肥胖症是一种导致脂肪组织质量过度累积的复杂的医学疾病。如今，肥胖症是世界范围的公众健康问题，其与心血管疾病、糖尿病、某些癌症、骨关节炎和其它不期望的健康结果相关。肥胖症的治疗致力于减轻过度的体重，改善与肥胖症相关的发病率，并保持长期减肥。批准用于治疗肥胖症的药物尤其对于严重肥胖主体无法提供令人满意的疗效。需要替代的治疗选项以便在患者中引发期望的体重减轻。MetAP-2基因的表达增加历来与各种形式的癌症相关联；但是，WO2010/065879报道了抑制MetAP-2的酶活性的分子用于治疗肥胖症。需要MetAP-2的新型抑制剂以用于治疗与MetAP-2表达增加相关的病症。本发明提供作为MetAP2抑制剂的新型化合物。需要MetAP2抑制剂化合物以提供对MetAP2介导的病症如肥胖症的治疗。本发明提供了下式I的化合物：I其中X选自、、、和；R选自H和CH3；R1选自H、CH3、F、Cl、OCH3、C(O)OH、C(O)NH2和；或其可药用盐。在本发明的一个实施方案中，X选自和。在本发明的一个实施方案中，X是。在本发明的另一实施方案中，X是。在本发明的一个实施方案中，R1选自H、F和CH3。在一个实施方案中，R1是。在本发明的一个实施方案中，R是CH3。在一个优选实施方案中，该化合物是[3-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯基]甲基脲或其可药用盐。在一个优选实施方案中，该化合物是[6-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]-5-甲基-2-吡啶基]甲基脲或其可药用盐。本发明还提供了包含如上所述的式I的化合物或其可药用盐以及一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。本发明还提供了在哺乳动物中治疗肥胖症的方法。该方法包括向需要治疗的哺乳动物施用如上文对于式I所描述的化合物或其可药用盐。本发明提供了用于在需要其的哺乳动物中引发所需的重量减轻的方法，包括施用有效量的式I的化合物。本发明提供了用于在需要其的哺乳动物中的治疗性重量减轻的方法，包括施用有效量的式I的化合物。本发明提供了如上所述用于治疗的式I的化合物或其可药用盐。在另一种形式中，本发明提供了如上所述的式I的化合物、其可药用盐、或用于在需要其的哺乳动物中治疗肥胖症的药物组合物。该哺乳动物优选为人类。本发明提供了式I的化合物或其可药用盐在制造用于治疗肥胖症的药物中的用途。本发明提供了式I的化合物或其可药用盐用于制造用于提供治疗性重量减轻的药物的用途。本发明的化合物可以作为可药用盐提供。“可药用盐”指的是被认为可用于临床和/或兽医用途的本发明的化合物的盐。可药用盐和制备它们的常规方法在本领域是公知的。参见例如P.Stahl等人，HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,SelectionandUse,(VCHA/Wiley-VCH,2002)；S.M.Berge等人，“PharmaceuticalSalts”，JournalofPharmaceuticalSciences，第66卷，第1期，1977年1月。根据AldrichimicaActa，第17卷，第1期，1984定义本文中所用的缩写。其它缩写定义如下：“BSA”是指牛血清白蛋白；“DMF”是指N,N-二甲基甲酰胺；“DIO”是指饮食诱导肥胖；“HEC”是指羟乙基纤维素；“HEPES”是指4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸；“HFD”是指高脂饮食；“IC50”产生对于该药物可能的最大抑制反应的50%的该药剂的浓度；并且“THF”是指四氢呋喃。下面的反应式和制备中描述的中间体可含有大量氮、羟基和酸保护基团如酯。根据特定的反应条件和要实施的特定转变，可变的保护基团在每次出现时可以相同或不同。保护和脱保护条件是本领域技术人员公知的，并描述在文献中。参见例如GreeneandWuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis（T.Greene和P.Wuts编辑，第2版，1991）。在下面的反应式中，所有取代基除非另行说明否则均如前文所定义。试剂和原料对本领域普通技术人员而言通常容易获得。其它试剂和原料可以通过类似于已知结构类似的化合物的合成方法的有机与杂环化学的标准技术和下文中的制备与实施例中描述的程序（包括任何新的程序）来制造。反应式1式I的化合物可以按照如反应式1中所描述的反应来制备。反应式1（步骤1）描述了用X所表示的取代芳基或吡啶基羟基腈（2）烷基化2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮（1），X如前文所定义。溴（1）试剂与该芳基或杂芳基羟基化合物（2）在本领域公知的碱性条件下使用无机碱如碳酸钾在极性非质子溶剂如乙腈或丙酮中在室温或回流条件下反应以获得化合物3，步骤1。化合物3用N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛在非极性溶剂如甲苯中在回流条件或微波辐照下烷基化以获得化合物4，步骤2，经取代的二甲基氨基丙-2-烯-1-酮化合物（4）。化合物4可以分离或原位继续进行至步骤3以形成吡唑化合物（5）。该吡唑可以用水合肼在非极性溶剂如甲苯中在微波辐照下形成，或是用盐酸肼使用有机碱如三乙胺在极性质子溶剂如乙醇中在回流条件下形成以获得经取代的环化吡唑（5）。对于A=腈，在吡啶基或苯基上的腈（5）可以通过以下方法还原为胺（6）：采用本领域公知的还原条件，例如在极性非质子溶剂（如THF）中的氢化锂铝或在氢气条件下使用在甲醇氨溶液中的兰尼镍以提供胺（6，步骤4）。可以通过以下方法由胺（6）形成式I的甲基脲化合物：在微波辐照条件下加热至大约80℃的同时使用在极性非质子溶剂如THF中的苯基氨基甲酸乙酯和有机碱如二异丙基乙胺以获得式I的化合物（步骤5）。