本发明涉及用于制备1,3-苯并二氧杂环戊烯杂环化合物的新方法和用于该方法的中间体。该化合物可用作PDE4抑制剂。
发明背景
WO 2011/160632公开了可用作PDE4抑制剂的苯并二氧杂环戊烯和苯并二氧杂环庚烯杂环化合物以及制备其的适宜方法。
WO 2008/104175公开了可用作PDE4抑制剂的苯并二氧杂环戊烯和苯并二氧杂环庚烯杂环化合物以及制备其的适宜方法。
WO 2008/077404公开了可用作PDE4抑制剂的取代的苯乙酮以及制备其的适宜方法。
在新的药物候选物的开发中，高度期望获得用于制备药物候选物的替代方法，因为一些有效的小规模合成可能被证明难以扩大规模至生产规模量。而且，小规模合成可能涉及在生产规模水平不适用的试剂和溶剂。
因此，本发明的目的是提供用于制备WO 2011/160632中所公开类型的1,3-苯并二氧杂环戊烯杂环化合物的替代方法，所述替代方法能够提供关于一个或多个特征的优点，如反应步骤的数目、纯度、产率、易于纯化、方法经济性、起始材料和试剂的可获得性、安全性、可预测性等。
发明概述
本发明人发现，本文公开的替代方法通过减少反应步骤数(从先前的10个步骤减少至现在的4个步骤)、减少与物质合成有关的工作负荷、改善总体化学和体积产率以及简化生产方法(一些中间体不进行分离)，提供了优于已知方法的优点。
因此，本发明提供了用于制备1,3-苯并二氧杂环戊烯化合物、例如式(I)化合物的方法。
上述用于制备式(I)化合物的方法中所用的中间体和包括一个或多个上述步骤的制备所述中间体的方法也在本发明的范围内。
发明详述
第一方面，本发明涉及用于制备式(I)化合物的方法
其中R1选自CHF2和CF3，且Q选自氯、溴和氟。
在式(I)化合物中，R1通常是CHF2。Q通常选自氯、溴和氟，优选氯，其中Q优选是相同的。在一个实施方案中，两个Q均是氯。
定义
术语“C1-6-烷基”意指具有1至6个碳原子的饱和的直链或支链烃链，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基和异己基。在一些实施方案中，“C1-6-烷基”是C1-4-烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。相应地，“C1-3-烷基”包括甲基、乙基、丙基和异丙基。
术语“卤素”意指氟、氯、溴和碘之一。在一个实施方案中，术语“卤素”指氟或氯。在另一个实施方案中，术语“卤素”指氯。
术语“芳基”意指通过去除一个氢原子从芳香烃衍生的碳环芳香族环系。此外，芳基包括二、三和多环系统。优选的芳基部分的实施例包括苯基、萘基、茚基、二氢茚基、芴基和联苯基。除非另作说明，否则优选的“芳基”是苯基、萘基或二氢茚基，特别是苯基。
术语“芳基烷基”意指与烷基共价连接的如上文所定义的芳基基团，例如苄基。
制备方法
该方法通过依赖于廉价的起始材料、简化生产方法(由于一些中间体不进行分离)和减少的反应步骤数提供了优于已知方法的优点。而且，总产率改良2.5倍。
步骤(1)
用于制备式(I)化合物的方法包括式(IV)化合物的形成，其藉由以下获得：
使式(II)化合物
其中R2选自氢、C1-6-烷基和芳基烷基，R21选自氢、C(O)R22和C(O)OR22，且R22选自氢和C1-6-烷基；
与式(III)化合物
其中代表单键、双键或两个单键，且当代表双键或两个单键时，“＝＝”是单键；且当代表单键时，“＝＝”是双键；当代表双键时，R3代表氧且当代表单键或两个单键时，R3代表O-C1-6-烷基；
在酸催化剂的存在下反应以形成式(IV)化合物，
其中R2和R21如上文所定义。
酸催化剂通常呈硅酸盐矿物的形式。硅酸盐矿物通常选自蒙脱石K10、蒙脱石K30、蒙脱石KSF、沸石HSZ-341NHA、沸石HSZ-331NHA、沸石HSZ-350HUA和沸石HSZ-360HUA。在一个实施方案中，硅酸盐矿物选自蒙脱石K10和沸石HSZ-360HUA。在另一个实施方案中，硅酸盐矿物是蒙脱石K10。
式(III)化合物通常选自
其中R31代表C1-6-烷基。在一个实施方案中，式(III)化合物选自式(IIIa)和式(IIIb)的化合物，其中R31代表甲基。
硅酸盐矿物与式(II)化合物之间的比率可能对过滤时间有影响。因此，通常优选相对于式(II)化合物具有25％-w/w至500％-w/w的矿物的量。具体地讲，矿物的量应为至少50％-w/w至200％-w/w。
反应通常在甲苯、苯、2-甲基-THF(2-甲基-四氢呋喃)、EtOAc(乙酸乙酯)、二甲苯、庚烷、辛烷、氯苯和二氯苯中进行。在一个实施方案中，溶剂是甲苯。
反应通常在高于80℃的温度下进行以促进反应。因此，温度通常优选在80℃至200℃的范围内，例如在100℃至160℃的范围内，尤其是110℃。通常使反应进行4小时至96小时，例如24小时至72小时。
