用于治疗2型糖尿病的交联聚二烯丙胺共聚物的制作方法
相关申请的交叉引用
本申请要求美国临时申请no.62/093,751(2014年12月18日递交)的优先权，其公开内容以其整体并入本文。
发明背景
发明领域
本发明涉及用于治疗糖尿病的聚二烯丙基胺共聚物。本发明的聚二烯丙基胺共聚物由聚二烯丙基胺单体和聚烯丙基胺或聚乙烯基胺单体构成。本发明还涉及聚二烯丙基胺共聚物作为药物和在药物组合物中的用途。
2型糖尿病是特征为血糖水平升高的慢性疾病；它出现在身体产生胰岛素的量不足或变得对胰岛素有抗性的个体中。2型糖尿病的主要原因是缺乏运动和超重/肥胖。根据疾病控制与预防中心的国家糖尿病统计报告(2014)，约两千九百一十万美国人(即总人口的9.3％)患有糖尿病。世界卫生组织估计全世界约3.47亿人患有糖尿病，且这些人中的90％罹患2型糖尿病。
患有2型糖尿病的受试者常常罹患除2型糖尿病外的共病。共病包括但不限于包括高血压和血脂障碍在内的心血管疾病、非酒精性脂肪性肝病、包括但不限于慢性肾病(ckd)的肾功能减退、抑郁和骨关节炎。
定义
本文使用的术语“氨基”意指具有氮原子和1至2个氢原子的官能团。“氨基”通常在本文中可用于描述伯胺、仲胺或叔胺，且本领域技术人员鉴于本公开使用该术语的上下文而能够确定它们的身份。术语“胺”或“胺基团”或“氨基团”意指含有由氨(nh3)衍生的氮原子的官能团。胺基团可为伯胺，其意指氮与两个氢原子和一个取代基键合，所述取代基包含经取代或未取代的烷基或芳基或脂族或芳族基团。胺基团可为仲胺，其意指氮与一个氢原子和两个取代基键合，所述取代基包含经取代或未经取代的烷基或芳基或脂族或芳族基团，这如下定义。胺基团可为叔胺，其意指氮与三个取代基键合，所述取代基包含经取代或未经取代的烷基或芳基或脂族或芳族基团。胺基团也可为季胺，其意指所指定的胺基团与第四基团键合，形成带正电的铵基团。
本文使用的术语“酰胺基”意指包含与氮连接的羰基的官能团。“羰基”意指包含以双键与氧原子键合的碳原子的官能团，其由(c＝o)表示。
术语“烷烃”意指通过单键键合的饱和烃。烷烃可以是直链或支链的。“环烷烃”为通过单键键合的饱和烃环。
本文使用的术语“(c1-c10)烷基”意指饱和的直链或支链或环状的基本上由1至10个碳原子和相应数目的氢原子构成的烃。通常，直链或支链基团具有1至10个碳或更典型地具有1至5个碳。示例性(c1-c10)烷基包括甲基(由-ch3表示)、乙基(由-ch2-ch3表示)、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等。考虑到本公开的益处，其它(c1-c-10)烷基对于本领域技术人员来说会是显而易见的。
本文使用的术语“(c2-c9)杂烷基”意指饱和的直链或支链或环状的基本上由2至10个原子构成的烃，其中2至9个原子为碳，且剩余原子选自氮、硫和氧。考虑到本公开的益处，示例性(c2-c9)杂烷基对于本领域技术人员来说会是显而易见的。
本文使用的术语“(c3-c10)环烷基”意指非芳族的饱和的烃基，其形成至少一个基本上由3至10个碳原子和相应数目的氢原子构成的环。(c3-c10)环烷基可以是单环或多环的。除共价键取代外，多环环烷基的各个环可具有不同的连接性，例如稠合、桥接、螺接等。示例性(c3-c10)环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降莰烷基(norbornanyl)、二环辛基、八氢-并环戊二烯基、螺癸基、取代有环丁基的环丙基、取代有环戊基的环丁基，取代有环丙基的环己基等。考虑到本公开的益处，其它(c3-c10)环烷基对于本领域技术人员来说会是显而易见的。
本文使用的术语“(c2-c9)杂环烷基”意指具有形成至少一个环的3至10个原子的非芳族的基团，其中2至9个环原子为碳，且剩余环原子选自氮、硫和氧。(c2-c9)杂环烷基可以是单环或多环的。除共价键取代外，上述多环杂环烷基的各个环可具有不同的连接性，例如稠合、桥接、螺接等。示例性(c2-c9)杂环烷基包括吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、噻喃基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丙基、亚甲基二氧基、色烯基、巴比妥基、异噁唑烷、1,3-噁唑烷-3-基、异噻唑烷基、1,3-噻唑烷-3-基、1,2-吡唑烷-2-基、1,3-吡唑烷-1-基、呱啶基、硫吗啉基、1,2-四氢噻嗪-2-基、1,3-四氢噻嗪-3-基、四氢噻二嗪基、吗啉基、1,2-四氢二嗪-2-基、1,3-四氢二嗪-1-基、四氢氮杂
术语“脂族基团”或“脂族”意指由碳和氢构成的非芳族的基团且可任选地包含一个或多个双键和/或三键。脂族基团可以是直链、支链或环状的且通常含有约1至约24个碳原子。
术语“芳基基团”可与“芳基”、“芳基环”、“芳族”、“芳族基团”和“芳族环”互换使用。芳基包括碳环的芳族的通常具有6至14个环碳原子的基团。芳基还包括杂芳基，其通常具有5至14个环原子且具有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子。
本文使用的术语“(c6-c14)芳基”意指具有形成至少一个环的6至14个碳原子的芳族的官能团。
本文使用的术语“(c2-c9)杂芳基”意指具有5至10个形成至少一个环的原子的芳族的官能团，其中2至9个环原子为碳，且剩余环原子选自氮、硫和氧。(c2-c9)杂芳基可以是单环或多环的。除共价键取代外，上述多环杂芳基的各个环可具有不同的连接性，例如稠合等。示例性(c2-c9)杂芳基包括呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、1,3,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑、1,2,3-噁二唑基、1,3,5-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1,2,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、噌啉基、蝶啶基、嘌呤基、6,7-二氢-5h-[1]吡啶基、苯并[b]噻吩基、5,6,7,8-四氢喹啉-3-基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、硫茚基、异硫茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基和苯并噁嗪基等。(c2-c9)杂芳基通常经由碳原子与主结构连接，然而本领域技术人员会认识到，一些其它原子例如杂环原子可与主结构连接。考虑到本公开的益处，其它(c2-c9)杂芳基对于本领域技术人员来说会是显而易见的。
本文使用的术语“烷基胺”意指含有伯胺、仲胺或叔胺基团代替一个氢原子的(c1-c10)烷基，其由(c1-c10)烷基胺和((c1-c10)烷基)2胺表示。
术语“烷基酯”意指含有酯基团代替一个氢原子的(c1-c10)烷基，其由-o(o)c-(c1-c10)烷基表示。
术语“烷基酸”意指含有羧酸基团代替一个氢原子的(c1-c10)烷基，其由(c1-c10)烷基-cooh表示。
术语“脂族酸”意指非芳族烃的酸，其由(c3-c10)环烷基-cooh表示。
术语“卤素”意指氟(f)、氯(cl)、溴(br)、碘(i)或砹(at)离子。
术语“甲氧基”意指含有氧代替一个氢原子的(c1)烷基，其由-(o)ch3表示。
术语“多元醇”意指含有多个羟基(-oh)基团的醇。
“取代的”意指烷基、杂环或芳基中的碳被一个或多个非碳取代基取代。非碳取代基选自氮、氧和硫。
“未取代的”意指基团仅由氢和碳构成。
术语“聚合物”意指由重复单元构成的分子。术语“重复单元”或“单体”意指在聚合物中重复或多次出现的在聚合物中的基团。若重复单元或“共聚单体”在化学和结构上彼此不同，则聚合物可以是共聚物。
术语“聚合物链”是构成聚合物的重复单元的网络。聚合物可包含单聚合物链或多聚合物链。
