制备金合欢基丙酮的方法与流程

本发明涉及制备金合欢基丙酮的方法。

现有技术

制备金合欢基丙酮的方法是现有技术公知的。

在这里，多烯与乙酰乙酸甲酯在催化剂的存在下反应。作为反应产物形成的β-酮基酯进行脱羧基化以得到金合欢基丙酮。

所得的多烯酮衍生物是用于维生素和香水工业的合成中间体。

DE 69103175 T2描述了一种方法，其中1,3-丁二烯化合物与乙酰乙酸烷基酯在基于铑的催化剂存在下在水中反应，并进行脱羧基化。

EP 0034804 A2描述了一种在含钯催化剂的存在下制备饱和萜类酮的方法，特别是六氢金合欢基丙酮。

WO 2010/046199描述了一种制备在作为催化剂的铵盐存在下制备γ-δ-不饱和酮的方法。

US 4,621,165描述了一种方法，其中类异戊二烯化合物的混合物与乙酰乙酸甲酯在[RhCl(环辛-1,5-二烯)]₂、三苯基膦三磺酸三钠的存在下在水和甲醇的溶剂混合物中，作为水/醇混合物反应。这些混合物含有金合欢烯作为原料，但是大量的催化剂用于此反应。

US 4,460,786描述了一种方法，其中金合欢烯与乙酰乙酸乙酯在[RhCl(环辛-1,5-二烯)]₂、三苯基膦三磺酸三钠的存在下在水中反应。

已知的制备金合欢基丙酮的方法仍然需要改进，通常存在的缺点是需要大体积的反应器，反应时间长，而且以高成本使用大量的催化剂。

所以，本发明的目的是提供改进的制备金合欢基丙酮的方法，其中能避免上述缺点。尤其是，此方法应当能在短时间内制备大量金合欢基丙酮。此外，应当改进反应产率，并且应当能减少此反应所需的催化剂的量。另外，改进的方法应当能以便宜的方式和在较小尺寸的反应器中制备金合欢基丙酮。

发明概述

现在惊奇地发现，此目的能通过权利要求1的方法实现。

与常规方法相比，本发明制备金合欢基丙酮的方法是在溶剂/水混合物的存在下在分散下进行，特别是在功率输入为0.1-5000W/L的情况下进行。

所以，本发明提供一种制备通式(I)的酮基化合物的方法：

其中

R¹是氢或-C(O)OR³基团，其中R³是C₁-C₄烷基；

R²是C₁-C₄烷基；

X¹和X²都是氢，或一起是在与它们连接的碳原子之间的双键的第二个键；

X³和X⁴都是氢，或一起是在与它们连接的碳原子之间的双键的第二个键；

X⁵、X⁶、X⁷和X⁸各自是氢；

其中基团X⁵和X⁷、或者X⁶和X⁷、或者X⁷和X⁸的组合之一也可以是在与它们连接的碳原子之间的双键的第二个键，

以及它们的异构体和混合物，

其中

a)至少一种通式(II)的金合欢烯化合物

其中

X¹和X²一起是在与它们连接的碳原子之间的双键的第二个键；

X³和X⁴一起是在与它们连接的碳原子之间的双键的第二个键；

X⁵和X⁷一起是在与它们连接的碳原子之间的双键的第二个键，前提是X⁶是氢；或

X⁶和X⁷一起是在与它们连接的碳原子之间的双键的第二个键，前提是X⁵是氢，和

X⁸是氢；

与通式(III)的β-酮基酯

R²-CO-CH₂-R¹ (III)