可通过本领域技术人员已知的方法(例如通过过滤)回收所得式(IV)化合物。
在本发明的一个实施方案中，式(II)化合物是其中R2选自氢或甲基且R21选自氢、COCH3或COOH的化合物。在另一个实施方案中，式(II)化合物是2,3-二羟基-4-甲氧基苯乙酮。
在本发明的一个实施方案中，式(III)化合物是四氢-4H-噻喃-4-酮。
在本发明的一个实施方案中，式(IV)化合物是其中R2是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基或苄基且R21选自氢、COCH3或COOH的化合物。在另一个实施方案中，式(IV)化合物是其中R2是甲基且R21是COCH3的化合物。
步骤(2a)和(2b)
反应步骤(2a)和(2b)以一锅式反应的方式实施，表明不分离中间体化合物(VI)。
在步骤(2a)中，将式(IV)的烯醇盐化合物与式(V)的吡啶化合物反应
其中Q如上文所定义且QX选自氯、溴、氟和碘，以形成式(VI)的中间体化合物
其中R2和Q如上文所定义；随后在步骤(2b)中去保护，其中使式(VI)的中间体化合物与式(VII)的化合物反应
其中R4和R5独立地代表C1-6-烷基，以形成式(VIII)化合物
其中Q如上文所定义。
吡啶偶联(即，步骤(2a))通常是在例如选自NMP(N-甲基吡咯烷酮)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMI(1,3-二甲基-2-咪唑烷酮)、DMSO(二甲基亚砜)、EtOAc(乙酸乙酯)、MeCN(乙腈)和THF(四氢呋喃)和其混合物的非质子极性溶剂中、在例如选自tert-BuONa(叔丁醇钠)、tert-BuOK(叔丁醇钾)、tert-BuOLi(叔丁醇锂)、K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、Et3N(三乙胺)和DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)的碱的存在下进行。在一个实施方案中，非质子溶剂选自DMF和NMP，反应在作为碱的tert-BuONa的存在下进行。在一个具体实施方案中，非质子溶剂是NMP且碱是tert-BuONa。
通常以相对于式(V)化合物的近似化学计量量使用碱，例如其中当量比率(碱)/(式V)为1:1至3:1，例如1.5:1至2:1，特别是1.7:1至1.9:1。
反应(2a)通常在高于0℃且低于15℃至20℃的温度下、例如在5℃至10℃的范围内进行。
在本发明的一个实施方案中，式(V)化合物是3,4,5-三氯吡啶。
步骤(2b)中的烷基去保护可使用例如选自NMP(N-甲基吡咯烷酮)、DMSO(二甲基亚砜)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)和其混合物的各种溶剂在例如选自K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、CsCO3、TEA(三乙醇胺)、tert-BuOLi(叔丁醇锂)和DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)的碱的存在下进行。在一个实施方案中，溶剂选自NMP、DMSO和DMF，反应在作为碱的K2CO3的存在下进行。在另一个实施方案中，溶剂是NMP且碱是K2CO3。
反应通常在50℃至120℃范围内的温度下(例如在70℃至100℃的范围内)进行。通常使反应进行2小时至36小时，例如5小时至24小时。
可使用式(VII)的各种试剂。在本发明的一个实施方案中，式(VII)化合物是其中R4和R5独立地选自甲基、叔丁基的化合物。在另一个实施方案中，式(VII)化合物是5-叔丁基-2-甲基苯硫酚。
可通过本领域技术人员已知的常规方法(例如通过水溶液后处理然后萃取、最后沉淀并过滤)回收所得式(VIII)化合物。
在本发明的一个实施方案中，式(VIII)化合物是其中Q选自氯、溴和氟的化合物。在另一个实施方案中，式(VIII)化合物是其中Q是氯的化合物。步骤(2c)
在步骤(2c)中，将式(VIII)化合物与N(Bu4)+OH-水溶液反应以形成式(IX)化合物
其中Q如上文所定义。
在添加N(Bu4)+OH-水溶液之前，可将粗品式(VIII)化合物溶解于例如THF、甲苯或EtOAc中。在本发明的一个实施方案中，将粗品式(VIII)化合物溶解于THF中。
通常将所得混合物加热至20℃至60℃的温度范围内(例如45℃)，且通常使反应进行0.5小时至5小时(例如1小时至2小时)，以确保盐形成。