或者，无机碱（如氰化钾）和酸（如乙酸）在极性质子溶剂如甲醇中在微波辐照条件下加热至大约80℃可用于将胺（6）转化为式I的甲基脲化合物（步骤5）。对于A=Br，溴化物可以通过以下方法转化为腈（7，步骤6）：在本领域公知的钯条件下使用ZnCN和钯(0)催化剂如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与锌和乙酸锌在二甲基乙酰胺中加热至大约160℃以获得腈化合物（7，步骤6），其可以如上文对于步骤4和5所述那样继续反应至式I的化合物。或者，腈（7）可以通过以下方法来形成：使用氰化铜和碱（如N-甲基吡咯烷）并加热至大约200℃，随后加入乙二胺以获得化合物（7，步骤6）。反应式2或者，在反应式2中，对于化合物2的A=Br，溴化物（2）可以通过以下方法转化为腈：使用在极性溶剂如N-甲基吡咯烷酮中的氰化铜并在微波辐照下加热至大约200℃以获得腈（8）。该羟基腈可以随后如反应式1中所述与反应式1、步骤1中的化合物（1）反应并如上文对于反应式1、步骤2-5所述那样继续进行以获得式I的化合物。下面的制备和实施例进一步描述了本发明，并代表了式（I）的化合物的典型合成。除非相反地说明，本文中描述的化合物使用AccelrysDraw4.0，IUPACNAMEACDLABS或Symyx/Draw4.0来命名和编号。制备14-氟-3-羟基-苄腈向4-氟-3-甲氧基苄腈（2.0克，13毫摩尔）在DMF（26毫升）中的搅拌溶液中加入氯化锂（1.7克，40毫摩尔）。在160℃下搅拌所得混合物5小时并随后冷却至室温并搅拌12小时。用乙酸乙酯（50毫升）稀释该混合物并用水（2×40毫升）洗涤。用1MHCl酸化分离的水相并用乙酸乙酯（3×60毫升）萃取。用水（2×100毫升）洗涤合并的有机萃取液，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以获得黄色固体形式的标题化合物（0.68克，38%）：ES/MS(m/z)138(M+H)，其在未经进一步纯化的情况下直接使用。制备25-羟基-2-甲基-苄腈在5℃下向5-氨基-2-甲基苄腈（4.0克，31毫摩尔）在33%硫酸（45毫升）中的搅拌溶液中逐滴加入亚硝酸钠（sodiumnitrile）（2.1克，31毫摩尔）在水（15毫升）中的溶液并保持该温度低于5℃。在单独的烧瓶中，向硫酸钠（21.7克，153毫摩尔）在水（15毫升）中的搅拌溶液中小心地加入浓硫酸（30毫升）并加热该混合物至回流。将制备的重氮化合物（diazonium）溶液分成几份加入到回流混合物中并持续回流2小时。缓慢地将混合物冷却至室温并搅拌整夜。用乙酸乙酯（2×100毫升）萃取该混合物并用水（2×150毫升）和10%NaOH水溶液（3×100毫升）洗涤合并的有机萃取液。用浓HCl酸化合并的NaOH萃取液，并随后用乙酸乙酯（2×200毫升）萃取。经Na2SO4干燥有机萃取液并在减压下浓缩以获得黄色固体形式的标题化合物（2.4克，60%）：ES/MS(m/z)134(M+H)，其在未经进一步纯化的情况下直接使用。制备33-氰基-5-羟基-苯甲酸向3-溴-5-羟基苯甲酸（2.2克，10毫摩尔）在N-甲基吡咯烷酮（12毫升）中的搅拌溶液中加入氰化铜（0.90克，10毫摩尔）。在微波辐照下将该混合物加热至200℃下2小时。将该混合物倾入1MHCl水溶液（100毫升）并用乙酸乙酯（3×50毫升）萃取。合并有机萃取液，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩以获得棕色固体形式的标题化合物（1.5克，92%）。ES/MS(m/z)164(M+H)，其在未经进一步纯化的情况下直接使用。制备43-氰基-5-羟基-苯甲酸甲酯将浓硫酸（0.42毫升，7.9毫摩尔）加入到3-氰基-5-羟基-苯甲酸（3.2克，19.6毫摩尔）在甲醇（50毫升）中的搅拌溶液中。在70℃下搅拌该混合物20小时，并随后在室温下搅拌2天。在减压下蒸发溶剂并向残余物中加入饱和NaHCO3水溶液（100毫升）。过滤沉淀的固体并用冷水（20毫升）洗涤固体。将该固体溶解在乙酸乙酯（100毫升）中，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩以获得灰色固体形式的标题化合物（2.9克，82%）：ES/MS(m/z)178(M+H)，其在未经进一步纯化的情况下直接使用。制备52-氰基-5-甲基吡啶-1-氧化物分批向5-甲基-2-氰基吡啶（5-methylpicolinonitrile）（4.0克，34毫摩尔）在二氯甲烷（60毫升）中的搅拌溶液中添加间氯过氧苯甲酸（8.0克，46毫摩尔）。在回流条件下搅拌该混合物24小时并冷却至室温。用饱和Na2S2O3水溶液（3×20毫升）和盐水（3×20毫升）洗涤该混合物，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩以获得残余物。通过用50~100%在石油醚中的乙酸乙酯的梯度溶剂洗脱的硅胶快速色谱法提纯该残余物以获得黄色固体形式的标题化合物（4.2克，92%）。ES/MS(m/z)135(M+H)。基本上通过制备5的方法来制备以下化合物。表1制备号化学名称结构ES/MS(m/z)(M+H)62-氰基-3-甲基吡啶-1-氧化物135制备7乙酸(6-氰基-3-甲基-2-吡啶基)酯在搅拌下在145℃下加热2-氰基-5-甲基吡啶-1-氧化物（3.7克，28毫摩尔）在乙酸酐（40毫升）中的混合物64小时并冷却至室温。在减压下蒸发溶剂以获得残余物，并通过用0~50%在石油醚中的乙酸乙酯的梯度溶剂洗脱的硅胶快速色谱法提纯该残余物以获得黄色固体形式的标题化合物（4.0克，82%）。ES/MS(m/z)135(M-C2H3O+H)。基本上通过制备7的方法来制备以下化合物。表2制备号化学名称结构ES/MS(m/z)(M+H)8乙酸(6-氰基-5-甲基-2-吡啶基)酯135(M-C2H3O+H)制备96-羟基-5-甲基-吡啶-2-甲腈向乙酸(6-氰基-3-甲基-2-吡啶基)酯（3.4克，19毫摩尔）在甲醇（100毫升）和水（100毫升）中的搅拌溶液中加入氢氧化钠（2.1克，53毫摩尔）。