其中

R¹是-C(O)OR³基团，其中R³是C₁-C₄烷基，

在催化剂和溶剂/水混合物的存在下进行反应，其中将反应混合物使用至少一个混合器按照大于10⁴的雷诺数进行分散，

从而得到式(I-a)的化合物，

其中

R¹是-C(O)OR³基团，其中R³是C₁-C₄烷基；

R²是C₁-C₄烷基；

X¹和X²一起是在与它们连接的碳原子之间的双键的第二个键；

X³和X⁴一起是在与它们连接的碳原子之间的双键的第二个键；

基团X⁵和X⁷、或者X⁶和X⁷、或者X⁷和X⁸一起的组合之一是在与它们连接的碳原子之间的双键的第二个键，并且其余基团X⁵、X⁶、X⁷和X⁸各自是氢；

以及它们的异构体和混合物；

b)在步骤a)中得到的反应混合物任选地进行脱羧基化以得到式(I-b)的化合物，

其中

R²是C₁-C₄烷基；

基团X⁵和X⁷、或者X⁶和X⁷、或者X⁷和X⁸一起的组合之一是在与它们连接的碳原子之间的双键的第二个键，并且其余基团X⁵、X⁶、X⁷和X⁸各自是氢；

以及它们的异构体和混合物；

c)在步骤b)中得到的反应混合物任选地进行氢化以得到式(I-c)的化合物：

其中R²是C₁-C₄烷基。

本发明还提供通过本发明方法获得的金合欢基丙酮用于制备维生素E、异植醇、脱氢异植醇、六氢金合欢基丙酮、四氢金合欢基丙酮的用途。

发明详述

为了本发明目的，术语“烷基”表示直链或支化的C₁-C₆烷基，特别优选C₁-C₄烷基。烷基特别是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基(2-甲基丙基)，仲丁基(1-甲基丙基)，叔丁基(1,1-二甲基乙基)，正戊基，或正己基。烷基尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基或异丁基，特别是甲基。

除非在下文中另有说明，在本发明中的术语"金合欢烯化合物"表示纯形式的α-金合欢烯(3,7,11-三甲基-1,3,6,10-十二碳四烯)，纯形式的β-金合欢烯(7,11-二甲基-3-亚甲基-1,6,10-十二碳三烯)，以及具有任何组成的α-金合欢烯和β-金合欢烯的混合物。术语金合欢烯化合物也表示α-金合欢烯的异构体的混合物，β-金合欢烯的异构体的混合物，或纯形式的α-金合欢烯或β-金合欢烯的异构体。α-金合欢烯有四种异构体，即：(3E,6E)-3,7,11-三甲基-1,3,6,10-十二碳四烯，(3Z,6Z)-3,7,11-三甲基-1,3,6,10-十二碳四烯，(3Z,6E)-3,7,11-三甲基-1,3,6,10-十二碳四烯，和(3E,6Z)-3,7,11-三甲基-1,3,6,10-十二碳四烯。β-金合欢烯有两种异构体，即：(6E)-7,11-二甲基-3-亚甲基-1,6,10-十二碳三烯，和(6Z)-7,11-二甲基-3-亚甲基-1,6,10-十二碳三烯。如果在下文中提到式(IIA)的β-金合欢烯，则表示仅仅一种异构体。

除非在下文中另有说明，在本发明中，术语“式(I-aA)的金合欢基丙酮”表示纯形式的6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮，纯形式的6,10,14-三甲基十五碳-6,9,13-三烯-2-酮，纯形式的10,14-二甲基-6-亚甲基十五碳-9,13-三烯-2-酮，以及具有任何组成的6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮、6,10,14-三甲基十五碳-6,9,13-三烯-2-酮和10,14-二甲基-6-亚甲基十五碳-9,13-三烯-2-酮的异构体的混合物。术语“式(I-aA)的金合欢基丙酮”也表示纯形式的6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮或其异构体的混合物，纯形式的6,10,14-三甲基十五碳-6,9,13-三烯-2-酮或其异构体的混合物，以及纯形式的10,14-二甲基-6-亚甲基十五碳-9,13-三烯-2-酮或其异构体的混合物。6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮有四种异构体，即：(5E,9E)-6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮(Ε,Ε-金合欢基丙酮)，(5Z,9Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮(Ζ,Ζ-金合欢基丙酮)，(5Z,9E)-6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮(Ζ,E-金合欢基丙酮)，和(5E,9Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮。6,10,14-三甲基十五碳-5,9,13-三烯-2-酮有四种异构体，即：(6E,9E)-6,10,14-三甲基十五碳-6,9,13-三烯-2-酮，(6Z,9Z)-6,10,14-三甲基十五碳-6,9,13-三烯-2-酮，(6E,9Z)-6,10,14-三甲基十五碳-6,9,13-三烯-2-酮，和(6Z,9E)-6,10,14-三甲基十五碳-6,9,13-三烯-2-酮。10,14-二甲基-6-亚甲基十五碳-9,13-三烯-2-酮有两种异构体，即：(9E)-10,14-二甲基-6-亚甲基十五碳-9,13-三烯-2-酮和(9Z)-10,14-二甲基-6-亚甲基十五碳-9,13-三烯-2-酮。

在本发明中除非另有说明，术语“反式”和“E”作为同义词使用，特别是作为"反-β-金合欢烯"和"β-E-金合欢烯"。

如果在下文中提到式(I-aA)或(I-aA1)的金合欢基丙酮，则表示仅仅一种异构体。

在本发明中，术语“通式(I)酮基化合物以及它们的异构体和混合物"表示通式(I)的酮基化合物，以及通式(I)化合物的异构体，以及通式(I)化合物及其异构体的混合物。