所得产物通常通过以下方式进行沉淀来获得：首先将式(IX)的粗产物悬浮于MTBE(甲基-叔丁基醚)或庚烷、水和盐(NaCl)中，持续1小时至2小时；随后将混合物经1小时至24小时(例如1小时至4小时)的时间冷却至0℃至20℃(例如5℃)，以使TBA(四丁基铵)盐沉淀。
步骤(3)
式(XI)化合物可通过使所得式(IX)化合物与氢氯氟碳化物试剂R1-Cl(其中R1如上文所定义)反应进行烷基化而获得
其中R1和Q如上文所定义。
烷基化可使用各种可能的试剂之一来进行，例如在压力下的各种氢氯氟碳化物气体。在一个实施方案中，烷基化反应使用氯二氟甲烷在例如选自DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、DMI(1,3-二甲基-2-咪唑烷酮)、DMSO(二甲基亚砜)、EtOAc(乙酸乙酯)、MeCN(乙腈)和THF(四氢呋喃)和其混合物的非质子极性溶剂中进行。在一个优选实施方案中，非质子溶剂选自DMF和NMP。在一个具体实施方案中，使用氯二氟甲烷在DMF中进行反应。
反应通常在40℃至120℃的温度范围内(例如在50℃至70℃的范围内)进行。通常使反应进行直至完成。
所得式(XI)化合物可通过本领域技术人员已知的常规方法回收，例如通过水溶液后处理、随后沉淀并过滤。
步骤(4)
所得式(XI)化合物的氧化通过使所述式(XI)化合物与氧化试剂反应来进行，以形成式(I)化合物
其中R1和Q如上文所定义。
氧化试剂通常选自存在于AcOH(乙酸)中的PAA(过乙酸)和存在于甲酸或乙酸中的H2O2(aq)。在一个优选实施方案中，氧化试剂是存在于AcOH中的PAA。在一个实施方案中，所用PAA相对于(I)的量通常是3当量至6当量，尤其是4当量。氧化试剂通常经1小时至8小时的时间、例如3小时至5小时缓慢添加，同时保持温度在20℃至100℃的范围内，例如在25℃至50℃的范围内，尤其是在25℃至40℃的范围内。
反应通常在30℃至70℃范围内的温度下(例如35℃至45℃)进行，并搅拌3小时至24小时，例如14小时至18小时。
式(I)化合物的纯化
所得式(I)的粗产物可有利地通过结晶、沉淀、色谱等进行纯化。
在一个实施方案中，将所得式(I)的粗产物在水和EtOH(乙醇)的混合物中结晶，并通过过滤分离并干燥。
中间体
在另一方面，本发明涉及可用于制备式(I)化合物的中间体，其中R1选自CHF2和CF3，且Q选自氯、溴和氟。
在一个实施方案中，本发明涉及式(IV)的中间体化合物
其中R2选自氢、C1-6-烷基和芳基烷基，R21选自氢、C(O)R22和C(O)OR22，且R22选自氢和C1-6-烷基。在另一个实施方案中，R2代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基或苄基，且R21选自氢、COCH3或COOH。在另一个实施方案中，式(IV)的中间体化合物是1-(7-甲氧基螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4’-四氢噻喃]-4-基)乙酮。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(IX)化合物，
其中Q选自氯、溴和氟、优选氯，其中Q优选相同。在一个实施方案中，两个Q均是氯。在另一个实施方案中，式(IX)的中间体化合物是2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-四丁基铵氧离子基-2’,3’,5’,6’-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4’-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮。
实验
方法和试剂
所有使用的化学品和试剂可从Sigma Aldrich Chemicals获得。
HPLC：
实施例1
步骤(1)：1-(7-甲氧基螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4’-四氢噻喃]-4-基)乙酮的制备
向反应器中加入2,3-二羟基-4-甲氧基苯乙酮(1.0kg，5.49mol)、四氢-4H-噻喃-4-酮(0.62kg，5.34mol)和蒙脱石K10(0.5kg)，随后添加甲苯(12L)。通过将反应器套加热至150℃将悬浮液加热至回流，同时在冷凝器上装备Dean-Stark型设备以去除反应所形成的水。将回流再维持24小时至72小时或直至进程监控显示>25％转化率(基于2,3-二羟基-4-甲氧基苯乙酮与标题化合物在HPLC上％面积的比率)。通过热过滤(去除K10)反应混合物回收未反应的2,3-二羟基-4-甲氧基苯乙酮，滤饼用热甲苯洗涤三次(每次2L)并用热EtOAc(1L)洗涤一次。将合并的温热滤液在2小时至3小时期间内冷却至5℃以使未反应的2,3-二羟基-4-甲氧基苯乙酮沉淀并通过过滤收集。
