可生物降解的聚合物的制作方法
本发明总体上涉及一类新颖的聚合物及其用途，例如在构建诸如缝线的医疗装置中的用途。
发明背景
经历腹壁打开(剖腹术(laparotomy))外科手术(abdominalwallopeningsurgery)的多达20％的患者将在5年内发展成被称为术后腹疝(postoperativeventralhernia)(povh)的病状。povh意味着当肠可以变得绞窄时，通常被包含在腹壁内的肠冲破此组织，这导致折磨人的疼痛、损形以及甚至死亡。
腹壁的正常愈合使得在闭合的两个月内，腹壁重新获得其原始强度的80％。金标准外科缝线提供多达两个月的组织支撑。三个主要因素导致povh的出现：(1)医师的错误，(2)患者的生理机能以及(3)不适当地使用闭合材料。对于povh的最重要的因素似乎是患者的生理机能。研究显示，有效的伤口愈合的机会在免疫抑制的患者、老年人、经历化学疗法的患者、在甾体疗法下的患者以及各种各样其他患者中大大降低。
克服此危险因素并且减少povh发生的方式是通过增加对组织的支撑，允许组织用更多的时间愈合。一种这样的支撑通常由缝线来提供，其传统上在外科手术中使用例如以使伤口闭合，用于在各种外科程序(surgicalprocedure)中将组织保持在一起。每种可吸收的缝线具有规定缝线充分降解并且从身体排出所花费的时间的吸收概况。对于缝线的医学共识是，在实现其意图的目的之后，保持在组织中持续尽可能最小的时间段。可吸收的缝线的意图的目的通过缝线的保持足够的拉伸强度直至意图的组织是自给自足的能力来测量。
如所提及的，接受外科手术的患者的80％是免疫损害的，这意味着提供2个月支撑的通常的缝线将不提供足够长的拉伸强度以允许腹壁愈合并且达到自支撑阶段(self-supportingstage)。研究表明，免疫损害的患者需要在3-5个月的范围内的对腹壁的延长的支撑以允许腹壁的充分愈合。还以快速吸收速率(absorptionrate)为特征的此类缝线将帮助使与在免疫损害的患者中的不充分的组织支撑有关的povh最小化。
发明概述
因此，为了提供一类优越的缝线以及没有与当前可用的等效物相关的缺点的其他医疗装置，本文公开的技术的发明人已经开发了可以在组成、结构和形式上被操纵以适合各种各样的医疗目的和其他目的的一类新颖的且独特的可生物降解的聚合物。
如本领域已知的，取决于许多参数的聚合物降解的速率将作为聚合物的亲水性的函数而增加。换句话说，人们预计在较高亲水性的聚合物中观察到增加的降解。这通常是由于以下的事实：更亲水的聚合物吸引更多的(或更迅速地吸引)水分子，水分子使作为降解的原因的基团水解；此类基团可以是沿着聚合物主链(polymericbackbone)存在的脂肪族酯基团，这导致链裂解并且伴随聚合物分子量的降低。
另外的关键因素是聚合物的结晶度。由于当相比于无定形的更开放的等效物时，由聚合物链的紧密阵列组成的结晶相是更致密的(compact)且稠密的(dense)，水分子扩散到结晶相中明显受阻。因此，可生物降解的聚合物的结晶度越高，其降解越慢。
所有其他参数相等的情况下，包含亲水性聚环氧乙烷(peo)片段的聚合物预计比其包含疏水性聚环氧丙烷(ppo)片段的对应物更快地降解。
本发明的发明人已经开发了一类独特的三-嵌段和二-嵌段疏水性聚合物，与上文熟知的事实相反，其像其亲水性对应物那样降解和表现。在本发明的新颖类别的聚合物中没有被预期的此“转换的(switched)”或“逆转的(reversed)”行为被认为源于聚合物片段的独特的布置，如本文另外公开的。
本发明的聚合物具有各种分子量的三-嵌段或二-嵌段结构，所述三-嵌段或二-嵌段结构具有中心ppo片段和两个(三-嵌段)或一个(二-嵌段)外侧的可生物吸收的片段(bioabsorbablesegment)例如聚己内酯(pcl)片段段，所述可生物吸收的片段使用各种双官能反应性分子来扩链(三-嵌段)或偶联(二-嵌段)。当本发明的聚合物包含pcl片段时，这些聚合物被表示为ppca。令人惊讶地，发现ppca聚合物以与其含聚环氧乙烷的对应物(peca)相同的速率降解。这适用于一系列环氧乙烷/己内酯(eo/cl)和环氧丙烷/己内酯(po/cl)比率。
本发明的聚合物，如对于ppca聚合物例示的，按照以下命名法来描述：聚合物ppca的名称之后将是ppo片段的分子量，其与在存在于ppo片段中的ppo重复单元数除以存在于三嵌段(两外侧的片段)或二-嵌段中的cl单元数之间的比率分开。
因此，例如，ppca2,000/0.1表示具有2,000da的分子量并且特征是在(存在于ppo片段中的)ppo重复单元数除以cl单元数之间的0.1的比率的ppca聚合物(由中心ppo片段和两个pcl片段构建，所述pcl片段使用各种官能度反应性分子来任选地扩链、交联或偶联)。
作为在分析ppca2,000/0.1中使用的比较聚合物的peca2,000/0.1和根据本发明的聚合物ppca2,000/0.1两者均以类似的速率降解，即使peca2,000/0.1相比于ppca2,000/0.1吸收三倍的水。此观察结果是值得注意的，不仅考虑到更疏水的聚合物呈现与较低疏水性的聚合物或更亲水的聚合物基本上相同的降解速率的事实的情况下，而且在考虑到peca聚合物比其ppca对应物更高结晶度(morecrystalline)的事实时的情况下。这通过以下事实来证明：peca聚合物具有26％的结晶度并且显示在54℃下的熔点，而其ppca对应物，根据本发明的聚合物，具有38％的结晶度并且显示在58℃下的熔点。此令人惊讶的观察结果意味着存在于ppca中的pcl片段比存在于peca中的具有相同长度的pcl片段结晶度高46％。
具有其自身的结晶度的peo片段的存在缩减pcl结晶的能力，而无定形、高度柔性的ppo片段允许pcl更好地结晶。在peca的情况下，中心片段阻碍pcl结晶的能力，而在ppca的情况下，中心片段增强移动性和结晶度。
另外，在时间零时，意味着当干燥时，本发明的聚合物已经被发现比其peca对应物强13％。peca聚合物显示刚度增加(在120天后，其杨氏模量增加大于50％)，当用作用于医疗目的的缝线时，这可以导致缝合结的解开。已经发现本发明的聚合物在缝合期间是合适地柔性的并且更适合于伤口闭合和其他临床适应症。
因此，在第一方面中，提供聚合物材料，所述聚合物材料选自aba三-嵌段和ab二-嵌段，其中a是可生物降解的片段并且b是聚(环氧丙烷)(ppo)片段。
还预期包含ppo片段和可生物降解的组分的可生物降解的聚合物材料。还提供包含ppo片段和可生物降解的脂肪族聚酯组分的可生物降解的聚合物材料。
还预期可生物降解的聚合物材料，所述可生物降解的聚合物材料包含ppo片段和一种或更多种脂肪族聚酯组分，所述一种或更多种脂肪族聚酯组分中的每种被扩链和/或偶联和/或交联。
在某些实施方案中，本发明的聚合物材料通常可以被描述为选自aba三-嵌段和ab二-嵌段，其中a是可生物降解的片段，并且b是聚(环氧丙烷)(ppo)片段，其中聚合物材料分别使用扩链剂(或键)、偶联片段(或键)或交联片段(或键)任选地被扩链、偶联或交联。
术语“聚合物”被用于描述本领域已知的、具有从约1,000-3,000至数百万的平均分子量例如5百万或更多道尔顿(da)的材料，包括相对低分子量的低聚物。
在某些实施方案中，分子量在1,000da和100,000da之间、在1,000da和90,000da之间、在1,000da和80,000da之间、在1,000da和70,000da之间、在1,000da和60,000da之间、在1,000da和50,000da之间、在1,000da和40,000da之间、在1,000da和30,000da之间、在1,000da和20,000da之间、在1,000da和10,000da之间、在1,000da和9,000da之间、在1,000da和8,000da之间、在1,000da和7,000da之间、在1,000da和6,000da之间、在1,000da和5,000da之间、在1,000da和4,000da之间、在1,000da和200,000da之间、在1,000da和300,000da之间、在1,000da和400,000da之间、在1,000da和500,000da之间、在1,000da和600,000da之间、在1,000da和700,000da之间、在1,000da和800,000da之间、在1,000da和900,000da之间、在1,000da和1,000,000da之间、在1,000da和2,000,000da之间、在1,000da和3,000,000da之间、在1,000da和4,000,000da之间、在1,000da和1,500,000da之间、在1,000da和2,500,000da之间、在1,000da和3,500,000da之间或在1,000da和4,500,000da之间。
本发明的聚合物是“三-嵌段”或“二-嵌段”。
本发明的三-嵌段聚合物具有一般结构aba，其包含第一聚合物，所述第一聚合物是a嵌段，在某些实施方案中a嵌段是共价连接至聚(丙烯)的聚酯片段，所述聚(丙烯)是b嵌段，所述b嵌段共价连接至第二聚合物片段，所述第二聚合物片段是第二a嵌段，所述第二a嵌段可以独立地也是聚酯片段，如在式aba的一般三-嵌段中描绘的。两个a嵌段不需要是相同的。
根据本发明的三-嵌段可以被一个或更多个羟基部分、胺部分或羧基部分或其组合终止以使它们能够进一步延长或与其他材料结合。在某些实施方案中，聚合物可以被羟基基团终止，所述羟基基团可以容易地被共价连接至任选地包含亲电性部分的扩链剂、交联剂或其他基团，从而能够易于产生根据本发明的多种聚合物。
术语二-嵌段聚合物具有一般结构ab，包含第一聚合物a嵌段，在某些实施方案中，a嵌段是聚酯片段例如聚(羟基羧酸)聚酯，所述聚酯片段共价连接至是b嵌段的聚(丙烯)，如上文所描述的。
术语“片段”和“嵌段”将在本文件中可互换地使用。每个片段或嵌段可以是相同的或不同的。例如，可生物降解的片段a中的每个可以是相同的或不同的。
“聚(羟基羧酸)”是衍生自脂肪族羟基羧酸或相关的酯或二聚酯(dimericester)的单元，包括环状二聚酯，比如例如乳酸、丙交酯、乙醇酸(glycolicacid)、乙交酯或相关的脂肪族羟基羧酸或内酯，比如例如ε-己内酯、δ-戊二酸内酯(δ-glutarolactone)、δ-戊内酯、γ-丁内酯及其混合物，以及如本文陈述的许多其他的。
术语“可生物降解的”通常指的是本发明的聚合物在体内降解的能力。当关于片段a陈述时，该术语指的是定义a嵌段的分子片段在体内生物降解并且引起聚合物作为整体的降解的能力。
根据本发明的聚合物在体内降解并分解成单体单元例如羟基酸。本发明聚合物的降解主要通过使a嵌段例如脂肪族酯中的反应性键水解而发生。水解反应通常取决于ph。水解的速率常数趋向于在较高ph(大于9.0)和较低ph(小于3.0)下比在中性ph(6.0至8.0)下大很多。
在根据本发明的可以用于凝胶和粘稠溶液的亲水性的在某些情况下水溶性的扩链剂和交联剂的情况下，通常是高度亲水性并且在某些情况下是高度水溶性的这些扩链剂和交联剂趋向于是不可生物降解的。此外，当使用包含衍生自羟基酸的a嵌段的聚合物时，聚合物a嵌段将降解成单独的羟基酸，所述单独的羟基酸在生物合成上是有用的并且可以参与患者的“生物化学”。
在本发明中，二-嵌段可以例如通过引发羟基羧酸(或等效的单体、二聚或相关的结构单元(buildingblock))与被非反应性基团封端(end-cap)(在聚合物的一个末端上)的羟基、胺或羧基终止的聚(丙烯)嵌段的聚合来形成。非反应性基团可以例如选自烷基基团、芳基基团或芳烷基基团或被取代的烷基基团、芳基基团或芳烷基基团，例如c1-c12烷基基团或等效物或可以被除去以在后期提供游离的亲核性部分的保护基。然后，产生的二-嵌段可以与扩链剂、交联剂及类似物进一步反应以产生具有期望的或有利的po/cl比率的根据本发明的聚合物。二-嵌段可以以与aba三-嵌段在本发明中使用的几乎相同的方式来使用，即作为根据本发明的聚合物的构建聚合物单元。
全部缩写为ppo的材料名称“聚(丙二醇)”、“聚(氧丙烯)(poly(oxypropylene))”和“聚(环氧丙烷)”在本文中在描述本发明的材料中可互换地使用或根据本发明使用。具有变化的分子量的这些聚合物被用于aba三-嵌段和ab二-嵌段的b嵌段以及根据本发明的扩链剂和交联剂。
措辞“含聚(氧化烯)的”和“含聚(环氧丙烷)的”被用于描述包含至少一定量或一定数目(1个或更多个)的聚(氧化烯)或聚(环氧丙烷)单元的某些聚合物链或片段。
措辞“富含聚(氧化烯)的”和“富含聚(环氧丙烷)的”被用于描述包含聚合物材料的总重量的按重量计至少40％的聚(氧化烯)或聚(环氧丙烷)的某些聚合物材料。
