

质谱(CI，m/z)：407[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：7.25(1H,dd,J＝7.8,7.8Hz),7.16(1H,dd,J＝1.9,1.9Hz),7.11-7.05(2H,m),6.37(0.9H,s),3.65(1H,dd,J＝11.4,5.1Hz),3.60(1H,dd,J＝11.5,5.1Hz),3.54(1H,d,J＝11.4Hz),3.48(1H,d,J＝11.5Hz),2.46(1H,tt,J＝8.0,4.8Hz),1.91(1H,dd,J＝8.4,5.1Hz),1.87(1H,dd,J＝8.4,5.1Hz),1.57(2H,qd,J＝7.4,2.0Hz),1.47(9H,s),1.19-1.13(2H,m),0.99-0.92(2H,m),0.82(3H,t,J＝7.4Hz)。

参考例1-(d)：N-{3-[(1R，5S，6r)-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]苯基}环丙烷磺酰胺盐酸盐

在氩气流下，向参考例1-(c)中所获得的(1R，5S，6r)-叔丁基6-[3-(环丙磺酰胺)苯基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯7.80g(19.2mmol)的1，4-二恶烷溶液10ml中添加4当量浓度(N)的氯化氢/1，4-二恶烷溶液62.8ml(251mmol)并进行搅拌，在室温下搅拌15小时。反应结束后，将反应溶液进行减压浓缩。然后添加乙酸乙酯50ml，进行超声波处理，并在室温下进行搅拌，过滤获取所析出的固体，由此定量获得作为白色固体的标题化合物6.64g(以1盐酸盐进行计算)。

质谱(CI，m/z)：307[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：9.95(1H,br s),9.69(1H,s),9.26(1H,br s),7.26(1H,dd,J＝7.9,7.8Hz),7.15(1H,dd,J＝1.9,1.5Hz),7.07(1H,ddd,J＝7.9,1.9,1.1Hz),7.00(1H,ddd,J＝7.8,1.5,1.1Hz),3.70-3.55(2H,m),3.24-3.13(2H,m),2.58(1H,tt,J＝7.6,5.1Hz),2.18-2.12(2H,m),1.59(2H,q,J＝7.3Hz),0.94-0.85(4H,m),0.77(3H,t,J＝7.3Hz)。

【参考例2】

(2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)甲基甲磺酸酯的制备

参考例2-(a)：2-(羟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-醇

在冰水浴冷却下，向2.0M氢化鋁锂/四氢呋喃溶液40ml(80mmol)与四氢呋喃60ml的混合溶液中添加2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸7.13g(40.0mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，向反应溶液中添加水3.0ml以及2当量浓度(N)的盐酸120ml，利用乙酸乙酯100ml进行萃取。利用1当量浓度(N)的盐酸50ml以及饱和氯化钠水溶液对有机层进行清洗，利用无水硫酸镁进行干燥后，进行减压浓缩。添加二异丙醚以及少量的乙酸乙酯，在室温下搅拌15小时，过滤获取所析出的固体，由此获得作为白色固体的标题化合物5.23g(产率为80％)。

质谱(EI，m/z)：164[M⁺]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：7.24-7.14(4H,m),3.70(2H,s),3.11(2H,d,J＝16.4Hz),2.99(2H,d,J＝16.4Hz),2.70-1.50(2H,m)。

参考例2-(b)：(2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)甲基甲磺酸酯

向参考例2-(a)中所获得的2-(羟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-醇4.41g(26.9mmol)的二氯甲烷溶液50ml中添加三乙胺5.62ml(40.3mmol)后，在0℃下滴加甲磺酰氯2.19ml(28.3mmol)，在相同温度下搅拌3小时。反应结束后，向反应液中添加水100ml，利用乙酸乙酯300ml进行萃取。利用无水硫酸镁将有机层进行干燥后，进行减压浓缩。将残渣供给硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷:乙酸乙酯＝90：10→33：67(V/V))，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为淡黄色固体的标题化合物5.45g(产率为84％)。

质谱(EI，m/z)：242[M⁺]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：7.25-7.16(4H,m),4.34(2H,s),3.18(2H,d,J＝16.3Hz),3.10(3H,s),3.06(2H,d,J＝16.3Hz),2.36(0.9H,s)。

【参考例3】

N-{3-[(1R，5S，6r)-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]-4-氟苯基}环丙磺酰胺盐酸盐的制备

参考例3-(a)：(1R，5S，6r)-6-(5-溴-2-氟苯基)-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮

在室温下，向1-(5-溴-2-氟苯基)丙烷-1-酮34.5g(149mmol)的甲醇溶液350ml中滴加肼-水化物29.9g(598mmol)，在65℃下搅拌4小时。反应结束后，冷却至室温，将其添加于700ml的二氯甲烷以及350ml的水的混合溶剂中之后进行分液。利用350ml的水对有机层清洗2次，利用无水硫酸镁进行干燥后，添加1，4-二恶烷315g，进行减压浓缩，从而获得约330g的无色透明溶液。在氮气流下，在冰水浴冷却下将二氧化锰100g分2次添加到所获得的溶液中，在室温下搅拌30分钟。然后，添加二氧化锰25g，在室温下搅拌30分钟。将反应溶液进行硅藻土过滤，利用1，4-二恶烷250ml对硅藻土进行清洗。然后，向所获得的溶液中添加马来酰亚胺14.5g(149mmol)，并且在氮气流下，在冰水浴冷却下进行搅拌，在室温下搅拌15小时。历时100分钟，将溶液滴加于100℃的1，4-二恶烷500ml中，在100℃下搅拌1小时。反应结束后，将反应溶液冷却至室温后，进行减压浓缩直至约69g。然后，添加乙醇100ml，进行减压浓缩直至88g。过滤获取所析出的固体，在50℃下进行减压干燥，由此获得作为白色固体的标题化合物18.2g(产率为39％)。

关于立体配置，是通过对利用相同的方法所取得的参考例3-(a)的¹H-NMR差NOE光谱进行测定而确认。

¹H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：11.01(0.9H,br s),7.61-7.55(2H,m),7.28-7.21(1H,m),2.92(2H,s),1.75(2H,q,J＝7.4Hz),0.80(3H,t,J＝7.4Hz)。

参考例3-(b)：(1R，5S，6r)-叔丁基6-(5-溴-2-氟苯基)-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯

在氩气流下，在室温下向参考例3-(a)中所获得的(1R，5S，6r)-6-(5-溴-2-氟苯基)-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮18.0g(57.7mmol)的四氢呋喃溶液150ml中滴加0.9M的硼烷-四氢呋喃络合物/四氢呋喃溶液258ml(232mmol)，在65℃下搅拌4小时。然后，在49℃下添加6当量浓度(N)的盐酸80ml(480mmol)，在65℃下搅拌1.5小时。反应结束后，将反应溶液冷却至室温，添加5当量浓度(N)的氢氧化钠水溶液160ml以及二碳酸二叔丁酯12.7g(58.2mmol)，在室温下充分搅拌。反应结束后，将反应液进行分液，利用饱和氯化钠水溶液对有机层进行清洗，利用无水硫酸镁进行干燥后，进行减压浓缩。将残渣供给硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷:乙酸乙酯＝90：10(V/V))，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为无色油状物的标题化合物10.2g(产率为46％)。

质谱(CI，m/z)：384、386[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：7.35(1H,dd,J＝6.5,2.6Hz),7.31(1H,ddd,J＝8.6,4.4,2.6Hz),6.89(1H,dd,J＝9.8,8.6Hz),3.65(1H,dd,J＝11.4,5.3Hz),3.60(1H,dd,J＝11.4,5.3Hz),3.56(1H,d,J＝11.4Hz),3.50(1H,d,J＝11.4Hz),1.90(1H,dd,J＝8.0,5.3Hz),1.80(1H,dd,J＝8.0,5.3Hz),1.60-1.42(2H,m),1.47(9H,s),0.80-0.86(3H,m)。

参考例3-(c)：(1R，5S，6r)-叔丁基6-[5-(环丙磺酰胺)-2-氟苯基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯

向参考例3-(b)中所获得的(1R，5S，6r)-叔丁基6-(5-溴-2-氟苯基)-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯4.19g(10.9mmol)的甲苯溶液40ml中添加环丙磺酰胺1.70g(14.0mmol)、碳酸钾3.00g(21.7mmol)、氯化烯丙基鈀(II)二聚物(Allylpalladium(II)chloride dimer)121mg(0.331mmol)，以及叔丁基XPhos 420mg(0.989mmol)，在氩气流下，在100℃下搅拌30分钟。反应结束后，向反应溶液中添加40ml水，过滤获取所析出的固体。使得该固体溶解于二氯甲烷，利用水进行清洗。利用无水硫酸钠对有机层进行干燥后，进行减压浓缩。向所获得的固体中添加乙酸乙酯20ml，在60℃下搅拌15分钟。然后添加己烷20ml，过滤获取所析出的固体，由此获得作为白色固体的标题化合物3.45g(产率为75％)。

质谱(CI，m/z)：425[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：9.59(0.8H,br s),7.18-7.08(3H,m),3.62-3.50(2H,m),3.41(1H,d,J＝11.5Hz),3.40(1H,d,J＝11.5Hz),2.58-2.48(1H,m),1.91-1.83(2H,m),1.48-1.35(11H,m),0.95-0.81(4H,m),0.77(3H,t,J＝7.4Hz)。

参考例3-(d)：N-{3-[(1R，5S，6r)-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]-4-氟苯基}环丙烷磺酰胺盐酸盐

在氩气流下，向参考例3-(c)中所获得的(1R，5S，6r)-叔丁基6-[5-(环丙磺酰胺)-2-氟苯基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯5.68g(13.4mmol)的1，4-二恶烷溶液20ml中添加4当量浓度(N)氯化氢/1，4-二恶烷溶液30ml(120mmol)并且进行搅拌，在室温下搅拌15小时。反应结束后，将反应溶液进行减压浓缩。然后，添加乙酸乙酯50ml进行2次减压浓缩的操作。进一步添加乙酸乙酯50ml，过滤获取所析出的固体，进行减压干燥，由此获得作为白色固体的标题化合物4.74g(产率为98％，以1盐酸盐进行计算)。

