本发明具体涉及艾氟康唑及其中间体的制备方法、其中间体。
背景技术：
艾氟康唑(英文名称：Efinaconazole，商品名为Jublia)，化学名为：(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-亚甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁烷-2-醇，CAS登记号：164650-44-6，结构式如式Ⅰ所示：
艾氟康唑是由日本Kaken制药公司发明，加拿大Valeant国际制药公司开发的一种三唑类抗真菌药物，主要用于脚趾灰指甲的治疗。该药分别于2013年10月和2014年6月在加拿大和美国批准上市。
艾氟康唑的合成方法主要是通过手性环氧中间体A和哌啶中间体B反应制得。专利WO9426734，WO2006059759和WO2012029836报道了该类合成方法。二级胺中间体B与环氧中间体A通过开环反应制备艾氟康唑，该反应需长时间高温加热，而且需使用过量的二级胺中间体B，成本较高。
其中关键中间体A主要通过以下四类方法制备：
第一类是从手性合成子R-乳酸开始，该方法由Bristol-Myers Squibb公司在[Organic Process Research&Development 2009,13,716–728]中进行了报道。从甲基R-乳酸酯开始，通过六步合成可以制得中间体A，总收率是25％，步骤多，收率不高。其他文献也报道了类似合成方法，包括Chem.Pharm.Bull.1991,39,2241、Chem.Pharm.Bull.1992,40,562、Chem.Pharm.Bull.1993,41,1035和专利WO2002051879、WO2005014583、WO2006059759。
第二类方法是通过Sharpless不对称环氧化反应制备环氧中间体A。文献Synlett 1995,1110报道了该类合成方法。该方法合成步骤多，收率较低。
第三类方法是通过酶拆分方法制备中间体A，代表性的文献是Tetrahedron:Asymmetry 2009,20,2413。该方法路线很长，收率很低，无法工业应用。
第四类方法是通过先建立起手性的四取代叔醇骨架，然后通过多步化学反应制得中间体A。文献J.Org.Chem.2014,79,3272-3278报道了该类合成方法，合成路线如下式所示：
该合成方法中从化合物2’开始，利用手性钆试剂催化，发生不对称氰基化反应，建立起手性四级叔醇基团，该方法需要使用1.5当量的剧毒三甲基氰硅烷(TMSCN)试剂，反应还得在低温-30℃进行，条件苛刻。
在制得化合物A之后，化合物A需要和化合物B通过开环反应制得艾氟康唑，此开环反应需要高温等苛刻条件，收率也不高。
因此，综上所述，开发出绿色环保、安全性高、条件温和、步骤简单、收率高、成本低、适于工业应用的艾氟康唑及其中间体的制备方法是本领域亟待解决的问题。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是为了克服现有技术中制备艾氟康唑及其中间体的方法需要使用剧毒试剂、低温或高温操作、条件苛刻、反应试剂用量大、成本高、安全性差、反应步骤繁琐、收率低、无法工业应用等缺陷，而提供了一种艾氟康唑及其中间体的制备方法、其中间体。本发明的艾氟康唑及其中间体的制备方法绿色环保、安全性高、条件温和、成本低、步骤简单、收率高、适于工业应用。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种如式4所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：氧化剂作用下，将如式3所示的化合物进行氧化反应制备得到如式4所示的化合物；其中，R1为卤素或1,2,4-三唑基；R2为氢或甲基；
本发明中，化合物结构式里的波浪线表示其所连接的手性碳原子无特定的立体构型，或者说是该化合物无绝对构型，比如可以是消旋体。
较佳地，所述如式4所示的化合物的制备方法中，所述氧化反应的氧化剂为三氧化硫吡啶络合物、2-碘酰基苯甲酸(IBX)、斯文(Swern)氧化法的氧化剂、自由基氧化方法的氧化剂、氯铬酸吡啶盐(PCC)和重铬酸吡啶盐(PDC)中的一种或多种。较佳地，所述氧化反应的氧化剂为2-碘酰基苯甲酸时，所述氧化反应还添加溶剂，所述氧化反应的溶剂为二甲基亚砜。
本发明中，所述氧化剂为斯文(Swern)氧化法的氧化剂时，所述氧化反应类型为Swern氧化反应。
较佳地，所述氧化反应类型为Swern氧化反应时，所述如式4所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，有机碱、活化剂和氧化剂作用下，将如式3所示的化合物进行Swern氧化反应制备得到如式4所示的化合物。