所公开的聚合物通常与多官能性交联基团交联。术语“交联”意指使一个聚合物链与另一个聚合物链连接的键或使单聚合物链在内部连接的键。术语“内部交联”意指以下聚合物链，其具有将单聚合物链上的不同点连接的键。术语“多官能性交联基团”意指将聚合物中的两个或更多个重复单元或聚合单体连接的基团。所公开的聚合物中的多官能性交联基团通常与聚合胺单体或胺重复单元中的氮原子共价键合。在一种选择中，所公开的聚合物仅包含一种类型的交联基团。或者，所公开的聚合物包含两个或更多个不同的交联基团。
所公开的聚合物中的多官能性交联基团通常由多官能性交联剂形成，所述多官能性交联剂包含两个或更多个能够与氮原子反应并形成共价键的亲电子基团。合适的亲电子基团的实例包括卤化物、环氧化物、丙烯酸酯、芳基磺酸酯和烷基磺酸酯。本文所公开的多官能性交联剂与胺单体的反应可形成所公开的聚合物。多官能性交联剂在其与胺单体反应后剩余的部分形成交联基团且也被称作“交联剂的残基”。例如，-(ch2)6-是由交联剂1,6-二溴己烷形成的交联基团且也被称作1,6-二溴己烷的残基。
合适类型的交联剂的实例包括二卤代烷烃、卤代烷基环氧乙烷、烷基环氧乙烷磺酸酯、二(卤代烷基)胺、三(卤代烷基)胺、二过氧化物、三过氧化物、四过氧化物、二(卤代甲基)苯、三(卤代甲基)苯)和四(卤代甲基)苯。
交联剂的具体实例包括表氯醇、表溴醇、(碘甲基)环氧乙烷、甲苯磺酸缩水甘油酯、3-硝基苯磺酸缩水甘油酯、4-甲苯磺酰基氧基-1,2-环氧丁烷、溴-1,2-环氧丁烷、1,2-二溴乙烷、1-溴-2-氯乙烷、1,3-二溴丙烷、二(2-氯乙基)胺、三(2-氯乙基)胺和二(2-氯乙基)甲胺、1,3-丁二烯二环氧化物、1,5-己二烯二环氧化物、二缩水甘油醚、1,2,7,8-二环氧辛烷、1,2,9,10-二环氧癸烷、乙二醇二缩水甘油醚、丙二醇二缩水甘油醚、1,4-丁二醇二缩水甘油醚、甘油二缩水甘油醚、1,3-二缩水甘油甘油醚、n,n-二缩水甘油基苯胺、新戊二醇二缩水甘油醚、二乙二醇二缩水甘油醚、1,4-二(缩水甘油基氧基)苯、间苯二酚二缩水甘油醚、1,6-己二醇二缩水甘油醚、三羟甲基丙烷二缩水甘油醚、1,4-环己烷二甲醇二缩水甘油醚、1,3-二(2,3-环氧丙基氧基)-2-(2,3-二羟基丙基氧基)丙烷、1,2-环己烷二羧酸二缩水甘油酯、2,2’-二(缩水甘油基氧基)二苯基甲烷、双酚f二缩水甘油醚、1,4-二(2’,3’-环氧丙基)全氟正丁烷、2,6-二(环氧乙烷-2-基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-1,3,5,7-四酮、双酚a二缩水甘油醚、5-羟基-6,8-二(环氧乙烷-2-基甲基)-4-氧代-4h-色烯-2-羧酸乙酯、二[4-(2,3-环氧-丙基硫基)苯基]-硫化物、1,3-二(3-缩水甘油基氧基丙基)四甲基二硅氧烷、9,9-二[4-(缩水甘油基氧基)苯基]芴、三环氧异氰脲酸酯、甘油三缩水甘油醚、n,n-二缩水甘油基-4-缩水甘油基氧基苯胺、异氰脲酸(s,s,s)-三缩水甘油酯、异氰脲酸(r,r,r)-三缩水甘油酯、异氰脲酸三缩水甘油酯、三羟甲基丙烷三缩水甘油醚、甘油丙氧基化物三缩水甘油醚、三羟苯基甲烷三缩水甘油醚、3,7,14-三[[3-(环氧丙氧基)丙基]二甲基甲硅烷基氧基]-1,3,5,7,9,11,14-七环戊基三环[7.3.3.15,11]七硅氧烷、4,4’-亚甲基二(n,n-二缩水甘油基苯胺)、二(卤代甲基)苯、二(卤代甲基)联苯和二(卤代甲基)萘。
术语“药学上可接受的阴离子”意指适用于药物用途的阴离子。药学上可接受的阴离子包括但不限于卤化物、碳酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫酸氢根、氢氧根、硝酸根、过硫酸根、亚硫酸根、乙酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、柠檬酸二氢根、柠檬酸氢根、草酸根、琥珀酸根、酒石酸根、牛磺胆汁酸根、甘氨胆汁酸根和胆汁酸根。
“胍基”由式(a)表示：
其中a为0至25的整数。
“氯化胍鎓基团”由式(b)表示：
其中b为0至25的整数。
“胍基苯基团”由式(c)表示：
其中c为0至25的整数。
“二羟基基团”由式(d)表示：
其中d为0至25的整数。
“聚乙二醇基团”由式(e)表示：
其中e为1至400的整数。
术语“有效量”的本发明的胺官能的聚酰胺是足以对所治疗的具体病症实现治疗和/或预防效果的量，如使与粘膜炎、口腔粘膜炎、感染和手术部位感染相关的症状及与囊性纤维化相关的肺部感染得以预防或减轻的量。所给药的精确量的所公开的胺官能化聚酰胺取决于所治疗的粘膜炎或感染的类型和严重性及个体的特征，如一般健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐受。
相关技术
不适用
发明概述
在第一个实施方案中，本发明涉及聚二烯丙基胺共聚物，其包含根据式(i)的聚合物链：
其中：
u和v各自独立地为0至200000的整数；且
w为1至200000的整数；
a、b、c和d各自独立地为选自式(ii)或式(iii)的重复单元；
其中式(ii)根据以下结构式：
或其药学上可接受的盐，其中：
m为0或1；
n为1至200000的整数；
r1和r2各自独立地为药学上可接受的末端基团或与共聚物的另一重复单元接合的接合点；
且式(iii)根据以下结构式：
或其药学上可接受的盐，其中：
o为0或1；
p为1至200000的整数；
r3和r4各自独立地为药学上可接受的末端基团或与共聚物的另一重复单元接合的接合点；
条件是式(i)的共聚物不只是式(ii)的聚合物或不只是式(iii)的聚合物。
在第二个实施方案中，本发明涉及包含两个或更多个聚合物链的聚二烯丙基胺共聚物，其中每个聚合物链根据式(i)：
其中：
u和v各自独立地为0至200000的整数；且
w为1至200000的整数，a、b、c和d各自独立地为选自式(ii)或式(iii)的重复单元；
其中式(ii)根据以下结构式：
或其药学上可接受的盐，其中：
m为0或1；
n为1至200000的整数；
r1和r2各自独立地为药学上可接受的末端基团或与共聚物的另一重复单元接合的接合点；
且式(iii)根据以下结构式：
或其药学上可接受的盐，其中：
o为0或1；p为1至200000的整数；
r3和r4各自独立地为药学上可接受的末端基团或与共聚物的另一重复单元接合的接合点；
且其中：
(a)每个聚合物链必须与至少一个其它聚合物链交联，且
(b)每个聚合物链可内部交联。
在第三个实施方案中，本发明涉及包含聚二烯丙基胺共聚物的药物组合物，所述聚二烯丙基胺共聚物包含根据式(i)的聚合物链：
其中：
u和v各自独立地为0至200000的整数；且
w为1至200000的整数；
a、b、c和d各自独立地为选自式(ii)或式(iii)的重复单元；
其中式(ii)根据以下结构式：
或其药学上可接受的盐，其中：
m为0或1；n为1至200000的整数；
r1和r2各自独立地为药学上可接受的末端基团或与共聚物的另一重复单元接合的接合点；
且式(iii)根据以下结构式：
或其药学上可接受的盐，其中：
o为0或1；
p为1至200000的整数；
r3和r4各自独立地为药学上可接受的末端基团或与共聚物的另一重复单元接合的接合点；
条件是式(i)的共聚物不只是式(ii)的聚合物或不只是式(iii)的聚合物。
在第四个实施方案中，本发明涉及包含聚二烯丙基胺共聚物的药物组合物，所述聚二烯丙基胺共聚物包含两个或更多个聚合物链，其中每个聚合物链根据式(i)：
其中：
u和v各自独立地为0至200000的整数；且
w为1至200000的整数，
a、b、c和d各自独立地为选自式(ii)或式(iii)的重复单元；其中式(ii)根据以下结构式：
或其药学上可接受的盐，其中：
m为0或1；
n为1至200000的整数；
r1和r2各自独立地为药学上可接受的末端基团或与共聚物的另一重复单元接合的接合点；
且式(iii)根据以下结构式：
或其药学上可接受的盐，其中：
o为0或1；
p为1至200000的整数；
r3和r4各自独立地为药学上可接受的末端基团或与共聚物的另一重复单元接合的接合点；
且其中：
(a)每个聚合物链必须与至少一个其它聚合物链交联，且
(b)每个聚合物链可内部交联。