本发明的聚合物是aba三-嵌段或ab二-嵌段，其中a是可生物降解的组分，在某些情况下是聚酯，在某些实施方案中是包含可降解的单元的低聚物或聚合物，所述可降解的单元任选地衍生自羟基酸单元或其内酯及类似物，并且b基于ppo。
如本领域已知的，“聚酯”是衍生自脂肪族羟基羧酸或相关的酯、内酯、二聚酯、碳酸酯、酸酐、二噁烷酮(dioxanone)或相关的单体的单元，此类单元可以衍生自以下：乳酸、丙交酯、乙醇酸、乙交酯或相关的脂肪族羟基羧酸、酯(内酯)、二聚酸、碳酸酯、酸酐、原酸酯以及二噁烷酮；或相关的化合物，比如例如，β-丙内酯，ε-己内酯，δ-戊二酸内酯，δ-戊内酯，β-丁内酯，新戊内酯，α,α-二乙基丙内酯，碳酸亚乙酯，三亚甲基碳酸酯(trimethylenecarbonate)，γ-丁内酯，对二噁烷酮，1,4-二氧杂环庚-2-酮，3-甲基-1,4-二噁烷-2,5-二酮，3,3-二甲基-1,4-二噁烷-2,5-二酮，α-羟基丁酸、α-羟基戊酸、α-羟基异戊酸、α-羟基己酸、α-羟基-α-乙基丁酸、α-羟基异己酸、α-羟基-α-甲基戊酸、α-羟基庚酸、α-羟基硬脂酸、α-羟基二十四烷酸、水杨酸的环状酯及其混合物。
在某些实施方案中，根据本发明使用的是羟基酸(例如α-羟基酸)及其对应的环状二聚酯，例如己内酯、丙交酯以及乙交酯。
在某些实施方案中，a嵌段材料包含衍生自脂肪族羟基羧酸或相关的酸、酯或类似的化合物的羟基酸单元。
在某些实施方案中，a嵌段材料选自乳酸、丙交酯、乙醇酸、乙交酯和相关的脂肪族羟基羧酸或脂肪族羟基羧酸酯(内酯)及其组合。
在某些实施方案中，a嵌段材料选自β-丙内酯，ε-己内酯，δ-戊二酸内酯，δ-戊内酯，β-丁内酯，新戊内酯，α,α-二乙基丙内酯，碳酸亚乙酯，三亚甲基碳酸酯，γ-丁内酯，对二噁烷酮，1,4-二氧杂环庚-2-酮，3-甲基-1,4-二噁烷-2,5-二酮，3,3-二甲基-1,4-二噁烷-2,5-二酮，α-羟基丁酸、α-羟基戊酸、α-羟基异戊酸、α-羟基己酸、α-羟基-α-乙基丁酸、α-羟基异己酸、α-羟基-α-甲基戊酸、α-羟基庚酸、α-羟基硬脂酸、α-羟基二十四烷酸、水杨酸的环状酯及其混合物。
在某些实施方案中，a嵌段材料包含聚(羟基-羧酸)，例如聚(乙醇酸)、聚(l-乳酸)以及聚(d,l-乳酸)和聚己内酯及其组合。
在某些实施方案中，在本发明的三-嵌段和二-嵌段中的b嵌段选自覆盖宽范围的分子量的羟基、羧酸或胺终止的聚(环氧丙烷)嵌段(在某些实施方案中是羟基终止的)。在某些实施方案中，聚(环氧丙烷)嵌段不是线型的并且可以是支化的；或具有任何其他空间构型，所述空间构型具有多于两个官能度(即，反应性端基的数目)。
在某些实施方案中，并不是所有聚(环氧丙烷)端基与通常为脂肪族聚酯片段的可生物降解的链a反应，而是保持未反应或与其他组分反应。
三-嵌段或二-嵌段任选地被羟基封端并且使用双官能扩链剂例如二异氰酸酯、二羧酸酯、二酯或二酰基卤化物(diacylhalide)基团来扩链，以便使三-嵌段扩链以产生更高分子量的聚合物链。可选择地，三-嵌段可以被诸如以下的基团封端以产生具有较高分子量的扩链的或偶联的聚合物：羧酸或羧酸酯部分(其可以作为酯基团被直接反应，被活化为“活性”酯基团或被转化成活性酰基基团例如酰基卤化物)或异氰酸酯基团或能够与双官能扩链剂或偶联剂例如二醇、二胺或羟胺或聚氧乙烯(聚乙二醇)或聚(环氧乙烷)-共-聚(环氧丙烷)嵌段共聚物扩链剂(特别是在水溶性或水分散性凝胶、分散体或粘稠溶液的情况下)的末端基团反应的其他基团，以及许多其他基团。
根据本发明的聚合物任选地包含扩链的三-嵌段或偶联的二-嵌段，所述扩链的三-嵌段或偶联的二-嵌段具有相对高的分子量，覆盖一系列的分子量，根据本发明提供有利地用于纤维的聚合物特性。在某些实施方案中，所述三-嵌段和二-嵌段与具有高于二的官能度的分子反应。
在本发明的某些方面中，用于本发明的聚合物具有以下特性：它们是预聚合的、扩链的或偶联的，大体上非交联的和可生物降解的。在其他情况下，聚合物可以是交联的。本发明的聚合物有利地被用作纤维、缝线和钉(staple)。根据本发明的被用于纤维结构例如缝线的聚合物是充分强的且柔性的以使缝线能够在所需的时间段内令人满意地表现，还显示出增强的可缝合性(suturability)和可打结性(knotability)。
在本发明的某些方面中，本文公开的聚合物将三-嵌段和二-嵌段组合。在本发明的某些方面中，本文公开的聚合物被扩链和/或偶联和/或交联，这三种可选择的路径中的每种被同时地或循序地进行。
在某些实施方案中，三-嵌段或二-嵌段首先被扩链或被偶联，并且然后被交联。
在其他实施方案中，三-嵌段或二-嵌段首先被扩链或被偶联，然后被拉伸，并且分子被纵向地定向，并且然后被交联。
如下所使用的，本发明的聚合物是ppca家族的成员，每个成员包含聚(环氧丙烷)和聚(己内酯)嵌段，任选地例如用二异氰酸酯例如六亚甲基二异氰酸酯来扩链。本发明的ppca聚合物通常关于其组成通过聚(环氧丙烷)链的平均分子量并且通过它们的po/cl比率来指定，其中po是存在的环氧丙烷单元数并且cl是存在的己内酯基(caprolactoyl)单元(酯单元)的总数。po/cl比率的一般定义在下文被提供。
在本发明的某些实施方案中，aba三-嵌段是包含可生物降解的嵌段例如聚(羟基酸)嵌段和聚(环氧丙烷)嵌段的大体上水不溶性单元。本发明聚合物的aba三-嵌段的a嵌段是可生物降解的并且大小在从一个单体单元(在a嵌段内的单体单元被认为是己内酯、乳酸、乙醇酸或相关的羟基酸(酯)单元，甚至其中包含多于一个羟基酸单元的己内酯和/或丙交酯和/或乙交酯或相关的反应物被用于产生a嵌段)至多达数千个单元的范围，例如约600个或更多个单体单元，其中大小在从约4个至约400个单元或从约10个至约200个单元的范围中，长度取决于与在三-嵌段中的a嵌段组合的聚(环氧丙烷)片段的长度或分子量。应注意，a嵌段的大小完全可以落在上述范围之外，这取决于形成的aba三-嵌段的总体物理特性和b嵌段的大小
在某些实施方案中，a嵌段衍生自如上文描述的羟基酸，或衍生自呈乙交酯、丙交酯或己内酯反应物的形式的乙醇酸、乳酸(l或d,l混合物以促进生物可降解性)、己内酯或其混合物的单元(如下文另外解释的)。在某些实施方案中，在将被用于制造纤维和缝线的聚合物中，a嵌段趋向于在基质中产生硬的区域(harddomain)并且通常向聚合物提供强度和结构完整性。a嵌段是水不溶性的并且任选地结合聚(环氧丙烷)片段来定大小，以便促进在aba三-嵌段或ab二-嵌段中的a嵌段和b嵌段之间的相分离并且促进最终聚合物被用作缝线和用于他临床应用。因此，a嵌段将最终聚合物灌输有必要的结构特性，这与b嵌段组合产生具有优良的机械特性和可控制的生物可降解性的聚合物。此外，在根据本发明的某些实施方案中，a嵌段的长度被认为对于提供具有相分离的微结构的材料是重要的。
聚(环氧丙烷)b嵌段的大小可以从约100da(道尔顿单位)变化至多达约200,000da或更大，或在约400da至多达约20,000da的范围中。在某些实施方案中，聚(环氧丙烷)嵌段的大小在从约400da至约10,000da的范围内。基于本发明的教导，普通技术人员将知道改变b嵌段和a嵌段的长度以提供具有优良性质的聚合物，这使得它们特别适合于作为伤口闭合装置例如缝线和钉表现，这取决于期望的最终制剂的类型以及它们经历的制造工艺。
根据本发明的aba三-嵌段或ab二-嵌段通常根据它们的po/cl比率来描述。此比率是聚(环氧丙烷)b嵌段的单体重复单元数(重复单元是环氧丙烷单元)除以在a嵌段中的单体单元的总数。依照本发明被扩链、偶联或交联的包含aba三-嵌段或ab二-嵌段的聚合物还可以根据聚合物的po/cl比率来描述，在这种情况下po/cl比率仅代表在全部聚合物中的环氧丙烷单元与羟基酸单体单元的比率。
全部聚合物的po/cl比率可以通过nmr分析来确定。这些聚合物还可以关于其组成通过聚(环氧丙烷)(ppo)链(chain)或链(chains)的平均分子量和通过ppo链(chain)或链(chains)在三-嵌段、二-嵌段或总聚合物中的重量百分比来指定。然而，应当注意，在其中扩链剂、偶联剂或交联剂包含聚(环氧丙烷)链的情况下，聚合物的po/cl比率可以相当大地不同于在aba三-嵌段或ab二-嵌段中发现的po/cl比率(由于来自扩链剂的po的贡献，po的总量可以变得显著更大，并且因此聚合物的po/cl比率可以比aba三-嵌段或ab二-嵌段的po/cl比率显著地更大)。同样地，在此类聚合物中发现的ppo的重量百分比还可以非常不同于在aba三-嵌段或ab二-嵌段中发现的重量百分比。
不受所陈述的限制，po/cl比率的概念可以通过被描述为聚(环氧丙烷)/聚己内酯嵌段共聚物(ppca)2,000/0.5的聚合物来例示，所述聚合物是包含具有2,000da的平均分子量的ppo链和0.5的po/cl比率的六亚甲基二异氰酸酯扩链的aba三-嵌段。因此，在此聚合物中的三-嵌段包含对于包含约35个环氧丙烷单元的b嵌段的2,000分子量ppo片段和两个a嵌段，每个a嵌段包含平均约35个cl单元。可选择地，相同的聚合物可以被指定为2,000/80％，其中2,000是ppo链的平均分子量，并且80％是pcl在aba三-嵌段中的重量百分比。对于此ppca2,000/0.5聚合物，三-嵌段的分子量是约7,980(对于ppo链的2,000，和两个聚己内酯a嵌段，每个具有约3,990的分子量，对于两个a嵌段总计7,980)。因此，ppo嵌段在此三-嵌段中的重量百分比是20％(2,000/9,980)。
可选择地，举例来说，上文描述的aba三-嵌段可以用许多种扩链剂来扩链，所述扩链剂在以下方面不同：其组成、分子量、亲水性程度、刚度、是可生物降解的或不是可生物降解的，或显示其他有利的特征，例如致使本发明的聚合物具有刺激响应性。这通过hdi-peg4000-hdi来例示，hdi-peg4000-hdi通过使分子量4,000的聚(环氧乙烷)链与两摩尔的六亚甲基二异氰酸酯反应来形成。在使此扩链剂与上文描述aba三-嵌段反应之后，沿着主链的重复单元是：
[-(cl)35-ppo2000-(cl)35-hdi-peg4000hdi-]x，
其中x表示重复单元的聚合度；更具体地，每分子的聚合物存在的平均重复单元数。
上文还可以通过使用用能够与aba三-嵌段的端基反应的基团封端的、环境响应性聚合物来例示。旨在致使本发明的聚合物具有逆转的热响应性(reversethermo-responsiveness)，逆转的热响应性聚合物例如peo-ppo-peo三嵌段可以用能够与aba三-嵌段或ab二-嵌段的端基反应的基团封端，这致使聚合物具有期望的另外的能力。
根据本发明的聚合物的po/cl比率在从约0.05至约100或更大，或约0.1至约30，或从约0.2至约10的范围内。在某些情况下，po/cl比率可以落在这些范围之外，取决于期望的聚合物的最终特性。单独的聚合物的po/cl比率还可以根据b嵌段的大小和所使用的扩链剂的类型而变化。在某些实施方案中，当b嵌段在三-嵌段中的大小(分子量)增加时，po/cl比率将趋向于比在其中b嵌段的大小是较小的三-嵌段和聚合物中稍微更小。
基于本发明的教导，本领域普通技术人员将知道以提供具有如由其生物医学用途限定的可控的机械性质和生物可降解性的聚合物的方式来改变a嵌段与b嵌段的长度。
因此，考虑到上文，以下实施方案提供根据本发明用于医疗应用和非医疗应用中的聚合物。
在某些实施方案中，在本发明的三-嵌段或二-嵌段中，a是包含脂肪族酯单元的聚合物。在某些实施方案中，脂肪族酯单元衍生自羟基酸单元，或衍生自其相关的酯或内酯。
在某些实施方案中，a是包含以下中的至少一种的聚合物片段：乳酸；丙交酯；乙醇酸；乙交酯；选自β-丙内酯、ε-己内酯、δ-戊二酸内酯、δ-戊内酯、β-丁内酯、新戊内酯、α,α-二乙基丙内酯、碳酸亚乙酯、三亚甲基碳酸酯、γ-丁内酯、对二噁烷酮、1,4-二氧杂环庚-2-酮、3-甲基-1,4-二噁烷-2,5-二酮、3,3-二甲基-1,4-二噁烷-2,5-二酮的脂肪族羟基羧酸或脂肪族羟基羧酸酯(内酯)；α-羟基丁酸、α-羟基戊酸、α-羟基异戊酸、α-羟基己酸、α-羟基-α-乙基丁酸、α-羟基异己酸、α-羟基-α-甲基戊酸、α-羟基庚酸、α-羟基硬脂酸、α-羟基二十四烷酸的环状酯；水杨酸及其混合物。
在某些实施方案中，a包含聚(乙醇酸)、聚(l-乳酸)、聚(d,l-乳酸)或聚己内酯或其任何组合。
在某些实施方案中，b嵌段包含羟基、羧酸或胺终止的ppo片段。
在某些实施方案中，b包含聚(环氧丙烷)并且a中的每个包含聚(己内酯)。
在某些实施方案中，aba三-嵌段或ab二-嵌段聚合物使用能够与三-嵌段或二-嵌段的封端基团反应的至少一种双官能化合物来扩链或偶联。在某些实施方案中，所述双官能化合物是二异氰酸酯。在某些实施方案中，所述二异氰酸酯是六亚甲基二异氰酸酯(hdi)。