将母液与水(2.67L)和27.7％-w/w NaOH(0.44kg)一起搅拌30分钟，使其分离30分钟。去除水相并将有机相与新鲜的水(2.67L)和27.7％-w/w NaOH(0.44kg)再次搅拌30分钟，使其分离30分钟，然后去除水相。将反应器套加热至65℃至75℃，在真空下尽可能地浓缩有机相。当蒸馏减缓时，添加EtOH(1.5L)且再次通过将反应器套加热至65℃至75℃在真空下尽可能地浓缩混合物。当蒸馏减缓时，将EtOH(2L)添加至所得浓浆中并加热至回流，形成澄清溶液。以能够维持回流的速度缓慢添加水(1.5L)，随后在10小时内缓慢冷却至5℃，产生标题化合物的悬浮液。通过过滤将产物分离并用水(0.38L)和EtOH(0.5L)的混合物洗涤，然后在真空中在40℃下干燥黄色固体状的标题化合物。以28％的产率得到标题化合物(0.44kg，1.57mol)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.30(d，J＝9.0Hz，1H)，6.75(d，J＝9.0Hz，1H)，3.88(s，3H)，2.90–2.78(m，4H)，2.49(s，3H)，2.30–2.22(m，2H)，2.21–2.14(m，2H)。
步骤(2a)和(2b)：2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-羟基-2’,3’,5’,6’-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮的制备
在适宜的反应器中放置1-(7-甲氧基螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4’-四氢噻喃]-4-基)乙酮(1.00kg，3.57mol)和3,4,5-三氯吡啶(1.04kg，5.70mol)，随后添加NMP(2.5kg)。将溶液搅拌并冷却至-5℃。在单独容器中制备tert-BuONa(1.03kg，10.7mol)在NMP(2.5kg)中的溶液，将其缓慢抽吸至反应器中，同时在添加期间保持温度低于15℃。
完成添加后，将反应温度保持在15℃并使用HPLC通过进程监控监测进展。基于1-(7-甲氧基螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4’-四氢噻喃]-4-基)乙酮与2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-甲氧基-2’,3’,5’,6’-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4’-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮的HPLC％-面积的比率，当>98％的1-(7-甲氧基螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4'-四氢噻喃]-4-基)乙酮转化为2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-甲氧基-2’,3’,5’,6’-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4’-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮(未分离中间体)时，反应视为完成。若需要，此时可将反应混合物在5℃下保持长达2天。
向反应混合物中添加5-叔丁基-2-甲基苯硫酚(1.03kg，5.70mol)和K2CO3(0.54kg，3.92mol)并将混合物加热至80℃。基于2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-甲氧基-2’,3’,5’,6’-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4’-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮与标题化合物的HPLC％-面积的比率，当>85％的2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-甲氧基-2’,3’,5’,6’-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4’-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮转化为标题化合物时，反应视为完成。