在室温下搅拌该混合物2小时并在减压下蒸发溶剂。加入柠檬酸（5.6克，29毫摩尔）并在乙酸乙酯（150毫升）与水（120毫升）之间分配所得混合物。分离有机相，用盐水（3×50毫升）洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩以获得白色固体形式的标题化合物（2.5克，97%），其在未经进一步纯化的情况下直接使用。ES/MS(m/z)135(M+H)。基本上通过制备9的方法来制备以下化合物。表3制备号化学名称结构ES/MS(m/z)(M+H)106-羟基-3-甲基-吡啶-2-甲腈135制备113-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙氧基]苄腈向2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮（9.0克，41.5毫摩尔）和3-羟基苄腈（5.0克，42.0毫摩尔）在乙腈（50毫升）中的搅拌溶液中加入碳酸钾（12.0克，86.8毫摩尔）。在回流条件下搅拌该混合物2小时。滤去固体并在减压下浓缩滤液以获得白色固体形式的标题化合物（10.8克，103%粗品），其在未经进一步纯化的情况下直接使用。ES/MS(m/z)256(M+H)。基本上通过制备11的方法来制备以下化合物。表4制备号化学名称结构ES/MS(m/z)(M+H)123-氟-5-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙氧基]苄腈274制备134-氟-3-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙氧基]苄腈向2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮（1.1克，5.0毫摩尔）和4-氟-3-羟基苄腈（0.68克，5.0毫摩尔）在丙酮（30毫升）中的搅拌溶液中加入碳酸钾（1.0克，7.5毫摩尔）。在室温下搅拌该混合物1小时。滤去固体并在减压下浓缩滤液以获得残余物。通过用乙酸乙酯:石油醚（1:5）洗脱的硅胶快速色谱法提纯该残余物以获得黄色固体形式的标题化合物（0.99克，73%）。ES/MS(m/z)274(M+H)。基本上通过制备13的方法来制备以下化合物。表5制备号化学名称结构ES/MS(m/z)(M+H)143-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙氧基]-4-甲基-苄腈270153-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙氧基]-4-甲氧基-苄腈286162-氟-5-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙氧基]苄腈274175-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙氧基]-2-甲基-苄腈270183-氰基-5-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙氧基]苯甲酸甲酯314192-溴-5-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙氧基]苄腈(79Br/81Br)333.8/335.8制备202-[(6-溴-2-吡啶基)氧基]-1-(4-氟苯基)乙酮向2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮（0.87克，4.0毫摩尔）和6-溴吡啶-2-醇（0.70克，4.0毫摩尔）在甲苯（10毫升）中的搅拌溶液中加入碳酸银(I)（1.7克，6.2毫摩尔）。在微波辐照下将该混合物加热至105℃并搅拌12小时。滤去固体并在减压下浓缩滤液以获得残余物。通过用乙酸乙酯:己烷（1:1）洗脱的硅胶快速色谱法提纯该残余物以获得浅黄色固体形式的标题化合物（0.74克，60%）。ES/MS(m/z)(79Br/81Br):309.9/312.0[M+H]。基本上通过制备20的方法来制备以下化合物。表6制备号化学名称结构ES/MS(m/z)(M+H)212-[(4-溴-2-吡啶基)氧基]-1-(4-氟苯基)乙酮(79Br/81Br):309.9/312.0制备222-[(5-溴-3-吡啶基)氧基]-1-(4-氟苯基)乙酮向2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮（6.2克，29毫摩尔）和3-溴-5-羟基吡啶（5.0克，29毫摩尔）在丙酮（100毫升）中的搅拌溶液中加入碳酸钾（8.0克，57毫摩尔）。在室温下搅拌该混合物1小时。滤去固体并在减压下浓缩滤液以获得残余物。通过用10~30%在石油醚中的乙酸乙酯的梯度溶剂洗脱的硅胶快速色谱法提纯该残余物以获得黄色固体形式的标题化合物（3.6克，40%）。ES/MS(m/z)(79Br/81Br):309.8/311.8[M+H]。基本上通过制备22的方法来制备以下化合物。表7制备号化学名称结构ES/MS(m/z)(M+H)232-[(2-溴-4-吡啶基)氧基]-1-(4-氟苯基)乙酮(79Br/81Br):309.8/311.8制备246-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙氧基]-5-甲基-吡啶-2-甲腈向2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮（3.9克，18毫摩尔）和6-羟基-5-甲基-吡啶-2-甲腈（2.4克，18毫摩尔）在丙酮（100毫升）中的搅拌溶液中加入碳酸钾（5.0克，36毫摩尔）。在室温下搅拌该混合物2小时并在乙酸乙酯（150毫升）与水（70毫升）之间分配。分离有机层，用盐水（3×60毫升）洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩以获得残余物。