新型杂环化合物及其在医药和化妆品中的应用的制作方法
本发明涉及通式(i)的新型杂环化合物：
它还涉及它们作为药用产品的用途，特别是在预防和/或治疗具有神经源性成分的炎性疾病中的用途或作为化妆品的用途。本发明的化合物用作cgrp-r受体的拮抗剂。
降钙素基因相关肽(cgrp)是包含c-末端酰胺基团和由n-末端cys-cys二硫桥形成的环状结构的37个氨基酸的神经肽(poyner等人，“themammaliancalcitoningene-relatedpeptides,adrenomedullin,amylin,andcalcitoninreceptors”，2002)。cgrp在中枢和周围神经系统中广泛表达，并参与一定数量的生物学功能(edvinsson等人，“cgrpantagonismandmigraine”，2010)。越来越多的证据表明，cgrp作为神经调节剂起着重要作用(ho等人，“cgrpanditsreceptorsprovidenewinsightsintomigrainepathophysiology”，2010)，但它被称为强大的血管扩张剂(brainetal“calcitoningene-relatedpeptideisapotentvasodilator”，1985)。
cgrp主要通过受体(cgrp-r)发信号，受体是异二聚体(heterodimer)并由下述形成：通过与b类蛋白g(rcpg)偶联的受体(降钙素受体(clr或降钙素样受体))和修饰受体活性的跨膜蛋白(ramp1或受体活性修饰蛋白1)的缔合而形成(mclatchie等人，“rampsregulationthetransportandligandspecificityofthecalcitoninreceptor-likereceptor”，1998)。
cgrp的作用和cgrp受体的活性已经成为众多研究的课题。
作为指导，我们可以更具体地提及已经提及其偏头痛危机与三叉神经节的脑膜伤害感受器释放cgrp有关的研究，因此cgrp可能在偏头痛中起积极作用(edvinsson等人，“functionalroleofperivascularpeptidesinthecontrolofcerebralcirculation”，1985；goadsby等人，“vasoactivepeptidereleaseintheextracerebralcirculationofhumanofmigraineheadache”，1990；lassen等人，"cgrpmayplayacausativeroleinmigraine"，2002)。
连接cgrp与偏头痛的证据越来越多，导致了对能够阻断该神经肽的作用的试剂开发的兴趣。努力的重点是开发小分子，其是直接cgrp受体拮抗剂(“gepants”)和用于治疗偏头痛的非血管收缩剂。
在文献中描述了这些分子用于口服途径，从而在肝脏水平显示代谢稳定性(olcegepant，telcagepant和mk-3207)。
然而，他们的发展已经出现了肝毒性问题。
此外，除了其在偏头痛中的作用外，由促使面部活动的三叉神经释放cgrp也可能参与了神经源性炎症，尤其地负责1型红斑痤疮中永久性红斑。这一假设得益于红斑痤疮和偏头痛之间的共同特征，其中包括血管活性现象的神经源成分，三叉神经系统的活化和神经炎症肽(cgrp，物质p等)的释放。cgrp被认为主要通过作用于皮下血管的平滑肌细胞和内皮细胞发挥其血管舒张作用。
红斑痤疮是与血管松弛相关的常见慢性和进行性炎症性皮肤病。它主要影响面部的中心区域，其特征在于面部发红或热潮红，面部红斑，丘疹，脓疱，毛细血管扩张症，有时称为眼红斑痤疮的眼部病变。
此外，这些主要特征与次要神经源性成分相关，即面部和颈部皮肤的皮肤高反应性，其特征在于瘙痒或瘙痒类型的发红和主观感觉的出现，灼热或加热的感觉，刺痛感，蚁走感，不适，拖尾等。
因此，红斑痤疮常规口服或局部用活性物质如抗脂溢和抗感染剂进行处理，例如过氧化苯甲酰，维甲酸，甲硝唑或细胞周期蛋白。
然而，这些处理作用于感染和皮脂分泌过多的治疗，不能提供有效治疗和/或预防与红斑痤疮相关的所有症状，特别是治疗这种疾病的神经源性成分，特别是治疗皮肤的高反应性和发红。
因此，更具体地，专利ep0734729是已知的，其公开了使用cgrp拮抗剂治疗神经源性皮肤的发红，特别是红斑痤疮和/或病理红斑。
然而，公开的唯一拮抗剂是cgrp8-37，一种抗-cgrp肽。其应减少辣椒素引起的血管扩张和/或引起敏感神经纤维cgrp释放的抑制和/或引起cgrp诱导的输精管平滑肌收缩的抑制。
考虑到上述情况，因此需要有效治疗具有神经原性成分(例如红斑痤疮)的炎性疾病的活性物质，其可长期使用，具有尽可能限制的副作用。
本发明旨在解决的一个问题是提出使用cgrp受体的非肽拮抗剂以减少或完全消除这种炎症的治疗，以靶向神经源性炎症，导致治疗停止后持续的作用同时限制了患者的副作用，特别是肝毒性的风险。
因此，申请人鉴定出了对于人类受体有选择性的cgrp受体拮抗剂的新型杂环化合物，其在生物活性方面具有非常好的潜力。出乎意料的是，这些新型化合物在肝脏水平上显示代谢不稳定性，这应该限制现有技术已知的许多cgrp拮抗剂所遇到的肝脏毒性的风险，例如olcegepant，telcagepant和mk-3207。
本发明涉及一种选自通式(i)化合物的杂环化合物，以及通式(i)化合物药学上可接受的盐和通式(i)化合物的对映异构体：
其中r1，r2，r3，r4，r5，r6和y如以下详细描述中所定义。
本发明还涉及包含至少一种通式(i)化合物和药学上可接受的载体的药物组合物，其优选适于通过局部途径施用。
它还涉及通式(i)化合物的化妆品用途。
本发明还涉及用作药物产品的通式(i)化合物。
特别涉及用于预防和/或治疗具有神经源成分的炎性疾病的通式(i)化合物。
本发明还涉及通式(i)化合物在制备用于预防和/或治疗具有神经源成分的炎症性疾病的药物中的用途。
本发明还涉及一种预防和/或治疗具有神经源性成分的炎性疾病的方法，其包括施用至少一种通式(i)化合物。
在阅读参考附图所描述的描述和以下非限制性实施例时，将更好地理解本发明及其所提供的优点，其中：
-图1显示了根据反应方案1的根据本发明的化合物在常规条件下的一般合成途径；
-图2示出了常规条件下根据反应方案2的根据本发明的化合物的一般合成方案，其中p'表示苄基，4-甲氧基苄基，二苯甲基，-cootbu或其它类型的保护基；
-图3显示了常规条件下根据反应方案3的根据本发明的化合物的一般合成方案，其中p'表示苄基，4-甲氧基苄基，二苯甲基，-cootbu或其它类型的保护基；和
-图4显示了根据反应方案4的根据本发明的化合物在常规条件下的一般合成方案。
在本说明书中，除非另有说明，否则应当理解，当给出浓度范围时，它们包括所述范围的上限和下限。
根据本发明的化合物是新型杂环化合物，其是cgrp受体拮抗剂，其选自通式(i)化合物：
其中
-y选自-ch2,-c(o),-c(ch3)2,或螺环丙基；
-r1选自以下组(1-1)至(1-12)：
r2，r3，r6可以相同或不同，选自氢原子，f或-ch3；
-r4选自氢原子，烷基，烯烃，炔烃，环烷基，环烯烃，芳烷基，杂芳烷基或下列基团(4-1)至(4-55)：
-r5选自卤素，烷基，任选被r13，r14和/或r15取代的环烷基，烯烃，环烯烃，炔烃，醚或以下基团(5-1)至(5-5)：
在芳族环的6个原子中，het表示1～3个氮原子，这些氮原子可以彼此独立地被氧原子取代以形成n-氧化物基团；
-r7选自以下组(7-1)至(7-28)：
n＝0或1；
-r8，r9可以相同或不同，选自氢原子，f或-ch3；
-r10选自氢原子，-or11，-sr11，-nr11r12，-s(o)r11，-so2r11，-oc(o)r11，-co2r11，卤素，-no2，-cn，-co)nr11r12，-cf3或-ocf3；
r11，r12可以相同或不同，选自氢原子，c1-c6烷基，cf3或醚；
r13，r14，r15可以相同或不同，选自氢原子，c1-c6烷基，环烷基，-or16，-nr16r17，卤素，-ocf3，-cf3，-cn，-co2r16，-conr16r17，-no2，-och2or16，-sr16，-s(o)r16，-so2r16或醚；
a，b，d可以相同或不同，选自c，n，o或s原子；
r16和r17可以相同或不同，选自氢原子，c1-c6烷基或-c(o)r18；
z选自-ch2，o或-nr18；和
-r18选自氢原子，c1-c3烷基，
以及它们的药学上可接受的盐及其对映异构体。
“药学上可接受的盐”表示具有所需生物学活性的目的化合物的盐。药学上可接受的盐包括存在于所述化合物中的酸或碱性基团的盐。药学上可接受的酸加成盐包括但不限于盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，酸式磷酸盐，异烟酸盐，乙酸盐，乳酸盐，水杨酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，泛酸盐，酒石酸氢盐，抗坏血酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，龙胆酸盐，富马酸盐，葡萄糖酸盐，葡糖醛酸盐，糖酸盐，甲酸盐，苯甲酸盐，谷氨酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐)。合适的碱性盐包括但不限于铝，钙，锂，镁，钾，钠，锌和二乙醇胺的盐。药学上可接受的盐的列表特别地被berge等人的综述(j.pharm.sci.1977,66(1)，1-19)公布。
术语对映异构体表示根据本发明的通式(i)化合物的r或s构型。
除非另有说明，以下给出的定义默认适用于用于定义通式(i)化合物结构的所有基团。