在某些实施方案中，所述双官能化合物包含具有官能度的两个分子片段和连接所述两个分子片段的中间片段。在某些实施方案中，所述中间片段是聚氧化烯。在某些实施方案中，所述中间片段是聚酯。
在某些实施方案中，所述聚氧化烯是聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、聚四氢呋喃(polytetramethyleneoxide)或其任何组合或其共聚物。
在某些实施方案中，所述聚酯是聚己内酯、聚乳酸、聚乙醇酸、或其任何组合或其共聚物。
在某些实施方案中，所述双官能化合物选自二异氰酸酯。在某些实施方案中，所述二异氰酸酯是六亚甲基二异氰酸酯(hdi)。
在某些实施方案中，本发明的聚合物选自式(i)的聚合物：
{-[-(o-(ch2)j-chr1-co)b-(o-chch3-ch2-)m-o-(co-chr1-(ch2)j-o-)a-co-nh-r'-nh-co]-}x(式i)
其中
每个a和b独立于彼此地是在1和2,000之间的整数，
m是在2和1,000之间的整数，
每个j独立于彼此地是在0和20之间的整数，
r'选自c2-c20亚烷基、c5-c20环烷基、含c5-c20环烷基的基团、芳基、含芳基的基团、聚合物片段、低聚物片段，
每个r1独立于彼此地是h或c1-c12烷基，并且其中
x是定义在本发明的聚合物中的重复单元数的整数，x可以在1和1,000之间。
在某些实施方案中，x在1和900之间、在1和800之间、在1和700之间、在1和600之间、在1和500之间、在1和400之间、在1和300之间、在1和200之间、在1和100之间、在10和900之间、在20和900之间、在30和900之间、在40和900之间、在50和900之间、在60和900之间、在70和900之间、在80和900之间、在90和900之间、在100和900之间、在200和900之间、在300和900之间、在400和900之间或在500和900之间。
在某些实施方案中，a在1和1,400之间、在1和1,000之间、在1和500之间、在1和200之间、在1和100之间、在1和90之间、在1和80之间、在1和70之间、在1和60之间、在1和50之间、在1和40之间、在1和30之间、在1和20之间或在1和10之间。
在某些实施方案中，b在1和1,400之间、在1和1,000之间、在1和500之间、在1和200之间、在1和100之间、在1和90之间、在1和80之间、在1和70之间、在1和60之间、在1和50之间、在1和40之间、在1和30之间、在1和20之间或在1和10之间。
在某些实施方案中，m在2和900之间、在2和500之间、在2和200之间、在2和100之间、在2和90之间、在2和80之间、在2和70之间、在2和60之间、在2和50之间、在2和40之间、在2和30之间、在2和20之间或在2和10之间。
在某些实施方案中，j是0。在某些实施方案中，j是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在某些实施方案中，a和b是相同的。在某些实施方案中，a和b是不同的。
在某些实施方案中，所有整数j是相同的。
在某些实施方案中，r'是选自萘基和苯基的芳基。在其他实施方案中，r'选自4,4'-二苯基甲烷、3,3'-二甲基苯基、3,3'-二甲基-二苯基甲烷、4,6'-亚二甲苯基(4,6'-xylylene)以及对亚苯基。
在某些实施方案中，r'是c2-c12亚烷基或c5-c12环烷基。在某些实施方案中，r'选自4,4'-二环己基甲烷、异佛尔酮、赖氨酸、环己基、3,5,5-三甲基环己基以及2,2,4-三甲基六亚甲基(2,2,4-trimethylhexamethylene)。
在某些实施方案中，r'是聚合物片段或低聚物片段。聚合物片段或低聚物片段任选地选自聚环氧丙烷、含聚环氧丙烷的链、富含聚环氧丙烷的链、聚四氢呋喃、含聚四氢呋喃的链、富含聚四氢呋喃的链、聚环氧乙烷、含聚环氧乙烷的链、富含聚环氧乙烷的链、聚环氧乙烷和聚环氧丙烷的共聚物、聚二甲基硅氧烷、含聚二甲基硅氧烷的链、富含聚二甲基硅氧烷的链、聚己内酯、含聚己内酯的链和富含聚己内酯的链、低聚肽、含低聚肽的链、富含低聚肽的链、低聚糖、含低聚糖的链、富含低聚糖的链、低聚物或聚合物和加成聚合物的共聚物、及其组合。
在某些实施方案中，j＝0。在其他实施方案中，r1是-ch3。在另外的实施方案中，r1是-h。
在某些实施方案中，r'是异佛尔酮或赖氨酸。
在某些实施方案中，j＝0并且r1是-h。
在某些实施方案中，j＝0并且r1是-ch3。
在某些实施方案中，r'是六亚甲基基团(c6亚烷基基团)，j＝4并且r1是-h。
在某些实施方案中，本发明的聚合物选自式(ii)的聚合物：
{-(o-(ch2)j-chr1-co)r-(o-chch3-ch2-)m-o-(co-chr1-(ch2)j-o-)k-co-nh-r'-nh-co-r”'-co-nh-r'-nh-co-}z(式ii)
其中
每个r和k独立于彼此地是在1和2,000之间的整数，
m是在2和1,000之间的整数，
每个j独立于彼此地是在0和20之间的整数，
每个r'独立于彼此地选自c2-c20亚烷基、c5-c20环烷基、含c5-c20环烷基的基团、芳基、含芳基的基团、聚合物片段、低聚物片段，并且
r”'选自聚合物片段和低聚物片段，
每个r1是h或c1-c12烷基，
z是定义在本发明的聚合物中的重复单元数的整数，z可以在1和1,000之间。
在某些实施方案中，z在1和900之间、在1和800之间、在1和700之间、在1和600之间、在1和500之间、在1和400之间、在1和300之间、在1和200之间、在1和100之间、在10和900之间、在20和900之间、在30和900之间、在40和900之间、在50和900之间、在60和900之间、在70和900之间、在80和900之间、在90和900之间、在100和900之间、在200和900之间、在300和900之间、在400和900之间或在500和900之间。
在某些实施方案中，r在1和1,400之间、在1和1,000之间、在1和500之间、在1和200之间、在1和100之间、在1和90之间、在1和80之间、在1和70之间、在1和60之间、在1和50之间、在1和40之间、在1和30之间、在1和20之间或在1和10之间。
在某些实施方案中，k在1和1,400之间、在1和1,000之间、在1和500之间、在1和200之间、在1和100之间、在1和90之间、在1和80之间、在1和70之间、在1和60之间、在1和50之间、在1和40之间、在1和30之间、在1和20之间或在1和10之间。
在某些实施方案中，m在2和900之间、在2和500之间、在2和200之间、在2和100之间、在2和90之间、在2和80之间、在2和70之间、在2和60之间、在2和50之间、在2和40之间、在2和30之间、在2和20之间或在2和10之间。
在某些实施方案中，j是0。
在某些实施方案中，j是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在某些实施方案中，r'是选自萘基和苯基的芳基。在其他实施方案中，r'选自4,4'-二苯基甲烷、3,3'-二甲基苯基、3,3'-二甲基-二苯基甲烷、4,6'-亚二甲苯基以及对亚苯基。
在某些实施方案中，r'是c2-c12亚烷基或c5-c12环烷基。在某些实施方案中，r'选自4,4'-二环己基甲烷、环己基、3,5,5-三甲基环己基以及2,2,4-三甲基六亚甲基。
在某些实施方案中，r'是选自以下的聚合物片段或低聚物片段：聚环氧丙烷、含聚环氧丙烷的链、富含聚环氧丙烷的链、聚四氢呋喃、含聚四氢呋喃的链、富含聚四氢呋喃的链、聚环氧乙烷、含聚环氧乙烷的链、富含聚环氧乙烷的链、聚环氧乙烷和聚环氧丙烷的共聚物、聚二甲基硅氧烷、含聚二甲基硅氧烷的链、富含聚二甲基硅氧烷的链、聚己内酯、含聚己内酯的链和富含聚己内酯的链、低聚肽、含低聚肽的链、富含低聚肽的链、低聚糖、含低聚糖的链、富含低聚糖的链、低聚物或聚合物和加成聚合物的共聚物、及其组合。
在某些实施方案中，r”'是选自以下的聚合物片段或低聚物片段：聚环氧丙烷、含聚环氧丙烷的链、富含聚环氧丙烷的链、聚四氢呋喃、含聚四氢呋喃的链、富含聚四氢呋喃的链、聚环氧乙烷、含聚环氧乙烷的链、富含聚环氧乙烷的链、聚环氧乙烷和聚环氧丙烷的共聚物、聚二甲基硅氧烷、含聚二甲基硅氧烷的链、富含聚二甲基硅氧烷的链、聚己内酯、含聚己内酯的链和富含聚己内酯的链、低聚肽、含低聚肽的链、富含低聚肽的链、低聚糖、含低聚糖的链、富含低聚糖的链、低聚物或聚合物和加成聚合物的共聚物、及其组合。
关于式(ii)的另外的实施方案与本文参考式(i)或任何其他式提供的那些是相同的。
在某些实施方案中，本发明的聚合物选自式(iii)的聚合物：
-{-t-co-nh-r'-nh-co-}x(式iii)
其中
t是{-(o-(ch2)j-chr1-co)r-(o-chch3-ch2-)m-o-(co-chr1-(ch2)j-o-)k}p，
r'选自c2-c20亚烷基、c5-c20环烷基、含c5-c20环烷基的基团、芳基、含芳基的基团、聚合物片段、低聚物片段，
p是在1和100之间的整数，
每个r和k独立于彼此地是在1和500之间的整数，
m是在2和100之间的整数，
每个j独立于彼此地是在0和10之间的整数，
r1是h或c1-c12烷基，并且
x是定义在本发明的聚合物中的重复单元数的整数，x可以在1和300之间。
关于式(i)和式(ii)的所有实施方案和本文参考式(i)和式(ii)提供的所有实施方案还等效地与式(iii)有关。
在某些实施方案中，本发明的聚合物选自式(iv)的聚合物：
hooc-t-cooh(式iv)
其中
t是{-(o-(ch2)j-chr1-co)r-(o-chch3-ch2-)m-o-(co-chr1-(ch2)j-o-)k}p，
p是在1和100之间的整数，
每个r和k独立于彼此地是在1和500之间的整数，
m是在2和100之间的整数，
j中的每个独立于彼此地是在0和10之间的整数，并且
r1是h或c1-c12烷基。
关于式(i)和式(ii)和式(iii)的所有实施方案以及本文参考式(i)和式(ii)和式(iii)提供的所有实施方案还等效地与式(iv)有关。
在某些实施方案中，本发明的聚合物选自式(v)的聚合物：
-{-t-co-nh-r'-co-nh-r'-nh-co-r”'-co-nh-r'-nh-co-}z(式v)
其中
t是{-(o-(ch2)j-chr1-co)r-(o-chch3-ch2-)m-o-(co-chr1-(ch2)j-o-)k}p，
每个r'独立于彼此地选自c2-c12亚烷基、c5-c12环烷基、含环烷基的基团、芳基、含芳基的基团、聚合物片段、低聚物片段，
r”'选自聚合物片段和低聚物片段，
z是定义在本发明的聚合物中的重复单元数的整数，z可以在1和300之间，
p是在1和100之间的整数，
每个r和k独立于彼此地是在1和500之间的整数，
m是在2和100之间的整数，
j中的每个独立于彼此地是在0和10之间的整数，并且
r1是h或c1-c12烷基。
关于式(i)和式(ii)和式(iii)和式(iv)的所有实施方案以及本文参考式(i)和式(ii)和式(iii)和式(iv)提供的所有实施方案还等效地与式(v)有关。
在某些实施方案中，本发明的聚合物中的每种可以通过式(vi)的扩展剂(extender)来扩链或偶联：
l'-oc-r”-co-l(式vi)
其中
r”选自：c0-c12亚烷基，所述c0-c12亚烷基任选地被一个或更多个羟基基团和/或羧酸基团和/或胺基团取代；c2-c10烯烃；c5-c12环烷基，所述c5-c12环烷基任选地被一个或更多个羟基基团和/或羧酸基团和/或胺基团、芳基、含芳基的基团取代；并且
l和l'独立于彼此地可以选自羟基(-oh)基团、卤素(例如cl、i、br)基团、胺基团以及酯基团。
如本文所使用的，术语“烷基”指的是任何饱和的、一价的无支链的或支链的烃链。烷基基团可以被认为是包含在1个和12个之间的碳原子的“c1-c12烷基”或任何更长的链。此类烷基基团的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基以及辛基。任何一个烷基基团可以是被取代的或未被取代的，在取代存在时，烷基基团可以包含选自卤素、-oh、胺(伯、仲或叔)、羧酸及其他的一个或两个合适的取代基。
当烷基链是中间链片段时，该烷基链被称为具有任何碳原子数的“亚烷基”。术语“c2-c20亚烷基”指的是包含在2个和20个之间的碳原子的中间链烃片段。
在某些实施方案中，除非另外特定地指定，否则在直链、支链或任何其他排列中，烷基基团包含1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个或20个碳原子，其中氢原子数取决于碳链的特定的排列。在某些实施方案中，烷基基团包含在1个和12个之间的碳原子。在某些实施方案中，烷基基团包含在1个和20个之间的碳原子、在1个和10个之间的碳原子、在1个和5个之间的碳原子或在5个和15个之间的碳原子。