通过用二氯甲烷洗脱的硅胶快速色谱法提纯该残余物以获得白色固体形式的标题化合物（4.0克，79%）。ES/MS(m/z)271(M+H)。基本上通过制备24的方法来制备以下化合物。表8制备号化学名称结构ES/MS(m/z)(M+H)256-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙氧基]-3-甲基-吡啶-2-甲腈271制备26(E)-2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基]-3-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-酮向2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基]-1-(4-氟苯基)乙酮（0.70克，2.3毫摩尔）在甲苯（8毫升）中的搅拌溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（0.30克，2.5毫摩尔）。在微波辐照下将该混合物加热至120℃并搅拌3小时，在减压下蒸发溶剂以获得残余物。通过用乙酸乙酯:己烷（1:1）洗脱的硅胶快速色谱法提纯该残余物以获得黄色固体形式的标题化合物（0.54克，66%产率）。ES/MS(m/z)(79Br/81Br):365.0/367.0[M+H]。基本上通过制备26的方法来制备以下化合物。表9制备号化学名称结构ES/MS(m/z)(M+H)27(E)-2-[(4-溴-2-吡啶基)氧基]-3-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(79Br/81Br):365.0/367.0制备28(E)-2-[(5-溴-3-吡啶基)氧基]-3-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-酮向2-[(5-溴-3-吡啶基)氧基]-1-(4-氟苯基)乙酮（3.6克，12毫摩尔）在甲苯（50毫升）中的搅拌溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（2.8克，23毫摩尔）。在回流条件下搅拌该混合物18小时并在减压下蒸发溶剂以获得黄色胶状固体形式的标题化合物粗品（4.2克，99%），其在未经进一步纯化的情况下直接使用。ES/MS(m/z)(79Br/81Br):364.9/366.8[M+H]。基本上通过制备28的方法来制备以下化合物。表10制备号化学名称结构ES/MS(m/z)(M+H)29(E)-2-[(2-溴-4-吡啶基)氧基]-3-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(79Br/81Br):364.9/366.8制备306-[(E)-2-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯甲酰基)乙烯氧基]-5-甲基-吡啶-2-甲腈向6-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙氧基]-5-甲基-吡啶-2-甲腈（1.0克，3.7毫摩尔）在甲苯（70毫升）中的搅拌溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（4.4克，37毫摩尔）。在回流条件下搅拌该混合物40小时并在减压下蒸发溶剂以获得棕色油形式的标题化合物粗品（1.2克，100%），其在未经进一步纯化的情况下直接使用。ES/MS(m/z)326(M+H)。基本上通过制备30的方法来制备以下化合物。表11制备号化学名称结构ES/MS(m/z)(M+H)316-[(E)-2-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯甲酰基)乙烯氧基]-3-甲基-吡啶-2-甲腈326制备323-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苄腈向3-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙氧基]苄腈（2.55克，10.0毫摩尔）在甲苯（10毫升）中的搅拌溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（1.30克，10.9毫摩尔）。在微波辐照下将该混合物加热至120℃并搅拌1小时以获得3-[(E)-2-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯甲酰基)乙烯氧基]苄腈：质谱(m/z):311(M+H)，其在不进行分离的情况下直接使用。向反应中加入水合肼（0.80毫升，12.6毫摩尔），在微波辐照下将所得混合物加热至120℃并搅拌3小时。蒸发溶剂，并通过用乙酸乙酯:己烷（1:1）洗脱的硅胶快速色谱法提纯残余物以获得浅黄色粘性油形式的标题化合物（1.82克，两步骤产率65%）。ES/MS(m/z)280(M+H)。基本上通过制备32的方法来制备以下化合物。表12制备号化学名称结构ES/MS(m/z)(M+H)333-氟-5-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙氧基]苄腈298制备344-氟-3-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苄腈向4-氟-3-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙氧基]苄腈（0.79克，2.9毫摩尔）在甲苯（30毫升）中的搅拌溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（0.86克，7.2毫摩尔）。在回流条件下搅拌该混合物12小时并在减压下蒸发溶剂以获得残余物。