在第五个实施方案中，本发明涉及使用聚二烯丙基胺共聚物和包含聚二烯丙基胺共聚物的药物组合物的方法。这些方法涉及向有此需要的受试者施用聚二烯丙基胺共聚物和包含聚二烯丙基胺共聚物的药物组合物用于治疗2型糖尿病、缓解与2型糖尿病相关的并发症、减少血液血红蛋白、改善胰岛素抗性、改善脂质分布、减少ldl胆固醇、减少总胆固醇、降低升高的脂质、结合膳食脂类、降低尿毒症毒素、减少血清磷、减少膳食磷酸类的吸收、结合age前体、结合膳食、降低氧化应激、结合胆汁酸和降低体脂。
附图简述
图1.交联的聚二烯丙基胺-聚乙烯基胺(pda-pvam)共聚物的一般合成方案。使起始单体聚二烯丙基胺和聚乙烯基胺与交联剂在多种条件下反应以产生在实施例中描述的所得pda-pvam共聚物。
图2.交联的聚二烯丙基胺-聚烯丙基胺(pda-paa)共聚物的一般合成方案。使起始单体聚二烯丙基胺和聚烯丙基胺与交联剂在多种条件下反应以产生在实施例中描述的所得pda-paa共聚物。
图3.交联的pda-pvam共聚物在4周治疗后对血糖的体内作用。在10周龄雄性瘦的(c57bl/6j)和肥胖的糖尿病性db/db小鼠(c57bl6/j)中测量在用对照介质、pda-pvam(12.5:87.5摩尔/摩尔)共聚物、pda-pvam(50:50摩尔/摩尔)共聚物、pda-pvam(75:25摩尔/摩尔)共聚物、司维拉姆(sevelamer)和利拉利汀(linagliptin)治疗的动物中在治疗后第0、7、14和28天对血糖的体内作用。
图4.交联的pda-pvam共聚物在4周治疗后对hba1c的体内作用。在10周龄雄性瘦的(c57bl/6j)和肥胖的糖尿病性db/db小鼠(c57bl6/j)中测量在用对照介质、pda-pvam(12.5:87.5摩尔/摩尔)共聚物、pda-pvam(50:50摩尔/摩尔)共聚物、pda-pvam(75:25摩尔/摩尔)共聚物、司维拉姆、利拉利汀、司维拉姆+利拉利汀和pda-pvam(50:50摩尔/摩尔)共聚物和利拉利汀治疗的动物中在治疗后4周对hba1c的体内作用。
图5.交联的pda-pvam共聚物对血糖分布的体内作用。在7周龄雄性spraguedawley大鼠中通过使用由膳食诱导的肥胖(dio)大鼠作为疾病模型的口服葡萄糖耐受测试(ogtt)在用对照介质、pda-pvam(25:75摩尔/摩尔)共聚物、pda-pvam(50:50摩尔/摩尔)共聚物、pda-pvam(50:50摩尔/摩尔)共聚物+利拉利汀、司维拉姆、利拉利汀、司维拉姆+利拉利汀、pda-pvam(50:50摩尔/摩尔)共聚物+利拉利汀、考来维仑(colesevelam)和利拉利汀治疗的大鼠中在治疗后40、140和240分钟评价对血糖的体内作用。
图6.交联的pda-paa共聚物对hba1c的体内作用。测量交联的pda-paa共聚物的不同组合物在测试品的剂量逐渐增大的情况下对dbd/db小鼠的血液hba1c的体内作用。以两周间隔给予动物增加剂量的化合物(膳食的1wt.％(第0天)、2wt.％(第14天)和3wt.％(第28天))。
图7.交联的pda-paa共聚物对肝重量的体内作用。测量交联的pda-paa共聚物的不同组合物在测试品的剂量逐渐增大的情况下对dbd/db小鼠的肝重量的体内作用。以两周间隔给予动物增加剂量的化合物(膳食的1wt.％(第0天)、2wt.％(第14天)和3wt.％(第28天))。
图8.交联的pda-paa共聚物对肝甘油三酯的体内作用。测量交联的pda-paa共聚物的不同组合物在测试品的剂量逐渐增大的情况下对dbd/db小鼠的肝甘油三酯含量的体内作用。以两周间隔给予动物增加剂量的化合物(膳食的1wt.％(第0天)、2wt.％(第14天)和3wt.％(第28天))。
图9.交联的pda-pvam和pda-paa共聚物对血糖分布的体内作用。聚二烯丙基胺共聚物对改善胰岛素抗性(葡萄糖体内稳态)的作用通过使用由膳食诱导的肥胖(dio)大鼠作为疾病模型的口服葡萄糖耐受测试(ogtt)进行评价。
图10.治疗7周后对用交联的pda-paa共聚物治疗的kkay小鼠的血糖的体内作用。在糖尿病性kkay小鼠中测量治疗对血糖的作用且将结果概述成它们的值在研究开始时与在7周治疗结束时的差异。
图11.治疗7周后对用交联的pda-paa共聚物治疗的kkay小鼠的hba1c的体内作用。在糖尿病性kkay小鼠中测量治疗对hba1c的作用且将结果概述成它们的值在研究开始时与在7周治疗结束时的差异。
发明详述
本发明涉及聚二烯丙基胺共聚物。所述聚二烯丙基胺共聚物包含聚二烯丙基胺的单体和聚烯丙基胺或聚乙烯基胺的单体。本发明的聚二烯丙基胺共聚物是交联的。另外，本发明的聚二烯丙基胺共聚物具有各种分子量并交联成各种程度。本发明的聚二烯丙基胺共聚物提供比意欲用于类似用途的其它治疗性聚合物好的某些优势。
本发明的聚二烯丙基胺共聚物包含式(i)的聚合物链：
其中：
u和v各自独立地为0至200000的整数；且
w为1至200000的整数，
a、b、c和d各自独立地为选自式(ii)或式(iii)的重复单元；
其中式(ii)根据以下结构式：
或其药学上可接受的盐，其中：
m为0或1；
n为1至200000的整数；
r1和r2各自独立地为药学上可接受的末端基团或与共聚物的另一重复单元接合的接合点；
且式(iii)根据以下结构式：
或其药学上可接受的盐，其中：
o为0或1；
p为1至200000的整数；
r3和r4各自独立地为药学上可接受的末端基团或与共聚物的另一重复单元接合的接合点；
条件是式(i)的共聚物不只是式(ii)的聚合物或不只是式(iii)的聚合物。
本发明的聚二烯丙基胺共聚物还包括以下共聚物，其包含2至2000000个聚合物链，其中每个聚合物链根据式(i)：
其中：
u和v各自独立地为0至200000的整数；且
w为1至200000的整数，
a、b、c和d各自独立地为选自式(ii)或式(iii)的重复单元；
其中式(ii)根据以下结构式：
或其药学上可接受的盐，其中：
m为0或1；
n为1至200000的整数；
r1和r2各自独立地为药学上可接受的末端基团或与共聚物的另一重复单元接合的接合点；
且式(iii)根据以下结构式：
或其药学上可接受的盐，其中：
o为0或1；
p为1至200000的整数；
r3和r4各自独立地为药学上可接受的末端基团或与共聚物的另一重复单元接合的接合点；
且其中：
(a)每个聚合物链必须与至少一个其它聚合物链交联，且
(b)每个聚合物链可内部交联。
本发明的聚二烯丙基胺共聚物为包含式(ii)和式(iii)的单体的共聚物，其中m为0。或者，所述聚二烯丙基胺共聚物为包含式(ii)和式(iii)的单体的共聚物，其中m为1。
本发明的聚二烯丙基胺共聚物为包含式(ii)和式(iii)的单体的共聚物，其中o为0。在其它情况下，所述聚二烯丙基胺共聚物为包含式(ii)和式(iii)的单体的共聚物，其中o为1。
所述聚二烯丙基胺共聚物为包含式(ii)和式(iii)的单体的共聚物，其中m为0且o为0。在另一个优选的实施方案中，所述聚二烯丙基胺共聚物为包含式(ii)和式(iii)的单体的共聚物，其中m为0且o为1。
所述聚二烯丙基胺共聚物为包含式(ii)和式(iii)的单体的共聚物，其中m为1且o为0。本发明的聚二烯丙基胺共聚物为包含式(ii)和式(iii)的单体的共聚物，其中m为1且o为1。
本发明的聚二烯丙基胺共聚物用药学上可接受的末端基团封端(r1和r2及r3和r4)。药学上可接受的末端基团的代表性实例包括但不限于：
h，
选自以下的基团：(c1-c10)烷基、(c2-c9)杂烷基、(c3-c10)环烷基、(c2-c9)杂环烷基、(c6-c14)芳基、(c2-c9)杂芳基、(c1-c10)烷基胺、-o(o)c-(c1-c10)烷基、(c1-c10)烷基-cooh、(c3-c10)环烷基-cooh、-(o)ch3、-oh、酰胺，
由式(a)表示的胍基：
其中a为0至25的整数，
由式(b)表示的氯化胍鎓基团：
其中b为0至25的整数，
由式(c)表示的胍基苯基团：
其中c为0至25的整数，
由式(d)表示的二羟基基团：
其中d为0至25的整数，
由式(e)表示的聚乙二醇基团：
其中e为1至400的整数，
由式(f)表示的基团：
其中rz和ry各自独立地选自h、(c1-c10)烷基、(c2-c9)杂烷基、(c3-c10)环烷基、(c2-c9)杂环烷基、(c6-c14)芳基、(c2-c9)杂芳基、(c1-c10)烷基胺、-o(o)c-(c1-c10)烷基、(c1-c10)烷基-cooh、(c3-c10)环烷基-cooh、-(o)ch3、-oh、酰胺，或