质谱(CI，m/z)：325[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：9.63(2.4H,br s),7.20-7.09(3H,m),3.69-3.56(2H,m),3.20(2H,d,J＝12.8Hz),2.59-2.48(1H,m),2.19-2.12(2H,m),1.55(2H,q,J＝7.3Hz),0.95-0.81(4H,m),0.78(3H,t,J＝7.3Hz)。

【参考例4】

2-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-2-甲醛的制备

参考例4-(a)：2-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-2-甲腈

在冰水浴冷却下，向2，2-二甲氧基-2,3-二氢-1H-茚(参照Bioorganic and Medicinal Chemistry，19，5927(2009))3.15g(17.7mmol)以及氰化三甲基硅烷2.65ml(21.2mmol)的混合物中添加碘化锌40.0mg(0.125mmol)并进行搅拌，在冰水浴冷却下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌1.5小时。反应结束后，向反应溶液中添加水，利用乙酸乙酯进行萃取，利用无水硫酸镁对有机层进行干燥后，进行减压浓缩。将残渣供给硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷：乙酸乙酯＝100：0→95：5(V/V)，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为褐色油状物的标题化合物1.14g(产率为37％)。

质谱(EI，m/z)：173[M⁺]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：7.30-6.98(4H,m),3.51(3H,s),3.50(2H,d,J＝16.3Hz),3.39(2H,d,J＝16.3Hz)。

参考例4-(b)：2-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-2-甲醛

在-78℃下，向参考例4-(a)中所获得的2-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-2-甲腈0.48g(2.8mmol)的甲苯溶液1.5ml中滴加1.0M的二异丁基氢化铝/甲苯溶液3.4ml(3.4mmol)，在室温下搅拌30分钟。反应结束后，将反应溶液进行冰水浴冷却，添加1当量浓度(N)的盐酸0.50ml(0.50mmol)。然后，添加饱和碳酸氢钠水溶液以及水，利用乙酸乙酯进行萃取。利用饱和氯化钠水溶液对有机层进行清洗，利用无水硫酸镁进行干燥后，进行减压浓缩。将残渣供给硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷:乙酸乙酯＝100：0→85：15(V/V)，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为黄色油状物的标题化合物230mg(产率为47％)。

质谱(CI，m/z)：177[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：9.77(1H,s),7.23-7.14(4H,m),3.34(2H,d,J＝16.7Hz),3.33(3H,s),3.17(2H,d,J＝16.7Hz)。

【参考例5】

3-(4,4-二氟环己基)丙醛的制备

参考例5-(a)：(E)-乙基3-(4,4-二氟环己基)丙烯酸酯

在氩气流下，在冰水浴冷却下向磷酰基乙酸三乙酯8.40g(37.5mmol)的四氢呋喃溶液200ml中添加氢化钠(矿物油60％分散物)1.50mg(37.5mmol)，在冰水浴冷却下搅拌30分钟。然后历时20分钟，在冰水浴冷却下滴加4,4-二氟环己烷-1-甲醛5.00g(33.7mmol)的四氢呋喃溶液40ml后，在室温下搅拌2.5小时。反应结束后，向反应溶液中添加饱和氯化铵水溶液200ml，利用乙酸乙酯200ml以及100ml进行萃取。利用饱和氯化钠水溶液，对所合并的有机层进行清洗，利用无水硫酸镁进行干燥后，进行减压浓缩。由此获得作为无色油状物的标题化合物6.62g(产率为90％)。

质谱(CI，m/z)：219[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：6.90(1H,dd,J＝15.8,6.7Hz),5.83(1H,dd,J＝15.8,1.5Hz),4.20(2H,q,J＝7.1Hz),2.31-2.06(3H,m),1.91-1.67(4H,m),1.61-1.48(2H,m),1.29(3H,t,J＝7.1Hz)。

参考例5-(b)：乙基3-(4,4-二氟环己基)丙酸酯

向参考例5-(a)中所获得的(E)-乙基3-(4,4-二氟环己基)丙烯酸酯6.60g(30.2mmol)的乙醇溶液65ml中添加5％钯-活性炭(50％含水)330mg，在一个大气压的氢气环境下，在室温下搅拌2.5小时。反应结束后，将不溶物过滤除去，将滤液进行减压浓缩，由此获得作为无色油状物的标题化合物5.71g(产率为86％)。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：4.13(2H,q,J＝7.2Hz),2.33(2H,t,J＝7.5Hz),2.14-2.01(2H,m),1.82-1.56(6H,m),1.42-1.22(3H,m),1.26(3H,t,J＝7.2Hz)。

参考例5-(c)：3-(4,4-二氟环己基)丙烷-1-酯

在冰水浴冷却下，历时15分钟向2.4M氢化铝锂/四氢呋喃溶液24.5ml(58.8mmol)与四氢呋喃140ml的混合液中滴加参考例5-(b)中所获得的乙基3-(4,4-二氟环己基)丙酸酯8.40g(38.1mmol)的四氢呋喃溶液25ml中并进行搅拌，在室温下搅拌2小时。反应结束后，向反应溶液中添加2当量浓度(N)的盐酸140ml，利用乙酸乙酯280ml进行萃取。利用饱和氯化钠水溶液对有机层进行清洗，利用无水硫酸镁进行干燥后，进行减压浓缩。将残渣供给硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷:乙酸乙酯＝80：20→50：50(V/V)，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为黄色油状物的标题化合物6.11g(产率为90％)。

¹H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：4.36(1H,t,J＝5.1Hz),3.41-3.31(2H,m),2.05-1.90(2H,m),1.86-1.65(4H,m),1.49-1.02(7H,m)。

参考例5-(d)：3-(4,4-二氟环己基)丙醛

在氩气流下，向参考例5-(c)中所获得的3-(4,4-二氟环己基)丙烷-1-酯1.08g(6.06mmol)的二氯甲烷溶液40ml中添加碳酸氢钠540mg(6.43mmol)以及戴斯-马丁试剂2.70g(6.37mmol)，在室温下搅拌1小时。然后，添加饱和硫代硫酸钠水溶液40ml，在室温下搅拌30分钟。反应结束后，将有机层进行分液，供给硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷:乙酸乙酯＝80：20(V/V)，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为无色油状物的标题化合物671mg(产率为63％)。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：9.78(1H,t,J＝1.7Hz),2.48(2H,td,J＝7.5,1.7Hz),2.15-2.01(2H,m),1.82-1.54(6H,m),1.43-1.20(3H,m)。

【参考例6】

3-(4,4-二氟-1-甲氧基环己基)丙醛的制备

参考例6-(a)：1-烯丙基-4,4-二氟环己醇

在-68℃至-60℃下，历时70分钟向4，4-二氟环己酮30.0g(224mmol)的四氢呋喃溶液120ml中滴加2.06M烯丙基氯化镁/四氢呋喃溶液217ml(447mmol)，在-74℃至-64℃下搅拌1.5小时。反应结束后，历时24分钟向反应溶液中滴加饱和氯化铵水溶液1200ml(内部温度上升至-71℃至13℃)，利用乙酸乙酯1200ml萃取2次。利用饱和氯化钠水溶液600ml对有机层进行清洗，利用无水硫酸钠进行干燥，进行减压浓缩。将所获得的残渣供给硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷:乙酸乙酯＝100：0→80：20(V/V)，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为无色油状物的标题化合物18.4g(产率为46％)。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：5.86(1H,ddt,J＝17.0,10.1,7.6Hz),5.25-5.13(2H,m),2.25(2H,d,J＝7.6Hz),2.23-2.01(2H,m),2.00-1.86(2H,m),1.72-1.64(4H,m)。

参考例6-(b)：1-烯丙基-4,4-二氟-1-甲氧基环己醇

在氩气流下，在冰水浴冷却下，向参考例6-(a)中所获得的1-烯丙基-4,4-二氟环己醇6.00g(34.1mmol)的四氢呋喃溶液110ml中添加氢化钠(矿物油60％分散物)4.09g(102mmol)，在室温下搅拌15分钟。然后，在室温下滴加碘甲烷6.36ml(102mmol)。在相同温度下搅拌1.5小时后，进行升温直至55℃，再次于室温下搅拌40分钟。反应结束后，向反应溶液中添加饱和氯化铵水溶液100ml以及水20ml，利用乙酸乙酯100ml进行萃取。利用饱和氯化钠水溶液600ml对有机层进行清洗，利用无水硫酸镁进行干燥后，进行减压浓缩。将所获得的残渣供给硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷:乙酸乙酯＝100：0→70：30(V/V)，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为微黄色油状物的标题化合物5.96g(产率为92％)。

质谱(CI，m/z)：191[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：5.79(1H,ddt,J＝16.9,10.2,7.3Hz),5.15-5.03(2H,m),3.20(3H,s),2.25(2H,ddd,J＝7.3,1.2,1.2Hz),2.10-1.80(6H,m),1.58-1.46(2H,m)。

参考例6-(c)：3-(4，4-二氟-1-甲氧基环己基)丙烷-1-醇

在氩气流下，在冰水浴冷却下，向参考例6-(b)中所获得的1-烯丙基-4,4-二氟-1-甲氧基环己醇5.95g(31.3mmol)的四氢呋喃溶液25ml中滴加0.5M的9-硼杂双环[3.3.1]壬烷/四氢呋喃溶液170ml(85.0mmol)，在室温下搅拌2小时。然后，在冰水浴冷却下，滴加5当量浓度(N)的氢氧化钠水溶液17.5ml(87.5mmol)以及30％过氧化氢溶液29ml(256mmol)，在室温下搅拌1小时后。反应结束后，向反应液中添加水200ml，利用乙酸乙酯100ml进行萃取。利用饱和氯化钠水溶液对有机层进行清洗，利用无水硫酸镁进行干燥后，进行减压浓缩。将所获得的残渣供给硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷:乙酸乙酯＝50：50→0：100(V/V)，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为无色油状物的标题化合物5.49g(产率为84％)。

质谱(CI，m/z)：209[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：3.70-3.62(2H,m),3.16(3H,s),2.07-1.45(12H,m)。