将反应混合物冷却至20℃，添加己烷(5L)、27.7％-w/w NaOH(0.35L)和水(5L)，随后快速搅拌15分钟至30分钟。在停止搅动且相已分离后，保留水相，同时丢弃有机相。向水相中添加甲苯(0.8L)和己烷(4.2L)，随后快速搅拌15分钟至30分钟，之后停止搅动并使各相分离。保留水相并通过快速搅拌15分钟至30分钟再次用甲苯(2L)和己烷(3L)处理，随后停止搅动并使各相分离。保留水相并通过快速搅拌15分钟至30分钟将其第三次用甲苯(2L)和己烷(3L)处理，随后停止搅动并使各相分离。
将水相返回至反应器，添加EtOAc(6L)、水(2L)并缓慢添加AcOH(1.03kg)。AcOH添加完成之后，再继续搅拌20分钟至30分钟，然后停止搅动并使各相分离。将有机相转移至储存槽并保留，同时将水相返回至反应器，添加EtOAc(6L)，加热至40℃并搅拌20分钟至30分钟，然后停止搅动并再次使相分离。将水相移除并废弃，将储存槽上的有机相转移至反应器并合并。
将水(4L)添加至合并的有机相中并在40℃下搅拌20分钟至30分钟，然后停止搅动并使各相分离。去除水相并再次将水(4L)和NaCl(饱和的)(4L)添加至有机相，随后在40℃下搅拌20分钟至30分钟，然后停止搅动并使各相分离。去除水相，通过真空并在50℃至60℃下加热尽可能地浓缩有机相。当蒸馏变缓慢时，添加EtOAc(2L)，随后再次真空浓缩以去除仍存在的任何水。
向残留物中添加丙酮(5.5L)并将混合物加热至回流并确保其完全溶解。在溶液回流的同时，缓慢添加己烷(12.5L)，在整个添加过程中维持回流。添加完成之后，反应混合物经5小时至8小时的时间缓慢冷却至室温，然后再经5小时至8小时的时间进一步冷却至0℃。
通过过滤分离粗产物，用丙酮(1L)和己烷(2L)的混合物洗涤，在真空中在40℃下干燥。以56％的产率生成灰白色至淡黄色固体状标题化合物(0.83kg，2.01mol)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.76(s，1H)，8.65(s，2H)，7.26(d，J＝9.0Hz，1H)，6.56(d，J＝9.0Hz，1H)，4.59(s，2H)，2.97–2.89(m，2H)，2.86–2.79(m，2H)，2.39–2.31(m，2H)，2.23–2.15(m，2H)。
步骤(2c)：2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-四丁基铵氧离子基-2’,3’,5’,6’-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4’-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮的制备
将粗品2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-羟基-2’,3’,5’,6’-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4’-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮(0.83kg，2.01mol)转移至反应器中，添加THF(1.11L)并搅拌直至溶解，然后添加N(Bu4)+OH-水溶液(1.83kg)。将反应混合物加热至45℃并搅拌1小时至2小时，以确保完全形成盐。在剧烈搅拌1小时至2小时的条件下将MTBE(4.15L)、水(4.15L)和NaCl(饱和的)(1.25L)添加至反应器中，随后经1小时至4小时的时间将其缓慢冷却至5℃，使2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-羟基-2’,3’,5’,6’-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4’-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮的TBA盐沉淀。停止搅动并使各相分离(三相)，小心地将水相转移废弃，同时确保标题化合物的中间相保留在反应器中。分离完成后，添加水(2.08kg)，随后加热至35℃，同时剧烈搅拌1小时至2小时。