在本发明中，分散表示至少两种物质进行混合，它们在没有能量输入的情况下不能互相溶解或仅仅彼此微溶。在分散期间，一种物质(分散相)分布在另一种物质(连续相)中。在这种情况下，目的是产生乳液(液体/液体)。在两相之间的界面产生界面张力，并防止自发形成分散体。在分散期间输入的能量破坏了液滴，导致在相边界区域中的均化。这导致分散体的暂时稳定性。分散操作的目的是扩大相界面，从而例如能更快地进行化学反应。

在本发明中，混合器是转子-定子搅拌体系，选自以下的搅拌器/搅拌装置：横梁式搅拌器，网式搅拌器，桨式搅拌器，锚式搅拌器，螺旋搅拌器，MIG搅拌器，盘式搅拌器，螺旋桨搅拌器，叶轮搅拌器，半月式搅拌器，以及它们的组合。

本发明方法具有以下优点：

-分散所需的功率输入比常规方法更小，

-反应所需的催化剂的量比常规方法更小，

-时空产率比常规方法更高，

-在本发明方法中原料在乙醇/水混合物存在下的转化率比使用水的常规方法高两倍。

步骤a)

适用于步骤a)中的的金合欢烯化合物可以包括至少一种式(IIA)的β-金合欢烯化合物：

在一个优选实施方案中，式(II)的金合欢烯化合物包含至少70重量％的至少一种式(IIA)的β-金合欢烯化合物，特别是至少80重量％，非常特别优选至少90重量％，基于式(II)金合欢烯化合物的总重量计。

优选，β-金合欢烯化合物是β-E-金合欢烯((6E)-7,11-二甲基-3-亚甲基-1,6,10-十二碳三烯)。

在另一个优选实施方案中，在步骤a)中使用α-金合欢烯化合物和β-金合欢烯化合物的混合物。具有任何组成的α-金合欢烯化合物和β-金合欢烯化合物的混合物是合适的，优选β-E-金合欢烯。

适用于步骤a)的金合欢烯化合物也可以包含基本纯形式的至少一种α-金合欢烯化合物。在本发明中，“基本纯形式”表示在步骤a)中使用的金合欢烯化合物优选包含至少70重量％的通式(II)的α-金合欢烯化合物，特别优选至少80重量％，特别是至少90重量％，基于金合欢烯化合物的总重量计。

优选使用乙酰乙酸甲基酯或乙酰乙酸乙基酯作为在步骤a)中的通式(III)的β-酮基酯。

在步骤a)中的反应是在催化剂和溶剂/水混合物的存在下进行，其中反应混合物使用至少一个混合器按照大于10⁴的雷诺数进行分散。

合适的催化剂例如是在US 4,621,165或EP 0441708中所述的催化剂。

在一个优选实施方案中，催化剂是现场制备的。但是，如果需要的话，催化剂也可以通过常规方法单独制备并分离。为了在现场制备催化剂，至少一种元素周期表第9族过渡金属的化合物或配合物可以与水溶性膦反应。以此方式制备的催化剂通常能在反应条件下溶于水中。元素周期表第9族过渡金属的化合物或配合物优选是铑化合物或铑配合物。

合适的铑化合物或配合物例如是铑(I)、铑(II)和铑(III)的盐，例如氯化铑(III)，溴化铑(III)，硝酸铑(III)，硫酸铑(III)，铑(II)或铑(III)的氧化物，铑(II)或铑(III)的乙酸盐，铑(II)或铑(III)的羧酸盐，Rh(CH₃COCH₂COCH₃)₃,二羰基铑乙酰丙酮酸盐，[RhCl(环辛-1,5-二烯)]₂，[RhCl(CO)₂]₂和RhCl₃(C₂H₅NH₂)₃。优选使用[RhCl(环辛-1,5-二烯)]₂。

合适的膦化合物是以下物质的碱金属盐、碱土金属盐、铵盐或季铵盐：(对-磺化(sulfonate)苯基)二苯基膦；(间-磺化-对-甲基苯基)二(对-甲基苯基)膦；(间-磺化-对-甲氧基苯基)二(对-甲氧基苯基)膦；(间-磺化-对-氯苯基)二(对-氯苯基)膦；二(对-磺化苯基)苯基膦；二(间-磺化-对-甲基苯基)(对-甲基苯基)膦；二(间-磺化-对-甲氧基甲基)(对-甲氧基苯基)膦；二(间-磺化-对-氯苯基)(对-氯苯基)膦；三(对-磺化苯基)膦；三(间-磺化苯基)膦,三(间-磺化-对-甲基苯基)膦；三(间-磺化-对-甲氧基苯基)膦；三(间-磺化-对-甲氧基苯基)膦；三(间-磺化-对-氯苯基)膦；(邻-磺化-对-甲基苯基)(间-磺化-对-甲基)(间,间’-二磺化-对-甲基)膦；和(间-磺化苯基)(间-磺化-对-氯苯基)(间,间’-二磺化-对-氯苯基)膦。优选使用三(钠-间-磺化苯基)膦。