通过用乙酸乙酯:石油醚（1:2）洗脱的硅胶快速色谱法提纯该残余物以获得3-[(E)-2-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯甲酰基)乙烯氧基]-4-氟-苄腈（0.72克，76%产率）：质谱(m/z):329(M+H)。向3-[(E)-2-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯甲酰基)乙烯氧基]-4-氟-苄腈（0.63克，1.9毫摩尔）在乙醇（20毫升）中的搅拌溶液中加入单盐酸肼（0.26克，3.8毫摩尔）和三乙胺（0.8毫升，5.7毫摩尔）并在回流条件下搅拌该混合物12小时。蒸发溶剂并通过用乙酸乙酯:石油醚（1:2）洗脱的的硅胶快速色谱法提纯残余物以获得白色固体形式的标题化合物（21毫克，3.7%）。ES/MS(m/z)298(M+H)。基本上通过制备34的方法来制备以下化合物。表13制备号化学名称结构ES/MS(m/z)(M+H)352-溴-5-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苄腈(79Br/81Br)357.9/359.8363-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]-4-甲基-苄腈294373-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]-4-甲氧基-苄腈310382-氟-5-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苄腈298395-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]-2-甲基-苄腈294403-氰基-5-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲酸甲酯338制备41[3-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯基]甲胺在0℃下向3-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苄腈（0.28克，0.80毫摩尔）在THF（5毫升）中的搅拌溶液中逐滴加入氢化锂铝在THF中的1M溶液（1.2毫升，1.2毫摩尔）。缓慢升温至室温并搅拌2小时。在乙酸乙酯（30毫升）与水（10毫升）之间分配该混合物。分离有机相，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩以获得残余物。通过用甲醇:二氯甲烷:氢氧化铵（1:9:0.5）洗脱的硅胶快速色谱法提纯该残余物以获得白色固体形式的标题化合物（0.12克，53%）。ES/MS(m/z)284(M+H)。替代制备41向3-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苄腈（1.0克，3.6毫摩尔）在7.0M铵甲醇溶液（60毫升）中的搅拌溶液中加入兰尼镍（50毫克，0.57毫摩尔）。用氢气将反应容器脱气三次，并在氢气气氛下搅拌该混合物20小时。滤去固体并在减压下浓缩滤液以获得棕色油形式的标题化合物（1.0克，99%），其在未经进一步纯化的情况下直接使用。ES/MS(m/z)284(M+H)。基本上通过替代制备41的方法来制备以下化合物。表14制备号化学名称结构ES/MS(m/z)(M+H)42[4-氟-3-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯基]甲胺30243[3-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]-4-甲基-苯基]甲胺29844[3-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]-4-甲氧基-苯基]甲胺297(M-NH3+H)45[3-氟-5-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯基]甲胺30246[2-氟-5-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯基]甲胺30247[5-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]-2-甲基-苯基]甲胺298483-(氨甲基)-5-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯甲酸甲酯342制备495-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄腈在N2气氛下，在100℃下搅拌N-甲基哌嗪（40毫克，0.40毫摩尔）、2-溴-5-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苄腈（120毫克，0.34毫摩尔）、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)（37毫摩尔，0.04毫摩尔）、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽（19毫克，0.04毫摩尔）和叔丁醇钠（64毫克，0.67毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（3毫升）中的混合物20小时。通过硅藻土垫滤去固体并在减压下蒸发溶剂以获得残余物。通过用甲醇:二氯甲烷（1:10）洗脱的硅胶快速色谱法提纯该残余物以获得白色固体形式的标题化合物（90毫克，71%）。ES/MS(m/z)378(M+H)。