较佳地，所述Swern氧化反应的溶剂为卤代烷烃类溶剂。
较佳地，所述卤代烷烃类溶剂为二氯甲烷。
较佳地，所述Swern氧化反应的溶剂与所述如式3所示化合物的体积质量比为1.0mL/g～20mL/g；更佳地为2mL/g～8mL/g，例如3.0mL/g～5.0mL/g。较佳地，所述Swern氧化反应的氧化剂为二甲基亚砜。
较佳地，所述Swern氧化反应的氧化剂与所述如式3所示化合物的摩尔比值为1～20；更佳地为2～10，例如3。
较佳地，所述Swern氧化反应的活化剂为三氧化硫吡啶络合物。
较佳地，所述Swern氧化反应的活化剂与所述如式3所示化合物的摩尔比值为1～6；更佳地为1.5～4.0，例如2.0。
较佳地，所述Swern氧化反应的有机碱是二异丙基乙胺和/或三乙胺。
较佳地，所述Swern氧化反应的有机碱与所述如式3所示化合物的摩尔比值为1～10；更佳地为4～6，例如5.0。
较佳地，所述Swern氧化反应的温度为-10℃～30℃；更佳地为0℃～10℃。
所述的如式4所示的化合物的制备方法中，所述的氧化反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR)进行监控，一般以如式3所示的化合物消失时作为反应终点，所述的Swern氧化反应的时间较佳地为0.2～24小时。
在所述的Swern氧化反应结束后，较佳地，所述的如式4所示的化合物的制备方法还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为 本领域此类反应后处理常规的方法和条件，较佳地包括：两相萃取、柱色谱纯化和重结晶纯化中的一种或多种。较佳地，所述两相萃取包括如下步骤：萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩。较佳地，所述萃取的萃取剂为酯类溶剂。较佳地，所述酯类溶剂为乙酸乙酯。较佳地，所述洗涤为依次用柠檬酸水溶液和水进行洗涤。较佳地，所述干燥的干燥剂为无水硫酸钠。
较佳地，所述如式4所示的化合物的制备方法，还进一步包括如下步骤：溶剂中，手性催化剂、氧化剂、共氧化剂作用下，将如式2所示的化合物通过Sharpless不对称双羟基化反应，制得所述如式3所示化合物；其中，R1为卤素或1,2,4-三唑基；R2为氢或甲基；
较佳地，所述Sharpless不对称双羟基化反应的手性催化剂为二氢奎宁(DHQ)和/或二氢奎尼丁(DHQD)的手性配体衍生物。所述手性配体衍生物为本领域此类反应常规所用的此类手性催化剂的手性配体衍生物。
较佳地，所述二氢奎宁(DHQ)的手性配体衍生物为氢化奎宁-1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚，即(DHQ)2-PHAL，或者为氢化奎宁(蒽醌-1,4-二基)二醚，即(DHQ)2-AQN。较佳地，所述二氢奎尼丁(DHQD)的手性配体衍生物为氢化奎尼定1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚，即(DHQD)2-PHAL，或者为氢化奎尼丁(蒽醌-1,4-二基)二醚，即(DHQD)2-AQN。
较佳地，所述Sharpless不对称双羟基化反应的手性催化剂与所述如式2所示化合物的摩尔比值为0.005～0.1；更佳地为0.001～0.05。
较佳地，所述Sharpless不对称双羟基化反应的氧化剂为二水合锇酸钾(化学式为K2OsO2(OH)4或K2OsO4·2(H2O))和/或OsO4。
较佳地，所述Sharpless不对称双羟基化反应的氧化剂与所述如式2所 示化合物的摩尔比值为0.0001～0.05；更佳地为0.0005～0.01。
较佳地，所述Sharpless不对称双羟基化反应的共氧化剂为铁氰化钾、N-甲基吗啉N-氧化物(NMO)、次氯酸钠、亚氯酸钠、过氧化氢和叔丁基过氧化氢中的一种或多种。
较佳地，所述Sharpless不对称双羟基化反应的共氧化剂与所述如式2所示化合物的摩尔比值为1～6；更佳地为1～4，例如3。
较佳地，所述Sharpless不对称双羟基化反应的手性催化剂、氧化剂和共氧化剂是市售二羟化混合物试剂，称为AD-mix，有AD-mixα(含(DHQ)2-PHAL)和AD-mixβ(含(DHQD)2-PHAL)两种。
较佳地，所述Sharpless不对称双羟基化反应还添加辅助试剂，如碳酸钾和/或甲磺酰胺。
较佳地，所述Sharpless不对称双羟基化反应的辅助试剂与所述如式2所示化合物的摩尔比值为0.5～6；更佳地为1～5，例如4。较佳地，所述Sharpless不对称双羟基化反应的辅助试剂为碳酸钾和甲磺酰胺时，所述碳酸钾和甲磺酰胺的摩尔比值为1～3。