将反应混合物经1小时至4小时的时间缓慢冷却至5℃，使2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-羟基-2’,3’,5’,6’-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4’-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮的TBA盐再次沉淀，停止搅动以使相分离。如之前所述小心地将水相转移废弃，将剩余的含有产物的内容物过滤并用MTBE(4.15L)洗涤，然后在40℃下真空干燥。以55％的总产率分离得到灰白色固体状标题化合物(1.26kg，1.93mol)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.58(s，2H)，6.98(d，J＝9.2Hz，1H)，5.76(d，J＝9.2Hz，1H)，4.39(s，2H)，3.24–3.08(m，8H)，2.91–2.82(m，2H)，2.82–2.74(m，2H)，2.23–2.13(m，2H)，2.11–1.99(m，2H)，1.67–1.44(m，8H)，1.31(h，J＝7.4Hz，8H)，0.93(t，J＝7.4Hz，12H)。
步骤(3)：2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-二氟甲氧基-2’,3’,5’,6’-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4’-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮的制备
向与充满DMF(约5L)的洗涤器连接的反应器中添加2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-四丁基铵氧离子基-2’,3’,5’,6’-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4’-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮(1.0kg，1.53mol)，随后添加DMF(12L)并搅拌直至在室温下完全溶解。封闭反应器并缓慢添加氯二氟甲烷(1.32kg，15.3mol)，使压力从不增加超过0.05巴。添加完成后，将反应器重新打开以允许经由洗涤器通风，并使反应器内的温度升高至65℃。
通过进程监控监测反应进展并每两小时通过HPLC进行分析。基于2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-四丁基铵氧离子基-2’,3’,5’,6’-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4’-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮与标题化合物的HPLC％-面积的比率，当>93％的2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-四丁基铵氧离子基-2’,3’,5’,6’-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4’-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮转化为标题化合物时，反应视为完成。
当反应完成时，依次加入水(1L)、27.7％-w/w NaOH(50mL)和MTBE(2L)并将混合物有效地搅拌30分钟至45分钟。此时添加EtOAc(5L)和更多的水(10L)并将混合物再搅拌30分钟至45分钟，然后停止搅动并使各相分离。将有机相保留在储存槽中并将水相返回至反应器。向反应器中添加新的MTBE(2L)、EtOAc(5L)并将混合物有效地搅拌30分钟至45分钟，然后停止搅动并使各相分离。将有机相与储存槽中的先前的有机相混合并将水相返回至反应器用于第三次萃取。向反应器中添加新的MTBE(2L)、EtOAc(5L)并将混合物有效地搅拌30分钟至45分钟，然后停止搅动并使各相分离。