当取代基的特征与下面给出的定义中指出的特征不同时，这种差异被明确指出。
作为实例，仅包含3至7个碳原子的烷基将由c3-c7烷基定义；仅3至7个碳原子并且仅为直链的烯烃将由直链c3-c7烯烃定义，所有其它特征还与以下给出的每个基团默认定义的相同。
根据本发明：
烷基，特别地，表示包含1至8个碳原子的饱和、直链或支链烃链，任选被一个或多个氟原子取代。
烯烃，特别地，表示包含2至8个碳原子并且包含一个或两个双键的不饱和，直链或支链烃链，任选被一个或多个氟原子取代。
炔，特别地，表示包含2至8个碳原子并且包含一个或两个三键的不饱和，直链或支链烃链，任选被一个或多个氟原子取代。
环烷基，特别地，表示含有3至7个碳原子的饱和、环状烃链，任选被一个或多个氟原子取代的、。
环烯烃，特别地，表示包含4至7个碳原子并且包含一个或两个双键的不饱和、环状烃链，任选被一个或多个氟原子取代。
芳基，特别地，表示含烃的芳香环或两个稠合含烃芳香环。优选的芳基选自苯基和萘基，任选地被一个或多个选自烷基，烷氧基，芳基，卤素，羟基，氰基，三氟甲基，硫化物，五氟硫化物，亚砜，砜，羧酸，酯和硝基中的原子的基团取代。
芳烷基，特别地，表示被芳基取代的烷基。
杂芳基，特别地，表示芳族杂环基团，即环状或多环芳族烃链，其包含一个或多个选自o，s和n的杂原子，任选被一个或多个选自例如烷基，烷氧基，芳基，取代的芳基，卤素，羟基，氰基，三氟甲基，硫化物，五氟硫化物，亚砜，砜，羧酸，酯和硝基中的原子的基团取代。
杂芳烷基，特别地，表示被杂芳基取代的烷基。
杂环，特别地，表示环状或双环的饱和或不饱和的烃链，其包含一个或多个选自o，s和n的杂原子，任选被一个或多个选自烷基，烷氧基，卤素，羟基，氰基，三氟甲基，硫化物，五氟硫化物，亚砜，砜，羧酸，酯和硝基中的基团取代。
卤素，表示氟，氯或溴原子。
烷氧基，表示被烷基取代的氧原子。
醚，特别地，表示包含1至8个碳原子，并且其中1至3个碳原子分别被1至3个氧原子取代的饱和，直链或支链烃链，两个氧原子总是被至少一个碳原子分隔，所述链任选被一个或多个氟原子取代。
根据本发明的化合物优选选自通式(i)化合物，其中：
-y选自-ch2或-c(o)；
-r1选自以下组：
-r2，r3，r6可以相同或不同，选自氢原子，f或-ch3；
-r4选自c1-c4烷基，芳烷基，杂芳烷基或下列基团：
-r5选自br，-ch3，环己烯或以下的基团：
在芳族环的6个原子中het表示1～2个n原子，这些氮原子可以彼此独立地被氧原子取代，形成n-氧化物基团；
-r7选自以下组：
n＝1；
-r8，r9可以相同或不同，选自氢原子，f或-ch3；
-r10选自氢原子，-or11，-sr11，-s(o)r11，-so2r11，-co2h或选自br或f的卤素；
r11，r12可以相同或不同，选自氢原子，c1-c3烷基或cf3；
r13，r14，r15可以相同或不同，选自氢原子，-ch3，-or16，卤素，-ocf3，-cn，-co2r16，-sr16，-s(o)r16或-so2r16；
a，b，d可以相同或不同，选自c，n或s原子；
-r16选自氢原子或烷基；和
-z选自-ch2或o。
为此，根据本发明的通式(i)化合物更优选选自以下化合物：
化合物1：5-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮；
化合物2：5-(2-氟苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮；
化合物3：5-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮；
化合物4：5-(3-氟苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮；
化合物5：3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5-(1h-吡唑-3-基)-1h-嘧啶-2,4-二酮；
化合物6：5-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮；
化合物7：5-(3-羟基苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮；
化合物8：5-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮；
化合物9：5-环己-1-烯基-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮；
化合物10：3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5苯基-1h-嘧啶-2,4-二酮；
化合物11：5-溴-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-(2,2,2-三氟乙基)-1h-嘧啶-2,4-二酮；
化合物12：5-(2,3-二氟苯基)-3-乙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮；
化合物13：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮；
化合物14：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮；
化合物15：5-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-1-[1-甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3-基)-1哌啶基]乙基]嘧啶-2,4-二酮；
化合物16：5-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂
化合物17：5-(2,3-二氯苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂
化合物18：5-(2-氯苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物19：3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物20：3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物21：5-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物22：5-(3-氯苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物23：5-(3-氯-2-甲基苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物24：5-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物25：5-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物26：5-(3-氯-2-羟基苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物27：5-(2,3-二甲氧基苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂
化合物28：5-(3-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物29：5-(3-氯-2-氟苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物30：5-(2,3-二甲基苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂
化合物31：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物32：5-溴-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物33：5-(3-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物34：5-(2,6-二氟苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂
化合物35：5-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂
化合物36：4-(3-甲基-2,4-二氧代-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物37：3-(3-甲基-2,4-二氧代-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物38：2-(3-甲基-2,4-二氧代-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物39：3-甲基-5-(3-甲基-吡啶-4-基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物40：3-甲基-5-(2-甲基-吡啶-3-基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物41：3-甲基-5-(4-甲基-吡啶-3-基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物42：3-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物43：3-甲基-5-(6-甲基-1-氧代-吡啶-2-基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