较佳地，所述Sharpless不对称双羟基化反应的溶剂为水和醇类溶剂的混合溶剂。较佳地，所述醇类溶剂为叔丁醇。
较佳地，所述Sharpless不对称双羟基化反应的溶剂与所述如式2所示化合物的体积质量比为2mL/g～80mL/g；更佳地为3mL/g～40mL/g，例如20mL/g。
较佳地，所述如式2所示化合物通过相应的酮和wittig试剂或格氏试剂反应制得。例如，所述如式2所示化合物通过相应的酮和wittig试剂反应制得，可参考文献[European Journal of Organic Chemistry 2006，4490-4499]中的方法。例如，所述如式2所示化合物通过相应的酮和格氏试剂反应制得可参考专利WO2011144653A1中的方法。
较佳地，所述Sharpless不对称双羟基化反应的温度为-10℃～50℃；更佳地为10～35℃。
所述的如式4所示的化合物的制备方法中，所述的Sharpless不对称双羟基化反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR)进行监控，一般以如式2所示的化合物消失时作为反应终点，所述的Sharpless不对称双羟基化反应的时间较佳地为4～72小时，例如40小时。
所述的如式4所示的化合物的制备方法，在所述的Sharpless不对称双羟基化反应结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，较佳地包括：两相萃取、柱色谱纯化和重结晶中的一种或多种。较佳地，所述的两相萃取的方法包括如下步骤：萃取、洗涤、干燥、浓缩。所述的萃取的萃取剂较佳地为酯类溶剂和/或亚硫酸钠水溶液。较佳地，所述亚硫酸钠水溶液为30wt％亚硫酸钠水溶液。较佳地，所述的萃取的萃取剂为酯类溶剂和亚硫酸钠水溶液时，所述酯类溶剂和所述亚硫酸钠水溶液的体积比为1:1～1:1.5。较佳地，所述洗涤为用水和/或饱和食盐水洗涤。较佳地，所述干燥的干燥剂为无水硫酸钠。
较佳地，所述如式4所示的化合物的制备方法，还可进一步包括如下步骤：碱作用下，将R1为卤素、R2为氢或甲基的如式3所示的化合物与1,2,4-三唑进行取代反应，相应制得R1为1,2,4-三唑基、R2为氢或甲基的所述如式3所示的化合物。
较佳地，所述取代反应中，所述卤素为氯或溴。
较佳地，所述取代反应中，所述碱为有机碱和/或无机碱。较佳地，所述无机碱为氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠和碳酸锶中的一种或多种。所述有机碱一般是位阻大的有机碱，较佳地为二异丙基乙基胺。
较佳地，所述取代反应的碱与所述R1为卤素、R2为氢的如式3所示的化合物的的摩尔比值为1～6；更佳地为1～3。
较佳地，所述取代反应的溶剂与所述R1为卤素、R2为氢的如式3所示 的化合物的体积质量比为2mL/g～80mL/g；更佳地为3mL/g～40mL/g。
较佳地，所述取代反应的溶剂为醚类溶剂、腈类溶剂、芳香烃类溶剂、酯类溶剂、卤代烃类溶剂和水中的一种或多种。较佳地，所述醚类溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环和甲基叔丁醚中的一种或多种。较佳地，所述卤代烃类溶剂为二氯甲烷。较佳地，所述酯类溶剂为乙酸乙酯。较佳地，所述芳香烃类溶剂为甲苯。较佳地，所述腈类溶剂为乙腈。
较佳地，所述取代反应的温度为-10℃～100℃；更佳地为0℃～60℃。
所述的如式4所示的化合物的制备方法中，所述的取代反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR)进行监控，一般以如式4所示的化合物消失时作为反应终点，所述的取代反应的时间较佳地为0.5～24小时。
所述的如式4所示的化合物的制备方法，在所述的取代反应结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，较佳地包括：两相萃取、重结晶和柱色谱纯化中的一种或多种。
本发明还提供一种如式3所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，手性催化剂、氧化剂、共氧化剂作用下，将如式2所示的化合物通过Sharpless不对称双羟基化反应，制得如式3所示化合物；其中，R1为卤素或1,2,4-三唑基；R2为氢或甲基；
所述Sharpless不对称双羟基化反应的条件同上所述。
本发明还提供了一种艾氟康唑的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，还原剂的作用下，将如式4所示的化合物与如式B所示的化合物进行还原胺 化反应，即可；其中，R1为1,2,4-三唑基；R2为甲基；