“环烷基”指的是包含碳原子和氢原子并且不具有不饱和度的单环或多环。环烷基基团可以包含在5个和20个之间的碳原子并且可以是单环结构例如环戊基、环己基以及环庚基(或其等效的亚环烷基部分)或多环结构，并且可以是未被取代的或被一个或更多个合适的取代基取代。在某些实施方案中，环烷基基团是包含从3个至6个碳原子的单环或双环。“含环烷基的基团”是包含如本文定义的环烷基基团或与本文定义的环烷基基团结合(associate)的任何基团。
如本文所使用的，“芳基”意指包含碳原子和氢原子的单环或多环芳香族基团。合适的芳基基团的实例包括但不限于苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基和萘基，以及苯并稠合的碳环部分例如5,6,7,8-四氢萘基。芳基基团可以是未被取代的或被一个或更多个合适的取代基取代。在某些实施方案中，芳基基团是包含6个或10个碳原子的单环。在某些实施方案中，芳基是萘基或苯基或其任何被取代的形式。“含芳基的基团”是包含如本文定义的芳基基团或与本文定义的芳基基团结合的任何基团。
在某些实施方案中，芳基基团是“杂芳基”基团。杂芳基基团包括如本文所定义的单环或多环芳香族环和选自氮、氧和硫的一个至三个杂原子。此类杂芳基可以例如选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基(pyrimidyl)、吡唑基(pyrazyl)、三嗪基、吡咯基、吡唑基(pyrazolyl)、咪唑基、(1,2,3)-三唑基和(1,2,4)-三唑基、吡嗪基、嘧啶基(pyrimidinyl)、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基以及噁唑基。在某些实施方案中，杂芳基基团是包含在2个和5个之间的碳原子和1个至3个杂原子的单环。
如本文所使用的，“酯基团”通常具有式ry-oc(o)-rx或ry-c(o)-orx，其中rx和ry中的每个独立地是本发明的化合物中的连接点，rx和ry可以是相同或不同的碳链，任选地是如本文指定或定义的烷基基团或亚烷基基团。在某些实施方案中，酯基团是作为羟基-烷基、羟基-苯基、羟基-苄基或被取代的羟基-烷基、被取代的羟基-苯基或被取代的羟基-苄基与烷基-酸、芳基-酸的产物的基团，包括活化的酯基团，例如甲苯磺酰基基团、甲磺酰基基团或相关的活化基团。
在某些实施方案中，本发明的聚合物选自具有在从约0.05至约100的范围内、在从约0.1至约30的范围内或在从约0.2至约10的范围内的po/cl比率的聚合物。
在某些实施方案中，本发明的聚合物选自具有在约0.1和约30之间、或在0.1至20之间、或在0.1至10之间、或在0.1至5之间、或在0.1至4之间、或在0.1至3之间、或在0.1至2之间、或在0.1至1之间、或在约0.2和约10之间的po/cl比率的聚合物。
在某些实施方案中，聚合物是具有在0.05和8之间的po/cl比率的三-嵌段聚合物。
在某些实施方案中，po/cl比率在0.1和5之间、在0.1和4之间、在0.1和3之间、在0.1和2之间、在0.1和1之间、在0.1和0.9之间、在0.1和0.8之间、在0.1和0.7之间、在0.1和0.6之间、在0.1和0.5之间、在0.1和0.4之间、在0.1和0.3之间、在0.1和0.2之间、在0.2和5之间、在0.3和5之间、在0.4和5之间、在0.5和5之间、在0.6和5之间、在0.7和5之间、在0.8和5之间、在0.9和5之间、在1和5之间、在2和5之间、在3和5之间或在4和5之间。
在某些实施方案中，本发明的三-嵌段聚合物具有在1,000da和200,000da之间的分子量。在某些实施方案中，选择三-嵌段聚合物以具有在2,000da和200,000da之间、在2,000da和190,000da之间、在2,000da和180,000da之间、在2,000da和170,000da之间、在2,000da和160,000da之间、在2,000da和150,000da之间、在2,000da和140,000da之间、在2,000da和130,000da之间、在2,000da和120,000da之间、在2,000da和110,000da之间、在2,000da和100,000da之间、在2,000da和90,000da之间、在2,000da和85,000da之间、在2,000da和80,000da之间、在2,000da和75,000da之间、在2,000da和70,000da之间、在2,000da和65,000da之间、在2,000da和60,000da之间、在2,000da和55,000da之间、在2,000da和50,000da之间、在2,000da和45,000da之间、在2,000da和40,000da之间、在2,000da和35,000da之间、在2,000da和30,000da之间、在2,000da和25,000da之间、在2,000da和20,000da之间、在2,000da和15,000da之间、在2,000da和10,000da之间、在2,000da和5,000da之间、在2,000da和4,000da之间、在2,000da和3,000da之间、在7,000da和200,000da之间、在4,000da和80,000da之间、在1,000da和200,000da之间、在1,000da和100,000da之间、在1,000da和90,000da之间、在1,000da和80,000da之间、在1,000da和70,000da之间、在1,000da和60,000da之间、在1,000da和50,000da之间、在1,000da和40,000da之间、在1,000da和30,000da之间、在1,000da和20,000da之间或在1,000da和10,000da之间的分子量。
在某些实施方案中，三-嵌段聚合物被选择成具有165,320da、86,660da、82,660da、62,280da、60,440da、47,330da、43,330da、40,760da、39,464da、32,640da、30,220da、23,732da、23,665da、22,760da、21,380da、19,732da、17,820da、15,866da、14,920da、14,856da、11,866da、11,690da、9,752da、8,928da、7,933da、5,964da、5,876da或3,938da的分子量。
在某些实施方案中，三-嵌段是式(i)的聚合物，其中x在2和300之间。
在某些实施方案中，本发明的三-嵌段是具有在0.05和8之间的po/cl比率的聚合物。在某些实施方案中，该比率在0.1和5之间、在0.1和4之间、在0.1和3之间、在0.1和2之间、在0.1和1之间、在0.1和0.9之间、在0.1和0.8之间、在0.1和0.7之间、在0.1和0.6之间、在0.1和0.5之间、在0.1和0.4之间、在0.1和0.3之间、在0.1和0.2之间、在0.2和5之间、在0.3和5之间、在0.4和5之间、在0.5和5之间、在0.6和5之间、在0.7和5之间、在0.8和5之间、在0.9和5之间、在1和5之间、在2和5之间、在3和5之间或在4和5之间。
在某些实施方案中，本发明的三-嵌段是具有在10个和2,000个之间的己内酯单元的聚合物。在某些实施方案中，己内酯单元数在10和2,000之间、在10和1,000之间、在10和900之间、在10和800之间、在10和700之间、在10和600之间、在10和500之间、在10和400之间、在10和300之间、在10和200之间、在10和100之间、在10和350之间、在10和170之间、在10和113之间、在10和85之间、在10和68之间、在10和37之间、在10和17之间、在26和520之间、在26和260之间、在26和173之间、在26和130之间、在26和104之间、在26和52之间、在35和690之间、在35和345之间、在35和230之间、在35和173之间、在35和138之间、在35和69之间、在69和1380之间、在69和690之间、在69和460之间、在69和345之间、在69和276之间或在69和138之间。
在某些实施方案中，己内酯单元数选自1380、690、520、460、345、340、276、260、230、173、170、138、130、113、104、85、69、68、52、35、34、26以及17。
在某些实施方案中，在根据本发明的三-嵌段聚合物中的ppo单元数是34、52、69或138。
在某些实施方案中，根据本发明的三-嵌段聚合物选自在以下表1中列出的那些：
表1：根据本发明的三-嵌段聚合物
还提供根据本发明的聚合物，该聚合物是在表1中列出的聚合物中的一种或更多种。在某些实施方案中，聚合物选自编号为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27以及28的聚合物。在某些实施方案中，聚合物是聚合物编号1、或编号2、或编号3、或编号4、或编号5、或编号6、或编号7、或编号8、或编号9、或编号10、或编号11、或编号12、或编号13、或编号14、或编号15、或编号16、或编号17、或编号18、或编号19、或编号20、或编号21、或编号22、或编号23、或编号24、或编号25、或编号26、或编号27、或编号28。在其他实施方案中，聚合物选自聚合物编号1、和/或编号2、和/或编号3、和/或编号4、和/或编号5、和/或编号6、和/或编号7、和/或编号8、和/或编号9、和/或编号10、和/或编号11、和/或编号12、和/或编号13、和/或编号14、和/或编号15、和/或编号16、和/或编号17、和/或编号18、和/或编号19、和/或编号20、和/或编号21、和/或编号22、和/或编号23、和/或编号24、和/或编号25、和/或编号26、和/或编号27、和/或编号28。
在某些实施方案中，聚合物是以下表2中的聚合物。
根据本发明的聚合物是预聚合的、扩链的并且获得高分子量。聚合物可以任选地被交联。为了增加产生的聚合物的分子量，封端的aba三-嵌段或ab二-嵌段(其可以用羟基基团、胺基团、硫醇基团或羧酸基团来封端)使用以下来扩链：双官能化合物例如二异氰酸酯、二羧酸化合物或二羧酸的衍生物例如二酰基卤化物以及能够与aba三-嵌段或ab二-嵌段的端基反应的任何其他基团。由扩链剂、偶联剂或交联剂与根据本发明的aba三-嵌段或ab二-嵌段的反应形成的产物将取决于在aba三-嵌段或ab二-嵌段(或相关的多个二-嵌段)上的亲核(或亲电)部分(通常末端)和在扩链剂、偶联剂或交联剂上的亲电(或亲核)部分的化学性质。反应产物可以广泛地变化以产生不同的部分，例如尿烷基团、酯基团、脲基团以及酰胺基团，以及许多其他的基团。例如，在aba-三嵌段(羟基终止的)与二异氰酸酯扩链剂反应的情况下，产物是尿烷扩链的聚合物。在胺基团终止的情况下，aba-三嵌段与二异氰酸酯扩链剂反应，产物是脲。在羧酸基团终止的情况下，aba三-嵌段(其可以被转化成酸酐或酰基卤化物)与胺或异氰酸酯终止的扩链剂、偶联剂或交联剂反应，产物是酰胺。在某些实施方案中，亲核性封端的三-嵌段用二异氰酸酯化合物来扩链以便产生根据本发明的扩链的聚合物，然而如上文解释的化学方法可以极大地变化。
在诸如膜(film)和纤维的结构的情况下，扩链剂被用于为三-嵌段提供更大的分子量，因此增强机械性质和结构完整性。
在凝胶、液体聚合物和/或粘稠溶液的情况下，扩链剂、偶联剂或交联剂不仅提供高的分子量、粘度控制和结构完整性，而且提供与这些聚合物在水中的溶解度和/或分散性一致的水溶解度/分散性以及将这些聚合物递送到患者体内的部位。因此，扩链剂和偶联剂可以被用于提供许多益处，而不使用可能妨碍有益的形态和机械效应的缩短a嵌段的方法。
除了被扩链或偶联之外，根据本发明的聚合物还可以被交联。交联剂可以类似于本发明中使用的扩链剂和偶联剂，除了与仅包含两个反应性官能团的扩链剂和偶联剂相比，交联剂包含至少三个反应性官能团。
在据此公开的本发明的某些方面中，存在于aba三-嵌段或ab二-嵌段中的a片段不仅可以包含可降解组分，而且可以包含旨在致使聚合物具有另外的有利特征的组分。这可以通过使ppob片段不仅与可生物降解的组分例如内酯例如己内酯反应，而且与例如内酰胺反应来例示，其中酰胺基团被并入聚合物主链中。可生物降解的组分和也可以是可生物降解的第二组分可以循序地或一起被并入链中。
在本发明的某些方面中，扩链剂、偶联剂或交联剂可以包含旨在致使聚合物具有另外的有利特征的组分。