化合物44：3-甲基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物45：5-(5-氯-吡啶-3-基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物46：5-苄基-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物47：5-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂
化合物48：5-(5-氯-2-甲基苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物49：5-(4,5-二甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物50：3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物51：5-(2,3-二甲基苯基)-3-乙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂
化合物52：5-(3-氯-2-甲基苯基)-3-乙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物53：5-(2,3-二氯苯基)-3-乙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂
化合物54：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-乙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物55：5-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3-乙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物56：5-(2,3-二甲基苯基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物57：5-(2-氯-3-氟苯基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物58：1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物59：5-(3-氯-2-甲基苯基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物60：5-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物61：5-(3-氟-2-甲基苯基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物62：5-(2,3-二氟苯基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂
化合物63：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物64：3-异丙基-5-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物65：5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物66：5-(2-氟苄基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物67：5-(3,4-二氯苯基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂
化合物68：5-(2,3-二甲基苯基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂
化合物69：5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物70：5-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物71：5-(2,3-二氟苄基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂
化合物72：(5-(2-氯-3-氟苯基)-2,6-二氧代-3-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并并[d][1,3]二氮杂
化合物73：3-(5-(2-氯-3-氟苯基)-2,6-二氧代-3-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物74：乙酸甲基3-(3-异丙基-2,4-二氧代-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂
化合物75：3-(3-异丙基-2,4-二氧代-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物76：5-(2-氯-3-甲基硫基-苯基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物77：5-(2-氯-3-甲亚磺酰基-苯基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物78：5-(2-氯-3-甲磺酰基-苯基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物79：乙酸甲基2-(3-异丙基-2,4-二氧代-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂
化合物80：2-(3-异丙基-2,4-二氧代-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物81：5-(3,4-二氟苄基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂
化合物82：5-(3,5-二氟苄基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂
化合物83：5-(2,3-二氯苯基)-3-异丁基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂
化合物84：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-异丁基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物85：5-(2,3-二甲基苯基)-3-异丁基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂
化合物86：5-(3-氟-2-甲基苯基)-3-异丁基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物87：[2-(5-(2,3-二甲基苯基)-2,6-二氧代-3-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物88：3-(2-氨基乙基)-5-(2,3-二甲基苯基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物89：3-(2-氨基乙基)-5-(2,3-二氯苯基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物90：5-(2,3-二氯苯基)-3-(2-甲基氨基乙基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物91：3-((r)-2,3-二羟丙基)-5-(2,3-二甲基苯基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物92：3-(3,4-二羟基丁基)-5-(2,3-二甲基苯基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物93：5-(2,3-二甲基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物94：5-(3,5-二氯苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物95：5-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物96：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物97：5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物98：5-(2,3-二甲基苯基)-3-(2-羟乙基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物99：3-(2-二甲基氨基乙基)-5-(2,3-二甲基苯基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物100：5-(2,3-二甲基苯基)-3-(2-甲氧基甲氧基乙基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物101：n-[2-(5-(2,3-二甲基苯基)-2,6-二氧代-3-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