较佳地，所述还原胺化反应在无水条件下进行。较佳地，所述无水条件是通过添加分子筛和/或氮气气氛实现。
较佳地，所述还原胺化反应的溶剂为卤代烷烃类溶剂。较佳地，所述卤代烷烃类溶剂为二氯甲烷和/或1,2-二氯乙烷。
较佳地，所述还原胺化反应的溶剂与所述如式4所示的化合物的体积质量比为2mL/g～80mL/g；更佳地为3mL/g～40mL/g，例如9.3mL/g。
较佳地，所述还原胺化反应的还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、三乙基硅烷和硼烷络合物中的一种或多种。
较佳地，所述还原胺化反应的还原剂与所述如式4所示的化合物的摩尔比值为1.0～3.0；更佳地为1.0～2.0，例如1.5。
较佳地，所述如式B所示的化合物与如式4所示的化合物的摩尔比值为1.0～2.0；更佳地为1.0～1.2。
较佳地，所述还原胺化反应的温度为-10℃～50℃；更佳地为-5℃～30℃。
所述的艾氟康唑的制备方法中，所述的还原胺化反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR)进行监控，一般以如式4所示的化合物消失时作为反应终点，所述的还原胺化反应的时间较佳地为0.5～24小时，例如18小时。
所述的艾氟康唑的制备方法，在所述的还原胺化反应结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，较佳地包括：两相萃取、柱色谱纯化和重结 晶中的一种或多种。较佳地，所述两相萃取包括如下步骤：萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩。较佳地，所述的两相为水相和有机相。较佳地，所述的水相通过添加氢氧化钠水溶液实现。较佳地，所述氢氧化钠水溶液摩尔浓度为2N～4N。较佳地，所述水相与所述有机相体积比为1:3～1:5。较佳地，所述洗涤用水洗涤。较佳地，所述干燥的干燥剂为无水硫酸钠。
较佳地，所述如式4所示的化合物的制备方法同前所述。
本发明还提供了一种如式4所示化合物的艾氟康唑中间体；其中，R1为1,2,4-三唑基；R2为甲基；
本发明还提供了一种如式5所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，将如式4所示化合物与甲基卤化镁或甲基锂进行加成反应，即可；其中，R1为1,2,4-三唑基；R2为氢；
较佳地，所述加成反应的溶剂为醚类溶剂。较佳地，所述醚类溶剂为四氢呋喃、甲叔醚、乙醚和2-甲基四氢呋喃中的一种或多种。
较佳地，所述加成反应的溶剂与所述如式4所示的化合物的体积质量比为2mL/g～60mL/g；更佳地为3mL/g～30mL/g，例如4.3mL/g。
较佳地，所述甲基卤化镁为甲基溴化镁。
较佳地，所述加成反应的甲基卤化镁与所述如式4所示的化合物的摩尔比值为1～5；更佳地为1～2.5，例如2.4。
较佳地，所述加成反应的温度为-100℃～20℃；更佳地为-80℃～10℃，例如-80℃～-70℃。所述的如式5所示的化合物的制备方法中，所述的加成反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR)进行监控，一般以如式4所示的化合物消失时作为反应终点，所述的加成反应的时间较佳地为0.5～3.0小时。
所述的如式5所示的化合物的制备方法，在所述的加成反应结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，较佳地包括：两相萃取、柱色谱纯化和重结晶中的一种或多种。较佳地，所述两相萃取的方法包括如下步骤：萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩。较佳地，所述萃取的两相分别为水相和有机相。较佳地，所述有机相为反应溶剂相和/或乙酸乙酯。较佳地，所述水相通过添加氯化铵水溶液实现。较佳地，所述氯化铵水溶液为饱和氯化铵水溶液。较佳地，所述水相和有机相的体积比为1:2。较佳地，所述干燥的干燥剂为无水硫酸钠。
较佳地，所述如式4所示的化合物的制备方法同前所述。
本发明的如式5所示的化合物，还可进一步用于制备如式A所示的化合物。所述的如式A所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，有机碱的作用下，将如式5所示的化合物与磺酰化试剂进行酯化反应，然后在无机碱的作用下进行成环反应，制得所述的如式A所示的化合物；所述的R1为1,2,4-三唑基；