将水相丢弃至废弃物，同时将合并的有机相返回至反应器，添加水(5L)并有效地搅拌30分钟至45分钟，然后停止搅动并使各相分离。将水相丢弃至废弃物，并添加新的水(5L)，随后有效搅拌30分钟至45分钟，然后停止搅动并使各相分离。将水相丢弃至废弃物并在真空下加热至50℃至60℃尽可能地浓缩有机相。当蒸馏变缓慢时，添加2-PrOH(5L)并将混合物加热至回流，同时搅拌以确保完全溶解，然后以确保温度>75℃的速率缓慢添加水(1.7L)。在添加完成后，将混合物经5小时至12小时的时间缓慢冷却至5℃，随后在5℃下再搅拌3小时。通过过滤将沉淀的产物分离，用水(2L)和2-PrOH(2L)的混合物洗涤，随后用水(4L)第二次洗涤。在45℃下真空干燥后，以92％的产率分离得到灰白色固体状标题化合物(0.65kg，1.40mol)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.67(s，2H)，7.40(d，J＝9.0Hz，1H)，7.39(t，J＝72.9Hz，1H)，6.93(d，J＝9.0Hz，1H)，4.68(s，2H)，2.98–2.89(m，2H)，2.88–2.80(m，2H)，2.43–2.36(m，2H)，2.30–2.18(m，2H)。
步骤(4)：2-(3,5-二氯-1-氧离子基-吡啶-4-基)-1-(7-二氟甲氧基-2’,3’,5’,6’-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4’-(4H)-噻喃-1’,1’-二氧]-4-基)乙酮的制备
向反应器中加入乙酸(3.8kg)、2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-二氟甲氧基-2’,3’,5’,6’-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4’-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮(1kg，2.2mol)并短时间搅拌以确保形成均匀的悬浮液。历经数小时的时间(3小时至5小时)缓慢添加过乙酸(40％的乙酸溶液，1.65kg；8.67mol；4eq.)，保持温度介于25℃至40℃之间以控制温度升高。在添加期间悬浮液变为均相。
将混合物加热至50℃并搅拌14小时至18小时。对反应混合物进行取样(IPC，转化率：>99％＝完成)。将反应混合物冷却至25℃，缓慢添加Na2S2O5(0.42kg，2.21mol)的水(2.7kg)溶液，同时保持温度低于35℃。添加完成后，将所得混合物再搅拌10分钟至20分钟，然后经测试残留过氧化物为阴性。添加IPA(5.0L)并加热至60℃形成均匀的混合物，将其进行空过滤(blank-filtered)。以维持温度介于55℃至60℃间的速率向经过滤溶液中添加水(15kg)。将反应混合物在60℃下再搅拌30分钟至60分钟，然后以5℃/小时的冷却速度冷却至5℃。将悬浮液在5℃下再搅拌2小时，然后将产物过滤。
过滤晶体并用水(1.7kg)洗涤。将湿滤饼返回至反应器，并在加热回流下完全溶于EtOH(20.4kg)中。将澄清溶液冷却至70℃，加晶种(来自先前批次的10克标题化合物)然后以5℃/小时的冷却速度冷却至5℃。将悬浮液在5℃下搅拌不少于2小时。
通过过滤分离产物，用EtOH/水(2.0kg EtOH和0.25kg水)洗涤，并在真空(45℃，p<10毫巴)下干燥。标题化合物的产量为0.8kg(75％)，其纯度为98.5％-HPLC的上面积。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.24(s，2H)，7.52(d，J＝9.0Hz，1H)，6.89(d，J＝9.0Hz，1H)，6.70(t，J＝72.3Hz，1H)，4.49(s，2H)，3.47–3.39(m，2H)，3.32–3.24(m，2H)，2.83–2.76(m，2H)，2.75–2.68(m，2H)。
款项
鉴于说明书，本发明人已特别提供：
款项1.一种用于制备式(I)化合物的方法
其中R1选自CHF2和CF3，Q选自氯、溴和氟，
其包括下列步骤中的一个或多个步骤：
(1)使式(II)化合物
其中R2选自氢、C1-6-烷基和芳基烷基，R21选自氢、C(O)R22和C(O)OR22，且R22选自氢和C1-6-烷基；
与式(III)化合物
其中代表单键、双键或两个单键，且当代表双键或两个单键时，“＝＝”是单键；且当代表单键时，“＝＝”是双键；当代表双键时，R3代表氧且当代表单键或两个单键时，R3代表O-C1-6-烷基，
在酸催化剂的存在下反应以形成式(IV)化合物
其中R2和R21如上文所定义；
(2a)使所得式(IV)化合物与式(V)的吡啶化合物反应
其中Q如上文所定义且QX选自氯、溴、氟和碘，以形成式(VI)的中间体化合物
其中R2和Q如上文所定义；
(2b)使式(VI)化合物与式(VII)化合物反应
其中R4和R5代表C1-6-烷基，以形成式(VIII)化合物
其中Q如上文所定义；
(2c)使式(VIII)化合物与N(Bu4)+OH-水溶液反应以形成式(IX)化合物
其中Q如上文所定义；随后
(3)将所得式(IX)化合物通过与氢氯氟碳化合物R1-Cl(其中R1如上文所定义)反应加以烷基化，以形成式(XI)化合物