化合物103：(5-(2-氯-3-氟苯基)-2,6-二氧代-3-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物104：(5-(2-氯-3-氟苯基)-2,6-二氧代-3-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物105：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-氧杂环丁烷(oxetan)-3-基甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物106：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
化合物107：(5-溴-2,6-二氧代-3-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物108：5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
化合物110：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((r)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
化合物111：2-(5-(2-氯-3-氟苯基)-2,6-二氧代-3-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4，5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
化合物112：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲基硫基-乙基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
化合物113：5-(2,3-二氟苯基)-3-(2-甲基硫基-乙基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物114：3-(5-(2-氯-3-氟苯基)-2,6-二氧代-3-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
化合物115：n-[(s)-2-(5-(2-氯-3-氟苯基)-3-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
化合物116：n-[(s)-2-(5-(2-氯-3-氟苯基)-3-{2-[4-(7-甲氧基-5-甲基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
化合物117：n-[2-(5-(2-氯-3-氟苯基)-3-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物118：n-[2-(5-(2-氯-3-氟苯基)-3-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物119：3-((s)-2-氨基-1-甲基乙基)-5-(2-氯-3-氟苯基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物120：n-[(s)-2-(5-(2-氯-3-氟苯基)-3-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
化合物121：5-(2-氯-3-氟苯基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物122：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((s)-2-羟基-1-甲基乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物123：(s)-2-(5-(2-氯-3-氟苯基)-3-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并并[d][1,3]二氮杂
化合物124：5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
化合物126：5-(2,3-二氟苯基)-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
化合物127：5-(2,3-二氯苯基)-3-((r)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
化合物128：5-(2,3-二氟苯基)-3-((r)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
化合物129：5-(2,3-二甲氧基苯基)-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
化合物130：5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-3-((r)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
化合物131：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((r)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
化合物132：5-(2,3-二氯苯基)-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
化合物133：5-(2,3-二甲氧基苯基)-3-((r)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
化合物134：5-(3-溴-2-氟苯基)-3-((r)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
化合物135：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
化合物136：5-(2,3-二氟苯基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物137：5-(2,3-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物138：5-(2,3-二甲基苯基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物139：5-(2,3-二甲氧基苯基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物140：5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
化合物141：3-(2-甲磺酰基-乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物142：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((s)-2-甲磺酰基-1-甲基乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
化合物143：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((r)-2-甲磺酰基-1-甲基乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
化合物144：5-(2,3-二氯苯基)-3-((s)-2-甲磺酰基-1-甲基乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
化合物145：5-(2,3-二氯苯基)-3-((r)-2-甲磺酰基-1-甲基乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
化合物146：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-异丙基-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物147：5-(2,3-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂
化合物148：5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-3-异丙基-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物149：5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-异丙基-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物150：3-异丙基-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物151：3-异丙基-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物152：3-异丙基-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物153：5-(2,3-二氟苯基)-3-异丙基-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂
化合物154：5-(2-氯-3-乙氧基苯基)-3-异丙基-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物155：5-(2-氯-3-氟苯基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物156：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(3-甲磺酰基-丙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
化合物157：5-(2-氯-3-氟苯基)-1-[2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物158：n-[(s)-2-(5-(2-氯-3-氟苯基)-3-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
化合物159：5-(2-氯-3-氟苯基)-1-{2-[4-(7-氟-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物160：5-(2-氯-3-氟苯基)-1-{2-[4-(7-氟-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物161：n-[(s)-2-(5-(2-氯-3-氟苯基)-3-{2-[4-(7-氟-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
化合物162：n-[(s)-2-(5-(2,3-二氯苯基)-3-{2-[4-(7-氟-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物163：5-(2-氯-3-氟苯基)-1-{2-[4-(9-氟-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物164：5-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-1-[2-氧代-2-[4-(2-氧代-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-1-哌啶基]乙基]嘧啶-2,4-二酮；
化合物165：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-1-[(2r)-2'-氧代螺[1,3-二氢茚-2,3'-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺；
化合物166：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-异丙基-嘧啶-2,4-二酮-1-[(2r)-2'-氧代螺[1,3-二氢茚-2,3'-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺；
化合物167：5-(2,3-二氟苯基)-3-[(1s)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-嘧啶-2,4-二酮-1-[(2r)-2'-氧代螺[1，3-二氢茚-2,3'-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺；
化合物168：2-[5-(2-氯-3-氟苯基)-2,4-二氧代-1h-嘧啶-3-基]乙酸-1-[(2r)-2'-氧代螺[1,3-二氢茚-2,3'-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺；
化合物169：5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-3-(2-甲基磺酰基乙基)-嘧啶-2,4-二酮-1-[(2r)-2'-氧代螺[1,3-二氢茚-2，3'-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺；
化合物170：5-(2,3-二氯苯基)-3-(2-甲基磺酰基乙基)-嘧啶-2,4-二酮-1-[(2r)-2'-氧代螺[1,3-二氢茚-2，3'-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺；
化合物171：5-(2,3-二甲氧基苯基)-3-[(1r)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-嘧啶-2,4-二酮-1-[(2r)-2'-氧代螺[1，3-二氢茚-2,3'-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺；
化合物172：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲基磺酰基乙基)-嘧啶-2,4-二酮-1-[(2r)-2'-氧代螺[1,3-二氢茚-2-，3'-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺；
化合物173：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(3-甲基磺酰基丙基)-嘧啶-2,4-二酮-1-[(2r)-2'-氧代螺[1,3-二氢茚-2，3'-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺；
化合物174：5-(2,3-二氯苯基)-3-甲基-嘧啶-2,4-二酮-1-[(2r)-2'-氧代螺[1,3-二氢茚-2,3'-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺；
化合物175：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-[(1s)-1-甲基-2-甲基磺酰基-乙基]-嘧啶-2,4-二酮-1-[(2r)-2'-氧代螺[1,3-二氢茚-2,3'-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺；
化合物176：5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-3-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-嘧啶-2,4-二酮-1-[(2r)-2'-氧代螺[1,3-二氢茚-2,3'-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺；
化合物177：5-(2,3-二氯苯基)-3-[(1r)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-嘧啶-2,4-二酮-1-[(2r)-2'-氧代螺[1，3-二氢茚-2,3'-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺；
化合物178：5-(2,3-二氯苯基)-3-[(1s)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-嘧啶-2,4-二酮-1-[(2r)-2'-氧代螺[1，3-二氢茚-2,3'-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺；
化合物179：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-嘧啶-2,4-二酮-1-[(2r)-2'-氧代螺[1,3-二氢茚-2,3'-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺；
化合物180：n-[2-[5-(2-氯-3-氟苯基)-2,4-二氧代-嘧啶-3-基]乙基]乙酰胺-1-[(2r)-2'-氧代螺[1，3-二氢茚-2,3'-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺；
化合物181：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-[(1r)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-嘧啶-2,4-二酮-1-[(2r)-2'-氧代螺[1,3-二氢茚-2,3'-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺；