参考例6-(d)：3-(4,4-二氟-1-甲氧基环己基)丙醛

在氩气流下，向参考例6-(c)中所获得的3-(4，4-二氟-1-甲氧基环己基)丙烷-1-醇3.51g(16.9mmol)的二氯甲烷溶液40ml中添加碳酸氢钠1.49g(17.7mmol)以及戴斯-马丁试剂7.51g(17.7mmol)，在室温下搅拌2小时。然后，添加饱和硫代硫酸钠水溶液80ml，在室温下搅拌1小时。反应结束后，将反应液进行分液。利用无水硫酸镁将有机层进行干燥后，进行减压浓缩。将残渣供给硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷:乙酸乙酯＝90：10→70：30(V/V)，将包含目标物的部分进行减压浓缩。向所获得的油状物中添加乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液，利用饱和氯化钠水溶液对有机层进行清洗，利用无水硫酸镁进行干燥后，进行减压浓缩，由此获得作为无色油状物的标题化合物2.86g(产率为82％)。

质谱(CI，m/z)：207[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：9.83(1H,t,J＝1.3Hz),3.12(3H,s),2.54-2.47(2H,m),2.10-1.40(10H,m)。

【参考例7】

1-(3-溴丙基)-4,4-二氟哌啶的制备

参考例7-(a)：1-(3-溴丙基)-4,4-二氟哌啶

向4,4-二氟哌啶盐酸盐1.50g(9.52mmol)以及1，3-二溴丙烷2.91ml(28.6mmol)的二氯甲烷7.5ml溶液中添加三乙胺3.98ml(28.6mmol)，在室温下搅拌5小时。反应结束后，向反应溶液中添加水，利用乙酸乙酯进行萃取。利用饱和氯化钠水溶液对有机层进行清洗，利用无水硫酸镁进行干燥后，进行减压浓缩。将所获得的残渣供给硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷:乙酸乙酯＝87：13→65：35(V/V)，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为无色油状物的标题化合物1.26g(产率为55％)。

质谱(CI，m/z)：242、244[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：3.47(2H,t,J＝6.6Hz),2.58-2.50(4H,m),2.53(2H,t,J＝6.8Hz),2.06-1.93(6H,m)。

【参考例8】

3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙基甲磺酸酯的制备

参考例8-(a)：3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙烷-1-醇

在室温下，向3，3-二氟吡咯啶盐酸盐1.00g(6.97mmol)的四氢呋喃溶液10ml中添加三乙胺5.0ml(36mmol)以及3-溴丙烷1.93g(13.9mmol)，利用微波反应装置，在80℃下反应1小时。反应结束后，向反应溶液中添加饱和氯化钠水溶液，利用乙酸乙酯进行萃取。利用无水硫酸镁对有机层进行干燥后，进行减压浓缩。将残渣供给硅胶管柱层析法(DIOL型(Fuji Silysia制)，溶出溶剂；己烷:乙酸乙酯＝90：10→70：30(V/V))，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为白色固体的标题化合物0.95g(产率为83％)。

质谱(CI，m/z)：161[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：3.92(0.9H,br s),3.79(2H,t,J＝5.4Hz),2.96(2H,t,J＝13.1Hz),2.80(2H,t,J＝7.1Hz),2.72(2H,t,J＝6.0Hz),2.27(2H,tt,J＝14.5,7.1Hz),1.77-1.68(2H,m)。

参考例8-(b)：3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙基甲磺酸酯

在0℃下，向参考例8-(a)中所获得的3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙烷-1-醇0.950g(5.75mmol)的二氯甲烷溶液9.5ml中添加三乙胺1.2ml(8.6mmol)并且进行搅拌，滴加甲磺酰氯538μl(6.90mmol)，在相同温度下搅拌2小时。反应结束后，向反应溶液中添加饱和氯化铵水溶液，利用乙酸乙酯进行萃取。利用饱和氯化钠水溶液对有机层进行清洗，利用无水硫酸镁进行干燥后，进行减压浓缩。将残渣供给硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷:乙酸乙酯＝50：50→30：70(V/V))，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为淡黄色固体的标题化合物1.25g(产率为89％)。

质谱(CI，m/z)：244[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：4.31(2H,t,J＝6.4Hz),3.01(3H,s),2.88(2H,t,J＝13.2Hz),2.73(2H,t,J＝7.2Hz),2.59(2H,t,J＝6.8Hz),2.27(2H,tt,J＝14.5,7.2Hz),1.92(2H,tt,J＝6.8,6.4Hz)。

【参考例9】

3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-5-氟苯胺的制备

参考例9-(a)：(1R，5S，6r)-6-(3-溴-5-氟苯基)-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮

在室温下，历时5分钟向1-(3-溴-5-氟苯基)丙烷-1-酮(参照US2013/0324516号公报)35g(150mmol)的甲醇溶液350ml中滴加肼-水和物30ml(620mmol)。滴加结束后，在50℃下搅拌2小时，然后在60℃下搅拌1.5小时。反应结束后，将反应溶液冷却至45℃后，将其注入700ml的二氯甲烷以及350ml的水的混合溶液中后，进行分液。利用350ml的水对有机层清洗2次，利用无水硫酸钠进行干燥后，添加1，4-二恶烷300ml，在39℃进行减压浓缩，获得约309g的溶液。在氩气流下，在9℃至14℃下将二氧化锰140g分3次添加到所获得的溶液中，在10℃以下搅拌1.5小时后，进行硅藻土过滤，硅藻土是利用1，4-二恶烷250ml进行清洗。在氩气流下，在4℃至7℃下将所获得的滤液进行搅拌，并且历时21分钟滴加马来酰亚胺14.7g(151mmol)的1，4-二恶烷溶液100ml后，在18℃以下搅拌1小时，获得黄色溶液。历时1.5小时，将该溶液滴加到97℃的1，4-二恶烷溶液500ml中，滴加结束后在100℃下搅拌1小时。反应结束后，冷却至室温，进行减压浓缩。向残渣中添加140ml乙醇，进行减压浓缩直至整体重量变为约85g。在室温下搅拌后，过滤获取所析出的固体，利用乙醇进行清洗，在50℃下进行减压干燥，由此获得作为白色固体的标题化合物26.2g(产率为55％)。

关于立体配置，是通过对参考例9-(a)的¹H-NMR差NOE光谱进行测定而确认。

¹H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：10.99(1H,br s),7.52-7.47(1H,m),7.43(1H,dd,J＝1.6,1.5Hz),7.30(1H,ddd,J＝9.8,2.2,1.6Hz),2.96(2H,s),1.84(2H,q,J＝7.4Hz),0.78(3H,t,J＝7.4Hz)。

参考例9-(b)：(1R，5S，6r)-叔丁基6-(3-溴-5-氟苯基)-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯

在氩气流下，在12℃至15℃下，历时36分钟向参考例9-(a)中所获得的(1R，5S，6r)-6-(3-溴-5-氟苯基)-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮24g(77mmol)的四氢呋喃溶液200ml中滴加0.9M的硼烷-四氢呋喃络合物/四氢呋喃溶液340ml(306mmol)，然后，在室温下搅拌30分钟，随后在65℃下搅拌4小时。在冰水浴冷却下滴加6当量浓度(N)的盐酸100ml(600mmol)，在65℃下搅拌75分钟。反应结束后，冷却至室温，添加5当量浓度(N)的氢氧化钠水溶液200ml(1000mmol)以及二碳酸二叔丁酯16.8g(77.0mmol)，在室温下充分搅拌15小时。反应结束后，将所获得的反应液进行分液，利用饱和氯化钠水溶液对有机层清洗2次，利用无水硫酸镁进行干燥后，进行减压浓缩，针对残渣进行2次硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷:乙酸乙酯＝90：10(V/V))，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为无色油状的标题化合物18.9g(产率为64％)。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：7.19(1H,dd,J＝1.6,1.5Hz),7.08(1H,ddd,J＝8.0,2.3,1.6Hz),6.90(1H,ddd,J＝9.6,2.3,1.5Hz),3.64(1H,dd,J＝11.5,5.3Hz),3.60(1H,dd,J＝11.5,5.3Hz),3.53(1H,d,J＝11.5Hz),3.46(1H,d,J＝11.5Hz),1.94-1.84(2H,m),1.61-1.53(2H,m),1.47(9H,s),0.83(3H,t,J＝7.4Hz)。

参考例9-(c)：(1R，5S，6r)-叔丁基6-{3-[(二苯基亚甲基)胺基]-5-氟苯基}-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯

向参考例9-(b)中所获得的(1R，5S，6r)-叔丁基6-(3-溴-5-氟苯基)-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯2.2g(5.7mmol)的甲苯溶液15ml中添加二苯甲酮亚胺1.24g(6.84mmol)，叔丁醇钠760mg(7.91mmol)、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(以下简称为BINAP)532mg(0.854mmol)，乙酸钯66mg(0.294mmol)，利用微波反应装置，在150℃下搅拌20分钟。反应结束后，向反应溶液中添加乙酸乙酯和水，利用乙酸乙酯进行萃取。利用饱和氯化钠水溶液对有机层进行清洗，利用无水硫酸镁进行干燥后，进行减压浓缩，将残渣供给硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷:乙酸乙酯)，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为油状物的标题化合物2.36g(产率为85％)。

质谱(CI，m/z)：485[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：7.76-7.71(2H,m),7.52-7.45(1H,m),7.44-7.38(2H,m),7.29-7.24(3H,m),7.13-7.07(2H,m),6.51(1H,ddd,J＝9.8,2.2,1.6Hz),6.42(1H,ddd,J＝9.8,2.2,1.9Hz),6.24(1H,dd,J＝1.9,1.6Hz),3.56(1H,dd,J＝11.5,5.2Hz),3.51(1H,dd,J＝11.5,5.3Hz),3.42(1H,d,J＝11.5Hz),3.35(1H,d,J＝11.5Hz),1.67(2H,m),1.45(9H,s),1.35(2H,q,J＝7.3Hz),0.57(3H,t,J＝7.3Hz)。

参考例9-(d)：3-[(1R，5S，6r)-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]-5-氟苯胺盐酸盐