其中R1和Q如上文所定义；和
(4)将所得式(XI)化合物氧化以制备式(I)化合物，其中R1和Q如上文所定义。
款项2.如款项1所述的方法，其中在步骤(1)中，酸催化剂呈选自蒙脱石K10、蒙脱石K30、沸石HSZ-350HUA和沸石HSZ-360HUA的硅酸盐矿物的形式。
款项3.如款项2所述的方法，其中的硅酸盐矿物是蒙脱石K10。
款项4.如前述款项中任一项所述的方法，其中步骤(1)是在选自甲苯、苯、2-甲基-THF、EtOAc、庚烷或二氯苯的溶剂中进行的。
款项5.如款项4所述的方法，其中的溶剂是甲苯。
款项6.如前述款项中任一项所述的方法，其中在步骤(2a)中，偶联是在例如选自NMP、DMF、DMI、DMSO、EtOAc、MeCN和THF和其混合物的非质子极性溶剂中，于例如选自tert-BuONa、tert-BuOK、K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、Et3N和DIPEA的碱的存在下进行的。
款项7.如款项6所述的方法，其中的非质子极性溶剂是NMP，并且碱是tert-BuONa。
款项8.如前述款项中任一项所述的方法，其中步骤(2b)中的去保护是在例如选自NMP、DMSO、DMF和其混合物的溶剂中，于例如选自K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、CsCO3、TEA和DIPEA的碱的存在下进行的。
款项9.如款项8所述的方法，其中的溶剂是NMP并且碱是K2CO3。
款项10.如前述款项中任一项所述的方法，其中步骤(2c)是在THF、甲苯或EtOAc的存在下进行的。
款项11.如款项10所述的方法，其中的溶剂是THF。
款项12.如前述款项中任一项所述的方法，其中步骤(3)中的反应使用氢氯氟碳化合物R1-Cl于例如选自DMF、NMP、DMI、DMSO、EtOAc和THF的非质子极性溶剂的存在下进行的。
款项13.如款项12所述的方法，其中该反应是用氯二氟甲烷在DMF中进行的。
款项14.如前述款项中任一项所述的方法，其中步骤(4)中的反应是在存在于乙酸中的过乙酸或存在于甲酸或乙酸中的H2O2(aq)的存在下进行。
款项15.如款项14所述的方法，其中该反应使用过乙酸在乙酸中进行。
款项16.如前述款项中任一项所述的方法，其中R1是CHF2。
款项17.如前述款项中任一项所述的方法，其中所有的Q和Qx均是氯。
款项18.一种式(IV)的中间体化合物
其中R2选自氢、C1-6-烷基和芳基烷基，R21选自氢、C(O)R22和C(O)OR22，且R22选自氢和C1-6-烷基。
款项19.如款项18所述的中间体化合物，其是1-(7-甲氧基螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4’-四氢噻喃]-4-基)乙酮。
款项20.一种式(IX)的中间体化合物
其中Q选自氯、溴和氟。
款项21.如款项20所述的中间体化合物，其是2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-四丁基铵氧离子基-2’,3’,5’,6’-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4’-(4H)-噻喃]-4-基)乙酮。
款项22.一种用于制备式(IV)化合物的方法，
其中R2选自氢、C1-6-烷基和芳基烷基，R21选自氢、C(O)R22和C(O)OR22，且R22选自氢和C1-6-烷基；其包括如款项1中所定义的步骤(1)。
款项23.一种用于制备式(IX)化合物的方法
其中Q选自氯、溴和氟，其包括如款项1中所定义的步骤(2a)、(2b)和(2c)。
款项24.一种用于制备式(IX)化合物的方法，
其中Q选自氯、溴和氟，其包括如款项1中所定义的步骤(1)、(2a)、(2b)和(2c)。
款项25.一种用于制备式(I)化合物的方法，
其中R1选自CHF2和CF3，且Q选自氯、溴和氟，其包括如款项1中所定义的步骤(1)、(2a)、(2b)和(2c)中的每一步，随后使所得化合物烷基化并随后氧化。
款项26.一种用于制备式(I)化合物的方法，
其中R1选自CHF2和CF3且Q选自氯、溴和氟，其包括如款项1中所定义的步骤(1)、(2a)、(2b)和(2c)、(3)和(4)中的每一步。
款项27.一种式(I)化合物，
其中R1选自CHF2和CF3且Q选自氯、溴和氟，该式(I)化合物是藉由如款项1的方法获得。
款项28.一种式(I)化合物，
其中R1选自CHF2和CF3且Q选自氯、溴和氟，该化合物是通过如款项1中所定义的步骤(1)、(2a)、(2b)和(2c)，随后使所得化合物烷基化并随后氧化而制得的。