制备502-溴-6-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]吡啶向(E)-2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基]-3-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-酮（0.53克，1.5毫摩尔）在乙醇（6毫升）中的搅拌溶液中加入单盐酸肼（0.11克，1.6毫摩尔）。在微波辐照下将所得混合物加热至100℃并搅拌3小时，在减压下蒸发溶剂以获得残余物。通过用8~25%在己烷中的乙酸乙酯的梯度溶剂洗脱的硅胶快速色谱法提纯该残余物以获得白色固体形式的标题化合物（0.47克，97%）。ES/MS(m/z)(79Br/81Br):334.0/335.9[M+H]。基本上通过制备50的方法来制备以下化合物。表15制备号化学名称结构ES/MS(m/z)(M+H)514-溴-2-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]吡啶(79Br/81Br):333.9/335.8制备523-溴-5-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]吡啶向(E)-2-[(5-溴-3-吡啶基)氧基]-3-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-酮（4.2克，12毫摩尔）在乙酸（10毫升）中的搅拌溶液中加入水合肼（2.9克，58毫摩尔）。在室温下搅拌该混合物2小时并倾入冰水（200毫升）中。用乙酸乙酯（3×50毫升）萃取并用盐水（2×50毫升）洗涤合并的有机萃取液。经Na2SO4干燥并在减压下蒸发溶剂以获得残余物。通过用0~40%在石油醚中的乙酸乙酯的梯度溶剂洗脱的硅胶快速色谱法提纯该残余物以获得黄色固体形式的标题化合物（2.4克，62%）。ES/MS(m/z)(79Br/81Br):333.9/335.8[M+H]。基本上通过制备52的方法来制备以下化合物。表16制备号化学名称结构ES/MS(m/z)(M+H)532-溴-4-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]吡啶(79Br/81Br):333.9/335.8制备546-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]吡啶-2-甲腈向2-溴-6-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]吡啶（0.47克，1.4毫摩尔）在二甲基乙酰胺（8毫升）中的搅拌溶液中加入氰化锌（0.22克，1.9毫摩尔）、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)（0.11克，0.13毫摩尔）、锌（50毫克，0.76毫摩尔）和乙酸锌（0.13克，0.71毫摩尔）。在微波辐照下将所得混合物加热至160℃并搅拌2.5小时。滤去固体并在乙醚（50毫升）与水（20毫升）之间分配滤液。分离有机相并用乙醚（2×20毫升）萃取水相。将所有有机萃取液合并，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩以获得残余物。通过用7~35%在己烷中的乙酸乙酯的梯度溶剂洗脱的硅胶快速色谱法提纯该残余物以获得白色固体形式的标题化合物（54毫克，14%）。ES/MS(m/z)281(M+H)。基本上通过制备54的方法来制备以下化合物。表17制备号化学名称结构ES/MS(m/z)(M+H)552-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]吡啶-4-甲腈281制备565-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]吡啶-3-甲腈向3-溴-5-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]吡啶（2.3克，6.9毫摩尔）在N-甲基吡咯烷酮（1毫升）中的搅拌溶液中加入氰化铜（0.92克，10毫摩尔）。用氮气吹扫反应容器，在微波辐照下将该混合物加热至200℃并搅拌30分钟。将该混合物倾入乙二胺（40毫升）在水（160毫升）中的搅拌溶液中并搅拌15分钟。用乙酸乙酯（3×100毫升）萃取该混合物并合并所有有机相。用盐水（2×100毫升）洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩以获得残余物。通过用0~50%在石油醚中的乙酸乙酯的梯度溶剂洗脱的硅胶快速色谱法提纯该残余物以获得黄色固体形式的标题化合物（1.7克，86%）。ES/MS(m/z)281(M+H)。基本上通过制备56的方法来制备以下化合物。表18制备号化学名称结构ES/MS(m/z)(M+H)574-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]吡啶-2-甲腈281制备586-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]-5-甲基-吡啶-2-甲腈向6-[(E)-2-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯甲酰基)乙烯氧基]-5-甲基-吡啶-2-甲腈（1.2克，3.7毫摩尔）在乙酸（10毫升）中的搅拌溶液中加入水合肼（0.74克，15毫摩尔）。在室温下搅拌该混合物1小时并倾入冰水（100毫升）中。通过过滤收集沉淀物并用冷水（3×10毫升）洗涤。将固体溶解在乙酸乙酯（50毫升）中，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发溶剂以获得黄色固体形式的标题化合物粗品（0.80克，74%），其在未经进一步纯化的情况下直接使用。ES/MS(m/z)295(M+H)。基本上通过制备58的方法来制备以下化合物。