在氩气流下，向参考例9-(c)中所获得的(1R，5S，6r)-叔丁基6-{3-[(二苯基亚甲基)胺基]-5-氟苯基}-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯2.3g(4.7mmol)中添加4当量浓度(N)的氯化氢/1，4-二恶烷溶液20ml(80mmol)并进行搅拌，在室温下搅拌15小时。反应结束后，将反应溶液进行减压浓缩。然后，添加乙醇、二异丙醚，过滤获取所析出的固体，利用乙醇、二异丙醚混合溶剂进行清洗，由此定量获得作为白色固体的标题化合物1.5g(以2盐酸盐进行计算)。

¹H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：9.97(1H,br s),9.31(1H,br s),6.67-6.54(3H,m),3.66-3.51(2H,m),3.20-3.10(2H,m),2.19-2.11(2H,m),1.59(2H,q,J＝7.3Hz),0.77(3H,t,J＝7.3Hz)。

参考例9-(e)：3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-5-氟苯胺

向利用与参考例9-(d)相同的方法所获得的3-[(1R，5S，6r)-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]-5-氟苯胺盐酸盐96mg(0.37mmol)以及利用与参考例2-(b)相同的方法所获得的(2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)甲基甲磺酸酯82mg(0.34mmol)的乙醇溶液3ml中添加三乙胺190μl(1.4mmol)，进行8小时加热回流。反应结束后，向反应溶液中添加水，利用乙酸乙酯进行萃取。利用饱和氯化钠水溶液对有机层进行清洗后，利用无水硫酸镁进行干燥，然后进行减压浓缩。将残渣供给硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷:乙酸乙酯＝79：21→58：42(V/V))，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为白色固体的标题化合物87.4mg(产率为64％)。

质谱(CI，m/z)：367[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：7.24-7.12(4H,m),6.39-6.33(2H,m),6.21(1H,ddd,J＝10.4,2.2,2.2Hz),3.70(2H,br s),3.19(2H,d,J＝9.5Hz),3.10-3.04(2H,m),3.03-2.94(4H,m),2.81(2H,s),1.90-1.79(4H,m),0.87(3H,t,J＝7.4Hz)。

【参考例10】

3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-5-氟苯胺的制备

参考例10-(a)：3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-5-氟苯胺

在氩气流下，向利用与参考例4-(b)相同的方法所获得的2-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-2-甲醛190mg(1.10mmol)的二氯甲烷溶液3ml中添加参考例9-(d)中所获得的3-[(1R，5S，6r)-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]-5-氟苯胺盐酸盐293mg(1.00mmol)、三乙胺420μl(3.0mmol)。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠1.05g(4.95mmol)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，向反应溶液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，利用二氯甲烷进行萃取。利用无水硫酸钠对有机层进行干燥，然后进行减压浓缩。将残渣供给硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷:乙酸乙酯)，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为无色油状的标题化合物129mg(产率为34％)。

质谱(CI，m/z)：381[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：7.22-7.12(4H,m),6.39-6.33(2H,m),6.20(1H,ddd,J＝10.4,2.2,2.2Hz),3.75-3.64(2H,m),3.24(3H,s),3.13(2H,d,J＝9.5Hz),3.11(2H,d,J＝16.5Hz),3.00(2H,d,J＝16.5Hz),2.97-2.91(2H,m),2.73(2H,s),1.91(2H,q,J＝7.4Hz),1.76-1.66(2H,m),0.85(3H,t,J＝7.4Hz)。

【参考例11】

2-乙氧基-2,3-二氢-1H-茚-2-甲醛的制备

参考例11-(a)：2-乙氧基-2,3-二氢-1H-茚-2-甲腈

向2，2-二乙氧基-2，3-二氢-1H-茚(参照Journal of Organic Chemistry，22，1473(1957))3.15g(15.3mmol)以及氰化三甲基硅烷2.65ml(21.2mmol)的混合物中添加碘化锌15mg(0.047mmol)并且在冰水浴冷却下进行搅拌，在冰水浴冷却下搅拌10分钟，然后中室温下搅拌1.5小时。反应结束后，向反应液中添加水、利用乙酸乙酯进行萃取，利用无水硫酸镁对有机层进行干燥后，进行减压浓缩。将残渣供给硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷:乙酸乙酯＝70：30→50：50(V/V))，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为褐色油状物的标题化合物2.2g(产率为77％)。

质谱(EI，m/z)：187[M⁺]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：7.25-7.18(4H,m),3.74(2H,q,J＝7.0Hz),3.51(2H,d,J＝16.2Hz),3.38(2H,d,J＝16.2Hz),1.25(3H,t,J＝7.0Hz)。

参考例11-(b)：2-乙氧基-2,3-二氢-1H-茚-2-甲醛

在-78℃下，向利用与参考例11-(a)相同的方法所获得的2-乙氧基-2,3-二氢-1H-茚-2-甲腈2.2g(11.75mmol)的甲苯溶液7ml中滴加1.0M二异丁基氢化铝/甲苯溶液21.2ml(21.2mmol)，在室温下搅拌30分钟。反应结束后，将反应溶液进行冰水浴冷却，添加1当量浓度(N)的盐酸3.4ml(3.4mmol)。然后添加饱和碳酸氢钠水溶液以及水，利用乙酸乙酯进行萃取。利用饱和氯化钠水溶液对有机层进行清洗，利用无水硫酸镁进行干燥后，进行减压浓缩。将残渣供给硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷:乙酸乙酯＝100：0→85：15(V/V))，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为黄色油状物的标题化合物0.57g(产率为26％)。

质谱(CI，m/z)：191[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：9.76(1H,s),7.22-7.15(4H,m),3.47(2H,q,J＝7.0Hz),3.35(2H,d,J＝16.6Hz),3.16(2H,d,J＝16.6Hz),1.24(3H,t,J＝7.0Hz)。

【参考例12】

3-(1-乙氧基-4,4-二氟环己基)丙醛的制备

参考例12-(a)：1-烯丙基-1-乙氧基-4,4-二氟环己烷

在室温下向利用与参考例6-(a)相同的方法所获得的1-烯丙基-4,4-二氟环己醇3.41g(19.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液30ml中添加氢化钠(矿物油55％分散物)2.53g(58.0mmol)并且在氩气流下进行搅拌，在50℃下搅拌30分钟。然后，在室温下滴加碘乙烷4.68ml(58.1mmol)，在70℃下搅拌15分钟。反应结束后，向反应溶液中添加水，利用乙酸乙酯进行萃取。利用饱和氯化钠水溶液对有机层进行清洗，利用无水硫酸镁进行干燥后，进行减压浓缩。将残渣供给硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷:乙酸乙酯＝100：0→95：5(V/V))，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为无色油状物的标题化合物2.95g(产率为75％)。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：5.79(1H,ddt,J＝17.1,10.1,7.0Hz),5.13-5.02(2H,m),3.37(2H,q,J＝7.0Hz),2.25(2H,ddd,J＝7.0,1.5,0.9Hz),2.15-1.80(6H,m),1.56-1.44(2H,m),1.18(3H,t,J＝7.0Hz)。

参考例12-(b)：3-(1-乙氧基-4,4-二氟环己基)丙烷-1-醇

在室温下向利用与参考例12-(a)相同的方法所获得的1-烯丙基-1-乙氧基-4,4-二氟环己烷2.94g(14.4mmol)的四氢呋喃溶液15ml中滴加2M的硼烷-二甲硫醚络合物/四氢呋喃溶液14.4ml(28.8mmol)，并且在氩气流下进行搅拌，在室温下搅拌1小时，然后，在冰水浴冷却下，滴加5当量浓度(N)的氢氧化钠水溶液7.0ml(35.0mmol)以及30％的过氧化氢溶液2.0ml(17.6mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，向反应溶液中添加水，利用乙酸乙酯进行萃取。利用饱和氯化钠水溶液对有机层进行清洗，利用无水硫酸镁进行干燥后，进行减压浓缩。将残渣供给硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷:乙酸乙酯)，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为无色油状物的标题化合物936mg(产率为29％)。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：3.65(2H,dt,J＝5.7,5.7Hz),3.32(2H,q,J＝7.0Hz),2.10-1.80(6H,m),1.67-1.41(6H,m),1.26(1H,t,J＝7.2Hz),1.19(3H,t,J＝7.0Hz)。

参考例12-(c)：3-(1-乙氧基-4,4-二氟环己基)丙醛

在氩气流下，向利用与参考例12-(b)相同的方法所获得的3-(1-乙氧基-4,4-二氟环己基)丙烷-1-醇565mg(2.54mmol)的二氯甲烷溶液4ml中添加碳酸氢钠224mg(2.67mmol)以及戴斯-马丁试剂1.13g(2.66mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，添加饱和硫代硫酸钠水溶液20ml，在室温下进行搅拌后，利用二氯甲烷进行萃取。利用饱和氯化钠水溶液对有机层进行清洗，利用无水硫酸镁进行干燥后，进行减压浓缩。将残渣供给硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷:乙酸乙酯)，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为无色油状物的标题化合物324mg(产率为58％)。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：9.82(1H,t,J＝1.4Hz),3.27(2H,q,J＝7.0Hz),2.55-2.46(2H,m),2.09-1.76(8H,m),1.53-1.42(2H,m),1.17(3H,t,J＝7.0Hz)。

【参考例13】

3-(3,3-二氟哌啶-1-基)丙基甲磺酸酯的制备

参考例13-(a)：3-(3,3-二氟哌啶-1-基)丙基甲磺酸酯

向3-(3,3-二氟哌啶-1-基)丙烷-1-醇(参照WO2013/074386号公报)265mg(1.48mmol)以及甲磺酰氯172μl(2.22mmol)的二氯甲烷溶液2ml中添加三乙胺618μl(4.43mmol)并且进行搅拌，在室温下搅拌14小时。反应结束后，向反应溶液中添加水，利用乙酸乙酯进行萃取。利用饱和氯化钠水溶液对有机层进行清洗，利用无水硫酸镁进行干燥后，进行减压浓缩。将残渣供给硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷:乙酸乙酯＝77：23→56：44(V/V))，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为微黄色油状物的标题化合物238mg(产率为42％)。