由式(g)表示的基团：
其中rx和rw各自独立地选自h、(c1-c10)烷基、(c2-c9)杂烷基、(c3-c10)环烷基、(c2-c9)杂环烷基、(c6-c14)芳基、(c2-c9)杂芳基、(c1-c10)烷基胺、-o(o)c-(c1-c10)烷基、(c1-c10)烷基-cooh、(c3-c10)环烷基-cooh、-(o)ch3、氰基、氰基(c1-c10)烷基、-oh、酰胺，
或与共聚物的另一重复单元接合的接合点。
本发明的聚二烯丙基胺共聚物可包括各种比例的由式(ii)和式(iii)表示的单体。例如，所述聚二烯丙基胺共聚物中式(ii)单体：式(iii)单体的比例为99:1至1:99。另外，所述聚二烯丙基胺共聚物中式(ii)单体：式(iii)单体的比例为90:10至5:95。更具体地，所述聚二烯丙基胺共聚物中式(ii)单体：式(iii)单体的比例为12.5:87.5至87.5:12.5。在另一个实例中，本发明的聚二烯丙基胺共聚物中式(ii)单体：式(iii)单体的比例为25:75至75:25。
本发明的聚二烯丙基胺共聚物还可为嵌段共聚物。所述嵌段聚二烯丙基胺共聚物在同一聚合物链中包含式(ii)的嵌段和式(iii)的嵌段。在一个实施方案中，所述聚二烯丙基胺共聚物为嵌段共聚物，其中嵌段中式(ii)的重复单元的相对百分比为约99％至约1％重复单元，且其中嵌段中式(iii)的重复单元的相对百分比为约1％至约99％重复单元。在另一个实施方案中，所述聚二烯丙基胺共聚物为嵌段共聚物，其中嵌段中式(ii)的重复单元的相对百分比为约95％至约5％重复单元，且其中嵌段中式(iii)的重复单元的相对百分比为约5％至约95％重复单元。本发明的嵌段聚二烯丙基胺共聚物可以是交联的。
本发明的聚二烯丙基胺共聚物包含两个或更多个聚合物链。本领域中理解，交联的聚合物可具有无限的聚合物链的网络；这些聚合物分子彼此交联形成大分子(textbookofpolymerscience，第2版)。
在优选的实施方案中，所述聚二烯丙基胺共聚物包含2至2000000个聚合物链。在另一个实施方案中，所述聚二烯丙基胺共聚物包含2至1000000个聚合物链。在另一个实施方案中，所述聚二烯丙基胺共聚物包含2至500000个聚合物链。在另一个实施方案中，所述聚二烯丙基胺共聚物包含2至250000个聚合物链。在另一个实施方案中，所述聚二烯丙基胺共聚物包含2至100000个聚合物链。在另一个实施方案中，所述聚二烯丙基胺共聚物包含2至50000个聚合物链。在另一个实施方案中，所述聚二烯丙基胺共聚物包含2至25000个聚合物链。在另一个实施方案中，所述聚二烯丙基胺共聚物包含2至10000个聚合物链。在另一个实施方案中，所述聚二烯丙基胺共聚物包含2至5000个聚合物链。在另一个实施方案中，所述聚二烯丙基胺共聚物包含2至1000个聚合物链。在另一个实施方案中，所述聚二烯丙基胺共聚物包含2至500个聚合物链。在另一个实施方案中，所述聚二烯丙基胺共聚物包含2至250个聚合物链。在另一个实施方案中，所述聚二烯丙基胺共聚物包含2至100个聚合物链。在另一个实施方案中，所述聚二烯丙基胺共聚物包含2至50个聚合物链。在另一个实施方案中，所述聚二烯丙基胺共聚物包含2至25个聚合物链。在优选的实施方案中，所述共聚物包含2至10个聚合物链。在具体的实施方案中，所述聚二烯丙基胺共聚物包含2个聚合物链、3个聚合物链、4个聚合物链、5个聚合物链或6个聚合物链。
所述聚二烯丙基胺共聚物可用交联剂交联。所述聚二烯丙基胺共聚物的交联可在共聚物的单链中、在聚合物的两个链之间或优选地既在共聚物的单链中又在聚合物链之间。
当交联时，所述聚二烯丙基胺共聚物可用多官能性多价胺特异性试剂交联。用于交联聚二烯丙基胺共聚物的优选的多官能性多价胺特异性试剂包括包含两个或更多个亲电子基团的那些多官能性多价胺特异性试剂。用于交联聚二烯丙基胺共聚物的具有两个或更多个亲电子基团的多官能性多价胺特异性试剂的实例包括但不限于卤化物、醛、酮、酰卤、酸活性酯、环氧化物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、芳基磺酸酯、烷基磺酸酯和乙烯基砜。
用于交联本发明的聚二烯丙基胺共聚物的优选的交联剂选自表氯醇、表溴醇、(碘甲基)环氧乙烷、甲苯磺酸缩水甘油酯、3-硝基苯磺酸缩水甘油酯、4-甲苯磺酰基氧基-1,2-环氧丁烷、溴-1,2-环氧丁烷、1,2-二溴乙烷、1-溴-2-氯乙烷、1,3-二溴丙烷、二(2-氯乙基)胺、三(2-氯乙基)胺和二(2-氯乙基)甲胺、1,3-丁二烯二环氧化物、1,5-己二烯二环氧化物、二缩水甘油醚、1,2,7,8-二环氧辛烷、1,2,9,10-二环氧癸烷、乙二醇二缩水甘油醚、丙二醇二缩水甘油醚、1,4-丁二醇二缩水甘油醚、甘油二缩水甘油醚、1,3-二缩水甘油甘油醚、n,n-二缩水甘油基苯胺、新戊二醇二缩水甘油醚、二乙二醇二缩水甘油醚、1,4-二(缩水甘油基氧基)苯、间苯二酚二缩水甘油醚、1,6-己二醇二缩水甘油醚、三羟甲基丙烷二缩水甘油醚、1,4-环己烷二甲醇二缩水甘油醚、1,3-二(2,3-环氧丙基氧基)-2-(2,3-二羟基丙基氧基)丙烷、1,2-环己烷二羧酸二缩水甘油酯、2,2’-二(缩水甘油基氧基)二苯基甲烷、双酚f二缩水甘油醚、1,4-二(2’,3’-环氧丙基)全氟正丁烷、2,6-二(环氧乙烷-2-基甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯并[3,4-f]异吲哚-1,3,5,7-四酮、双酚a二缩水甘油醚、5-羟基-6,8-二(环氧乙烷-2-基甲基)-4-氧代-4h-色烯-2-羧酸乙酯、二[4-(2,3-环氧-丙基硫基)苯基]-硫化物、1,3-二(3-缩水甘油基氧基丙基)四甲基二硅氧烷、9,9-二[4-(缩水甘油基氧基)苯基]芴、三环氧异氰脲酸酯、甘油三缩水甘油醚、n,n-二缩水甘油基-4-缩水甘油基氧基苯胺、异氰脲酸(s,s,s)-三缩水甘油酯、异氰脲酸(r,r,r)-三缩水甘油酯、异氰脲酸三缩水甘油酯、三羟甲基丙烷三缩水甘油醚、甘油丙氧基化物三缩水甘油醚、三羟苯基甲烷三缩水甘油醚、3,7,14-三[[3-(环氧丙氧基)丙基]二甲基甲硅烷基氧基]-1,3,5,7,9,11,14-七环戊基三环[7.3.3.15,11]七硅氧烷、4,4’-亚甲基二(n,n-二缩水甘油基苯胺)、二(卤代甲基)苯、二(卤代甲基)联苯和二(卤代甲基)萘。用于交联本发明的聚二烯丙基胺共聚物的特别优选的交联剂为表氯醇或其残基。
本发明的聚二烯丙基胺共聚物优选是交联的，且交联的重复单元:未交联的重复单元的比例为1:99至50:50。
本发明还涉及包含聚二烯丙基胺共聚物的药物组合物。本发明的药物组合物包含共聚物及药学上可接受的赋形剂，所述共聚物包含根据式(i)的聚合物链：
其中：
u和v各自独立地为0至200000的整数；且
w为1至200000的整数，
a、b、c和d各自独立地为选自式(ii)或式(iii)的重复单元；
其中式(ii)根据以下结构式：
或其药学上可接受的盐，其中：
m为0或1；
n为1至200000的整数；
r1和r2各自独立地为药学上可接受的末端基团或与共聚物的另一重复单元接合的接合点；
且式(iii)根据以下结构式：
或其药学上可接受的盐，其中：
o为0或1；
p为1至200000的整数；
r3和r4各自独立地为药学上可接受的末端基团或与共聚物的另一重复单元接合的接合点；
条件是式(i)的共聚物不只是式(ii)的聚合物或不只是式(iii)的聚合物。
本发明还涉及包含聚二烯丙基胺共聚物及药学上可接受的赋形剂的药物组合物，所述聚二烯丙基胺共聚物包含2至2000000个聚合物链，其中每个聚合物链根据式(i)：
其中：
u和v各自独立地为0至200000的整数；且
w为1至200000的整数，
a、b、c和d各自独立地为选自式(ii)或式(iii)的重复单元；
其中式(ii)根据以下结构式：
或其药学上可接受的盐，其中：
m为0或1；
n为1至200000的整数；
r1和r2各自独立地为药学上可接受的末端基团或与共聚物的另一重复单元接合的接合点；
且式(iii)根据以下结构式：
或其药学上可接受的盐，其中：
o为0或1；
p为1至200000的整数；