膦化合物和铑化合物或铑配合物通常按照约1:1至50:1的摩尔比使用，优选1:1至30:1，特别是1:1至25:1。

步骤a)通常在保护气体气氛下进行。

制备式(I-aA)的金合欢基丙酮的方法优选包括步骤a)和b)，

其中基团X⁵和X⁷、或者X⁶和X⁷、或者X⁷和X⁸一起的组合之一是在与它们连接的碳原子之间的双键的第二个键，并且其余基团X⁵、X⁶、X⁷和X⁸各自是氢，和它们的异构体和混合物。

制备式(I-bB)的六氢金合欢基丙酮(6,10,14-三甲基-2-十五烷酮)的方法优选包括步骤a)、b)和c)，

溶剂/水混合物中的溶剂是优选选自C₁-C₅链烷醇，特别是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔戊醇；C₂-C₆-二链烷醇，特别是单乙二醇和二甘醇；饱和环醚，特别是四氢呋喃(THF)和二烷；饱和的无环醚，例如甲基叔丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚、三甘醇二甲基醚；腈，例如乙腈；饱和酮，例如丙酮；饱和C₁-C₆单羧酸与C₁-C₆链烷醇形成的酯，例如乙酸甲基酯、乙酸乙基酯；饱和C₁-C₆单羧酸的C₁-C₆烷基酰胺和二-C₁-C₆烷基酰胺，例如二甲基甲酰胺；内酰胺，例如N-甲基吡咯烷酮，以及它们的混合物。

溶剂/水混合物存在的体积比率优选为1:5至5:1，特别优选2:1至1:2，非常特别优选1:1，在每种情况下作为纯物质计算。

一般而言，步骤a)是在碱的存在下进行。合适的碱是碱金属和碱土金属的氢氧化物，碱金属和碱土金属的碳酸氢盐，碱金属和碱土金属的碳酸盐，碱金属磷酸盐或C₁-C₆链烷醇的碱金属链烷醇酸盐。优选使用碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠或碳酸氢钾；碱金属磷酸盐，例如Na₃PO₄或K₃PO₄；或碱金属链烷醇酸盐，例如甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾或丁醇钾作为碱。

特别优选使用碳酸钠、碳酸钾和磷酸钠。非常特别优选使用碳酸钠。

在一个具体实施方案中，步骤a)是在碳酸钠的存在下进行。

在步骤a)中的分散操作优选在0.1-5000W/L的功率输入下进行，特别优选10-600W/L，非常特别优选20-100W/L。

在本发明中，所用搅拌器的功率输入是通过试验如下所述确定的，特别是如实施例E1和E2所示。

对于转子-定子搅拌体系：

在转子-定子搅拌体系的情况下，待搅拌体系的初始量包括一个或多个相，并且在绝热搅拌容器中设置密度，将转子-定子搅拌体系布置在搅拌容器中。检测待搅拌体系的初始温度，开启转子-定子搅拌体系，并且在通过将剪切力施加于待搅拌体系时的温度变化是随着搅拌时间t在转子-定子搅拌体系的旋转速度n下检测的。另外，检测搅拌体系的最终温度。使用测定的数据，计算在待搅拌体系中的特定功率输入。以下计算是例如使用水作为待搅拌体系进行的。

按照式1计算功率输入：

式1:P＝[(mW_横向*cpW_横向*△T)+(△mW*△H_横向)]/t，

其中P是体积比功率输入，单位是瓦特；mW_横向是平均水量，单位是kg；cpW_横向是水的平均热容，单位是kJ/(kg*K)；△T是水的初始温度和最终温度之差，单位是℃；△mW是水的初始量和最终量之差，单位是kg；△H_横向是水的平均蒸发热焓，单位是kJ/kg；t是搅拌时间，单位是秒。

使用在式1中确定的功率输入P，按照式2计算无因次牛顿功率指数Ne：

式2:Ne＝P/(ρW*n³*d₂⁵)，

其中P是体积-比功率输入，单位是瓦特；ρW是水的密度，单位是kg/m³；n是搅拌器的旋转速度，单位是s^-1；d₂是搅拌装置的直径，单位是m。

在搅拌器体系的湍流模式中，Ne数实际上是恒定的。无因次雷诺数是用下式3确定的。

式3:Re＝n*d₂²*(ρ/η),

其中n是搅拌器的旋转速度，单位是s^-1；d₂是搅拌装置的直径，单位是m；ρ是待搅拌体系的密度，单位是kg/m³；η是待搅拌体系的动态粘度，单位是Pa·s。

对于其中使用搅拌器的流动体系，可以假定在雷诺数大于1000的范围内的湍流。

使用下式4，将按照式1对于水确定的功率输入应用于具有特定密度的特定的待搅拌体系，由此确定比功率Ps：

式4:Ps/P＝Ne*(ρs*n³*d₂⁵)/P，

其中Ps是比功率，单位是瓦特；P是体积-比功率输入，单位是瓦特；Ne是无因次牛顿功率指数；ρs是待搅拌体系的比重，单位是kg/m³；d₂是搅拌装置的直径，单位是m。