质谱(CI，m/z)：258[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：4.31(2H,t,J＝6.1Hz),3.02(3H,s),2.62(2H,dd,J＝11.3,11.3Hz),2.54(2H,t,J＝6.8Hz),2.47-2.40(2H,m),1.99-1.82(4H,m),1.80-1.71(2H,m)。

【参考例14】

N-{3-[(1R，5S，6r)-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]苯基}环丙磺酰胺盐酸盐的制备

参考例14-(a)：(1R，5S，6r)-6-甲基-6-(3-硝基苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮

在冰水浴冷却下，向[1-(3-硝基苯基)亚乙基]肼(参照WO2000/039089号公报)9.4g(53mmol)的1,4-二恶烷溶液100ml中添加二氧化锰22.8g，在室温下进行搅拌。然后，追加二氧化锰22.8g。将反应溶液进行硅藻土过滤，向所获得的溶液中添加马来酰亚胺5.34g(55.0mmol)并且进行搅拌。将该反应溶液滴加至加热回流下的1，4-二恶烷溶液100ml中，在相同温度下搅拌1小时。反应结束后，冷却至室温，进行减压浓缩。向残渣中添加乙醇，进行超声波处理。在冰水浴冷却下进行搅拌后，过滤取得所析出的固体，由此获得作为白色固体的标题化合物5.02g(产率为39％)。

关于立体配置，是通过对参考例14-(a)的¹H-NMR差NOE光谱进行测定而确认。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：8.22(1H,dd,J＝2.1,1.9Hz),8.18(1H,ddd,J＝7.9,2.1,1.1Hz),7.69(1H,ddd,J＝7.9,1.9,1.1Hz),7.57(1H,dd,J＝7.9,7.9Hz),2.84(2H,d,J＝1.4Hz),1.71(3H,s)。

参考例14-(b)：(1R，5S，6r)-叔丁基6-甲基-6-(3-硝基苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯

在氩气流下，向利用与参考例14-(a)相同的方法所获得的(1R，5S，6r)-6-甲基-6-(3-硝基苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮5.0g(20mmol)的四氢呋喃溶液40ml中添加0.9M的硼烷-四氢呋喃络合物/四氢呋喃溶液90ml(81mmol)。在70℃下搅拌3小时。然后，在冰水浴冷却下添加6当量浓度(N)的盐酸24ml(144mmol)，在70℃下搅拌。冷却至室温后，添加4当量浓度(N)的氢氧化钠水溶液46ml(184mmol)以及二碳酸二叔丁酯4.87g(22.3mmol)，在室温下充分搅拌15小时。反应结束后，将所获得的反应溶液进行分液，利用饱和氯化钠水溶液对有机层清洗2次，利用无水硫酸镁进行干燥后，进行减压浓缩。针对残渣进行2次硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷:乙酸乙酯＝100：0→80：20(V/V))，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为微黄的白色固体的标题化合物5.06g(产率为78％)。

质谱(CI，m/z)：319[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：8.09(1H,dd,J＝2.1,1.9Hz),8.05(1H,ddd,J＝8.0,2.1,1.1Hz),7.57(1H,ddd,J＝7.9,1.9,1.1Hz),7.46(1H,dd,J＝8.0,7.9Hz),3.72-3.62(2H,m),3.58(1H,d,J＝11.6Hz),3.51(1H,d,J＝11.6Hz),1.98-1.89(2H,m),1.47(9H,s),1.31(3H,s)。

参考例14-(c)：(1R，5S，6r)-叔丁基6-(3-胺基苯基)-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯

向利用与参考例14-(b)相同的方法所获得的(1R，5S，6r)-叔丁基6-甲基-6-(3-硝基苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯2.55g(8.01mmol)的乙醇溶液70ml以及水70ml的混合溶液中添加还原铁2.33g(39.9mmol)、氯化铵2.14g(40.0mmol)，进行1小时加热回流。反应结束后，将反应溶液进行硅藻土过滤，向滤液中添加水，利用乙酸乙酯进行萃取。利用饱和氯化钠水溶液对有机层进行清洗，利用无水硫酸镁进行干燥后，进行减压浓缩。由此获得作为油状物的标题化合物2.10g(产率为91％)。

质谱(CI，m/z)：289[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：7.06(1H,dd,J＝7.8,7.8Hz),6.63(1H,ddd,J＝7.8,1.8,0.9Hz),6.58(1H,dd,J＝2.2,1.8Hz),6.51(1H,ddd,J＝7.8,2.2,0.9Hz),3.67-3.56(4H,m),3.52(1H,d,J＝11.4Hz),3.45(1H,d,J＝11.4Hz),1.87-1.81(2H,m),1.46(9H,s),1.22(3H,s)。

参考例14-(d)：(1R，5S，6r)-叔丁基6-[3-(环丙烷磺酰胺)苯基]-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯

向利用与参考例14-(c)相同的方法所获得的(1R，5S，6r)-叔丁基6-(3-胺基苯基)-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯2.06g(7.14mmol)的吡啶溶液15ml中添加环丙磺酰氯2.01g(14.3mmol)、利用微波反应装置，在80℃下进行0.5小时加热。反应结束后，向反应溶液中添加水，利用乙酸乙酯进行萃取。利用饱和氯化钠水溶液对有机层进行清洗，利用无水硫酸镁进行干燥后，进行减压浓缩。将残渣进行硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷:乙酸乙酯＝80：20→70：30(V/V))，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为无色油状物的标题化合物2.48g(产率为88％)。

质谱(CI，m/z)：393[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：7.25(1H,dd,J＝7.8,7.8Hz),7.13(1H,dd,J＝1.9,1.9Hz),7.09-7.03(2H,m),6.27(1H,br s),3.69-3.58(2H,m),3.55(1H,d,J＝11.5Hz),3.48(1H,d,J＝11.5Hz),2.47(1H,tt,J＝8.0,4.8Hz),1.91-1.82(2H,m),1.47(9H,s),1.25(3H,s),1.21-1.15(2H,m),1.00-0.93(2H,m)。

参考例14-(e)：N-{3-[(1R，5S，6r)-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]苯基}环丙磺酰胺盐酸盐

向利用与参考例14-(d)相同的方法所获得的(1R，5S，6r)-叔丁基6-[3-(环丙烷磺酰胺)苯基]-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯2.46g(6.27mmol)中添加4当量浓度(N)的氯化氢/1，4-二恶烷溶液23.5ml(94mmol)，在室温下搅拌15小时。反应结束后，将反应溶液进行减压浓缩，随后进行减压干燥。添加乙醇，进行减压浓缩，添加乙醇、二乙醚的混合溶剂，过滤获取所析出的固体，由此获得作为白色固体的标题化合物1.83g(产率为89％)。

质谱(CI，m/z)：293[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：10.01-8.67(3H,m),7.25(1H,dd,J＝8.0.7.9Hz),7.14(1H,dd,J＝2.0,1.9Hz),7.06(1H,ddd,J＝8.0,2.0,1.0Hz),7.02-6.98(1H,m),3.68-3.57(2H,m),3.22(2H,d,J＝12.9Hz),2.64-2.55(1H,m),2.17-2.11(2H,m),1.29(3H,s),0.95-0.88(4H,m)。

【参考例15】

N-{3-[(1R，5S，6r)-6-乙烯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]苯基}环丙磺酰胺盐酸盐的制备

参考例15-(a)：(1R，5S，6s)-6-甲氧基羰基-6-(3-硝基苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮

在室温下，向2-(3-硝基苯基)乙酸甲酯(参照WO2005/014552号公报33.3g(171mmol)的1,4-二恶烷溶液60ml中添加4-乙酰氨基苯磺酰基叠氮43.1g(179mmol)，并且在氩气流下进行搅拌。添加1,4-二恶烷溶液20ml，在冰水浴冷却下，历时13分钟滴加DBU 28.3ml(188mmol)。滴加结束后，在室温下搅拌40分钟。反应结束后，添加饱和氯化铵水溶液100ml、甲苯250ml，进行硅藻土过滤。将滤液进行分离，利用甲苯200ml对水相进行萃取，合并有机层，利用饱和氯化钠水溶液进行清洗，利用无水硫酸镁进行干燥后，进行减压浓缩直至整体重量为263g。将该溶液53g滴加到加热至100℃的马来酰亚胺18.2g(187mmol)的甲苯溶液500ml中，在相同温度下搅拌20分钟。然后，提高温度直至进行回流。添加剩余的溶液，进一步添加马来酰亚胺18.2g(187mmol)，进行5小时加热回流。放置冷却后，过滤所产生的不溶物，将滤液进行减压浓缩，将残渣供给硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷:乙酸乙酯＝80：20(V/V))，利用乙酸乙酯、庚烷混合溶剂进行结晶化，利用二乙醚进行清洗，由此获得作为白色固体的标题化合物7.11g(产率为14％)。

关于立体配置，是通过对参考例19-(a)的¹H-NMR差NOE光谱进行测定而确认。

质谱(CI，m/z)：291[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：8.35(1H,dd,J＝2.1,1.8Hz),8.25(1H,ddd,J＝8.1,2.1,1.0Hz),7.84(1H,ddd,J＝7.9,1.8,1.0Hz),7.61(1H,dd,J＝8.1,7.9Hz),7.49(1H,br s),3.74(3H,s),3.05(2H,d,J＝1.3Hz)。

参考例15-(b)：(1R，5S，6s)-叔丁基6-羟甲基-6-(3-硝基苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯

向利用与参考例15-(a)相同的方法所获得的(1R，5S，6s)-6-甲氧基羰基-6-(3-硝基苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮7.10g(24.5mmol)的四氢呋喃溶液50ml中添加0.9M的硼烷-四氢呋喃络合物/四氢呋喃溶液136ml(122mmol)，并且在氩气流下进行冰水浴冷却，在75℃下搅拌1.5小时。然后在冰水浴冷却下添加6当量浓度(N)的盐酸31.3ml(188mmol)，在70℃下搅拌1.5小时。冷却至室温后，添加5当量浓度(N)的氢氧化钠水溶液62.5ml(313mmol)以及二碳酸二叔丁酯5.87g(26.9mmol)，在室温下充分搅拌18小时。反应结束后，向反应溶液中添加乙酸乙酯、水，利用乙酸乙酯进行萃取。利用饱和氯化钠水溶液对有机层进行清洗，利用无水硫酸镁进行干燥后，进行减压浓缩。将残渣供给硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷:乙酸乙酯＝94：6→73：27(V/V))，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为微黄的白色固体的标题化合物6.59g(产率为81％)。