r3和r4各自独立地为药学上可接受的末端基团或与共聚物的另一重复单元接合的接合点；
且其中：
(a)每个聚合物链必须与至少一个其它聚合物链交联，且
(b)每个聚合物链可内部交联。
本发明的药物组合物包含在以上多个实施方案中描述的聚二烯丙基胺共聚物。
本发明的聚二烯丙基胺共聚物可单独施用或在包含交联的聚二烯丙基胺共聚物的药物组合物中施用。合适的药物组合物可包含聚二烯丙基胺共聚物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。聚二烯丙基胺共聚物或包含聚二烯丙基胺共聚物的药物组合物的施用形式例如粉剂、片剂、胶囊剂、溶液剂或乳剂部分地取决于其施用途径。聚二烯丙基胺共聚物或包含聚二烯丙基胺共聚物的药物组合物可例如局部、口服、鼻内、通过气雾剂或直肠施用。合适的赋形剂包括但不限于无机或有机物质如明胶、白蛋白、乳糖、淀粉、稳定剂、熔融剂，乳化剂、盐和缓冲剂。用于局部制剂诸如软膏剂、乳膏剂和凝胶剂的合适的药学上可接受的赋形剂包括但不限于补充有白蛋白、甲基纤维素或胶原基质的市售惰性凝胶或液体。
尽管现将参照实施例描述本公开的具体实施方案，但是应当理解的是，这样的实施方案仅是说明性的且仅用于说明可适用本公开的原理的各种可能的具体实施方案中的少数几个。考虑到本公开的益处，各种变化和修改对于本领域技术人员来说会是显而易见的且被认为在如所附权利要求书进一步限定的本公开的主旨和范围内。
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。尽管其它化合物或方法可用于实施或测试，但是现在如下制备和方案的上下文中描述一些优选的方法。
本发明公开的化合物的所有药学上可接受的盐、前药、互变异构体、水合物和溶剂合物也在本公开的范围内。
本发明公开的碱性的化合物通常能够与各种无机和/或有机酸形成很多种不同的盐。尽管这样的盐就向动物和人施用而言通常是药学上可接受的，但是在实践中经常希望的是，将化合物作为药学上不可接受的盐而从反应混合物中初始分离，然后将后者通过用碱性试剂处理简单地转化回游离碱化合物，随后将游离碱转化成药学上可接受的酸加成盐。碱化合物的酸加成盐可使用常规技术容易地制备，例如通过将碱化合物在含水溶剂介质中或在合适的有机溶剂例如甲醇或乙醇中用基本上等量的所选无机或有机酸处理。小心地蒸发溶剂后，得到所期望的固体盐。
可用于制备碱化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸为可形成无毒酸加成盐的那些酸，所述无毒酸加成盐即含有药学上可接受的阴离子的盐，如氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐、酒石酸盐或酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、糖酸盐(saccharate)、苯甲酸盐、甲磺酸盐和双羟萘酸盐[即1,1’-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]等盐。
本发明公开的酸性的例如含有cooh或四唑部分的化合物通常能够与各种无机和/或有机碱形成很多种不同的盐。尽管这样的盐就向动物和人施用而言通常是药学上可接受的，但是在实践中经常希望的是，将化合物从反应混合物中初始分离为药学上不可接受的盐，然后将后者通过用酸性试剂处理简单地转化回游离酸化合物，随后将游离酸转化成药学上可接受的碱加成盐。这些碱加成盐可使用常规技术容易地制备，例如通过将相应的酸性化合物用含有所需药学上可接受的阳离子的水溶液处理，然后将所得溶液蒸发至干，优选在减压下进行。或者，它们也可如下制备：将酸性化合物的低级烷醇溶液与所需碱金属醇盐混合在一起，然后以与前述相同的方式将所得溶液蒸发至干。在每种情况下，优选地使用化学计量的试剂以确保反应完全和所期望的固体盐的最大产物收率。
可用于制备碱化合物的药学上可接受的碱加成盐的碱为可形成无毒碱加成盐的那些碱，所述无毒碱加成盐即含有药学上可接受的阳离子的盐，例如碱金属阳离子(例如钾和钠)、碱土金属阳离子(例如钙和镁)、铵或其它水溶性胺加成盐如n-甲基葡糖胺(葡甲胺)、低级烷醇铵和其它这样的有机胺碱。
同位素标记的化合物也在本公开的范围内。本文使用的“同位素标记的化合物”是指本发明公开的各自如本文所述的包括其药学上可接受的盐及前药在内的化合物，其中一个或多个原子被原子质量或质量数与在自然界中常见的原子质量或质量数不同的原子代替。可引入到本发明公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，其分别为如2h、3h、13c、14c、15n、18o、17o、31p、32p、35s、18f、和36cl。
通过同位素标记本发明公开的化合物，所述化合物可用于药物和/或底物组织分布测定。氚标记(3h)和碳-14(14c)标记的化合物由于其易于制备和可检测性而是特别优选的。另外，用较重的同位素诸如氘(2h)进行的代替可提供由较高的代谢稳定性所带来的某些治疗优势例如提高的体内半衰期或降低的剂量需求且因此在一些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明公开的包括其药学上可接受的盐及前药在内的化合物可通过本领域已知的任何方法制备。
本发明公开的化合物的立体异构体(例如顺式和反式异构体)和所有光学异构体(例如r和s对映异构体)及外消旋体、非对映异构体和这些异构体的其它混合物在本公开的范围内。
本发明公开的化合物、盐、前药、水合物和溶剂合物可按几种互变异构形式和几何异构体及其混合物形式存在，所述互变异构形式包括烯醇和亚胺形式及酮和烯胺形式。互变异构体在溶液中以互变异构体套组(set)的混合物形式存在。在固体形式中，通常一种互变异构体占优势。即使可能描述了一种互变异构体，所有互变异构体也都在本公开的范围内。
阻转异构体(atropisomer)也在本公开的范围内。阻转异构体是指可被分离成旋转受限的异构体的化合物。
本公开还提供包含至少一种本发明公开的化合物和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。药学上可接受的载体可以是本领域已知的任何这样的载体，包括例如在remington'spharmaceuticalsciences,mackpublishingco.,(a.r.gennaro编.1985)中描述的那些。本发明公开的化合物的药物组合物可通过本领域已知的常规手段制备，包括例如使至少一种本发明公开的化合物与药学上可接受的载体混合。
本发明公开的药物组合物可在动物或人中使用。因此，可将本发明公开的化合物配制成用于口服、含服、胃肠外(例如静脉内、肌内或皮下)、局部、直肠或鼻内施用的药物组合物或适于通过吸入或吹入施用的形式。
也可根据本领域技术人员公知的方法将本发明公开的化合物配制成用于持续递送。此类制剂的实例可参见美国专利3,119,742、3,492,397、3,538,214、4,060,598和4,173,626。
对于口服施用，药物组合物可采用例如通过常规方法用药学上可接受的赋形剂制备的片剂或胶囊剂形式，所述药学上可接受的赋形剂如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或硅石)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠)；和/或润湿剂(例如月桂基硫酸钠)。片剂可通过本领域公知的方法进行包衣。用于口服施用的液体制剂可采用例如溶液剂、糖浆剂或混悬剂形式，或它们可提供为在使用前用水或其它合适的介质复溶的干燥产品形式。这样的液体制剂可通过常规手段用药学上可接受的添加剂制备，所述药学上可接受的添加剂为诸如助悬剂(例如山梨醇糖浆、甲基纤维素或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性介质(例如杏仁油、油性酯或乙醇)；和/或防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。
对于含服施用，组合物可采用以常规方式配制的片剂或锭剂形式。