对于具有搅拌装置的体系(搅拌器体系)：

搅拌装置可以例如是半月式搅拌器。在单位为min^-1的给定旋转速度n下，检测在反应产物中的力矩M，单位为Ncm^-1。

功率是按照下式5计算的：

式5:Ps＝M*2*pi*n，

其中Ps是比功率，单位是瓦特；M是力矩，单位是Ncm^-1；n是旋转速度，单位是min^-1。

单位为瓦特的体积-比功率输入是在待搅拌体系的体积基础上计算的。

在本发明中，搅拌特别是混合、内部混合、均化、分散、悬浮、乳化。

搅拌器优选也称为搅拌装置，其选自横梁式搅拌器、网式搅拌器、桨式搅拌器、锚式搅拌器、螺旋搅拌器、MIG搅拌器、盘式搅拌器、螺旋桨搅拌器、叶轮搅拌器、半月式搅拌器以及它们的组合。

在步骤a)中的分散操作优选使用搅拌器按照1-80m/s的圆周速度进行，优选1.8-30m/s。

在步骤a)中的分散操作优选在50-200℃的温度下进行，更优选60-150℃，特别优选70-120℃，非常特别优选80-100℃。

在常规方法中，在步骤a)中得到的式(I-a)化合物和它们的异构体和混合物可以从反应混合物分离。一般而言，在步骤a)中得到的反应混合物可以用于随后的反应，且不需要进一步提纯。

步骤b)

在第一个实施方案中，步骤b)包括使在步骤a)中得到的反应混合物在升高的温度下进行烷基脱羧基化或水解/脱羧基化。

在第二个实施方案中，步骤b)包括使式(I-a)化合物和它们的异构体和混合物在升高的温度下在溶剂/水混合物中进行烷基脱羧基化或水解/脱羧基化。合适的溶剂/水混合物是在步骤a)中提到的溶剂/水混合物。

步骤b)通常在盐的存在下进行。合适的盐包括碱金属和碱土金属的碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾；碱金属卤化物，例如氯化锂、碘化锂、氯化钠、溴化钠或碘化钠，氯化钾；碱土金属卤化物和碱金属磷酸盐，例如磷酸钠或磷酸钾。

步骤b)通常在50-250℃的温度下进行，优选100-200℃，特别是120-200℃。

可以有利地在高压釜中进行步骤b)。

在本发明方法的一个优选实施方案中，步骤a)和b)是在一个操作中进行(一步反应)，即没有分离式(I-a)化合物、它们的异构体和混合物。

步骤c)

合适的氢化催化剂是负载的钯催化剂。合适的载体包括许多材料，例如氧化铝，陶瓷载体材料或碳或石墨。用于这些催化剂的载体材料是本领域技术人员公知的，一般以细分形式使用，其可以任选地压制以得到粒料。特别优选使用碳作为载体材料，尤其是活性炭。也优选使用氧化铝作为载体材料。非常特别优选使用披钯碳(10％)。

氢化反应通常在溶剂中进行。合适的溶剂包括环醚，例如四氢呋喃(THF)或二烷，或链烷醇，例如甲醇或乙醇。

步骤c)通常在20-100℃的温度下进行。

此反应优选在高压釜中进行。氢化通常在0.5-20巴的氢气压力下进行，优选0.5-15巴，特别优选1-12巴。

关于多烯化合物的催化氢化反应方面的更多细节，可以参见EP34804。

本发明方法的一个具体实施方案是一种制备式(I-aA)的金合欢基丙酮及其异构体和混合物的方法，

其中

基团X⁵和X⁷、或者X⁶和X⁷、或者X⁷和X⁸一起的组合之一是在与它们连接的碳原子之间的双键的第二个键，并且其余基团X⁵、X⁶、X⁷和X⁸各自是氢，

其中此方法包括步骤a)和b)。

特别优选一种制备式(I-aA.1)的金合欢基丙酮及其异构体和混合物的方法，

此方法包括本发明方法的步骤a)和b)，其中在步骤a)中的式(II)金合欢烯化合物包含至少70重量％、优选至少80重量％、特别是至少90重量％的β-E-金合欢烯，并且通式(III)的β-酮基酯是乙酰乙酸甲基酯。