质谱(CI，m/z)：335[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CD₃OD)δppm：8.22(1H,dd,J＝2.1,1.8Hz),8.11(1H,ddd,J＝8.1,2.1,1.1Hz),7.72(1H,ddd,J＝7.9,1.8,1.1Hz),7.51(1H,dd,J＝8.1,7.9Hz),4.00-3.87(2H,m),3.79-3.63(4H,m),2.13-2.06(2H,m),1.48(9H,s)。

参考例15-(c)：(1R，5S，6s)-叔丁基6-甲酰基-6-(3-硝基苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯

在室温下，向利用与参考例15-(b)相同的方法所获得的(1R，5S，6s)-叔丁基6-羟甲基-6-(3-硝基苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯0.500g(1.50mmol)的二氯甲烷溶液7.5ml中添加戴斯-马丁试剂951mg(2.24mmol)，并且在氩气流下进行搅拌，在相同温度下搅拌1小时。反应结束后，向反应溶液中添加水，利用二氯甲烷、甲醇混合溶剂进行萃取。利用饱和氯化钠水溶液对有机层进行清洗，利用无水硫酸镁进行干燥后，进行减压浓缩。将残渣供给硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷:乙酸乙酯＝76：24→55：45(V/V))，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为微黄色固体的标题化合物491mg(产率为99％)。

质谱(CI，m/z)：333[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：9.57(1H,s),8.17(1H,ddd,J＝8.0,2.1,1.1Hz),8.12(1H,dd,J＝2.1,1.9Hz),7.64-7.59(1H,m),7.53(1H,dd,J＝8.0,7.9Hz),4.20-3.93(2H,m),3.92-3.74(2H,m),2.59-2.46(2H,m),1.48(9H,s)。

参考例15-(d)：(1R，5S，6r)-叔丁基6-(3-硝基苯基)-6-乙烯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯

在0℃下，向甲基三苯基溴化鏻1.05g(2.94mmol)的四氢呋喃溶液10ml中滴加1.62M的正丁基锂/n-己烷溶液1.82mg(2.95mmol)，并且在氩气流下进行搅拌，在相同温度下搅拌0.5小时。然后，在搅拌下并且在0℃下滴加利用与参考例15-(c)相同的方法所获得的(1R，5S，6s)-叔丁基6-甲酰基-6-(3-硝基苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯489mg(1.47mmol)的四氢呋喃溶液5ml，在50℃下搅拌1小时。反应结束后，向反应溶液中添加饱和氯化铵水溶液，利用乙酸乙酯进行萃取。利用饱和氯化钠水溶液对有机层进行清洗，利用无水硫酸镁进行干燥后，进行减压浓缩。将残渣供给硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷:乙酸乙酯＝88：12→67：33(V/V))，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为淡黄色固体的标题化合物410mg(产率为84％)。

质谱(CI，m/z)：331[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：8.13(1H,dd,J＝2.1,1.8Hz),8.09(1H,ddd,J＝8.0,2.1,1.1Hz),7.61(1H,ddd,J＝7.8,1.8,1.1Hz),7.48(1H,dd,J＝8.0,7.8Hz),5.82(1H,dd,J＝17.3,10.7Hz),5.31(1H,dd,J＝10.7,1.3Hz),4.84(1H,dd,J＝17.3,1.3Hz),3.74(1H,d,J＝11.7Hz),3.70-3.59(3H,m),2.17-2.10(2H,m),1.47(9H,s)。

参考例15-(e)：(1R，5S，6r)-叔丁基6-(3-胺基苯基)-6-乙烯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯

向利用与参考例15-(d)相同的方法所获得的(1R，5S，6r)-叔丁基6-(3-硝基苯基)-6-乙烯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯410mg(1.24mmol)的乙醇6ml以及水6ml的混合溶液中添加还原铁347mg(6.21mmol)、氯化铵332mg(6.21mmol)，进行0.5小时加热回流。反应结束后，向反应溶液中添加乙酸乙酯、水，利用乙酸乙酯进行萃取。利用饱和氯化钠水溶液对有机层进行清洗，利用无水硫酸镁进行干燥后，进行减压浓缩。由此获得作为油状物的标题化合物0.36g(产率为97％)。

质谱(CI，m/z)：301[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：7.08(1H,dd,J＝7.8,7.7Hz),6.67-6.63(1H,m),6.61(1H,dd,J＝2.1,1.9Hz),6.54(1H,ddd,J＝7.8,2.1,0.9Hz),5.77(1H,dd,J＝17.2,10.6Hz),5.22(1H,dd,J＝10.6,1.9Hz),4.91(1H,dd,J＝17.2,1.9Hz),3.70-3.53(6H,m),2.12-2.01(2H,m),1.46(9H,s)。

参考例15-(f)：(1R，5S，6r)-叔丁基6-[3-(环丙烷磺酰胺)苯基]-6-乙烯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯

向利用与参考例15-(e)相同的方法所获得的(1R，5S，6r)-叔丁基6-(3-胺基苯基)-6-乙烯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯360mg(1.20mmol)的吡啶溶液5ml中添加环丙磺酰氯340mg(2.40mmol)、利用微波反应装置，在80℃下进行0.5小时加热。反应结束后，向滤液中添加水，利用乙酸乙酯进行萃取。利用饱和氯化钠水溶液对有机层进行清洗，利用无水硫酸镁进行干燥后，进行减压浓缩。将残渣供给硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷:乙酸乙酯＝77：23→56：44(V/V))，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为微黄色泡状物的标题化合物445mg(产率为92％)。

质谱(CI，m/z)：405[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：7.27(1H,dd,J＝7.8,7.8Hz),7.17(1H,dd,J＝1.9,1.9Hz),7.12-7.07(2H,m),6.30(1H,br s),5.79(1H,dd,J＝17.3,10.6Hz),5.25(1H,dd,J＝10.6,1.7Hz),4.84(1H,dd,J＝17.3,1.7Hz),3.70(1H,d,J＝11.5Hz),3.67-3.55(3H,m),2.46(1H,tt,J＝8.0,4.8Hz),2.12-2.05(2H,m),1.47(9H,s),1.20-1.13(2H,m),0.99-0.92(2H,m)。

参考例15-(g)：N-{3-[(1R，5S，6r)-6-乙烯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]苯基}环丙磺酰胺盐酸盐

向利用与参考例15-(f)相同的方法所获得的(1R，5S，6r)-叔丁基6-[3-(环丙烷磺酰胺)苯基]-6-乙烯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯444mg(1.10mmol)中添加4当量浓度(N)的氯化氢/1，4-二恶烷溶液4.12ml(16.5mmol)，在室温下搅拌18小时。反应结束后，将反应溶液进行减压浓缩，然后进行减压干燥。添加二乙醚，过滤获取所获得的固体，由此获得作为白色固体的标题化合物355mg(产率为95％)。

质谱(CI，m/z)：305[M⁺+1]。

¹H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆)δppm：10.53-8.26(3H,m),7.27(1H,dd,J＝7.8,7.8Hz),7.16(1H,dd,J＝1.8,1.8Hz),7.12-7.07(1H,m),7.02-6.95(1H,m),6.01(1H,dd,J＝17.1,10.5Hz),5.41(1H,dd,J＝10.5,1.6Hz),5.02(1H,dd,J＝17.1,1.6Hz),3.64-3.55(2H,m),3.36(2H,d,J＝12.7Hz),2.58(1H,tt,J＝7.5,5.2Hz),2.40-2.32(2H,m),0.95-0.86(4H,m)。

【参考例16】

(5,6-二氟-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)甲基甲磺酸酯的制备

参考例16-(a)：乙基5,6-二氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸酯

向1.3M的六甲基二硅氧烷锂/四氢呋喃溶液18ml(23mmol)中添加四氢呋喃10ml，在-63℃--70℃的温度冷却下，在15分钟内滴加5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(参照WO2008/142454号公报)2.65g(15.8mmol)的四氢呋喃溶液15ml，在相同温度下搅拌55分钟。然后在相同温度下，历时15分钟滴加氯甲酸乙酯1.7ml(18mmol)/四氢呋喃溶液3ml，在0℃以下搅拌5小时。添加水以及1当量浓度(N)的盐酸，利用乙酸乙酯萃取2次，利用饱和氯化钠水溶液对有机层进行清洗，利用无水硫酸钠进行干燥后，进行减压浓缩。将残渣供给硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷:乙酸乙酯＝91：9→89：11(V/V))，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为黄色固体的酮-烯醇平衡混合物的标题化合物1.56g(产率为41％)。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：(酮形式)7.55(1H,dd,J＝8.0,8.0Hz),7.33-7.27(1H,m),4.29-4.20(2H,m),3.75(1H,dd,J＝8.2,3.8Hz),3.59-3.46(1H,m),3.39-3.29(1H,m),1.31(3H,t,J＝7.2Hz)(烯醇形式)10.36(0.22H,br s)7.41(0.25H,dd,J＝9.5,7.4Hz),7.33-7.23(0.25H,m),4.33(0.50H,q,J＝7.1Hz),3.52(0.50H,s),1.36(0.75H,t,J＝7.1Hz)。

参考例16-(b)：乙基5,6-二氟-2-羟基-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸酯

在0℃下，向间氯过氧苯甲酸1.64g(6.65mmol)的20ml二氯甲烷溶液中添加参考例16-(a)中所获得的乙基5,6-二氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸酯1.01g(4.21mmol)的二氯甲烷溶液15ml，在室温下搅拌17小时。反应结束后，添加硫代硫酸钠水溶液以及碳酸氢钠水溶液，利用二氯甲烷萃取2次。利用饱和氯化钠水溶液对有机层进行清洗，利用无水硫酸钠进行干燥后，进行减压浓缩。将残渣供给硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷:乙酸乙酯＝89：11→80：20(V/V))，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为黄色固体的标题化合物889mg(产率为82％)。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：7.58(1H,dd,J＝8.0,8.0Hz),7.33-7.27(1H,m),4.27-4.18(2H,m),3.67(1H,d,J＝17.3Hz),3.21(1H,d,J＝17.3Hz),1.20(3H,t,J＝7.2Hz)。