在某些方面中，扩链剂和偶联剂可以具有多于两个反应性官能团，其中仅两个在扩链或偶联反应的条件下是反应性的。其余的未反应的反应性官能团可以保持未反应的，致使最终聚合物具有另外的有利的性质，或可以在其他条件下反应，导致使扩链的或偶联的聚合物交联，或使聚合物能够共价结合至另一个分子，例如药物。当制造由本发明的聚合物组成的最终产物时，此分阶段的方法也可以是有利的，利用聚合物的热塑性质，使聚合物仅在稍后的阶段交联。其还可以使生物活性分子能够稍后及时地结合和/或在由本发明的聚合物形成的产物的特定的区域结合。
在某些方面中，aba三-嵌段和ab二-嵌段可以用一个或两个双键来封端，所述反应性双键能够在它们之间反应，使本发明的聚合物聚合和/或交联。聚合和/或交联反应可以遵循已知的任何聚合机制，并且反应可以通过能够引发反应的任何因素来触发。在自由基聚合反应的情况下，反应可以使用自由基催化剂例如过氧化苯甲酰(bpo)或偶氮丁腈(aibn)以及许多其他的，或通过紫外辐射来引发，在紫外辐射的情况下，对应的光引发剂将被添加至系统。在某些实施方案中，在c＝c封端的三-嵌段或二-嵌段之间的反应可以通常使用双官能的胺或硫醇，通过使它们经由其他机制例如迈克尔加成反应进行反应来实现。任何机制和路径可以单独地或与其他组合地、以及在使用三-嵌段和/或二-嵌段时、以及在其组合的情况下来使用。
在据此公开的本发明的某些方面中，聚合物可以被用于制造用于以下的纤维：在各种应用中例如在生物医学领域中、在多样化的领域例如医用纺织品中、在许多医疗装置、植入物和假体中、在伤口闭合场所中，以及许多其他的。在某些实施方案中，据此公开的聚合物可以被用于制造缝线和钉。
本发明的聚合物可以被制造成具有各种厚度和长度的纤维。产生覆盖广泛范围的直径的纤维，通常在100微米(5-0usp大小)至600微米(2usp大小)范围内。可以类似地产生具有更小和更大直径的纤维。基于本发明的聚合物产生的纤维具有数百mpa的强度，典型地在300mpa和600mpa之间。
因此，本发明还提供聚合物纤维，所述纤维包含本发明的材料中的任一种或其任何组合。
还提供包含根据本发明的至少一种聚合物材料的医疗装置和植入物。在某些实施方案中，医疗装置是缝线，缝线经过由本发明的聚合物的组成可以确定的时间段后保留缝线的初始强度的大部分。在某些实施方案中，医疗装置是缝线，缝线经过三个月或四个月的时间段后保留缝线的初始强度的大部分，并且经过六个月至九个月的时间段后生物降解。
本发明的另外的目的是提供可生物降解的聚合物膜，每种膜包含根据本发明的材料。
还提供呈选自以下的形式的装置：膜、纤维、丝、网状物、膜状物(membrane)、棒、涂层、纺织织物、无纺布结构(non-wovenstructure)或凝胶。
在某些实施方案中，装置是呈选自以下的形式：医用纺织品、医疗装置、植入物、假体、伤口愈合装置、涂层、缝线、网状物和钉。
本发明还预期主要用于生物医学领域的可生物降解的聚合物物体，所述可生物降解的聚合物物体具有不同的几何形状例如但不限于棒、平板、球体以及圆柱体，全部覆盖宽范围的尺寸。
还提供用于用作医疗装置的涂层的本发明的可生物降解的聚合物材料，其中所述医疗装置可以是聚合物材料、金属材料、陶瓷材料或任何其他材料。
本发明的另外的目的是提供用于用作金属医疗装置例如支架、心脏瓣膜的金属部分以及许多其他的涂层的聚合物材料。
还提供用于用作诸如金属支架的装置的覆盖物的本发明的可生物降解的聚合物材料，从而使用本发明的聚合物形成不同类型的被覆盖的支架。
还提供以纤维构造的本发明的可生物降解的聚合物材料。
本发明的另外的目的是提供用于用作伤口闭合装置例如缝线和钉的聚合物材料，所述聚合物材料可以以多种组合物而产生，每种组合物尤其基于聚合物材料的强度、柔性以及生物可降解性被合适地构造或调节以用于特定的应用。
因此，还预期医疗装置、元件或器械，其包含本发明的至少一种三-嵌段或二-嵌段聚合物或由本发明的至少一种三-嵌段或二-嵌段聚合物组成。
在某些实施方案中，提供由选自式i或式ii或式iii或式iv或式v的聚合物或表1中的聚合物的聚合物制成的缝线。由本发明的材料制造的缝线在体内呈现高的拉伸强度，在愈合时间段期间支撑伤口，同时呈现被调整的降解。另外，缝线易于处理，提供最优的结安全性(knotsecurity)并且能够在打结时保持组织层而对组织不是有害的。另外，缝线对在体内收缩是抗性的并且在服务其目的之后在最少或没有组织反应下被吸收。
还提供由选自式i或式ii或式iii或式iv或式v的聚合物或表1中的聚合物的聚合物制成的用于医药用途(medicinaluse)的钉。
本发明还提供用于人类或非人类受试者的外科程序的根据本发明的缝线或钉。
在另一方面中，本发明提供用于外科手术例如整容外科、美容外科、矫形外科、软组织固定、伤口闭合的缝线，所述缝线是呈单个的、不间断的、柔性的、长形的丝的形式，丝包含根据式i或式ii或式iii或式iv或式v的材料或表1中的聚合物。
在某些实施方案中，缝线是由本发明的单股材料制成的单丝缝线。
在其他实施方案中，缝线是由多根丝制成的复丝缝线，每根丝包含本发明的材料，该材料可以是相同的或不同的。在涉及复丝缝线时，单独的丝可以被扭曲或编织在一起以提供较大的拉伸强度、可挠性(pliability)和柔性。
在某些实施方案中，本发明的缝线或医疗装置或元件可以涂覆有至少一种涂层材料以增加缝线处理特性、可降解性、体内稳定性以及其他性质。至少一种涂层材料可以选自活性材料和非活性材料。在某些实施方案中，活性材料选自各种生物活性剂(bioactiveagent)。示例性生物活性剂包括例如抗凝剂，例如肝素和硫酸软骨素；溶纤物(fibrinolytics)，例如tpa、纤溶酶、链激酶、尿激酶以及弹性蛋白酶；甾体和非甾体抗炎剂例如氢化可的松、地塞米松、强的松龙、甲基强的松龙、异丙嗪、阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、甲氯芬那酸、托美丁；钙通道阻滞剂，例如地尔硫卓、硝苯地平、维拉帕米；抗氧化剂，例如抗坏血酸、胡萝卜素类以及α-生育酚、别嘌呤醇、曲美他嗪；抗生素，例如羟甲硫脲和预防感染的其他抗生素；促进肠能动性的促动力剂；防止胶原交联的剂，例如顺式羟基脯氨酸和d-青霉胺；以及防止肥大细胞脱颗粒的剂，如色甘酸二钠，以及许多其他的。
除了通常呈现与促进伤口愈合或减少感染或具有止血性质有关的有利的药理学活性的上文的剂之外，其他生物活性剂还可以通过本发明的聚合物来递送，所述其他生物活性剂包括例如氨基酸、肽、包括酶的蛋白质、碳水化合物、生长因子、抗生素(治疗特定的微生物感染)、抗癌剂、神经递质、激素、包括抗体的免疫学剂、包括反义剂(antisenseagent)的核酸、生育药、精神药物以及局部麻醉药，以及许多另外的剂。
在某些实施方案中，非活性材料选自染料、聚合物材料、增稠剂、影响亲水性的剂、影响润滑性的剂及其他材料。
本发明提供许多种缝线材料，该缝线材料为外科医生提供缝线的工具箱选择，其可以被个性化和选择成用于各种目的并且满足源自外科手术类型、手术部位、被手术的受试者的健康状况以及其他方面的特别的要求。虽然大部分外科医生偏爱使用特定类型的缝线，但是除非特定的环境另外要求，否则本领域熟练的外科医生将知道基于以下中的一种或更多种选择本发明的合适的缝线：患者特异性因素，例如健康状态、存在感染等；特定的组织或器官的愈合特性；组织支撑所需要的时间段和此类支撑的程度；以及外科程序的类型、伤口的严重程度以及与外科医生的专业知识有关的其他参数。
本发明的聚合物可以通过任何现有制造技术来制造，现有制造技术例如挤出、压缩模制、注射模制、浸渍涂覆、溶剂浇铸、许多3d印刷技术中的任何，并且如果聚合物将被调整，那么其对于所使用的特定的制造技术是相容的。
在本发明的某些实施方案中，聚合物材料选自aba三-嵌段和ab二-嵌段，其中a是可生物降解的片段并且b是聚(环氧丙烷)片段。
在某些实施方案中，聚合物材料分别使用扩链剂(或键)、偶联片段(或键)或交联片段(或键)任选地被扩链、偶联或交联。
在某些实施方案中，聚合物材料任选地被扩链和/或偶联和/或交联。
在某些实施方案中，a是包含脂肪族酯单元的聚合物。
在某些实施方案中，a是包含衍生自羟基酸单元、羟基酸的相关的酯或内酯的脂肪族酯单元的聚合物。
在某些实施方案中，a是包含以下的聚合物：乳酸、丙交酯、乙醇酸、乙交酯、或选自由以下组成的组的相关的脂肪族羟基羧酸或脂肪族羟基羧酸酯(内酯)：β-丙内酯、ε-己内酯、δ-戊二酸内酯、δ-戊内酯、β-丁内酯、新戊内酯、α,α-二乙基丙内酯、碳酸亚乙酯、三亚甲基碳酸酯、γ-丁内酯、对二噁烷酮、1,4-二氧杂环庚-2-酮、3-甲基-1,4-二噁烷-2,5-二酮、3,3-二甲基-1,4-二噁烷-2,5-二酮；α-羟基丁酸、α-羟基戊酸、α-羟基异戊酸、α-羟基己酸、α-羟基-α-乙基丁酸、α-羟基异己酸、α-羟基-α-甲基戊酸、α-羟基庚酸、α-羟基硬脂酸、α-羟基二十四烷酸、水杨酸的环状酯及其混合物。
在某些实施方案中，a包含聚(乙醇酸)、聚(l-乳酸)、聚(d,l-乳酸)或聚己内酯及其组合。
在某些实施方案中，b嵌段包含羟基、羧酸或胺终止的聚环氧丙烷片段。
在某些实施方案中，在本发明聚合物中使用的aba三嵌段或ab二嵌段使用与三嵌段或二嵌段的封端基团反应的双官能化合物来扩链或偶联。在某些实施方案中，所述双官能化合物是二异氰酸酯。在某些实施方案中，所述二异氰酸酯是六亚甲基二异氰酸酯(hdi)。
在某些实施方案中，所述双官能扩链剂或偶联剂包含具有需要的官能度的两个分子和连接所述两个分子的在中间的分子。在某些实施方案中，连接所述两个分子的在中间的所述分子是聚氧化烯。在某些实施方案中，连接所述两个分子的在中间的所述分子是聚酯。
在某些实施方案中，所述聚氧化烯是聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、聚四氢呋喃及其组合和其共聚物。
在某些实施方案中，所述聚酯是聚己内酯、聚乳酸、聚乙醇酸及其组合和其共聚物。
在某些实施方案中，所述双官能化合物是二异氰酸酯。在某些实施方案中，所述二异氰酸酯是六亚甲基二异氰酸酯(hdi)。
在某些实施方案中，所述aba三嵌段使用具有三或更高的官能度的交联剂来交联。
在某些实施方案中，所述ab二嵌段使用具有三或更高的官能度的偶联剂来偶联。在某些实施方案中，aba三嵌段首先被扩链并且然后交联或偶联。
在某些实施方案中，本发明的聚合物具有以下结构：
-[-(o-(ch2)j-chr1-co)b-(o-chch3-ch2-)m-o-(co-chr1-(ch2)j-o-)a-co-nh-r'-nh-co]-
其中
a、b和m各自是正整数，
j是0至10，
r'选自c2-c12亚烷基基团、环烷基、含环烷基的基团、芳基、含芳基的基团、4,4'-二苯基甲烷、甲苯、萘、4,4'-二环己基甲烷、环己基、3,3'-二甲基苯基、3,3'-二甲基-二苯基甲烷、4,6'-亚二甲苯基、3,5,5-三甲基环己基、2,2,4-三甲基六亚甲基、对亚苯基、含聚(环氧乙烷)的片段、富含聚(环氧乙烷)的链、聚丙烯、富含聚丙烯的链、聚四亚甲基、富含聚四亚甲基的链、聚己内酯以及富含聚己内酯的链，并且
r1是h或ch3。
在某些实施方案中，r'是六亚甲基基团(c6亚烷基基团)，j＝4并且r1是h。
在某些实施方案中，本发明的聚合物具有以下一般结构：
-(o-(ch2)j-chr1-co)r-(o-chch3-ch2-)m-o-(co-chr1-(ch2)j-o-)k-co-nh-r'-nh-co-r”'-co-nh-r'-nh-co-
其中
r、k和m各自是正整数，
j是0至10，
r'选自c2-c12亚烷基基团、环烷基、含环烷基的基团、芳基基团、含芳基的基团、4,4'-二苯基甲烷、甲苯、萘、4,4'-二环己基甲烷、环己基、3,3'-二甲基苯基、3,3'-二甲基-二苯基甲烷、4,6'-亚二甲苯基、3,5,5-三甲基环己基、2,2,4-三甲基六亚甲基、对亚苯基、含聚(环氧乙烷)的片段以及富含聚(环氧乙烷)的链，
r”'是包含选自以下的片段的聚氧化烯链：聚(环氧乙烷)、聚(环氧乙烷)-共-聚(环氧丙烷)、富含聚(环氧乙烷)的链、聚丙烯、富含聚丙烯的链、聚四亚甲基、富含聚四亚甲基的链、聚己内酯以及富含聚己内酯的链，并且
r1是h或ch3。
在某些实施方案中，扩链剂或偶联剂具有下式：
l-oc-r”-co-l
其中
r”选自c0-c12亚烷基基团、羟基或羧酸取代的亚烷基基团、烯烃、环烷基、含羟基或含羧酸的环烷基或含环烷基的基团、芳基或含芳基的基团或包含聚(环氧乙烷)、聚(环氧乙烷)-共-聚(环氧丙烷)或含(环氧乙烷)的或富含聚(环氧乙烷)的链的聚(氧化烯)链，并且
每个l选自羟基、卤素例如cl、i或br，或可以由羟基基团(例如烷基、苯基、苄基或被取代的烷基基团、被取代的苯基基团或被取代的苄基基团)制备的酯基团，包括活化的酯基团例如甲苯磺酰基基团、甲磺酰基基团或相关的活化的基团。