较佳地，所述的酯化反应的溶剂为芳香烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、卤代烷烃类溶剂和水中的一种或多种。较佳地，所述的芳香烃类溶剂为甲苯。 较佳地，所述的醚类溶剂为甲基叔丁醚和/或四氢呋喃。较佳地，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯和/或乙酸异丙酯。较佳地，所述的卤代烷烃类溶剂为二氯甲烷。
较佳地，所述酯化反应中，所述溶剂与所述如式5所示的化合物的体积质量比为2mL/g～80mL/g；更佳地为4mL/g～40mL/g。
较佳地，所述酯化反应中，所述的有机碱为三乙胺。
较佳地，所述酯化反应中，所述有机碱与所述如式5所示的化合物的的摩尔比值为1～30；更佳地为2.5～15。
较佳地，所述酯化反应中，所述的磺酰化试剂为苯磺酰氯、甲磺酰氯和取代苯磺酰氯中的一种或多种。较佳地，所述的取代苯磺酰氯为对甲苯磺酰氯、对氯苯磺酰氯和对溴苯磺酰氯中的一种或多种。
较佳地，所述酯化反应中，所述磺酰化试剂与所述如式5所示的化合物的摩尔比值为1～4；更佳地为1～1.5。
较佳地，所述成环反应中，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种。
较佳地，所述成环反应中，所述无机碱与所述如式5所示的化合物的摩尔比值为1～30；更佳地为1.25～15。
较佳地，所述酯化反应中，还添加相转移催化剂。较佳地，所述相转移催化剂为四级铵盐。较佳地，所述四级铵盐中的负离子为氯负离子，溴负离子，碘负离子或硫酸氢根负离子。较佳地，所述四级铵盐中的四个烃基可以相同，也可以不同。较佳地，所述四级铵盐中的烃基各自独立地为取代或未取代的1～10个碳的烷基，或者为取代或未取代的6～12个碳的芳基。较佳地，所述未取代的1～10个碳的烷基为丁基。较佳地，所述四级铵盐为四丁基溴化胺。
较佳地，所述相转移催化剂与所述如式5所示的化合物的的摩尔比值为0.005～0.5；更佳地为0.01～0.2，例如0.1。
较佳地，所述酯化反应的温度为-10℃～80℃；更佳地为0℃～40℃。
较佳地，所述成环反应的温度为-10℃～80℃；更佳地为10℃～40℃。
所述的如式A所示的化合物的制备方法中，所述的酯化反应和所述的成环反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR)进行监控，一般以如式5所示的化合物消失时作为反应终点，所述的酯化反应的时间较佳地为0.1～12小时。所述的成环反应的时间较佳地为0.1～20小时。
所述的如式A所示的化合物的制备方法，在所述的酯化反应结束后，较佳地，不进行后处理，直接进行所述的成环反应。
所述的如式A所示的化合物的制备方法，在所述的成环反应结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，较佳地包括：两相萃取、柱色谱纯化和重结晶中的一种或多种。较佳地，所述两相萃取的方法包括萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩的步骤。较佳地，所述的萃取的萃取剂为酯类溶剂和/或饱和氯化铵水溶液。较佳地，所述酯类溶剂为乙酸乙酯。
所述的如式A所示的化合物还可通过如下式所示的开环反应制备艾氟康唑，制备方法的反应和条件参考专利WO9426734，WO2006059759和WO2012029836中记载的内容；
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1、本发明运用Sharpless不对称羟基化反应建立起手性四取代叔醇结构，该反应可以在室温下进行，易操作。现有技术中需要使用1.5当量的剧毒TMSCN试剂建立起手性中心，反应还得在低温-30℃进行，条件苛刻。
2、现有技术通过二级胺中间体B与环氧中间体A的反应制备艾氟康唑。该反应需在高温下长时间加热，而且需使用大大过量的二级胺中间体B。本发明通过还原胺化反应可以方便地建立起艾氟康唑中的三级胺结构，且仅使用略大于1当量的二级胺中间体B，在0℃到室温下进行即可。
3、本发明合成路线步骤少，易工业化应用。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-亚甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇(艾氟康唑)的制备
步骤1：(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2,3-二醇的制备。