参考例16-(c)：乙基5,6-二氟-1,2-二羟基-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸酯

向参考例16-(b)中所获得的乙基5,6-二氟-2-羟基-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸酯732mg(2.86mmol)的乙酸乙酯溶液10ml中添加5％钯-活性炭(50％含水)893mg，在氢气环境下，在室温下搅拌1小时，然后在55℃下搅拌6小时。冷却至室温后，将反应溶液进行硅藻土过滤，利用乙酸乙酯进行清洗。将所获得的滤液进行减压浓缩。将残渣供给硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷:乙酸乙酯＝67：33(V/V))，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为白色固体的非对映混合物的标题化合物713mg(产率为97％)。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：(异构体A)7.16(1H,dd,J＝9.4,7.8Hz),7.04-6.95(1H,m),5.17(1H,d,J＝8.1Hz),4.24(2H,q,J＝7.1Hz),3.64(1H,s),3.46(1H,d,J＝16.6Hz),3.07(1H,d,J＝16.6Hz),2.44(1H,d,J＝8.1Hz),1.21(3H,t,J＝7.1Hz),(异构体B)7.24-7.18(0.05H,m),7.04-6.95(0.05H,m),5.28(0.05H,d,J＝10.9Hz),4.35(0.10H,q,J＝7.2Hz),3.81-3.79(0.05H,m),3.42(0.05H,d,J＝14.6Hz),3.05(0.05H,d,J＝14.6Hz),2.89(0.05H,d,J＝10.9Hz),1.34(0.15H,t,J＝7.2Hz)。

参考例16-(d)：乙基1-溴-5,6-二氟-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸酯

向参考例乙基5,6-二氟-1,2-二羟基-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸酯150mg(0.581mmol)中添加25重量％的溴化氢/乙酸溶液900μl(3.62mmol)溶液，在45℃下进行1.5小时加热搅拌。冷却至室温，依次添加4ml水、二乙醚，利用碳酸氢钠将系统内的PH值调整为5，利用二乙醚进行萃取。利用饱和氯化钠水溶液以及碳酸氢钠水溶液对有机层进行清洗，利用无水硫酸钠进行干燥后，进行减压浓缩。将残渣供给硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷:乙酸乙酯＝91：9→80：20(V/V))，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为无色油状物的标题化合物120mg(产率为64％)。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：7.23-7.14(1H,m),7.06-6.99(1H,m),5.64(1H,s),4.32(2H,q,J＝7.1Hz),3.51(1H,d,J＝16.1Hz),3.48-3.46(1H,m),3.18(1H,d,J＝16.1Hz),1.33(3H,t,J＝7.1Hz)。

参考例16-(e)：乙基5,6-二氟-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸酯

向利用与参考例16-(d)相同的方法所获得的乙基1-溴-5,6-二氟-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸酯119mg(0.371mmol)的乙酸乙酯溶液3ml中添加5％钯-活性炭(50％含水)162mg，在氢气环境下，在50℃下搅拌1.5小时。然后，添加5％钯-活性炭(50％含水)110mg，在氢气环境下，在50℃下搅拌7小时。反应结束后，冷却至室温，将反应溶液进行硅藻土过滤，利用乙酸乙酯进行清洗。将所获得的滤液进行减压浓缩。将残渣供给硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷:乙酸乙酯＝92：8→50：50(V/V))，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为无色油状物的标题化合物57mg(产率为64％)。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：7.00(2H,dd,J＝8.7,8.7Hz),4.29(2H,q,J＝7.1Hz),3.48(2H,d,J＝16.4Hz),3.40(1H,s),3.07(2H,d,J＝16.4Hz),1.30(3H,t,J＝7.1Hz)。

参考例16-(f)：5,6-二氟-2-(羟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-醇

向四氢呋喃2ml中添加1M的氢化铝锂/四氢呋喃溶液300μl(0.300mmol)，然后在0℃下，历时5分钟滴加利用与参考例16-(e)相同的方法所获得的乙基5,6-二氟-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸酯52mg(0.22mmol)的四氢呋喃1.5ml，在室温下搅拌85分钟。冷却至0℃，滴加1M的的氢化铝锂/四氢呋喃溶液400μl(0.400mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，向反应溶液中添加无水硫酸钠水溶液，搅拌20分钟。添加四氢呋喃、乙酸乙酯，利用无水硫酸钠进行干燥后，进行减压浓缩。将残渣供给硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷:乙酸乙酯＝67：33→50：50(V/V))，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为无色油状物的标题化合物27mg(产率为63％)。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：6.99(2H,dd,J＝8.8,8.8Hz),3.69(2H,s),3.05(2H,d,J＝16.4Hz),2.93(2H,d,J＝16.4Hz),2.70-1.50(2H,m)。

参考例16-(g)：(5,6-二氟-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)甲基甲磺酸酯

向利用与参考例16-(f)相同的方法所获得的5,6-二氟-2-(羟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-醇25mg(0.13mmol)的二氯甲烷溶液2ml中添加三乙胺24μl(0.17mmol)，在0℃下搅拌15小时。然后，添加甲磺酰氯13μl(0.17mmol)，在室温下搅拌3.5小时。反应结束后，添加水，利用二氯甲烷进行萃取。利用饱和氯化钠水溶液对有机层进行清洗，利用无水硫酸钠进行干燥后，进行减压浓缩。将残渣供给硅胶管柱层析法(溶出溶剂；己烷:乙酸乙酯＝80：20→67：33(V/V))，将包含目标物的部分进行减压浓缩，由此获得作为无色油状物的标题化合物27mg(产率为75％)。

¹H-NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δppm：7.01(2H,dd,J＝8.8,8.8Hz),4.32(2H,s),3.12(2H,d,J＝16.6Hz),3.11(3H,s),3.00(2H,d,J＝16.6Hz),2.43(1H,s)。

【药理试验例1】

(1)人类μ类阿片受体表现细胞膜的制备

人类μ类阿片受体高表现的细胞是自Chat Test公司(Cleveland)所购入。细胞是使用含有10％胎牛血清、并在1％非必需氨基酸、0.4mg/mL G418、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的Ham's F12培养液(Invitrogen)在二氧化碳培养装置中培养而成。所培养的细胞是使用0.25％的胰蛋白酶-1mM EDTA溶液而进行浮游化、使用磷酸盐缓冲生理盐水进行回收后，在4℃下，以1000rpm进行10分钟离心操作，将上清液除去而获得细胞块。关于所获得的细胞块。测定其重量，添加5.5倍量的均质化缓冲剂(含有添加有蛋白酶抑制剂(Complete EDTA-free,Roche)的10mM KCl、1mM MgCl₂的50mM三羟甲基氨基甲烷缓冲液pH 7.4)，利用Polytron均化器(Polytron homogenizer)(SMT Multi Disperser PB95)，在冰水浴冷却下以13000rpm反复进行30秒的均化3次后，在4℃下以20000rpm进行20分钟离心操作，将上清液除去从而获得沉淀残渣。沉淀残渣是重复同样的均化、离心操作后，再次向所获得的沉淀残渣中添加均化缓冲剂，同样地进行均化而制成的膜组分溶液。将所获得的膜组分溶液进行分注、进行急速冷冻后，在-70℃以下进行冷冻保存直至使用时。此外，所获得的膜组分溶液是使用BCA蛋白测定试剂盒(protein Assay Kit)(Cat.23227、Pierce)，依据附于试剂盒的操作说明来测定蛋白质的浓度。

(2)使用人类μ类阿片受体表现细胞膜的以[³⁵S]–GTPγS结合为指标的拮抗剂活性试验

被冷冻保存的表现人类μ类阿片受体的细胞膜组分溶液是在解冻后，添加GTP(Guanosine triphosphate，三磷酸鸟苷)测定缓冲液(100mM的NaCl，5mM的MgCl₂，含有1mM的EDTA(ethylenediamine tetraacetic acid，乙二胺四乙酸)的含有的50mM的Hepes(pH7.4))，利用Polytron均化器(SMT Multi Disperser PB95)，在冰水浴冷却下以12000rpm反复进行20秒的均化2次，制成均匀溶液后，利用18.2μM的包含GDP(Guanosine diphosphate，鸟苷二膦酸)的GTP测定缓冲剂稀释为0.036mg/mL(最终浓度为4μg/mL)。在冰水浴冷却下进行15分钟以上的培养直至反应开始。作为受验样品的实施例化合物以及比较化合物1是溶解于DMSO(Dimethyl sulphoxide，二甲基亚砜)，利用DMSO进行稀释直至试验浓度的100倍后，利用GTP测定缓冲液进行等倍数稀释，从而形成为50％DMSO浓度(终浓度1％DMSO)。[³⁵S]-GTPγS(NEG030X、Perkinelmer)是以成为0.616nM的方式，利用GTP测定缓冲液进行稀释(终浓度0.08nM)。作为μ类阿片受体激动剂，使用[D-Ala²、N-Me-Phe⁴，Gly⁵-ol]-脑啡肽醋酸盐(DAMGO，Sigma)，已成为200nM的方式利用GTP测定缓冲液进行稀释(终浓度10nM)。在GTP测定缓冲液中以成为20mg/mL的方式添加WGA Coated PVT SPA Beads(RPNQ0001，Perkinelmer)而进行悬浮(终浓度1mg/孔)。在96孔板(1450-401、Perkinelmer)上，以4μL/孔添加受验样品溶液，以10μL/孔添加DAMGO溶液，以26μL/孔添加[³⁵S]-GTPγS溶液，以50μL/孔添加WGA Coated PVT SPA Beads悬浮液，以110μL/孔添加膜组分溶液，将孔板上部进行密封，在30℃下利用孔板搅拌器搅拌60分钟并进行反应。另外，每次测定孔板时，准备添加DMSO代替受验样品的孔，以及添加DMSO代替受验样品，添加GTP测定缓冲液代替DAMGO溶液的孔，此外，反应结束后，在室温下以1000rpm进行3分钟离心操作后，利用微孔板闪烁发光计数器(microplate scintillation luminescence counter)(PerkinElmer)测定放射活性。

