艾氟康唑及其中间体的制备方法、其中间体与流程

技术特征：

1.一种如式4所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：氧化剂作用下，将如式3所示的化合物进行氧化反应制备得到如式4所示的化合物；其中，R¹为卤素或1,2,4-三唑基；R²为氢或甲基；

2.如权利要求1所述的如式4所示的化合物的制备方法，其特征在于：

所述如式4所示的化合物的制备方法中，所述氧化反应的氧化剂为三氧化硫吡啶络合物、2-碘酰基苯甲酸、斯文氧化法的氧化剂、自由基氧化方法的氧化剂、氯铬酸吡啶盐和重铬酸吡啶盐中的一种或多种；所述氧化剂为斯文氧化法的氧化剂时，所述氧化反应类型为Swern氧化反应。

3.如权利要求2所述的如式4所示的化合物的制备方法，其特征在于：所述氧化反应类型为Swern氧化反应时，所述如式4所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，有机碱、活化剂和氧化剂作用下，将如式3所示的化合物进行Swern氧化反应制备得到如式4所示的化合物。

4.如权利要求3所述的如式4所示的化合物的制备方法，其特征在于：

所述Swern氧化反应的溶剂为卤代烷烃类溶剂；

和/或，所述Swern氧化反应的溶剂与所述如式3所示化合物的体积质量比为1.0mL/g～20mL/g；

和/或，所述Swern氧化反应的氧化剂为二甲基亚砜；

和/或，所述Swern氧化反应的氧化剂与所述如式3所示化合物的摩尔比值为1～20；

和/或，所述Swern氧化反应的活化剂为三氧化硫吡啶络合物；

和/或，所述Swern氧化反应的活化剂与所述如式3所示化合物的摩尔比值为1～6；

和/或，所述Swern氧化反应的有机碱是二异丙基乙胺和/或三乙胺；

和/或，所述Swern氧化反应的有机碱与所述如式3所示化合物的摩尔比值为1～10；

和/或，所述Swern氧化反应的温度为-10℃～30℃；

和/或，所述的Swern氧化反应的时间为0.2～24小时；

和/或，在所述的Swern氧化反应结束后，所述的如式4所示的化合物的制备方法还进一步包含后处理的操作；所述的后处理的方法包括：两相萃取、柱色谱纯化和重结晶纯化中的一种或多种。

5.如权利要求1所述的如式4所示的化合物的制备方法，其特征在于：还进一步包括如下步骤：溶剂中，手性催化剂、氧化剂、共氧化剂作用下，将如式2所示的化合物通过Sharpless不对称双羟基化反应，制得所述如式3所示化合物；

较佳地，所述Sharpless不对称双羟基化反应的手性催化剂为二氢奎宁和/或二氢奎尼丁的手性配体衍生物；所述二氢奎宁的手性配体衍生物为氢化奎宁-1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚，或者为氢化奎宁(蒽醌-1,4-二基)二醚；所述二氢奎尼丁的手性配体衍生物为氢化奎尼定1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚，或者为氢化奎尼丁(蒽醌-1,4-二基)二醚；和/或，所述Sharpless不对称双羟基化反应的手性催化剂与所述如式2所示化合物的摩尔比值为0.005～0.1；和/或，所述Sharpless不对称双羟基化反应的氧化剂为二水合锇酸钾和/或OsO₄；和/或，所述Sharpless不对称双羟基化反应的氧化剂与所述如式2所示化合物的摩尔比值为0.0001～0.05；和/或，所述Sharpless不对称双羟基化反应的共氧化剂为铁氰化钾、N-甲基吗啉N-氧化物、次氯酸钠、亚氯酸钠、过氧化氢和 叔丁基过氧化氢中的一种或多种；和/或，所述Sharpless不对称双羟基化反应的共氧化剂与所述如式2所示化合物的摩尔比值为1～6；和/或，所述Sharpless不对称双羟基化反应还添加辅助试剂，所述的辅助试剂为碳酸钾和/或甲磺酰胺；所述Sharpless不对称双羟基化反应的辅助试剂与所述如式2所示化合物的摩尔比值为0.5～6；和/或，所述Sharpless不对称双羟基化反应的溶剂为水和醇类溶剂的混合溶剂；和/或，所述Sharpless不对称双羟基化反应的溶剂与所述如式2所示化合物的体积质量比为2mL/g～80mL/g；和/或，所述如式2所示化合物通过相应的酮和wittig试剂或格氏试剂反应制得；和/或，所述Sharpless不对称双羟基化反应的温度为-10℃～50℃；和/或，所述的Sharpless不对称双羟基化反应的时间为4～72小时；和/或，所述的如式4所示的化合物的制备方法，在所述的Sharpless不对称双羟基化反应结束后，还进一步包含后处理的操作；所述的后处理的方法包括：两相萃取、柱色谱纯化和重结晶中的一种或多种。

6.一种艾氟康唑的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：溶剂中，还原剂的作用下，将如式4所示的化合物与如式B所示的化合物进行还原胺化反应，即可；其中，R¹为1,2,4-三唑基；R²为甲基；

7.如权利要求6所述艾氟康唑的制备方法，其特征在于：

所述还原胺化反应在无水条件下进行；

和/或，所述还原胺化反应的溶剂为卤代烷烃类溶剂；

和/或，所述还原胺化反应的溶剂与所述如式4所示的化合物的体积质量比为2mL/g～80mL/g；

和/或，所述还原胺化反应的还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、三乙基硅烷和硼烷络合物中的一种或多种；

和/或，所述还原胺化反应的还原剂与所述如式4所示的化合物的摩尔比值为1.0～3.0；

和/或，所述如式B所示的化合物与如式4所示的化合物的摩尔比值为1.0～2.0；

和/或，所述还原胺化反应的温度为-10℃～50℃；

和/或，所述的还原胺化反应的时间为0.5～24小时；

和/或，所述艾氟康唑的制备方法，在所述的还原胺化反应结束后，还进一步包含后处理的操作；所述的后处理的方法包括：两相萃取、柱色谱纯化和重结晶中的一种或多种；

和/或，所述如式4所示的化合物的制备方法同权利要求1～4中任一项所述。

8.一种如式4所示的化合物；其中，R¹为1,2,4-三唑基；R²为甲基；

9.一种如式5所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：溶剂中，将如式4所示化合物与甲基卤化镁或甲基锂进行加成反应，即可；其中，R¹为1,2,4-三唑基；R²为氢；

10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于：

所述加成反应的溶剂为醚类溶剂；

和/或，所述加成反应的溶剂与所述如式4所示的化合物的体积质量比为2mL/g～60mL/g；

和/或，所述甲基卤化镁为甲基溴化镁；

和/或，所述加成反应的甲基卤化镁与所述如式4所示的化合物的摩尔比值为1～5；

和/或，所述加成反应的温度为-100℃～20℃；

和/或，所述的加成反应的时间为0.5～3.0小时；

和/或，所述的如式5所示的化合物的制备方法，在所述的加成反应结束后，还进一步包含后处理的操作；所述的后处理的方法和条件包括：两相萃取、柱色谱纯化和重结晶中的一种或多种；

和/或，所述如式4所示的化合物的制备方法同权利要求1～4中任一项所述。