向一个500毫升的反应瓶中加入水(94毫升)，铁氰化钾(39.5克，120毫摩尔)，碳酸钾(16.6克，120毫摩尔)，甲磺酰胺(3.80克，40毫摩尔)，二水锇酸钾(141.5毫克，0.4毫摩尔)，氢化奎尼定1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚(1.56克，2.0毫摩尔)，叔丁醇(94毫升)和1-(2-(2,4-二氟苯基)丁-2-烯基)-1H-1,2,4-三唑(9.41克，40毫摩尔)。整个混合物在室温下搅拌40小时。
反应体系中加入乙酸乙酯(40毫升)和30％亚硫酸钠水溶液(55毫升)。分出有机相待用；水相再用乙酸乙酯(40毫升)提取，分出有机相；合并有 机相，并用饱和氯化钠水溶液(20毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥。
过滤并浓缩滤液，粗品用硅胶柱纯化得产品(2R)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2,3-二醇6.14克。收率为57％。HPLC检测纯度：98.1％；[M+H]+(ESI+)＝270。
步骤2：(R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-酮的制备
向一个100毫升的反应瓶中加入(R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-1,2-二醇(2.42克，9毫摩尔)，二甲基亚砜(2.11克，27毫摩尔)，二异丙基乙胺(5.82克，45毫摩尔)，二氯甲烷(9毫升)。整个混合物冷却到-5℃，分批加入三氧化硫吡啶(2.86克，18毫摩尔)，保持反应温度在0℃。整个混合物在0℃下搅拌30分钟。
把反应合物倒入到6％碳酸氢钠水溶液中(9毫升)。分出有机相。水相用乙酸乙酯(2x 10毫升)提取；合并有机相，依次用20％柠檬酸水溶液(5毫升)，水(5毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥。
过滤并浓缩滤液，粗品用硅胶柱纯化得产品(R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-酮2.26克。收率为94％。HPLC检测纯度：98.3％；[M+H]+(ESI+)＝268。
步骤3：(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-亚甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇(艾氟康唑)的制备
在氮气保护下，向一个干燥的100毫升的反应瓶中加入(R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-酮(2.14克，8毫摩尔)，二氯甲烷(20毫升)，4-亚甲基哌啶(933毫克，9.6毫摩尔)和活化分子筛(2克)，冰醋酸(480毫克，8毫摩尔)。三乙酰氧基硼氢化钠(2.54克，12毫摩尔)分批加入，保持反应液温度在30℃以下。加完后整个反应混合物在室温搅拌18小时。
向反应体系中加入氢氧化钠水溶液(2.0N,6毫升)。整个混合物在室温搅拌60分钟。分出水相弃去，有机相用水(2x 10毫升)洗涤，取有机相， 用无水硫酸钠干燥。
过滤并浓缩滤液，粗品用硅胶柱纯化得产品(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-亚甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇(艾氟康唑)2.20克。收率为79％。HPLC检测纯度：99.1％；[M+H]+(ESI+)＝349。
实施例2：1-(((2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基环氧-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑(中间体A)的制备
步骤1：(R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-1,2-二醇的制备
向一个500毫升的反应瓶中加入水(66毫升)，铁氰化钾(29.6克，90毫摩尔)，碳酸钾(12.4克，90毫摩尔)，甲磺酰胺(2.85克，30毫摩尔)，二水锇酸钾(106毫克，0.3毫摩尔)，氢化奎尼定1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚(1.17克，1.5毫摩尔)，叔丁醇(66毫升)和1-(2-(2,4-二氟苯基)烯丙基)-1H-1,2,4-三唑(6.63克，30毫摩尔)。整个混合物在室温下搅拌24小时。