并且，所谓的比较化合物1，是WO2003/035622号公报所记载的化合物(N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)甲磺酰胺甲磺酸盐(在以下所有的试验例中都相同)。

(3)IC ₅₀值的计算

受验样品的IC ₅₀值是使用Graphpad Prism 5而进行算出的。将添加DMSO代替受验样品的孔的反应值设为0％，将添加DMSOG代替受验样品，添加GTP测定缓冲液代替DAMGO溶液的孔的反应值设为100％，从而算出受验样品的各浓度下的抑制率，根据浓度-反应曲线，将表示50％抑制的值设为IC ₅₀，将所获得的值记载于表1。由其结果可知，进行了此次试验的实施例的全部化合物具有μ类阿片受体拮抗作用。

【表1】

【药理试验例2】

(1)使用吗啡小脑延髓池内投药的瘙痒模型小鼠的抗瘙痒效果评价

使用吗啡小脑延髓池内投药的瘙痒模型小鼠，对本发明的抗瘙痒效果进行评价

使用5-6周龄的雄性ICR(Cr1j：CD1(ICR)：Charles River Laboratories Japan股份有限公司)小鼠作为实验动物。小鼠是放入搔破行为观察用的丙烯酸笼(无色透明，W13.5cm×D9.5cm×H40cm)中30分钟以上，使小鼠习惯观察环境后，针对受验样品投药组，将受验样品溶液进行强制经口投药。另外，针对正常对照组，病态对照组、将投药介质进行强制经口投药。另外，受验样品是称量所必要的量，利用玛瑙制的研钵进行微粉化后，一点一点地添加作为投药介质的0.5w/v％的甲基纤维素400溶液(和光纯药工业)，并以成为目标浓度(0.025-3mg/mL)的方式使之悬浮或溶解而进行制备。此处，试验剂量是在将30mg/10mL/kg设为最大剂量的范围内进行设定的适当剂量。

作为致痒物质的吗啡溶液是使吗啡盐酸盐水合物(Shionogi)(盐野义制药)以形成为0.3nmol/5μL的方式溶解于生理盐水而制备的。针对受验样品投药组，在将受验样品溶液投药30-120分钟后，将该吗啡溶液以5μL/site向小脑延髓池内进行投药，诱发搔破行为。关于吗啡的小脑延髓池内的投药时间，是以受验样品的强制经口投药后30分钟为基准，如果受验小鼠的药物代谢动力学已经预先被确定时，考虑各受验小鼠的最高血中浓度的到达时间，适当地设定为直至最大120分钟后。此外，针对正常对照组，将生理盐水作为投药介质强制经口投药后；针对病态对照组，将上述吗啡溶液以投药介质强制经口投药后，以与受验样品组相同的时间内形成为5μL/site的方式向小脑延髓池内进行投与。

利用设置于丙烯酸笼的正上方的数码摄像机，对进行吗啡溶液或生理盐水的小脑延髓池内投药开始至60分钟之间小鼠的行为进行拍摄，并将影像保存于数码摄像机，对搔破行为的次数进行计数。关于搔破行为的次数，是指将如下行为设为1次而进行计数的，即，在吗啡或生理盐水的小脑延髓池内投药后30分钟的一段时间内，小鼠抬起后肢用力搔面部及其周围的部位，并使后肢离开身体的行为。

(2)抗瘙痒效果的算出

关于各受验小鼠的抗瘙痒效果，关于病态对照组的对瘙痒行为次数的抑制率，根据下述式子，算出各个体的抑制率(％)以及平均值，并基于所获得的抑制率，从而求出ED ₅₀值。

各个体的抑制率(％)＝{1-(A-Vehicle)/(Morphine-Vehicle)}×100

Morphine：病态对照组的平均搔破次数

Vehicle：正常对照组的平均搔破次数

A：受验样品投与组的各个体的搔破次数

(3)ED ₅₀值的算出

ED ₅₀值是使用生物统计解析软件GraphPad Prism 5(GraphPad Software公司)，根据投药量-搔破行为抑制率的反应曲线进行非线性回归，算出表示50％抑制的值，并且将所获得值记载于表2。由该结果可知，实施了此次试验的实施例的全部的化合物对于吗啡小脑延髓池内投药的瘙痒模型小鼠而言具有抗瘙痒作用。

【表2】

(---：未实施)

【药理试验例3】

(1)用以算出血浆中浓度的样品采集

受验小鼠的血浆中浓度，是与在抗瘙痒效果评价中所使用的剂量相同，都是使用相同周龄的小鼠进行确认的。受验样品的投药，是将与与抗瘙痒效果评价相同的方式制备的投药液在非断食条件下进行强制经口投药。关于采血，是包括在受验样品投与15分钟后直至最大为180分钟后的期间，在二乙醚或异氟醚吸入麻醉下使用经肝素处理的血细胞比容管，自眼窝静脉将吗啡的溶液投药到小脑延髓池内的时点的复数次采血。采集后的血液迅速地进行冰水浴冷却，以1800g在4℃下进行15分钟离心操作，分取血浆部分，在-30℃以下进行冷冻保存直至测定。

(2)血浆中浓度的测定

受验小鼠的血浆中浓度是使用LC/MS/MS进行的测定。另外，LC/MS/MS测定用样品所使用是，向所采集的血浆中添加内标物质、血浆的5倍至10倍范围的乙腈，并除去蛋白质后的上清液。

(3)ED ₅₀值中的血浆中药物浓度的算出

ED ₅₀值中的血浆中药物浓度是使用实际上所投药的剂量中，夹着由药理试验例2所算出的ED ₅₀值的最接近的2个剂量中的吗啡投药时点的值，并根据投药剂量与血浆中药物浓度推导计算出线形近似式，并将所获得的数值记载于表3。

【表3】

(---：未实施)

【药理试验例4】

(1)hERG抑制试验

使用导入了hERG(human ether-a-go-go related gene)基因的HEK293细胞，利用全细胞膜片钳法，在电位固定下对通过细胞膜整体的来自hERG的钾电流(以下，称为hERG电流)进行测定。hERG电流的作用是根据由再极化脉冲诱发的最大尾电流值的变化而确认的。试验条件如表4所示。

各细胞的对hERG电流的抑制效果是以应用受验小鼠10分钟后的最大尾电流相对于开始应用受验样品后1分钟后的最大尾电流的变化率而算出的。hERG抑制率是以溶剂对照(0.1％(v/v)DMSO)组中的平均抑制率修正各细胞中的抑制率，并根据以下式子算出。

hERG抑制率(％)＝(A-B)/(100-B)×100

A：受验样品在各细胞中的抑制率(％)

B：溶剂对照组的平均抑制率(％)

【表4】

(2)IC ₅₀值的算出

对hERG电流的50％抑制浓度(IC ₅₀)是根据应用希尔方程(Hill equation)的曲线拟合程序计算(KaleidaGraph 3.6,Synergy Software,Pennsylvania,USA)，与各剂量中的hERG抑制率的平均值一并算出，并将所获得的数值记载于表5。

【表5】

(---：未实施)

【药理试验例5】

(1)小鼠血清蛋白质结合试验

蛋白质结合率是使用RED Device(8K MWCO，Rapid Equiliblium Dialysis Device、Thermo Scientific)，利用平衡透析法进行测定。溶解于DMSO的受验样品是以DMSO的最终浓度成为1％(v/v)的方式添加到从断食一夜的Crl：CD-1(ICR)小鼠所采取的血清。依据REDDevice的使用方法，向RED Device的透析膜内侧添加添加了受验样品的血清，向外侧添加包含0.01％(v/v)Tween80的PBS(磷酸缓冲生理盐水，PH值7.4)，以血清中非结合型受验样品浓度与PBS中受验样品浓度达到平衡的方式，以100rpm进行椭圆振动，并且在37℃下培养5-6小时。培养结束后，回收各溶液，将测定样品在-60℃以下进行冷冻保存。测定用样品是添加内标物质与血清样品的5倍数量以上的乙腈，并除去蛋白质后，利用LC/MS/MS(液相层析-三重四极质谱仪)对上清液进行测定。另外，血清样品是根据需要，利用蒸馏水适当稀释而进行的测定。蛋白质结合率是使用通过LC/MS/MS测定所获得的受验样品的峰面积与内标物质的峰面积的比，根据以下式子算出的，并将所获得数值记载在表6。

小鼠血清蛋白结合率(％)＝100-(A/B)×100

A：PBS样本中受验样品峰面积/内标物质峰面积

B：血清样品中受验样品峰面积/内标物质峰面积

其中，在使用校准曲线计算出样品中的浓度的情况时，将A和B设置为如下。

A：PBS样品中受验样品浓度

B：血清样品中受验样品浓度

【表6】

(---：未实施)

【药理试验例6】

(1)对hERG的抑制作用的安全域

为了在受验样品间对心电图QT间期延长的风险进行比较，从而计算出了对hERG抑制作用的安全域。该所谓的安全域是指，在药理试验4中所求出的对hERG电流的IC ₅₀的值和在药理试验3中所求出的吗啡模型的抗瘙痒效果评价的ED50值中的血浆中非结合型药物浓度的差距。因此，安全域的计算是使用以下式子，并将所获得的值记载于表7。

对hERG抑制作用的安全域＝IC₅₀×1000/{血浆中的浓度×(1-蛋白质结合率/100)}

在IC ₅₀：hERG抑制试验中的IC ₅₀值(μM)

血浆中浓度：吗啡模型抗瘙痒效果评价试验的ED50值中的血浆中药物浓度(nM)

蛋白质结合率：小鼠血清蛋白结合试验中的蛋白质结合率(％)

由结果可知，进行本次试验的实施例的大部分化合物具有较广的安全域。

【表7】

(---：未实施)

【产业上的利用可能性】

本发明的化合物具有μ类阿片受体拮抗作用，因此可以用作瘙痒症等的预防或治疗。