可将本发明公开的化合物配制成用于胃肠外注射施用，包括使用常规导管技术或输注。注射用制剂可提供为添加有防腐剂的单位剂量形式，例如在安瓿或多剂量容器中。组合物可采用诸如在油性或水性介质中的混悬剂、溶液剂或乳剂那样的形式且可含有本领域技术人员公认的配制剂诸如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可呈在使用前用合适的介质例如无菌无热原水复溶的粉末形式。
对于局部施用，可将本发明公开的化合物配制成软膏剂或乳膏剂。
也可将本发明公开的化合物配制成直肠组合物诸如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基质诸如可可脂或其它甘油酯。
对于鼻内施用或吸入施用，本发明公开的化合物可方便地以来自被患者所挤压或泵送的泵喷雾容器的溶液或混悬液形式或以来自加压容器或喷雾器的气溶胶喷雾形式通过使用合适的抛射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体递送。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可通过提供阀以递送计量的量来确定。加压容器或喷雾器可含有本发明公开的化合物的溶液或混悬液。可将在吸入器或吹入器中使用的胶囊和药筒(例如由明胶制成)配制成含有本发明公开的化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
聚二烯丙基胺共聚物可按药物组合物形式施用。聚二烯丙基胺共聚物和包含聚二烯丙基胺共聚物的药物组合物可每天一次至每天三次施用。这些包含聚二烯丙基胺共聚物的药物组合物在适当的给药方案中以有效量给药以实现所需要的疗效。本领域技术人员将能够根据个体和所治疗的病症而确定聚二烯丙基胺共聚物的有效量和给药频率。
药物组合物和治疗或预防方法(包括施用至少一种本发明公开的化合物的前药)也在本公开的范围内。
本发明还涉及在有此需要的受试者中治疗2型糖尿病的方法，所述方法包括向所述受试者施用聚二烯丙基胺共聚物或包含聚二烯丙基胺共聚物的药物组合物。本发明还涉及在受试者中治疗2型糖尿病的方法，其中所述受试者罹患肾功能降低，所述方法包括向所述受试者施用聚二烯丙基胺共聚物或包含聚二烯丙基胺共聚物的药物组合物。更具体地，本发明涉及在有此需要的受试者中治疗2型糖尿病的方法，其中所述受试者罹患其它共病病况，包括但不限于慢性肾病(ckd)，所述方法包括向所述受试者施用聚二烯丙基胺共聚物或包含聚二烯丙基胺共聚物的药物组合物。本发明还涉及在受试者中治疗2型糖尿病的方法，所述受试者还罹患与ckd相关的高磷血症。
本发明还涉及在有此需要的受试者中治疗2型糖尿病的方法，所述方法包括向所述受试者施用聚二烯丙基胺共聚物或包含聚二烯丙基胺共聚物的药物组合物，还包括向所述受试者施用一种或多种选自以下的其它药物：双胍类、磺酰脲类、二肽基肽酶抑制剂、过氧化物酶体增生物激活受体激动剂、双重过氧化物酶体增生物激活受体激动剂、钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂、回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂、胰岛素、胰岛素类似物、胰高血糖素样肽-1激动剂、双重激动剂、α葡糖苷酶抑制剂及胰淀素类似物。本发明还涉及在有此需要的受试者中治疗2型糖尿病的方法，所述方法包括向所述受试者施用聚二烯丙基胺共聚物或包含聚二烯丙基胺共聚物的药物组合物，还包括向所述受试者施用一种或多种β细胞和形成β细胞的疗法。
本发明还涉及在有此需要的受试者中减轻2型糖尿病的并发症的方法，所述方法包括向所述受试者施用聚二烯丙基胺共聚物或包含聚二烯丙基胺共聚物的药物组合物。本发明还涉及在有此需要的受试者中减轻2型糖尿病的并发症的方法，所述方法包括向所述受试者施用聚二烯丙基胺共聚物或包含聚二烯丙基胺共聚物的药物组合物，还包括向所述受试者施用一种或多种选自以下的其它药物：3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶a还原酶抑制剂、贝特类、烟酸、胆固醇吸收抑制剂、胰脂酶抑制剂、5-ht2c受体激动剂、磷酸转运抑制剂、碱性磷酸酶抑制剂、胆汁酸螯合剂、维生素d类似物或钙敏感受体激活剂(拟钙剂)。
本发明还涉及在有此需要的受试者中降低血糖的方法，所述方法包括向所述受试者施用聚二烯丙基胺共聚物或包含聚二烯丙基胺共聚物的药物组合物。
本发明还涉及在有此需要的受试者中降低血液血红蛋白a1c的方法，所述方法包括向所述受试者施用聚二烯丙基胺共聚物或包含聚二烯丙基胺共聚物的药物组合物。
本发明还涉及在有此需要的受试者中改善胰岛素抗性的方法，所述方法包括向所述受试者施用聚二烯丙基胺共聚物或包含聚二烯丙基胺共聚物的药物组合物。
本发明还涉及在有此需要的受试者中改善脂质分布(lipidprofile)的方法，所述方法包括向所述受试者施用聚二烯丙基胺共聚物或包含聚二烯丙基胺共聚物的药物组合物。
本发明还涉及在有此需要的受试者中减少ldl胆固醇的方法，所述方法包括向所述受试者施用聚二烯丙基胺共聚物或包含聚二烯丙基胺共聚物的药物组合物。
本发明还涉及在有此需要的受试者中减少总胆固醇的方法，所述方法包括向所述受试者施用聚二烯丙基胺共聚物或包含聚二烯丙基胺共聚物的药物组合物。
本发明还涉及在有此需要的受试者中降低升高的脂质的方法，所述方法包括向所述受试者施用聚二烯丙基胺共聚物或包含聚二烯丙基胺共聚物的药物组合物。
本发明还涉及在有此需要的受试者中结合膳食脂质的方法，所述方法包括向所述受试者施用聚二烯丙基胺共聚物或包含聚二烯丙基胺共聚物的药物组合物。
本发明还涉及在有此需要的受试者中降低尿毒症毒素的方法，所述方法包括向所述受试者施用聚二烯丙基胺共聚物或包含聚二烯丙基胺共聚物的药物组合物。
本发明还涉及在有此需要的受试者中减少血清磷的方法，所述方法包括向所述受试者施用聚二烯丙基胺共聚物或包含聚二烯丙基胺共聚物的药物组合物。
本发明还涉及在有此需要的受试者中减少膳食磷酸类(dietaryphosphate)的吸收的方法，所述方法包括向所述受试者施用聚二烯丙基胺共聚物或包含聚二烯丙基胺共聚物的药物组合物。
本发明还涉及在有此需要的受试者中结合age前体的方法，所述方法包括向所述受试者施用聚二烯丙基胺共聚物或包含聚二烯丙基胺共聚物的药物组合物。
本发明还涉及在有此需要的受试者中结合膳食二羰基类的方法，所述方法包括向所述受试者施用聚二烯丙基胺共聚物或包含聚二烯丙基胺共聚物的药物组合物。
本发明还涉及在有此需要的受试者中降低氧化应激的方法，所述方法包括向所述受试者施用聚二烯丙基胺共聚物或包含聚二烯丙基胺共聚物的药物组合物。
本发明还涉及在有此需要的受试者中结合胆汁酸的方法，所述方法包括向所述受试者施用聚二烯丙基胺共聚物或包含聚二烯丙基胺共聚物的药物组合物。
本发明还涉及在有此需要的受试者中降低体脂的方法，所述方法包括向所述受试者施用聚二烯丙基胺共聚物或包含聚二烯丙基胺共聚物的药物组合物。
本发明还涉及在有此需要的受试者中降低炎症参数的方法，所述方法包括向所述受试者施用聚二烯丙基胺共聚物或包含聚二烯丙基胺共聚物的药物组合物。
聚二烯丙基胺共聚物和包含聚二烯丙基胺共聚物的药物组合物可单独或与一种或多种其它药物组合施用。与本发明的聚二烯丙基胺共聚物和包含聚二烯丙基胺共聚物的药物组合物组合施用的其它药物包括意欲组合的其它药物，包括用于治疗2型糖尿病的那些其它药物和用于减轻2型糖尿病的风险的那些其它药物。
其它药物可与聚二烯丙基胺共聚物或包含聚二烯丙基胺共聚物的药物组合物同时施用。其它药物也可与聚二烯丙基胺共聚物或包含聚二烯丙基胺共聚物的药物组合物序贯施用。包含聚二烯丙基胺共聚物的药物组合物也可进一步包含用于治疗2型糖尿病的药物。
可与本发明的聚二烯丙基胺共聚物和包含聚二烯丙基胺共聚物的药物组合物一起用于治疗2型糖尿病的其它药物的实例包括双胍类、磺酰脲类、二肽基肽酶(ddp-iv)抑制剂、过氧化物酶体增生物激活受体(ppar)激动剂、双重ppar激动剂、钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白(sglt)抑制剂、回肠胆汁酸转运蛋白(ibat)抑制剂、胰岛素、胰岛素类似物、胰高血糖素样肽-1(glp-1)激动剂、双重glp-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(gip)激动剂、α葡糖苷酶抑制剂及胰淀素类似物。