在某些实施方案中，根据本发明的聚合物的po/cl比率在从约0.05至约100或更大、从约0.1至100、从约0.1至约30或更大、从约0.1至约10、或从约0.2至约10、从约0.3至约10的范围内。在某些实施方案中，po/cl比率可以落在这些范围之外，取决于期望的聚合物的最终特性。
如本文所使用的，术语“预聚合的”被用于描述在使用之前例如在被引入待治疗的患者或被施用至待治疗的患者之前，已经完全聚合的根据本发明的聚合物。根据本发明的预聚合的聚合物与可以原位即在患者中在起作用的部位处聚合的聚合物形成对比。本发明的预聚合的聚合物被用于产生预形成的结构和非预形成的组合物两者，所述预形成的结构例如具有一维、二维或三维结构的组合物，例如纤维、膜、网状物、涂层、膜状物、圆柱体、球体、棒、块、管、珠、泡沫或环等等和相关的结构；所述非预形成的组合物例如通常为单体的或低聚的反应性前体、喷雾剂、凝胶、液体聚合物、粘稠溶液以及分散体，以及其他。
术语“交联的”或“交联剂”被用于描述通常为三官能或更多的、将aba三-嵌段或ab二-嵌段共价结合至在本发明的聚合物中的其他三-嵌段、二-嵌段或其他部分的剂。如本文所使用的，交联剂指的是通常包含至少三个(3)反应性部分，例如亲核性和/或亲电性部分或可以使聚合物反应和交联的诸如双键的部分的化学化合物。在某些实施方案中，根据本发明的交联剂具有至少三个相同类型的部分，例如亲核性部分、亲电性部分或引发自由基的部分，以便有助于交联剂与根据本发明的三-嵌段和二-嵌段的反应。在许多方面中，交联剂与在本发明中的扩链剂相关，除了扩链剂仅包含两个反应性部分，而交联剂包含至少三个反应性部分。
可以被用于本发明的示例性交联剂包括以下的交联剂：所述交联剂包含至少三个异氰酸酯部分例如异氰脲酸酯以及许多其他的、或反应性部分的混合物，例如羧酸和羟基基团(实例是柠檬酸，以及许多其他的)和胺基团及其组合(实例是选定的氨基酸和许多低聚肽，或包含能够与三嵌段和二嵌段的末端基团反应的多个基团的许多低聚物，例如丙烯酸的低聚物)。另外，三嵌段和二嵌段可以用异氰酸酯基团来封端，无论端基是否是oh、cooh、nh2或sh。这可以通过使三嵌段或二嵌段与二异氰酸酯例如hdi反应来实现，从而产生能够与所述化合物反应的大分子二异氰酸酯(macrodiisocyanate)。在所述化合物中，任何三醇或大于三醇，任何三酸或大于三酸，任何三胺或大于三胺，以及三硫醇和大于三硫醇，及其组合产生根据本发明的聚合物。
ab二-嵌段与交联剂的反应可以产生星形分子，或在其他情况下不同的结构，例如梳状聚合物，例如但不是交联体系本身。由于ab二-嵌段通常每分子将仅包含一个反应性部分(除了在其中两个嵌段中的一个包含继初始形成ab二-嵌段之后可以被除去并且然后反应的阻断基团的情况下)，使用交联剂将产生预先确定的结构，例如星形分子或梳状分子。将另外的部分包含在或并入交联剂可以与其反应的二-嵌段中将产生类似于用本发明的aba三-嵌段产生的更精密的(elaborate)交联体系。
术语“非交联的”、“大体上非交联的”、“交联的”或“大体上交联的”被用于描述呈现或显示大体上不存在交联、或在其他实施方案中大体上交联的根据本发明的聚合物。根据本发明的聚合物在伤口闭合区域中成功地表现，例如缝线和钉，作为可降解的加强结构，例如在疝补片(herniamesh)的情况下，作为装置、假体和植入物的涂层。在本发明的某些实施方案中，装置、假体和植入物可以是部署在体内的任何系统中的任何类型的支架。被认为是大体上非交联的根据本发明的聚合物包含小于约1.0％交联，按重量计小于约0.5％交联、按重量计小于约0.1％交联、按重量计小于约0.05％交联被有利地用于本发明。如本文所使用的，提到1.0％、0.5％、0.1％等等交联指的是可以在本发明的聚合物中发现的交联剂的按重量计的量。在其他实施方案中，聚合物可以是交联的，即它们可包含大体上比按重量计1.0％交联剂更多的交联剂。
根据本发明的聚合物组合物任选地是扩链的而不是交联的，但是除了扩链之外，还可以是交联的。还可能的是产生根据本发明的交联的、非扩链的聚合物。在某些实施方案中，聚合物是扩链的和交联的两者。在某些实施方案中，聚合物是偶联的和交联的两者。在某些实施方案中，聚合物是扩链的、偶联的和交联的。
本发明的聚合物中使用的aba三-嵌段或ab二-嵌段可以是扩链的。使用的扩链剂是与三嵌段的封端基团反应以产生根据本发明的扩链的聚合物的双官能化合物。在某些实施方案中，使用具有多于两个官能团的扩链剂，条件是所述官能团中的仅两个能够在扩链反应期间反应。其余的未反应的官能团可以保持原样，或将在扩链反应发生之后或在其他条件下反应。在某些实施方案中，当三嵌段或二嵌段包含能够与不同基团反应的基团时，反应可以同时进行。
在本发明中，被包含在根据本发明的聚合物中的扩链剂的量可以变化。因此，扩链剂与在本发明聚合物中的aba三-嵌段的摩尔比从约0.5变化至约2.0(从约1:2至约2:1)，基于双官能扩链剂的摩尔数和aba三-嵌段的摩尔数，从约0.8变化至约1.2或约1.0。在二-嵌段的情况下，扩链剂与ab二-嵌段的摩尔比从约0.25变化至约1.0，或从约0.5变化至1.0。当与二-嵌段一起使用时，扩链剂更精确地被描述为偶联剂，因为它们将两个二-嵌段偶联在一起以形成二-二嵌段(di-diblock)。应注意，在合成扩链的聚合物中，与双官能的三-嵌段或二-嵌段反应以产生聚合物的扩链剂的量通常略微高于预计被包含在最终合成的聚合物中的量。在某些实施方案中，可以使用具有多于两个官能团的偶联剂，条件是所述官能团中的仅两个能够在偶联反应期间反应。其余的未反应的官能团可以保持原样，或将在扩链反应发生之后或在其他条件下反应。在某些实施方案中，当三嵌段或二嵌段包含能够与不同基团反应的基团时，反应可以同时进行。
在本发明中使用的扩链剂，任选地包含按重量计不大于约1％的交联化合物(此类术语表示可以与三-嵌段的封端基团反应并且在扩链剂样品中通常呈现为合成或产生扩链剂的副产物的包含至少3个官能团的化合物)，按重量计小于约0.5％的三官能化合物或按重量计小于0.1％。在某些实施方案中，可能的是使用包含实际上尽可能少的三官能(或更高官能度)化合物的双官能扩链剂。另外，由于合成本发明的聚合物的组成参数(compositionalparameter)以及实验参数两者，将导致使聚合物交联的副反应的发生是可忽略的。当然，在单独使用交联剂(单独地或加上扩链剂)的某些实施方案中，包括在上文描述的重量范围之外的重量百分比的交联剂在本发明的范围内。
在被用于诸如纤维、涂层、网状物以及膜的结构的聚合物的情况下，扩链剂可以是疏水性的。在被用于诸如水凝胶、水溶性凝胶、分散体或粘稠溶液的体系的聚合物的情况下，扩链剂可以是高度水溶性的。合适的水溶性扩链剂包括例如聚环氧乙烷二异氰酸酯或聚(环氧乙烷)-共-聚(环氧丙烷)共聚物二异氰酸酯，聚乙二醇或聚(环氧乙烷)-共-聚(环氧丙烷)共聚物链分子量在从约200至约20,000或更多的范围内，优选的分子量在从约600至约15,000的范围内，甚至更优选地在从约600至约10,000的范围内，并且甚至更优选地在从约600至约3,000的范围内。在其中优选的实施方案是呈液体形式的非水溶性聚合物的情况下，扩链剂还可以是大体上非水溶性的。扩链剂在根据本发明的水凝胶和凝胶和/或粘稠溶液中的作用是促进增强的亲水性，并且在某些情况下允许聚合物的水溶性/分散性并且影响其粘度，以努力提供容易地可递送至患者的体内的部位的聚合物并且还精细调节降解的动力学、这些聚合物的稀释和/或溶解，以获得最优的停留时间并且增强聚合物作为组织平面之间的屏障的性能。
在某些实施方案中，通过利用扩链剂而不是交联剂，本发明的聚合物大体上是非交联的并且具有以下优点：具有优良的结构完整性和诸如强度和柔性的特性，这些对于产生纤维是有利的。
术语“扩链的”被用于描述根据本发明的聚合物，其中基础的三-嵌段或二-嵌段与双官能扩链剂反应以增加本发明聚合物的分子量。在某些优选的实施方案(特别是呈纤维和膜的形式)中，本发明的聚合物大体上是非交联的，而是扩链的以提供足够高的分子量的聚合物链，以增强最终聚合物纤维或膜组合物的强度和完整性以及影响降解速率。
用于本发明的合适的扩链剂包括以下通式的二异氰酸酯：
o＝c＝n-r'-n＝c＝o
其中
r'选自c2-c12亚烷基基团、c2-c8亚烷基基团、环烷基或含环烷基的基团、芳基或含芳基的基团、4,4'-二苯基甲烷、甲苯、萘、4,4'-二环己基甲烷、环己基、3,3'-二甲基苯基、3,3'-二甲基-二苯基甲烷、异佛尔酮、赖氨酸、4,6'-亚二甲苯基、3,5,5-三甲基环己基、2,2,4-三甲基六亚甲基或对亚苯基。
二异氰酸酯的等效物也可以被用作本发明的扩链剂。
另外的扩链剂可以包括大分子二异氰酸酯，所述大分子二异氰酸酯包括异氰酸酯终止的聚(氧化烯)，所述异氰酸酯终止的聚(氧化烯)包括包含聚(环氧乙烷)、聚(环氧丙烷)和聚(环氧乙烷)-共-聚(环氧丙烷)以及其他的异氰酸酯终止的聚合物。
用于本发明的另外的扩链剂包括例如根据下式的那些：
l-co-r”-co-l
其中
r”选自c0至c12亚烷基基团、c2至c8亚烷基基团、羟基或羧酸取代的亚烷基基团、烯烃、环烷基、含羟基或含羧酸的环烷基或含环烷基的基团、芳基或含芳基的基团或包含聚(环氧乙烷)、聚(环氧乙烷)-共-聚(环氧丙烷)或其他富含聚(环氧乙烷)的链的聚(氧化烯)链，并且
每个l独立地是羟基、卤素例如cl、i或br，或可以由羟基基团(例如烷基、苯基、苄基或被取代的烷基基团、被取代的苯基基团或被取代的苄基基团)制备的酯基团，包括活化的酯基团例如甲苯磺酰基基团、甲磺酰基基团或相关的活化的基团。
术语“强度”、“机械强度”、“爆破强度”或“充分的缝线保持能力(sufficientsuture-holdingability)”描述本发明聚合物的有利的机械和/或物理特性，并且反映用于本发明的聚合物的以下事实：(通常作为纤维或具有足以在令人满意的医疗装置中形成或表现的机械强度，例如但不限于在诸如缝线、网状物和钉的伤口闭合区域中)。
在某些实施方案中，根据本发明的聚合物具有在约5mpa-35mpa的范围内的极限拉伸强度值和通常在约400％-2,000％的范围内的断裂伸长率值。如果例如拉伸并且大体上定向以形成纤维，那么机械性质将显著地是较高的，如下文公开的。在其他实施方案中，由本发明的聚合物显示的断裂伸长率小得多，有时约100％、有时约50％、有时20％、有时5％、有时2％。
术语“结构”被用于描述具有在体外被确定的形式、大小和尺寸的根据本发明的聚合物。通常，在被放置在待治疗的患者体内之后，所述形式、大小和尺寸将不明显改变。在本发明的其他实施方案中，在被放置在体内之后，结构确实改变其形状、大小和机械性质。术语结构不仅包括以传统的方式的平坦的表面化结构(即，膜)，而且还包括纤维、圆柱体、管、涂层、网状物以及大体上不被该结构已经被放置到的患者的解剖学改变的其他三维结构。
在本发明的某些实施方案中，aba三-嵌段或ab二-嵌段是通常包含衍生自如上文描述的各种单体的脂肪族酯单元并且在a嵌段中包含聚(羟基酸)聚合物并且在b嵌段中包含聚(环氧丙烷)聚合物的单元。然而，a嵌段大体上是可生物降解的并且大小在从一个单体单元至多达约400个或更多个单体单元的范围内，并且大小在从约4个至约50个单元、从约6个至约30个单元或从约8个至16个单元的范围内。a嵌段衍生自呈己内酯反应物、乙交酯反应物或丙交酯反应物的形式的己内酯、乙醇酸、乳酸或其混合物的单元。b嵌段是聚(环氧丙烷)。
aba三-嵌段或ab二-嵌段用亲核性部分例如羟基基团或胺基团来封端。可选择地，这些三-嵌段和二-嵌段也可以用羧酸酯基团来封端。在合适的地方用亲核性封端基团，aba三-嵌段或ab二-嵌段可以使用双官能亲电性化合物例如二异氰酸酯或二羧酸化合物(或二羧酸的衍生物例如酯或二酰基卤化物)来容易地扩链。三-嵌段或二-嵌段用羟基基团来封端，并且用二异氰酸酯化合物来扩链，以便产生根据本发明的优选的聚合物。在本发明的某些实施方案中，本发明的三嵌段和二嵌段用能够聚合的c＝c键来封端。在某些实施方案中，三嵌段的末端中的仅一个用c＝c来封端，这使三嵌段能够聚合，产生具有烯烃主链和侧链的三嵌段链的聚合物。然后，侧链的三嵌段的端基可以被原样留下或被用于使聚合物进一步衍生，包括使其与合适的且有利的生物活性分子交联或缀合。
呈选自膜、纤维、涂层、网状物以及其他预形成的结构的形式的本发明的聚合物可以是以下化学结构的聚(羟基-羧酸)/聚(环氧丙烷)聚合物：
-[-(o-(ch2)j-chr1-co)b-(o-chch3-ch2-)m-o-(co-chr1-(ch2)j-o-)a-co-nh-r'-nh-co]-
并且
-[-(o-(ch2)j-chr1-co)b-(o-chch3-ch2-)m-o-(co-chr1-(ch2)j-o-)a-co-r”-o]-