反应体系中加入乙酸乙酯(30毫升)和30％亚硫酸钠水溶液(45毫升)。分出有机相待用；水相再用乙酸乙酯(30毫升)提取，分出有机相；合并有机相，并用饱和氯化钠水溶液(15毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥。
过滤并浓缩滤液，粗品用硅胶柱纯化得产品(R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-1,2-二醇6.81克。收率为89％。HPLC检测纯度：98.5％；[M+H]+(ESI+)＝256。
步骤2：(R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙醛的制备
向一个100毫升的反应瓶中加入(R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-1,2-二醇(6.38克，25毫摩尔)，二甲基亚砜(5.86克，75毫摩尔)，二异丙基乙胺(16.2克，125毫摩尔)，二氯甲烷(25毫升)。整个混合物冷却到-5℃，分批加入三氧化硫吡啶(7.96克，50毫摩尔)，保持反应温度在 0℃。整个混合物在0℃下搅拌30分钟。
把反应合物倒入到6％碳酸氢钠水溶液中(25毫升)。分出有机相。水相用乙酸乙酯(2x 30毫升)提取；合并有机相，依次用20％柠檬酸水溶液(10毫升)，水(10毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥。
过滤并浓缩滤液，粗品用硅胶柱纯化得产品(R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙醛5.69克。收率为90％。HPLC检测纯度：98.3％；[M+H]+(ESI+)＝254。
步骤3：(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2,3-二醇的制备
在氮气保护下，向一个200毫升的反应瓶中加入(R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙醛(4.56克，18毫摩尔)，无水四氢呋喃(20毫升)。整个溶液降温到-78℃，甲基溴化镁四氢呋喃溶液(1.0M,43.2毫升，43.2毫摩尔)慢慢加入同时保持反应液温度在-70℃以下。整个混合物在-70℃以下搅拌30分钟。
向反应体系中加入饱和氯化铵水溶液(20毫升)。整个混合物升温到室温并加入乙酸乙酯(20毫升)然后搅拌30分钟。分出有机相待用，水相用乙酸乙酯(2x 20毫升)提取，分出有机相；合并有机相，用水(20毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥。
过滤并浓缩滤液，粗品用硅胶柱纯化得产品(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2,3-二醇3.63克。收率为75％。HPLC检测纯度：97.3％；[M+H]+(ESI+)＝270。
步骤4：1-(((2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基环氧-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑的制备
在氮气保护下，向一个200毫升的反应瓶中加入(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2,3-二醇(1.08克，4毫摩尔)，四氢呋喃(20毫升)和三乙胺(1.01克，10毫摩尔)。整个溶液降温到0℃，甲磺酰氯(687.3毫克，6.0毫摩尔)慢慢加入同时保持反应液温度在5℃以下。整个混合物在 0-5℃搅拌30分钟。
向反应体系中加入氢氧化锂水溶液(2.0N,5毫升)和四丁基溴化胺(0.13克，0.4毫摩尔)。整个混合物升温到室温并在室温搅拌18小时。反应体系中加入饱和氯化铵水溶液(10毫升)和乙酸乙酯(20毫升)然后搅拌30分钟。分出有机相待用，水相用乙酸乙酯(2x 10毫升)提取，分出有机相；合并有机相，用水(2x 10毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥。
过滤并浓缩滤液，粗品用硅胶柱纯化得产品1-(((2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基环氧-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑834毫克。收率为83％。HPLC检测纯度：98.8％；[M+H]+(ESI+)＝252。