在另一个优选实施方案中，β-金合欢烯和α-金合欢烯的混合物用作步骤a)中的式(II)金合欢烯化合物，并且乙酰乙酸甲基酯用作通式(III)的β-酮基酯。此反应是在碳酸钠的存在下进行。

本发明方法的步骤a)和b)使得可以按照简单的方式和以工业规模有利地制备金合欢基丙酮，其是用于制备六氢金合欢基丙酮的重要中间体。

也特别优选的是制备式(I-bB.1)的六氢金合欢基丙酮(6,10,14-三甲基-2-十五烷酮)的方法，

此方法包括本发明方法的步骤a)、b)和c)，其中在步骤a)中的式(II)金合欢烯化合物是β-E-金合欢烯，并且通式(III)的β-酮基酯是乙酰乙酸甲基酯。在另一个优选实施方案中，在步骤a)中使用的式(II)金合欢烯化合物是β-金合欢烯和α-金合欢烯的混合物，通式(III)的β-酮基酯是乙酰乙酸甲基酯。

本发明方法的步骤a)、b)和c)使得可以按照简单的方式和以工业规模有利地制备六氢金合欢基丙酮，其是用于制备植醇和异植醇的重要中间体，进而用于制备维生素E。

附图说明和实施例

下面通过附图A1-C1和相关的实施例A1-E1说明本发明。

图A1显示根据现有技术方法的反应过程，其中使用甲醇和水的体积比率为3:1的溶剂混合物，在每种情况下作为纯物质计算，在500rpm的搅拌器速度和11W/L的功率输入下进行混合，

图A2显示根据现有技术方法的反应过程，其中使用甲醇和水的体积比率为1:3的溶剂混合物，在每种情况下作为纯物质计算，在500rpm的搅拌器速度和11W/L的功率输入下进行混合，

图A3显示根据现有技术方法的反应过程，其中使用甲醇和水的体积比率为1:3的溶剂混合物，在每种情况下作为纯物质计算，在20000rpm的搅拌器速度和662W/L的功率输入下进行混合，

图A4显示根据现有技术方法的反应过程，其中使用甲醇和水的体积比率为1:1的溶剂混合物，在每种情况下作为纯物质计算，在20000rpm的搅拌器速度和662W/L的功率输入下进行混合，

图B1显示本发明方法的反应过程，其中使用乙醇和水的体积比率为1:1的溶剂混合物，在500rpm的搅拌器速度和11W/L的功率输入下进行混合，

图B2显示本发明方法的反应过程，其中使用乙醇和水的体积比率为1:1的溶剂混合物，在每种情况下作为纯物质计算，在20000rpm的搅拌器速度和662W/L的功率输入下进行混合，

图B3显示本发明方法的反应过程，其中使用乙醇和水的体积比率为1:1的溶剂混合物，在500rpm的搅拌器速度和11W/L的功率输入下进行混合，并且使用金合欢烯异构体混合物作为原料，

图B4显示本发明方法的反应过程，其中使用乙醇和水的体积比率为1:1的溶剂混合物，在每种情况下作为纯物质计算，在20000rpm的搅拌器速度和662W/L的功率输入下进行混合，并且使用金合欢烯异构体混合物作为原料，

图C1显示其中使用水作为溶剂的方法的反应过程，在500rpm的搅拌器速度和11W/L的功率输入下进行混合。

图A1显示根据现有技术方法的反应过程，其中使用甲醇和水的体积比率为3:1的溶剂混合物，作为纯物质的体积比率计算，在500rpm的搅拌器速度和11W/L的功率输入下进行混合。x轴显示反应时间，单位是分钟。y轴显示反应混合物的相应组成，这由气相色谱分析的面积％表示，其中显示随着反应过程进行的特定单独检测值。三角形符号表示金合欢烯；正方形符号表示作为目标产物的(4E,8E)-2-乙酰基-5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯酸甲基酯(及其异构体)，也称为X；圆形符号表示金合欢基丙酮Y(及其异构体)；星形符号表示全部产物。

图A2显示根据现有技术方法的反应过程，其中使用甲醇和水的体积比率为1:3的溶剂混合物，作为纯物质的体积比率计算，在500rpm的搅拌器速度和11W/L的功率输入下进行混合。x轴显示反应时间，单位是分钟。y轴显示反应混合物的相应组成，这由气相色谱分析的面积％表示，其中显示随着反应过程进行的特定单独检测值。

三角形符号表示金合欢烯；正方形符号表示作为目标产物的(4E,8E)-2-乙酰基-5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯酸甲基酯(及其异构体)，也称为X；圆形符号表示金合欢基丙酮Y(及其异构体)；星形符号表示全部产物。