是如上文所定义的。
部分
-co-r”-co-
可以衍生自许多二羧酸和三羧酸，包括例如柠檬酸、苹果酸和酒石酸以及许多其他的，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、2,3-二甲基琥珀酸、戊二酸、3,3-二甲基戊二酸、3,3-二甲基戊二酸、3-甲基己二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、1,9-壬烷二羧酸、1,10-癸烷二羧酸、1,11-十一烷二羧酸、1,12-十二烷二羧酸、马来酸、富马酸、二甘醇酸、氢粘康酸(hydromuconicacid)，以及其他的，包括这些酸的等效物。这些二羧酸和三羧酸可以被用于在受控制的条件下使aba三-嵌段扩链，使得大体上防止交联。可选择地，在本发明的某些方面中，使用三羧酸可以导致大体上的交联。
在使用包含另外的羧酸基团和/或其他极性基团例如羟基基团的二羧酸的情况下，如在柠檬酸或苹果酸以及其他的情况下，这些将趋向于增强最终聚合物组合物的水溶性。
根据本发明的其他实施方案涉及具有以下一般结构的聚合物组合物：
-(o-(ch2)j-chr1-co)r-(o-chch3-ch2-)m-o-(co-chr1-(ch2)j-o-)k-co-nh-r'-nh-co-r”'-co-nh-r'-nh-co-
其中r、k和m是正整数，j是0至10，并且r”'、r'是c2至c12优选地c2至c8亚烷基基团、环烷基或含环烷基的基团、芳基或含芳基的基团、4,4'-二苯基甲烷、甲苯、萘、4,4'-二环己基甲烷、环己基、3,3'-二甲基苯基、3,3'-二甲基-二苯基甲烷、4,6'-亚二甲苯基、3,5,5-三甲基环己基、2,2,4-三甲基六亚甲基、对亚苯基或含聚(环氧乙烷)或富含聚(环氧乙烷)的链，r”'是双官能链优选地聚氧化烯链，例如聚(环氧乙烷)、聚(环氧乙烷)-共-聚(环氧丙烷)或其他富含聚(环氧乙烷)的链或聚(环氧丙烷)链或聚己内酯链或二醇、二胺或二羧酸(与异氰酸酯基团是反应性的具有多种分子量和组成的oh、nh2或cooh终止的分子，在某些实施方案中，具有至少一个含c＝c的分子)或aba三-嵌段，其中a是聚酯单元并且b是二醇、二胺、二羧酸或含聚(氧化烯)或富含聚(氧化烯)的链并且r1是h或ch3。此类化合物的实例包括例如oh-终止的二醇分子，例如乙二醇、丁二醇；oh-终止的聚己内酯链，分子量在从数百至多达数千或更多(4,000+)的范围内；聚(丙二醇)，分子量也在数百至数千或更多(8000+)的范围内；oh-终止的聚酯或低聚酯，例如oh-终止的聚(亚乙基琥珀酸酯)或聚(六亚甲基己二酸酯)或多官能二醇如酒石酸(包含与异氰酸酯是反应性的两个oh基团和两个羧酸基团，呈羧酸盐形式的所述羧酸基团将起增强组合物的总亲水性的作用并且可以用于提供具有ph依赖性水溶性的材料)。
此类化合物的另外的实例包括：含胺的化合物(优选地，二胺)例如乙二胺、六亚甲基二胺；氨基酸，例如赖氨酸(其中两个胺基团反应，留下未反应的羧酸基团)；和具有两个反应性氨基基团的低聚肽；以及许多其他的。
双官能的含羧酸的化合物的实例包括，例如草酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、癸二酸或富马酸、马来酸、cooh-终止的聚己内酯、cooh-终止的聚酯或低聚酯例如cooh-终止的聚(亚乙基琥珀酸酯)或聚(六亚甲基己二酸酯)。此类化合物的另外的实例包括，例如含c＝c的基团例如富马酸(反式)和马来酸(顺式)，此类化合物经由其cooh基团与二异氰酸酯反应，留下可用于通过不同的机制进一步衍生的未反应的双键。更优选地，r'是六亚甲基基团(c6亚烷基基团)，r”'是聚(环氧乙烷)，j是4，并且r1是ch3。在某些实施方案中，整数r和k是相等的。
在被包含在预形成和非预形成材料例如纤维、膜、涂层、网状物、粘稠溶液、悬浮液和凝胶以及其他中的根据本发明的各种材料中，聚合物可以包含如上文公开的aba三-嵌段或ab二-嵌段，所述aba三-嵌段或ab二-嵌段可以使用亲水性或高度水溶性/水分散性的扩链剂或交联剂来扩链、偶联和/或交联。就是在根据本发明的各种聚合物中使用的亲水性扩链剂或偶联剂允许这些聚合物组合物在水溶液中的递送。
以下扩链剂或偶联剂可以被用于制备据此公开的聚合物：
o＝c＝n-r'-n＝c＝o
其中
r'是c2至c12优选地c2至c8亚烷基基团、环烷基或含环烷基的基团、芳基或含芳基的基团、4,4'-二苯基甲烷、甲苯、萘、4,4'-二环己基甲烷、环己基、3,3'-二甲基苯基、3,3'-二甲基-二苯基甲烷、4,6'-亚二甲苯基、3,5,5-三甲基环己基、2,2,4-三甲基六亚甲基或对亚苯基。
二异氰酸酯的等效物也可以被用作本发明的扩链剂。
合适的扩链剂可以包括水溶性大分子二异氰酸酯，所述大分子二异氰酸酯包括异氰酸酯终止的聚(氧化烯)二异氰酸酯或包含聚(环氧乙烷)、聚(环氧乙烷)-共-聚(环氧丙烷)和含聚(环氧乙烷)和富含聚(环氧乙烷)的链的异氰酸酯终止的聚合物，其可以是水溶性或非水溶性的，以及其他的。
用于本发明的另外的扩链剂包括例如根据下式的那些：
l-oc-r”-co-l
其中r”是c0至c12亚烷基基团、c2至c8亚烷基基团或羟基或羧酸取代的亚烷基基团、烯烃、环烷基、含羟基或羧酸的环烷基或含环烷基的基团、芳基或含芳基的基团或包含聚(环氧乙烷)、聚(环氧乙烷)-共-聚(环氧丙烷)或其他含聚(环氧乙烷)或富含聚(环氧乙烷)的链的聚(氧化烯)链，并且每个l是羟基、卤素例如cl、i或br或可以由羟基基团(例如烷基、苯基、苄基或被取代的烷基基团、被取代的苯基基团或被取代的苄基基团)制备的酯基团，包括活化的酯基团例如甲苯磺酰基基团、甲磺酰基基团或相关的活化的基团。应注意，根据本发明的此方面的二酸还可以发现作为在根据本发明的某些aba三-嵌段和ab二-嵌段中的b嵌段的用途。
除了其特定的目的之外，本发明聚合物还可以被用于将生物活性组合物递送至患者体内的部位。特别有利的是，本发明聚合物可以被用于递送可以用于增强伤口的愈合的生物活性剂，所述伤口由外科程序、疾病状态或与待治疗的组织相关的其他状况产生。
可以依照根据本发明的方法被递送的示例性生物活性剂包括例如抗凝剂，例如肝素和硫酸软骨素；溶纤物，例如tpa、纤溶酶、链激酶、尿激酶以及弹性蛋白酶；甾体和非甾体抗炎剂例如氢化可的松、地塞米松、强的松龙、甲基强的松龙、异丙嗪、阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、甲氯芬那酸、托美丁；钙通道阻滞剂，例如地尔硫卓、硝苯地平、维拉帕米；抗氧化剂，例如抗坏血酸、胡萝卜素类以及α-生育酚、别嘌呤醇、曲美他嗪；抗生素，特别地羟甲硫脲和预防感染的其他抗生素；促进肠能动性的促动力剂；防止胶原交联的剂，例如顺式羟基脯氨酸和d-青霉胺；以及防止肥大细胞脱颗粒的剂，如色甘酸二钠，以及许多其他的。
除了通常呈现与促进伤口愈合或减少感染有关的有利的药理学活性的上文的剂之外，其他生物活性剂还可以通过本发明的聚合物来递送，所述其他生物活性剂包括例如氨基酸、肽、包括酶的蛋白质、碳水化合物、抗生素(治疗特定的微生物感染)、抗癌剂、神经递质、激素、生长因子、包括抗体的免疫学剂、包括反义剂的核酸、生育药、精神药物以及局部麻醉药，以及许多另外的剂。
这些剂的递送将取决于剂的药理学活性、体内活性部位以及被递送的剂的物理化学特性、剂的治疗指数，以及其他因素。本领域普通技术人员将能够容易地调节本发明聚合物的物理化学特性以及被递送的剂的疏水性/亲水性，以便产生意图的效果。在本发明的此方面中，生物活性剂以对产生意图的结果有效的浓度或量来施用。应注意，根据本发明的聚合物组合物的化学性质可以被改性以适应宽范围的亲水性和疏水性生物活性剂及其至患者的部位的递送。
本发明还提供制造物品，所述制造物品是呈选自以下的结构：包含根据本发明的至少一种材料的膜、贴剂、纤维、涂层、网状物、无纺织物、钉。
附图简述
为了更好地理解本文公开的主题并且为了例示主题可以如何在实践中实施，现在将参照附图通过仅非限制性实施例的方式描述实施方案，在附图中：
图1a-c：外科缝线降解太快并且仅在6-8周时间段内提供最大的支撑(聚二噁烷酮)，并且因此在大部分患者中，在伤口愈合过程期间不提供足够的支撑。图1a提供关于商业缝线的数据：比较拉伸强度随时间的损失和总再吸收时间(totalresorptiontime)。图1b例示pds缝线相对于maxon缝线的临床评估，示出过早降解性。图1c例示pds缝线相对于maxon缝线的临床评估，示出不令人满意的可打结性。
图2提供包含ppo2,000片段的ppca共聚物的数据，当po/cl比率从0.1增加到2.0时，外侧的pcl嵌段的长度减小。由于两种组分的类似的疏水性，改变po/cl仅略微影响接触角，接触角从对于po/cl＝0.1的约80度降低至对于2.0的po/cl比率的约70度。
图3提供四种ppca共聚物的dsc温谱图，其清楚地证明精细调节聚合物的结晶度的能力。
图4提供ppca共聚物和临床上使用的pds缝线两者的机械数据，如通过进行结拉拔测试(knot-pulltest)确定的。
图5还示出pds和ppca0.1和0.2的机械性质的下降。
图6提供对pds和ppca0.1缝线进行的结拉拔测试的结果。
图7a-b还提供在pds,1450mpa和ppca0.1缝线的杨氏模量之间的比较。
图8示出根据本发明的缝线，在这种情况下为ppca2,000/0.1缝线。
实施方案的详述
根据本发明的聚合物的合成
通常，合成本发明聚合物通过首先合成aba三-嵌段或ab二-嵌段进行。在此一般反应中，预制备的聚(环氧丙烷)b嵌段(其可购自或合成自初始二醇和过量的合适的环氧化物，取决于期望的嵌段的长度)优选地与羟基酸或其环状内酯反应以产生低分子量aba三-嵌段或ab二-嵌段。基本上，通常用羟基基团封端或在ab二-嵌段的情况下在一个末端处用羟基基团封端而在另一末端处用非反应性基团封端的聚(环氧丙烷)嵌段与羟基酸或其环状内酯反应以产生包含聚丙烯和用羟基基团或其他基团封端的可生物降解的组分的aba三嵌段或ab二嵌段。
在aba三嵌段或ab二嵌段形成之后，在分子末端处的羟基基团与双官能扩链剂或偶联剂例如二异氰酸酯反应。此反应产生扩链的或偶联的聚合物，所述扩链的或偶联的聚合物容易地被用于制备各种生物医学产品，例如纤维、涂层、网状物、无纺织物以及膜，以及本发明的各种相关的结构、凝胶、分散体、悬浮液和粘稠溶液。在某些聚合物的情况下，这些具有充分低的分子量，使得它们是呈液体形式，而不需要添加溶剂。
通常，在其中形成低分子量aba三嵌段或ab二嵌段的反应的第一阶段期间，不同片段的总分子量和长度将由被选择以引发反应的聚(环氧丙烷)嵌段的分子量、由与聚(环氧丙烷)嵌段反应的羟基酸、羟基酸的环状内酯或相关化合物的摩尔数、以及催化剂和各种实验参数例如热和反应时间来确定。其后，aba三嵌段或ab二嵌段被扩链、偶联和/或交联以产生包含aba三嵌段或ab二嵌段的聚合物。
本发明聚合物的合成包括使用ε-己内酯的环酯或内酯、乳酸以及乙醇酸。使用ε-己内酯、丙交酯或乙交酯作为反应物将增强具有相对窄的分子量分布和低的多分散性的aba三嵌段或ab二嵌段的产生。
在获得三嵌段或二嵌段之后，羟基封端的三嵌段或二嵌段与二异氰酸酯，优选地六亚甲基二异氰酸酯反应并且被扩链、偶联或交联。
aba三嵌段或ab二嵌段的合成优选地通过开环机制进行，从而ε-己内酯、丙交酯或乙交酯的开环由聚(环氧丙烷)(ppo)链的羟基端基在锡催化剂(通常，辛酸亚锡)的影响下来引发。此时产生aba型三嵌段或ab型二嵌段，它们的分子量是中心ppo链的分子量和外侧聚酯嵌段的长度两者的函数。通常，三嵌段的分子量跨越在约2,000至约60,000之间(但可低至1,000或更低，并且高至250,000或更高)。在二嵌段的情况下，分子量可以在低至数百至50,000以上或更大的范围内。在合成aba三嵌段或aba二嵌段之后，最终的聚合物优选地通过用双官能反应物例如异氰酸酯最优选地六亚甲基二异氰酸酯使羟基终止的三嵌段扩链来获得。
不同的聚合物的化学和物理性质将作为不同参数、ppo的分子量、具有特别重要性的沿着主链存在的聚酯片段的组成、形态和分子量、以及扩链剂、偶联剂或交联剂的函数而变化。
该方法具有若干有利的特性，包括：
迅速的、几乎定量的反应，在从1小时至3小时内完成；
反应在温和的反应条件(140℃)下进行，从而使副反应最小化；以及
所得到的三-嵌段或二-嵌段包含窄的多分散性(典型地，dp＝1.4-1.6或更好)。