双胍类的实例包括但不限于二甲双胍和苯乙双胍。磺酰尿素类的实例包括但不限于醋磺己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、美他己脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列本脲、blibornuride、格列吡嗪、格列喹酮、格列帕特、格列吡脲、格列美脲和格列齐特。ddp-iv抑制剂的实例包括但不限于阿格列汀、阿拉格列汀、吉格列汀、利拉利汀、沙格列汀、西格列汀、特立列汀和维格列汀。ppar激动剂的实例包括但不限于吡格列酮、来格列酮、罗格列酮和曲格列酮。双重ppar激动剂的实例包括但不限于阿格列扎、莫格列扎、萨格列扎和替格列扎。sglt抑制剂的实例包括但不限于卡格列净、达帕格列净、恩格列净、瑞格列净、舍格列净和托格列净。ibat抑制剂的实例包括但不限于elobixibat和(3r,5r)-3-丁基-3-乙基-7,8-二甲氧基-5-苯基-4,5-二氢-2h-苯并[f][1,4]硫杂氮杂
可与本发明的聚二烯丙基胺共聚物和包含聚二烯丙基胺共聚物的药物组合物一起用于减轻与2型糖尿病相关的风险的其它药物的实例包括β-羟基-β-甲基戊二酰基辅酶a还原酶(hmg-coa)抑制剂(他汀类)、贝特类(过氧化物酶体增生物激活受体-α[pparα]激动剂)、烟酸和烟酸类似物、胆固醇吸收抑制剂、胰脂酶抑制剂、5-ht2c受体激动剂、磷酸转运抑制剂、碱性磷酸酶抑制剂、胆汁酸螯合剂、维生素d类似物或钙敏感受体激活剂(拟钙剂)。
他汀类的实例包括但不限于阿托伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀。贝特类的实例包括但不限于苯扎贝特、环丙贝特、氯贝丁酯、吉非贝齐和非诺贝特。烟酸和烟酸衍生物的实例包括烟酸戊四醇酯、烟酸、尼可呋糖、烟酸铝、烟醇和阿昔莫司。胆固醇吸收抑制剂的实例包括但不限于exetimibe和(3r,4s)-1,4-二(4-甲氧基苯基)-3-(3-苯基丙基)-2-氮杂环丁酮。胰脂酶抑制剂的实例包括但不限于奥利司他。5-ht2c受体激动剂的实例包括但不限于氯卡色林。磷酸转运抑制剂的实例包括但不限于烟酸。碱性磷酸酶抑制剂的实例包括但不限于钒酸盐。胆汁酸螯合剂的实例包括但不限于消胆胺、考来替泊、考来替兰、考来糖酐和考来维仑。维生素d类似物的实例包括但不限于骨化三醇、双氢速甾醇、度骨化醇和帕立骨化醇。拟钙剂的实例包括但不限于西那卡塞。
本发明的聚二烯丙基胺共聚物的重复单元的数目和分子量受到化合物的合成的控制。优选的本发明的聚二烯丙基胺共聚物提供在下文实施例中。用于式(i)的起始聚合物、聚二烯丙基胺、式(ii)的起始聚合物、聚烯丙基胺或聚乙烯基胺的合成方法及用作制备这些共聚物网络的中间体的交联剂是文献中已知的。本发明公开的聚二烯丙基胺共聚物网络是新的组合物。制备优选的本发明的聚二烯丙基胺共聚物及控制重复单元的数目和分子量的方法描述在实施例1中。
实施例
实施例1：交联的聚二烯丙基胺共聚物的合成
实施例1-1：交联的聚二烯丙基胺-聚乙烯基胺(pda-pvam)共聚物的合成
图1：交联的聚二烯丙基胺-聚乙烯基胺(pda-pvam)共聚物的一般合成方案
根据下述方法合成了总计十九(19)种含有聚二烯丙基胺和聚乙烯基胺的交联共聚物。pda-pvam共聚物通过各种方法如元素分析(碳与氮的摩尔比)、电位滴定(以评估胺含量)、溶胀指数、碳酸盐平衡离子的存在(通过热重分析)等表征。实施例1-1-1至实施例1-1-5中的聚合物的结果提供在表1中；实施例1-1-6至实施例1-1-19中的聚合物的结果提供在表2中。
实施例1-1-1：pda-pvam(12.5:87.5摩尔/摩尔)共聚物
在配有顶置搅拌的250ml三颈圆底烧瓶中加入10.64g的50％(w/w)聚(二烯丙基胺-hcl)的水溶液、77.92g的15.4％(w/w)聚(乙烯基胺)的水溶液和84.64g去离子水。将聚合物溶液搅拌14小时后，通过加入适量的1.0nhcl将反应混合物的ph调节至10.8。在搅拌下向聚合物溶液中加入1.25ml表氯醇。继续搅拌直到溶液变成凝胶。此时停止搅拌并将反应混合物在25℃放置48小时。将所得聚合物凝胶破碎成小块。向这些破碎的凝胶颗粒中加入500ml去离子水并使用700swaringblender将混悬液共混15秒。将所得混悬液与1l去离子水混合并搅拌15分钟。使用50％(w/w)naoh水溶液将混悬液的ph调节至12.80并搅拌15分钟。过滤混悬液。将过滤的凝胶与2l去离子水混合并将混悬液搅拌15分钟。过滤后，将凝胶分散到3l去离子水中并搅拌15分钟。混悬液用co2气体鼓泡直到混悬液的ph为8.0。过滤后，将分离的凝胶在强制空气烘箱中在60℃干燥18小时，得到19.23g聚合物，其为灰白色固体。
实施例1-1-2：pda-pvam(25:75摩尔/摩尔)共聚物
在配有顶置搅拌的250ml三颈圆底烧瓶中放入18.0g的50％(w/w)聚(二烯丙基胺-hcl)的水溶液、56.5g的15.4％(w/w)聚(乙烯基胺)的水溶液和102.5g去离子水。将聚合物溶液搅拌14小时后，通过加入适量的50％(w/w)naoh水溶液将反应混合物的ph调节至10.7。在搅拌下向聚合物溶液中加入1.05ml表氯醇。继续搅拌直到溶液变成凝胶。此时停止搅拌并将反应混合物在25℃放置48小时。将所得聚合物凝胶破碎成小块。向这些破碎的凝胶颗粒中加入500ml去离子水并使用700swaringblender将混悬液共混15秒。将所得混悬液与1l去离子水混合并搅拌15分钟。使用50％(w/w)naoh水溶液将混悬液的ph调节至12.80并搅拌15分钟。过滤混悬液。将过滤的凝胶与2l去离子水混合并将混悬液搅拌15分钟。过滤后，将凝胶分散到3l去离子水中并搅拌15分钟。混悬液用co2气体鼓泡直到混悬液的ph为8.0。过滤后，将分离的凝胶在强制空气烘箱中在60℃干燥18小时，得到14.8g聚合物，其为灰白色固体。
实施例1-1-3：pda-pvam(50:50摩尔/摩尔)共聚物
在配有顶置搅拌的250ml三颈圆底烧瓶中放入26.0g的50％(w/w)聚(二烯丙基胺-hcl)的水溶液、27.2g的15.4％(w/w)聚(乙烯基胺)的水溶液和118.7g去离子水。将聚合物溶液搅拌14小时后，通过加入适量的50％(w/w)naoh水溶液将反应混合物的ph调节至10.5。在搅拌下向聚合物溶液中加入0.76ml表氯醇。继续搅拌直到溶液变成凝胶。此时停止搅拌并将反应混合物在25℃放置48小时。将所得聚合物凝胶破碎成小块。向这些破碎的凝胶颗粒中加入500ml去离子水并使用700swaringblender将混悬液共混15秒。将所得混悬液与1l去离子水混合并搅拌15分钟。使用50％(w/w)naoh水溶液将混悬液的ph调节至12.80并搅拌15分钟。过滤混悬液。将过滤的凝胶与2l去离子水混合并将混悬液搅拌15分钟。过滤后，将凝胶分散到3l去离子水中并搅拌15分钟。混悬液用co2气体鼓泡直到混悬液的ph为8.0。过滤后，将分离的凝胶在强制空气烘箱中在60℃干燥18小时，得到12.9g聚合物，其为灰白色固体。
实施例1-1-4：pda-pvam(75:25摩尔/摩尔)共聚物
在配有顶置搅拌的250ml三颈圆底烧瓶中放入32.0g的50％(w/w)聚(二烯丙基胺-hcl)的水溶液、11.17g的15.4％(w/w)聚(乙烯基胺)的水溶液和129g去离子水。将聚合物溶液搅拌14小时后，通过加入适量的50％(w/w)naoh水溶液将反应混合物的ph调节至10.6。在搅拌下向聚合物溶液中加入0.62ml表氯醇。继续搅拌直到溶液变成凝胶。此时停止搅拌并将反应混合物在25℃放置48小时。将所得聚合物凝胶破碎成小块。向这些破碎的凝胶颗粒中加入500ml去离子水并使用700swaringblender将混悬液共混15秒。将所得混悬液与1l去离子水混合并搅拌15分钟。使用50％(w/w)naoh水溶液将混悬液的ph调节至12.80并搅拌15分钟。过滤混悬液。将过滤的凝胶与2l去离子水混合并将混悬液搅拌15分钟。过滤后，将凝胶分散到3l去离子水中并搅拌15分钟。混悬液用co2气体鼓泡直到混悬液的ph为8.0。过滤后，将分离的凝胶在强制空气烘箱中在60℃干燥18小时，得到11.34g聚合物，其为灰白色固体。