图A3显示根据现有技术方法的反应过程，其中使用甲醇和水的体积比率为1:3的溶剂混合物，作为纯物质的体积比率计算，在20000rpm的搅拌器速度和662W/L的功率输入下进行混合。

图A4显示根据现有技术方法的反应过程，其中使用甲醇和水的体积比率为1:1的溶剂混合物，作为纯物质的体积比率计算，在20000rpm的搅拌器速度和662W/L的功率输入下进行混合。x轴显示反应时间，单位是分钟。y轴显示反应混合物的相应组成，这由气相色谱分析的面积％表示，其中显示随着反应过程进行的特定单独检测值。

三角形符号表示金合欢烯；正方形符号表示作为目标产物的(4E,8E)-2-乙酰基-5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯酸甲基酯(及其异构体)，也称为X；圆形符号表示金合欢基丙酮Y(及其异构体)；星形符号表示全部产物。

图A1和A2显示根据现有技术的时间/转化率曲线。通过实施例A2和A3的比较表明，反应速率在较快混合(高的功率输入)的情况下没有显著增加。向目标产物的转化率在6小时反应时间之后小于40％，即使在高的功率输入情况下也是如此。

惊奇地发现，与现有技术(实施例A4)相比，当设定特定的溶剂/水比率(其中乙醇:水＝1:1)并随后在高的功率输入下进行混合时，反应速率显著提高(实施例B2)。

图B1显示本发明方法的反应过程，其中使用乙醇和水的体积比率为1:1的溶剂混合物，在500rpm的搅拌器速度和11W/L的功率输入下进行混合。x轴显示反应时间，单位是分钟。y轴显示反应混合物的相应组成，这由气相色谱分析的面积％表示，其中显示随着反应过程进行的特定单独检测值。

三角形符号表示金合欢烯；正方形符号表示作为目标产物的(4E,8E)-2-乙酰基-5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯酸甲基酯(及其异构体)，也称为X；圆形符号表示金合欢基丙酮Y(及其异构体)；星形符号表示全部产物。

图B2显示本发明方法的反应过程，其中使用乙醇和水的体积比率为1:1的溶剂混合物，在20000rpm的搅拌器速度和662W/L的功率输入下进行混合。x轴显示反应时间，单位是分钟。y轴显示反应混合物的相应组成，这由气相色谱分析的面积％表示，其中显示随着反应过程进行的特定单独检测值。

三角形符号表示金合欢烯；正方形符号表示作为目标产物的(4E,8E)-2-乙酰基-5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯酸甲基酯(及其异构体)，也称为X；圆形符号表示金合欢基丙酮Y(及其异构体)；星形符号表示全部产物。

图B3显示本发明方法在与图B1中相同条件下的反应过程，不同的是使用金合欢烯异构体混合物作为原料。与转化率相关并且处于y轴右侧上的那些值是作为目标产物的(4E,8E)-2-乙酰基-5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯酸甲基酯(及其异构体，正方形符号)、也称为X，金合欢基丙酮Y(及其异构体，圆形符号)，以及包括金合欢基丙酮Y(及其异构体)和X(及其异构体)的全部产物(星形符号)。另一方面，由三角形符号表示的金合欢烯显示于y轴的左侧上。

图B4显示本发明方法在与图B2中相同条件下的反应过程，不同的是使用金合欢烯异构体混合物作为原料。与转化率相关并且处于y轴右侧上的那些值是作为目标产物的(4E,8E)-2-乙酰基-5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯酸甲基酯(及其异构体，正方形符号)、也称为X，金合欢基丙酮Y(及其异构体，圆形符号)，以及包括金合欢基丙酮Y(及其异构体)和X(及其异构体)的全部产物(星形符号)。另一方面，由三角形符号表示的金合欢烯显示于y轴的左侧上。

图C1显示本发明方法的反应过程，其中使用水作为溶剂，体积比率为1:1，在500rpm的搅拌器速度和11W/L的功率输入下进行混合。x轴显示反应时间，单位是分钟。y轴显示反应混合物的相应组成，这由气相色谱分析的面积％表示，其中显示随着反应过程进行的特定单独检测值。

三角形符号表示金合欢烯；正方形符号表示作为目标产物的(4E,8E)-2-乙酰基-5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯酸甲基酯(及其异构体),也称为X；圆形符号表示金合欢基丙酮Y(及其异构体)；星形符号表示全部产物。