表19制备号化学名称结构ES/MS(m/z)(M+H)596-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]-3-甲基-吡啶-2-甲腈295制备60[6-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]-2-吡啶基]甲胺向6-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]吡啶-2-甲腈（50毫克，0.18毫摩尔）在7.0M铵甲醇溶液（7毫升）中的搅拌溶液中加入兰尼镍（0.3毫升，3.5毫摩尔）。用氢气将反应容器脱气三次，并在氢气气氛下搅拌该混合物18小时。通过硅藻土垫滤去固体并在减压下浓缩滤液以获得棕色油形式的标题化合物（50毫克，100%），其在未经进一步纯化的情况下直接使用。ES/MS(m/z)285(M+H)。基本上通过制备60的方法来制备以下化合物。表20制备号化学名称结构ES/MS(m/z)(M+H)61[2-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]-4-吡啶基]甲胺28562[5-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]-3-吡啶基]甲胺28563[4-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]-2-吡啶基]甲胺28564[6-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]-5-甲基-2-吡啶基]甲胺29965[6-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]-3-甲基-2-吡啶基]甲胺299制备663-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]-5-(脲基甲基)苯甲酸甲酯基本如实施例1所述制备3-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]-5-(脲基甲基)苯甲酸甲酯以获得白色固体形式的标题化合物。ES/MS(m/z)341(M+H)。实施例1[3-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯基]甲基脲向[3-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯基]甲胺（0.12克，0.42毫摩尔）在THF（5毫升）中的搅拌溶液中加入苯基氨基甲酸乙酯（70毫克，0.51毫摩尔）并随后加入二异丙基乙胺（0.16毫升，0.92毫摩尔）。在微波辐照下将所得混合物加热至80℃并搅拌6小时。在乙酸乙酯（30毫升）与水（10毫升）之间分配。分离有机相，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩以获得残余物。通过用甲醇:二氯甲烷（1:9）洗脱的硅胶快速色谱法提纯该残余物以获得白色固体形式的标题化合物（0.12克，87%）。ES/MS(m/z)327(M+H)。替代实施例1向[3-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯基]甲胺（0.75克，2.5毫摩尔）在甲醇（5毫升）与乙酸（0.1毫升）的混合物中的搅拌溶液中加入氰酸钾（0.22克，2.7毫摩尔）。在微波辐照下将所得混合物加热至80℃并搅拌1小时。在减压下蒸发溶剂并通过用甲醇:二氯甲烷（1:9）洗脱的硅胶快速色谱法提纯残余物以获得白色固体形式的标题化合物（0.68克，83%）。ES/MS(m/z)327(M+H)。基本上通过替代实施例1的方法来制备以下化合物。表21实施例号化学名称结构ES/MS(m/z)(M+H)2[4-氟-3-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯基]甲基脲3453[3-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]-4-甲基-苯基]甲基脲3414[3-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]-4-甲氧基-苯基]甲基脲3575[3-氟-5-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯基]甲基脲3456[2-氟-5-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]苯基]甲基脲3457[5-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]-2-甲基-苯基]甲基脲3418[5-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基脲425实施例93-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]-5-(脲基甲基)苯甲酸向3-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]-5-(脲基甲基)苯甲酸甲酯（0.15克，0.44毫摩尔）在甲醇（15毫升）和水（4毫升）中的搅拌溶液中加入氢氧化锂（0.18克，4.4毫摩尔）。在室温下搅拌该混合物20小时并在减压下蒸发溶剂以获得残余物。通过用以0~35%梯度在水中的乙腈和0.05%NH4HCO3洗脱的反相快速色谱法提纯该残余物以获得白色固体形式的标题化合物（95毫克，58%）。ES/MS(m/z371(M+H)。