用于本发明的将被工程化的结构例如纤维、涂层、网状物以及膜以及许多其他的通过以下来制备：首先产生根据本发明的聚合物，并且然后经由不同的制造工艺、尤其通过将聚合物溶解在合适的溶剂例如氯仿、二氯甲烷、二氧六环、四氢呋喃或相关的有机溶剂中来制造该产品。例如，膜优选地通过将包含聚合物的溶液放置在模具或相关的容器中并且然后允许溶剂蒸发来制备。所得到的膜是均匀的并且具有均匀的厚度和密度。膜可以如所制备的或切割成片段以用于应用于患者中的期望的部位。除了上文描述的溶剂浇铸法(solventcastmethod)之外，连续溶剂浇铸工艺(continuoussolventcastprocess)以及热浇铸法(thermalcastmethod)或在工业中常规使用的和本领域中熟知的其他方法例如尤其是挤出也可以被用于制作根据本发明的不同的装置，例如纤维、膜和其他结构。为了制备聚合物的其他三维结构，例如圆柱体和相关的形状，这些可以以固体聚合物开始、使用各种技术浇铸或模制。使用这些技术产生这些结构的方法是本领域熟知的。
当前，每年全世界范围内进行超过5千万例剖腹术。通常，腹部的肌肉层的闭合使用可吸收缝线来进行，所述可吸收缝线应当为组织提供足够的机械支撑，直到自然愈合发生并且实现瘢痕稳定性(scarstability)。在医学文献中的报告将此筋膜层的正常愈合时间描述为需要8周的支撑，以恢复其术前爆破强度的80％。
由于这些测试是在健康受试者中进行，因此现今文献示出，是患者中的大部分的免疫抑制患者的筋膜需要明显更多的时间来愈合。例如，已经报告在肝移植患者中筋膜伤口愈合延迟约35％。
现今外科缝线降解太快并且仅在6-8周时间段内提供最大的支撑(聚二噁烷酮)，并且因此在大部分患者中，在伤口愈合过程期间它们不提供足够的支撑(见图1a-c)。
对于此适应症，当前在临床上使用的缝线例如maxon和pds的另外的缺点是它们的差的可打结性，最有可能源于它们稍微刚性的聚合物主链。
因此，本发明的一个方面是开发显示可调节的降解速率的合成的、可生物降解的缝线，所述缝线根据遵循所有剖腹术的需要提供对腹壁的闭合的延长的支撑，从而使术后疝气的危险发生率最小化。本发明的另外的目的是产生能够产生较强的、较小的结的缝线，所述缝线更好地抵抗解开(resistunravelling)并且优选地产生具有较少的结的安全的结。
这些嵌段共聚物的合成遵循两阶段方法进行，并且可以示例为包含聚(环氧丙烷)(ppo)和聚(己内酯)(pcl)片段的共聚物，其中聚(己内酯)链产生硬嵌段而聚(环氧丙烷)沿共聚链形成软片段。此共聚物被命名为ppca。首先，pcl-ppo-pcl三嵌段通过使由ppo链的羟基末端基团引发的环状ε-己内酯开环聚合来合成。反应的第二阶段包括使用双官能偶联剂，通常为六亚甲基二异氰酸酯(hdi)，使oh-终止的pcl-ppo-pcl三嵌段扩链，从而尿烷基团沿着聚合物主链产生。这些聚合物被称为ppca。当使用具有高于二的官能度的扩链剂时，获得的聚合物是交联的。
开发的共聚物的重要的特征是它们的多嵌段性质。特制的三嵌段的扩链允许使所需的形态和增强的机械性质组合，所述所需的形态主要源自三-嵌段中的两种组分的长度，所述增强的机械性质主要是由于在扩链步骤之后获得的高分子量共聚物。因此，这些共聚物的两种组分中的每种具有要执行的特定的化学作用、物理作用和生物作用，并且此模块化方法向这些聚合体系提供广泛的通用性。
尽管丰富的缝线仓库(arsenal)对于外科医生是可用的，但是成功地处理具有中间范围的愈合动力学的切口的缝线现在并不存在。基本上，对于此频繁遭遇的临床场景，存在降解太快的若干缝线，例如pga、p(dl)la、vicryl且还有pds和maxon，或存在降解过于太慢的耐用的缝线，例如基于p(l)la和pcl的那些。
因此，在这此领域中的这个矛盾必须处理在一方面，对于中间范围的可生物降解的缝线的逐渐增加的临床需求与另一方面，临床上能够提供此重要的伤口闭合需求的解决方案的聚合物的缺乏之间存在的大的缺口。缺乏能够在这些情况下成功地进行的合适的缝线已经最常见地导致使用降解太快的缝线，这导致10％至20％的危险的手术后切口疝气发生率。
据此公开的聚合物可以被用于制造用于各种部位和适应症的新的可生物降解的单丝缝线，包括提供此未满足的临床需求的解决方案。更特定地，本发明的聚合物的某些产生能够在三至四个月的时间内保持大部分其初始强度的缝线，其在六个月至九个月的时间内被明显吸收。
引导这个项目的“多组分”方法允许我们相当独立地改变共聚合体系的多种参数。因此，不同聚合物的性质可以通过改变其不同组分的组成、形态和分子量来调节和平衡。
不同的三嵌段由gpc和nmr来表征，以分别证实由ppo的oh端基引发的内酯(通常己内酯单元)的开环聚合反应的发生和所得到的三嵌段的组成。这是关键步骤，因为就是三嵌段的组成将在很大程度上决定其形态和降解速率，而在进行扩链(或偶联或交联)反应之后获得的高分子量聚合物由gpc来确定。dsc和xrd分析被用于阐明其形态。
产生不同的聚合物的缝线，并且在时间零时在组成上和形态上来表征，并且测量它们的机械性质。
缝线的体外降解速率在拟生理条件(pseudo-physiologicalcondition)(盐水溶液，37℃，ph7.0)下来研究。这些研究包括重力测量(gravimetricmeasurement)、gpc和dsc分析以及测量随着时间的聚合物的机械性质。工作也致力于评估纤维的可打结性。
已经大体上描述了本发明，现在参考以下实施例，实施例意图说明优选的实施方案和比较，但不应当被认为是对如在上文和在所附权利要求中更宽泛地陈述的本发明的范围的限制。
本发明聚合物的合成
1.aba三嵌段如下合成：
将聚环氧丙烷(ppo，mw＝2,000)在真空中在80℃下干燥过夜。其后，将ppo冷却至室温，真空通过干燥的n2冲洗过该体系来破坏并且其后以适当的量(取决于期望的a嵌段的长度)添加ε-己内酯。将ppo和ε-己内酯的混合物置于在140℃下的油浴中并且在2-3分钟(其通常是使体系均匀化所需的)之后，添加辛酸亚锡(催化剂/丙交酯摩尔比是1/400)。然后，将混合物用n2冲洗持续约5分钟，之后移除n2并且将包含ppo和ε-己内酯的烧瓶加盖并且在140℃下，在油浴中搅拌持续2小时。在2小时时间段结束时，将混合物从油浴中移除，允许其冷却，溶解在氯仿中并且在乙醚中沉淀。其后收集沉淀物并且在真空中在50℃下干燥过夜。然后将其溶解在氯仿中并且将氯仿蒸发以形成约250微米厚的膜。
2.聚合物如下合成：
聚合物的合成通过使aba三-嵌段扩链来完成，扩链通过使aba三-嵌段的羟基终止的基团与二异氰酸酯通常为六亚甲基二异氰酸酯(hdi)反应。将以上获得的三-嵌段在80℃下在真空下干燥持续2小时的时间段。在两小时时间段之后，真空通过使n2冲洗体系来破坏并且添加最少量的干燥的二氧六环以溶解三-嵌段。将所需量的催化剂溶解在二氧六环(约5ml)中并且添加至三-嵌段。将15ml干燥的二氧六环引入分液漏斗中并且添加所需量的hdi(hdi:催化剂摩尔比是5:1)，并且hdi通常是以关于三-嵌段的7％-12％摩尔过量。因此，典型的三-嵌段:hdi:催化剂摩尔比分别是1.0:1.07:0.2。在三-嵌段完全溶解之后，将hdi溶液逐滴地添加至三嵌段溶液(在30分钟的时间段内)。然后，将冷凝器连接至反应烧瓶以防止二氧六环损失并且反应继续持续2.5小时的时间段。然后，将反应从油浴移除，允许冷却并且将聚合物溶液用乙醚沉淀。然后，收集沉淀的聚合物并在50℃下干燥过夜。然后，将材料溶解在氯仿中并且将氯仿初始地在室温下过夜蒸发，随后在真空下在40℃下蒸发5小时以形成约140μm厚度的膜。
以下表2报告代表ppca共聚物家族的三种聚合物的膜的断裂应力和模量值。
表2：三种ppca共聚物的断裂应力和模量值。
由于ppo是具有非常低的玻璃化转变温度的无定形聚合物，因此通过控制pcl片段的长度并因此控制其结晶度，产生特别地柔性ppca聚合物。在另一方面，通过选择较短的ppo链和选择较长的且因此较高结晶度的(morecrystalline)pcl嵌段，产生较高刚度和强度的共聚物。
通过控制在共聚物中存在的两种基本组分之间的性质和平衡和其各自的长度，降解速率在宽范围的时间段内被控制。通过在对应的情况下用亲水性扩链剂或偶联剂或交联剂使基于ppo的三-嵌段扩链，可以致使本发明的共聚合体系具有可控的亲水性程度。此类型的共聚物的实例可以由ocn-hdi-{peo}w-hdi-nco给出，其中w表示存在于peo链中的环氧乙烷单元数。
本发明的聚合物的纤维通过各种技术例如挤出和凝胶纺丝来产生。
图2提供包含ppo2,000片段的ppca共聚物的数据，当po/cl比率从0.1增加到2.0时，外侧pcl嵌段的长度减小。由于两种组分的类似的疏水性，改变po/cl仅略微影响接触角，接触角从对于po/cl＝0.1的约80度降低至对于2.0的po/cl比率的约70度。
图3提供四种ppca共聚物的dsc温谱图，其清楚地证明精细调节聚合物的结晶度的能力。
图4提供ppca共聚物和临床上使用的pds缝线两者的机械数据，如通过进行结拉拔测试确定的。从发现明显的是，具有低po/cl比率特别地0.1和0.2的ppca共聚物在应力下良好地屈服，具有320mpa阈值，并且ppca0.4共聚物也非常接近此下限。还值得强调的是，pds示出几乎1.5gpa的高的杨氏模量，而ppca0.1和0.2分别呈现低得多的值，即755mpa和330mpa。如将在下文示出的，ppca主链的增强的柔性致使ppca缝线具有增强的可打结性。
图5还示出pds和ppca0.1和0.2的机械性质的下降。虽然目前临床上使用的pds缝线在60天之后已经越过320mpa阈值并且在三个月后失去其所有的强度，但是ppca共聚物显示明显不同的行为。特别感兴趣的是ppca0.1和ppca0.2，它们保持在320mpa最小强度要求分别持续300天和180天。
图6提供对pds和ppca0.1缝线进行的结拉拔测试的结果，突出ppca0.1的明显地优越的行为。虽然pds缝线过早地损失其所有的强度(已经在八周之后)，但是在16周之后，ppca0.1缝线还显示约350mpa的屈服强度。
图7a-b还提供在pds(1450mpa)和ppca0.1缝线的杨氏模量之间的比较，ppca0.1缝线呈现(图7a)一半高的模量。此刚度差异被认为是当相比于pds缝线的可打结性时ppca0.1缝线的增强的可打结性的原因，如在图7b中示出的。
虽然三个小的、紧的结足以使ppca0.1缝线牢固地打结，但是pds缝线需要七个结。还值得强调的不仅仅是由pds缝线形成的结的庞大(bulkiness)，而且甚至更重要的是其解开的趋向，如在图7b中清楚地示出的。
缝线使用充分经验证的低温
在缝线被制造之后，他们被送到外部源以将针连接至缝线，以将它们灭菌并且最后将它们包装。缝线使用充分经验证的低温(～32摄氏度)eto循环来灭菌。图8示出缝线中的一种，在此情况下是ppca2,000/0.1缝线。
鉴于将peo片段沿着脂肪族聚酯的主链并入被广泛地用于加速所述聚酯的降解的事实，完全出乎意料且最令人惊讶的是，包含疏水性ppo链的本发明的共聚物当与其含peo的对应物比较时以类似的速率降解。据此这通过在ppca2,000/0.1和其含peo的对应物之间的比较来示例。在37度下体外降解～100天之后，对两条缝线进行的结拉拔测试示出，ppca2,000/0.1缝线应力屈服降低约37％(从约520mpa至330mpa)，而其含peo的对应物降低约31％(从480mpa至约330mpa)。
将此聚合物的样品在坐骨神经附近植入大鼠并且在三个月的时间段内降解。
动物研究在雌性大鼠模型中进行并且将ppca2,000/0.1缝线与当前在临床上使用的商业上可得的pds缝线比较。在将动物麻醉之后，在腹部进行纵向切割并且使肌肉暴露。切口用对照(pds)或实验缝线(ppca2,000/0.1)缝合并且皮肤用商业尼龙缝线闭合。在五个时间点进行移植：2周、5周、8周、12周和16周(在每个时间点，用ppc2000/0.1缝线缝合6只大鼠并且用pds缝合两只大鼠)，并且相关的组织在组织学上分析。另外，视觉上检查缝线并且使用结拉拔强度和分子量确定其机械性质。
从临床前研究的结果明显的是，ppca0.1缝线比临床上使用的pds缝线表现好得多。而pds缝线迅速弱化，在8周之后已经不能维持最小生理学320mpa应力，在12周之后损失其所有的强度。形成鲜明对比的是，在12周之后，ppca0.1缝线显示约400mpa的值，在另外四周之后仅略微降低，在体内16周之后显示约370mpa的应力屈服值。
另外，在16周植入之后缝线周围的组织的病理学分析揭示，ppca0.1表现得极其好，仅引起最小的炎症反应。
应理解，上文描述的实施例和实施方案是为了通过实例的方式提供对本发明的描述的目的并且不应被认为是以任何方式限制本发明。由本领域普通技术人员可以对上文描述的做出的各种修改和变化也被本发明预期，并且将被包括在本申请和以下权利要求的精神和权限内。
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