化合物182：5-(2,3-二氯苯基)-3-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-嘧啶-2,4-二酮-1-[(2r)-2'-氧代螺[1,3-二氢茚-2,3'-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺；
化合物183：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-[(1r)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-嘧啶-2,4-二酮-1-[(2r)-2'-氧代螺[1,3-二氢茚-2,3'-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺；
化合物184：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-1-{2-[4-(7-甲磺酰基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
化合物185：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-异丙基-1-{2-[4-(7-甲磺酰基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物186：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-1-{2-[4-(7-甲基硫基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
化合物187：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((r)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-1-{2-[4-(7-甲基硫基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
化合物188：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1-{2-[4-(7-甲基硫基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物189：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-异丙基-1-{2-[4-(7-甲基硫基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物190：3-(1-{2-[5-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酰基}哌啶-4-基)-1,3,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
化合物191：3-(1-{2-[5-(2,3-二氯苯基)-3-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酰基}哌啶-4-基)-1,3,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
化合物192：3-(1-{2-[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酰基}-哌啶-4-基)-1,3,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
化合物193：3-(1-{2-[5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-3-异丙基-2-氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酰基}-哌啶-4-基)-1,3,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
化合物194：3-(1-{2-[5-(2,3-二氯苯基)-2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酰基}-哌啶-4-基)-1,3,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
化合物195：1'-[2-[5-(2,3-二氯苯基)-3-甲基-2-氧代-4h-嘧啶-1-基]乙酰基]螺[1h-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪-4,4'-哌啶]-2-酮；
化合物196：5-(2,3-二氯苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-4-苯基-2,3-二氢-咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮；
化合物197：3-(1-{2-[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酰基}-哌啶-4-基)-1,3,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
化合物198：3-(1-{2-[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-乙基-2-氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酰基}-哌啶-4-基)-1,3,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
化合物199：3-(1-{2-[5-(2,3-二氯苯基)-3-乙基-2-氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酰基}哌啶-4-基)-1,3,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
化合物200：3-(1-{2-[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-异丙基-2-氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酰基}-哌啶-4-基)-1,3,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
化合物201：3-(1-{2-[5-(2,3-二氯苯基)-3-异丙基-2-氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酰基}哌啶-4-基)-1,3,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
化合物202：n-[2-(5-(2-氯-3-氟苯基)-2,6-二氧代-3-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4，5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
化合物203：n-[(r)-2-(5-(2-氯-3-氟苯基)-3-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
化合物204：n-[(r)-2-(5-(2-氯-3-氟苯基)-3-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
化合物205：n-[(s)-2-(5-(2,3-二氯苯基)-3-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物206：n-[(s)-2-(5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-3-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
化合物207：n-[2-(5-(2,3-二氯苯基)-3-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
化合物208：5-(2,3-二氯苯基)-3-甲基-1-[2-氧代-2-[4-(2-氧代-5-苯基-1h-咪唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]嘧啶-2,4-二酮；
化合物209：2-[5-(2,3-二氯苯基)-3-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基]-n-[4-(2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物210：5-(2,3-二氯苯基)-3-异丙基-1-[2-氧代-2-[4-(2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物211：5-(2,3-二氯苯基)-3-甲基-1-[2-氧代-2-(2-氧代螺[1h-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪-4，4'-哌啶]-1'-基)乙基]嘧啶-2,4-二酮；