图C1显示根据现有技术的时间/转化率曲线，其中使用纯水作为溶剂。在这里，反应速率在相同的功率输入下是与在加入乙醇或甲醇时的实验相当的(C1与A2和B1比较)。

令人惊奇的是，特定的溶剂组合以及同时显著增加的功率输入(B2)，能使得反应速率显著增加，这对于经济可行的工艺而言是必要的。

以下实施例中的符号对应于相应的附图。以下路线1显示了本发明所有实施例中的β-E-金合欢烯(Bedoukian Res.，90％的β-E-金合欢烯，总共占所有金合欢烯异构体的>98％)与乙酰乙酸甲基酯的催化反应。在反应中形成的产物混合物包含由Y(及其异构体)表示的金合欢基丙酮(及其异构体)以及由X(及其异构体)表示的(4E,8E)-2-乙酰基-5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯酸甲基酯(及其异构体)。X和Y的总和表示在所有附图和实施例中的产物总量。

路线1:示意性地显示由Y表示的金合欢基丙酮(及其异构体)和由X表示的(4E,8E)-2-乙酰基-5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯酸甲基酯(及其异构体)，其是通过β-E-金合欢烯与乙酸乙酸甲基酯(AME)的催化反应形成的。

在实施例A1-C1中，将氯(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚体(0.07mmol；35mg)、三(3-磺化苯基)膦三钠水合物(1.1mmol；622mg)和碳酸钠(0.25mmol；26.8mg)在保护气体气氛下放入250ml玻璃烧瓶中。金合欢烯(反-β-金合欢烯或对应于表2的金合欢烯异构体混合物，68.9mmol；14.1g)、乙酸乙酸甲基酯(170mmol；19.7g)与水(HPLC级别)和乙醇或甲醇按照表2所示的比率混合。所用的物质如表1所示。将两相混合物在搅拌的同时在85℃的内部温度下加热24小时(500rpm,精密玻璃搅拌器，具有半月形状和7cm直径的Teflon搅拌器叶片；或在20000rpm下使用Ultra-Turrax；型号IKA T-25Digital)。相应的反应转化率是通过气相色谱分析在不同时间点检测的(从分散的混合物提取样品，并从有机相检测转化率)。气相色谱参数是：分离柱：60m*0.25mm HP5,1.0μm膜厚度，检测器：FID；载气：氢；温度程序：80℃，10分钟，20℃/分钟，250℃，30分钟；备注：从0.0至9.0分钟停止积分。t_R(金合欢烯)＝18.5–20分钟，t_R(AME)＝10.5–12.2分钟，t_R(X+异构体)＝29.0–32.5分钟，t_R(金合欢基丙酮Y+异构体)＝23.2–25.2分钟。

表1：在实施例A1-D1中所用的物质及其生产者数据汇总。no d.表示无数据。

表2：在实施例A1-C1中所用的用量比率、搅拌器旋转速度和功率输入的列表

*所有溶剂、体积和试剂的批料尺寸提高1.5倍。

实施例D1:

β-E-金合欢烯向六氢金合欢基丙酮的转化。

路线2:示意性地显示通过β-E-金合欢烯与乙酸乙酸甲基酯(AME)的催化反应形成六氢金合欢基丙酮：

将如实施例B2所述制备的反应出料(批料尺寸16.6mmol；3.39g的β-E-金合欢烯)冷却到室温。出料(黄色，两相)的有机相被分离，并且水相用甲苯(5ml)萃取。将有机相合并，并在减压下在70℃的温度下分离出溶剂。得到4.91g的黄色油。向其中加入水(HPLC级别，10ml)，并在20ml钢制高压釜中将混合物在搅拌的同时在180℃加热3小时。压力升高到22巴绝对压力。随后将高压釜冷却到室温，并排空。出料用甲苯(2x6ml)萃取，合并的有机相用硫酸镁干燥，并在减压下分离出溶剂。得到3.54g的黄色油。所得的油与THF(无水，20ml)和Pd/C(在活性炭上的钯(10％)，Alfa Aeser,350mg)混合。将混合物转移到60ml钢制高压釜中，并注射氢气(10巴)。将混合物在搅拌的同时在50℃下加热18小时。然后将高压釜冷却到室温并排空。反应出料(黑色悬浮液)进行过滤，并在减压下分离出溶剂。这得到3.50g的六氢金合欢基丙酮，是无色的油。

实施例E1:

在以下表3和4中，显示了对于转子-定子搅拌体系而言，如上所述用于检测功率输入的参数。

表3:用于检测所用转子-定子搅拌体系的功率输入的参数汇总(型号：IKA T-25Digital,Ultra-Turrax，20000rpm，用水进行)。

表4:用于检测转子-定子搅拌体系的功率输入的参数汇总

实施例E2

下面的表5显示用于确定使用半月式搅拌器的搅拌器体系的功率输入的参数。

表5:用于确定使用半月式搅拌器的搅拌器体系的功率输入的参数汇总。