实施例103-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]-5-(脲基甲基)苯甲酰胺向3-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]-5-(脲基甲基)苯甲酸（50毫克，0.14毫摩尔）和氯化铵（36毫克，0.68毫摩尔）在DMF（1毫升）中的搅拌溶液中加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐（67毫克，0.18毫摩尔）和二异丙基乙胺（0.12毫升，0.68毫摩尔）。在室温下搅拌该混合物2小时。通过用以0~35%梯度在水中的乙腈和0.05%NH4HCO3洗脱的反相快速色谱法提纯该混合物以获得白色固体形式的标题化合物（35毫克，70%）。ES/MS(m/z)370(M+H)。实施例11[6-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]-2-吡啶基]甲基脲向[6-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]-2-吡啶基]甲胺（50毫克，0.17毫摩尔）在甲醇（5毫升）与乙酸（0.1毫升）的混合物中的搅拌溶液中加入氰酸钾（16毫克，0.20毫摩尔）。在微波辐照下将所得混合物加热至80℃并搅拌1小时。在减压下蒸发溶剂并通过用0~10%在二氯甲烷中的甲醇的梯度溶剂洗脱的硅胶快速色谱法提纯残余物以获得白色固体形式的标题化合物（30毫克，55%）。ES/MS(m/z)328(M+H)。基本上通过实施例11的方法来制备以下化合物。表22实施例号化学名称结构ES/MS(m/z)(M+H)12[2-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]-4-吡啶基]甲基脲328135-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]-3-吡啶基]甲基脲32814[4-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]-2-吡啶基]甲基脲32815[6-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]-5-甲基-2-吡啶基]甲基脲34216[6-[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]氧基]-3-甲基-2-吡啶基]甲基脲342试验MetAP2和MetAP1的酶活性试验本文中示例的化合物基本上如下文所述测试，并对人类和小鼠MetAP2试验表现出低于500nM的IC50，并且大于30µM的值被视为对MetAP2与MetAP1是选择性的。全长MetAP2（人类和小鼠）和MetAP1（人类）蛋白使用类似于Biochemistry2003,42,5035-5042中描述的程序由Sf9细胞生成。MetAP2和MetAP1分别在5mMMnCl2与2mMCoCl2的存在下纯化，并在使用前储存在-78℃下。本发明中人类和小鼠MetAP2的催化活性的化合物抑制经由LC/MS检测通过由底物肽（Met-Gly-Lys-Val-Lys-Val-Gly-Val-Asn-Gly）形成产物肽（Gly-Lys-Val-Lys-Val-Gly-Val-Asn-Gly）来监测。该反应通常通过在100微升试验缓冲液（50mMHEPES，100mMNaCl，50mg/mLBSA，0.17mMTritonX-100，在pH7.5下）中培养所述酶、测试化合物和底物（150µM）40分钟来进行。在通过加入200微升乙腈终止反应后，在质谱仪上量化产物和残余底物的含量。人类MetAP1的活性在使用460纳米的激发光和535纳米的发射光的分光光度计上通过由底物甲硫氨酸-罗丹明-甲硫氨酸形成荧光产物罗丹明-甲硫氨酸来监测。该反应通常通过在100微升试验缓冲液（50mMHEPES，100mMNaCl，0.1%BSA，0.05%Tween-20，50µMCoCl2）中培养所述酶、测试化合物和底物（50µM）60分钟来进行。通常使用4参数方程由10点剂量（10-pointdose）滴定曲线计算IC50值（提供MetAP2活性的50%抑制的测试化合物浓度）。对于实施例1，hMetAP2的IC50值为11nM，mMetAP2的IC50值为36nM。实施例1对MetAP1具有>30µM的IC50，表明与MetAP1相比的选择性MetAP2抑制。使用示例化合物的人类和小鼠MetAP2试验的IC50低于500nM，并且对hMetAP1的IC50值为>30µM，表明与MetAP1相比的选择性MetAP2抑制。化合物的治疗性重量减轻效果测量为了确定治疗性重量减轻效果与代谢参数的改善，在高脂饮食（HFD）喂饲诱导肥胖小鼠模型（DIO小鼠）中测试本发明的化合物。在该模型中，用60%HFD（D12492i，ResearchDiets）喂饲C57/Bl6J雄性小鼠16~28周以产生肥胖症，体重达到大约50克。该小鼠逐渐增加体重至大约50克，并保持体重在该肥胖状态。测试化合物（经由0.5%HEC加0.25%Tween-80的媒介物以5毫升/千克）在整个研究期间每天一次或两次口服施用于肥胖DIO小鼠。在第7天、第14天和第21天，以每天两次30毫克/千克口服治疗的实施例1的肥胖DIO小鼠的剂量依赖性重量减轻与媒介物组相比分别为大约6%、10%和14%重量减轻。数据支持以下观点：实施例1的化合物与所需的重量减轻相关，并提供了治疗性重量减轻效果。本发明的示例化合物可以按照本领域已知的习惯做法（如参见Remington的“PharmaceuticalSciences”，Gennaro,Ed.,MackPublishingCo.EastonPa.1990）容易地配制成药物组合物，如片剂、固体或凝胶填充的胶囊剂、粉剂、混悬剂或溶液。该组合物还可以包含一种或多种可药用载体、赋形剂和稀释剂。将优选的药物组合物配制为片剂或胶囊剂用于口服施用。该片剂或胶囊剂可以以有效治疗肥胖症的量包含本发明的化合物。该药物组合物以有效治疗肥胖症的量施用于患者。有效治疗患者的适当的量或剂量可以由医疗服务提供者来确定。当前第1页1 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