实施例1-1-5：pda：pvam(87.5:12.5摩尔/摩尔)共聚物
在配有顶置搅拌的250ml三颈圆底烧瓶中放入34.0g的50％(w/w)聚(二烯丙基胺-hcl)的水溶液、5.1g的15.4％(w/w)聚(乙烯基胺)的水溶液和129g去离子水。将聚合物溶液搅拌14小时后，通过加入适量的50％(w/w)naoh水溶液将反应混合物的ph调节至10.5。在搅拌下向聚合物溶液中加入0.57ml表氯醇。继续搅拌直到溶液变成凝胶。此时停止搅拌并将反应混合物在25℃放置48小时。将所得聚合物凝胶破碎成小块。向这些破碎的凝胶颗粒中加入500ml去离子水并使用700swaringblender将混悬液共混15秒。将所得混悬液与1l去离子水混合并搅拌15分钟。使用50％(w/w)naoh水溶液将混悬液的ph调节至12.80并搅拌15分钟。过滤混悬液。将过滤的凝胶与2l去离子水混合并将混悬液搅拌15分钟。过滤后，将凝胶分散到3l去离子水中并搅拌15分钟。混悬液用co2气体鼓泡直到混悬液的ph为8.0。过滤后，将分离的凝胶在强制空气烘箱中在60℃干燥18小时，得到9.2g聚合物，其为灰白色固体。
表1：交联的聚二烯丙基胺-聚乙烯基胺(pda-pvam)共聚物的表征结果
其它交联的聚(二烯丙基胺)-聚(乙烯基胺)(pda:pvam)共聚物的合成
在各种反应参数下合成了总计十四(14)种含有聚二烯丙基胺和聚烯丙基胺的交联共聚物，所述反应参数包括聚二烯丙基胺与聚烯丙基胺的比例、交联剂的量、聚合物溶液的浓度和反应温度。用于合成这些共聚物的一般程序在下文提供。关于实验参数及其分子表征结果的具体细节概述在下表2中。
将适量的聚二烯丙基胺盐酸盐(pda.hcl)和聚乙烯基胺(pvam)置于500ml圆底烧瓶中。通过加入适量的去离子水调节聚合物溶液的期望浓度。实现期望浓度后，通过加入naoh小球将溶液的ph调节至期望水平并冷却至25℃。向该快速搅拌的聚合物溶液中加入适量的交联剂(表氯醇)并将反应混合物搅拌30秒。在搅拌下将温度升至期望水平。形成凝胶后，停止搅拌并将反应混合物在25℃在减压下放置24小时。将凝胶破碎成小块并挤压通过2000mm筛以得到均匀的颗粒。将聚合物颗粒混悬在去离子水中并通过加入naoh小球将混悬液的ph调节至13，搅拌10分钟并过滤。凝胶颗粒经历一系列洗涤和过滤步骤直到混悬液的电导率达到≤200mscm-1的值。聚合物混悬液用适量的co2气体鼓泡以实现期望的碳酸盐水准。然后过滤凝胶颗粒并在60℃减压干燥至恒重。
表2：交联的聚二烯丙基胺-聚乙烯基胺(pda-pvam)共聚物的反应条件和表征结果
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实施例1-2：交联的聚二烯丙基胺-聚烯丙基胺(pda-paa)共聚物的合成
图2：交联的聚二烯丙基胺-聚烯丙基胺(pda-paa)共聚物的一般合成方案
在各种反应参数下合成了总计十九(19)种含有聚二烯丙基胺和聚烯丙基胺的交联共聚物，所述反应参数包括聚二烯丙基胺与聚烯丙基胺的比例、交联剂的量、聚合物溶液的浓度和反应温度。用于合成这些共聚物的一般程序在下文提供。关于包括所用不同试剂的量、温度、ph和分子表征结果在内的实验参数的具体细节概述在下表3中。
将适量的聚二烯丙基胺盐酸盐(pda.hcl)和聚烯丙基胺盐酸盐(paa.hcl)置于500ml圆底烧瓶中。通过加入适量的去离子水调节聚合物溶液的期望浓度。实现期望浓度后，通过加入naoh小球将溶液的ph调节至期望水平并冷却至25℃。向该快速搅拌的聚合物溶液中加入适量的交联剂(表氯醇)并将反应混合物搅拌30秒。在搅拌下将温度升至期望水平。形成凝胶后，停止搅拌并将反应混合物在25℃在减压下放置24小时。将凝胶破碎成小块并挤压通过2000mm筛以得到均匀的颗粒。将聚合物颗粒混悬在去离子水中并通过加入naoh小球将混悬液的ph调节至13，搅拌10分钟并过滤。凝胶颗粒经历一系列洗涤和过滤步骤直到混悬液的电导率达到≤200mscm-1的值。聚合物混悬液用适量的co2气体鼓泡以实现期望的碳酸盐水准。然后过滤凝胶颗粒并在60℃减压干燥至恒重。
表3：交联的聚二烯丙基胺-聚烯丙基胺(pda-paa)共聚物的反应条件和表征结果
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实施例2：体外研究
实施例2-1：交联的pda-pvam和pda-paa共聚物的体外磷酸结合性质
交联的pda-pvam和pda-paa共聚物的磷酸结合性质在体外条件下确定。向预标记的50ml离心管中加入预称重量的聚合物。聚合物样品的重量针对干燥失重进行校正(所述干燥失重通过热重分析(tga)方法测量)。向含有聚合物的离心管中加入20ml具有适当浓度的磷酸盐溶液(通过将kh2po4溶解在ph为7.0的bes缓冲液中制备)。使用定轨振荡器将含有聚合物混悬液的离心管在37℃缓慢地振荡2小时。使用配有0.45μmsuporacrodisc注射器滤器的3ml注射器对聚合物混悬液进行过滤。收集滤液并通过离子色谱使用由已知浓度的储备磷酸盐溶液得到的标准曲线估计滤液中的磷酸盐含量。未结合的磷酸盐值用于计算结合有聚合物的磷酸盐。
实施例2-2：交联的pda-pvam和pda-paa共聚物的体外胆汁酸结合性质
交联的pda-pvam和pda-paa共聚物的胆汁酸结合性质在体外条件下确定。在n,n-二(羟基乙基)-2-胺基乙烷-磺酸(bes)缓冲液中制备不同浓度的胆汁酸、甘氨胆汁酸(gc)和甘氨鹅脱氧胆汁酸(gcdc)的溶液。将适量的聚合物置于预称重的50ml离心管中。聚合物样品的重量针对干燥失重进行校正(所述干燥失重通过热重分析(tga)方法测量)。向含有聚合物的离心管中加入适量的胆汁酸溶液。向该混悬液中再加入bes缓冲液以使总体积为40ml。将混悬液涡旋1分钟，随后在50℃搅拌3小时。在该时间结束时使用0.45微米滤器过滤混悬液。通过hplc分析滤液的胆汁酸含量，其对应于未结合的胆汁酸。这些未结合的胆汁酸值用于计算聚合物水凝胶的胆汁酸结合能力。
交联的pda-pvam共聚物的底物结合结果概述在下表4中。交联的pda-paa共聚物的底物结合结果概述在下表5中。
表4：交联的pda-pvam共聚物的体外磷酸和胆汁酸结合性质
--表示未测试
表5：交联的pda-paa共聚物的体外磷酸和胆汁酸结合性质
--表示未测试
实施例3：体内研究
实施例3-1：交联的pda-pvam和pda-paa共聚物的体内磷酸结合性质
适应设施1周后，将雄性spraguedawley大鼠(n＝6)转移到代谢笼中以分离尿和粪便。向动物提供口粮膳食加预定量的聚合物。对照组不给予药物。在治疗的第3天或第7天收集24小时粪便物质。将粪便物质冷冻干燥并在研磨器中研磨成均匀的粉末。将粉状物质(1g)置于提取细胞中并使用100mmnaoh在80％含水甲醇中的溶液进行提取。通过将样品和溶剂保持在100℃和1500psi的压力下进行提取过程。蒸发提取物的一部分(0.25ml)并复溶在胎牛血清中。然后使用比色测定通过酶法对样品的胆汁酸浓度进行分析。不同共聚物的体内胆汁酸结合性质提供在表5中。
表6：来自交联的pda-pvam共聚物的体内胆汁酸结合研究的结果
实施例3-2：交联的pda-pvam和pda-paa共聚物的体内抗糖尿病性质
10周龄雄性瘦的(c57bl/6j)和肥胖的糖尿病性db/db小鼠(c57bl6/j)被安置在黑暗-明亮循环(各自12小时)的温度受到控制的室内。到达动物设施后1周，通过分开db/db动物与瘦的动物将动物分组成每组8只。对动物饲喂含有标准实验室口粮的膳食及高脂肪膳食。治疗组动物的膳食补充有占膳食的不同重量％的呈干粉形式的聚合物。每隔一天监测动物的体重和食物摄入。在实验开始前和在治疗的第2周、第3周和第4周结束时测量进食和半禁食血糖、hba1c和血浆胰岛素。测量治疗对血糖的作用并将结果概述成血糖浓度在研究开始时与在特定时间点时的差异(mmol/l血液)。
表7：交联的pda-pvam和pda-paa共聚物对血糖的体内效果
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