化合物212：2-[3-乙基-2,4-二氧代-1-[2-氧代-2-[4-(2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物213：5-(2,3-二氯苯基)-3-甲基-1-[2-氧代-2-[4-(2-氧代-4,5-二氢-1h-吡啶并[2,3-d][1,3]二氮杂
化合物214：5-(2,3-二甲基苯基)-3-甲基-1-[2-氧代-2-[4-(2-氧代-5-苯基-1h-咪唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]嘧啶-2,4-二酮；
化合物215：5-(2,3-二氯苯基)-3-甲基-1-[2-氧代-2-[4-(2-氧代-1h-喹啉-3-基)-1-哌啶基]乙基]嘧啶-2,4-二酮；
化合物216：5-(2,3-二甲基苯基)-3-异丙基-1-[2-氧代-2-[4-(2-氧代-4,5-二氢-1h-吡啶并[4,3-d][1,3]二氮杂
化合物217：5-(2,3-二甲基苯基)-3-异丙基-1-[2-氧代-2-[4-(2-氧代-4,5-二氢-1h-吡啶并[3,2-d][1,3]二氮杂
化合物218：5-(2,3-二甲基苯基)-3-异丙基-1-[2-氧代-2-[4-(2-氧代-4,5-二氢-1h-吡啶并[2,3-d][1,3]二氮杂
化合物219：5-(2,3-二甲基苯基)-3-甲基-1-[2-[4-(1-甲基-2-氧代-4,5-二氢-1,3-苯并二氮杂
化合物220：5-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-1-[2-氧代-2-[4-(2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物221：1-[2-[4-(7-溴-2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物222：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-异丙基-1-[2-[4-甲基-4-(2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物223：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-异丙基-1-[2-[(2s)-2-甲基-4-(2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物224：2-[5-(2-氯-3-氟苯基)-2,6-二氧代-3-[2-氧代-2-[4-(2-氧代-4,5-二氢-1h-，3-苯并二氮杂
化合物225：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-异丙基-1-[2-[4-(7-甲基亚磺酰基-2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物226：2-[5-(2-氯-3-氟苯基)-2,6-二氧代-3-[2-氧代-2-[4-(2-氧代-4,5-二氢-1h-1，3-苯并二氮杂
化合物227：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲基亚磺酰基乙基)-1-[2-氧代-2-[4-(2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物228：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲基磺酰基乙基)-1-[2-氧代-2-[4-(2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物229：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
化合物230：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-异丙基-1-[2-[4-(7-甲氧基-5,5-二甲基-2-氧代-1,4-二氢-1,3-苯并二氮杂
化合物231：5-(2,3-二氟苯基)-3-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-1-[2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物232：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-1-[2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物233：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-[(1s)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-1-[2-[4-(7-甲基硫基-2-氧代-45-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物234：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基)-1-[2-氧代-2-[4-(2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物235：5-(2-氯-3-氟苯基)-1-[2-氧代-2-[4-(2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物236：5-(2,3-二氟苯基)-3-(2-甲基磺酰基乙基)-1-[2-氧代-2-[4-(2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物237：5-(2-氯-3-氟苯基)-1-[2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物238：5-(2-氯-3-氟苯基)-1-[2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物239：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-[1-(甲氧基甲基)丙基]-1-[2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物240：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1-[2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物241：5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-3-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-1-[2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物242：5-(2,3-二氯苯基)-3-(2-甲基磺酰基乙基)-1-[2-氧代-2-[4-(2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物243：5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-3-(2-甲基磺酰基乙基)-1-[2-氧代-2-[4-(2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物244：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-[(1s)-1-甲基-2-甲基磺酰基-乙基]-1-[2-氧代-2-[4-(2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物245：5-(2,3-二氯苯基)-3-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-1-[2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物246：3-[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-[2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物247：5-(2-氯-3-氟苯基)-1-[2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物248：2-[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-[2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物249：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-[(1r)-1-甲基-2-甲基磺酰基-乙基]-1-[2-氧代-2-[4-(2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物250：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲基磺酰基乙基)-1-[2-氧代-2-[2-(2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物251：5-(2-氯-3-氟苯基)-1-[2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物252：5-(2-氯-3-氟苯基)-1-[2-[4-(7-氟-2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物253：3-[1-[2-[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲基磺酰基乙基)-2,4-二氧代-嘧啶-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物254：s-[2-[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-[2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物255：n-[(2s)-2-[5-(2,3-二氯苯基)-2,6-二氧代-3-[2-氧代-2-[4-(2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物256：n-[(2s)-2-[5-(2-氯-3-氟苯基)-2,6-二氧代-3-[2-氧代-2-[4-(2-氧代-4，5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物257：2-[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-[2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物258：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-[(1s)-1-(甲氧基甲基)-2-甲基磺酰基-乙基]-1-[2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物259：5-(2-氯-3-氟苯基)-1-[2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物260：n-[(2s)-2-[5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-3-[2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物262：n-[(2s)-2-[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-[2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物263：n-[(2s)-2-[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-[2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物264：n-[(2s)-2-[5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-3-[2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物265：3-[1-[2-[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-4,4-二甲基-2-氧代-嘧啶-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-8-甲氧基-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物266：3-[1-[2-[4-(2-氯-3-氟苯基)-8-[(1s)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-7-氧代-6,8-二氮杂螺[2.5]辛-4-烯-6-基]乙酰基]-4-哌啶基]-8-甲氧基-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物267：n-[(2s)-2-[5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-3-[2-[4-(8-甲氧基-2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物268：n-[(2s)-2-[4-(2-氯-3-甲氧基苯基)-6-[2-[4-(8-甲氧基-2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物269：n-[(2s)-2-[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-[2-[4-(5,5-二氟-7-甲氧基-2-氧代-1,4-二氢-1,3-苯并二氮杂
化合物270：n-[(2s)-2-[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-[2-[4-(5-氟-7-甲氧基-2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物271：n-[(2s)-2-[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-[2-[4-(4-氟-7-甲氧基-2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物272：n-[(2s)-2-[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-[2-[2,6-二甲基-4-(2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物273：n-[(2s)-2-[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-[2-[3,5-二甲基-4-(2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
化合物274：n-[(s)-2-(5-(2-氯-3-氟苯基)-3-{1-氟-2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
化合物275：n-[(s)-2-(5-(2-氯-3-氟苯基)-4-氟-3-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
化合物276：n-[(s)-2-(5-(2-氯-3-氟苯基)-3-{2-[3-氟-4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
化合物277：n-[(s)-2-(5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-3-{2-[4-(7-甲氧基-2,5-二氧代-1,2,4-5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
根据本发明的化合物甚至更优选选自通式(i)化合物，其中：
-y选自-ch2或-c(o)；
-r1选自以下组：
-r2，r3，r6为氢原子；
-r4选自c1-c4烷基，下式的杂芳烷基
-r5是
-r7选自下述的组:
-r8，r9为氢原子；
-r10选自氢原子，-or11，-sr11，-s(o)r11，-so2r11，-co2h或选自br或f的卤素；
r11，r12可以相同或不同，选自氢原子或c1-c2烷基；
-r13，r14，r15可以相同或不同，选自氢原子，-ch3，-or16，卤素或-ocf3；和
-r16选自氢原子或烷基。
为此，根据本发明的化合物甚至更优选选自下列表1所列化合物，由表观kd或kdapp定义的对cgrp受体的拮抗活性小于10nm(在表i中以类别a表示)。
在根据本发明的化合物中，当y是-c(o)时，根据本发明的化合物有利地是尿嘧啶(uracil)衍生物。
根据本发明的特别优选的实施方案，化合物选自通式(i)化合物，其中：
-y是-c(o)；
-r1选自以下组：
-r2,r3,r6是氢原子；
-r4选自下述的组:
-r5是
-r7是
-r8，r9为氢原子；
-r10选自氢原子，-or11，-sr11或br；
r11，r12可以相同或不同，选自氢原子或c1-c2烷基；
r13，r14，r15可以相同或不同，选自氢原子，-or16或选自f和cl的卤素；和
-r16是c1-c3烷基。
根据本发明的更特别优选的实施方案，化合物选自通式(i)化合物，其中：
-y是-c(o)；
-r1是
-r2,r3,r6是氢原子；
-r4是
-r5是
-r7是
-r8，r9为氢原子；
-r10为-or11；
-r11，r12可以相同或不同，选自-ch3或-ch2ch3；
r13，r14，r15可以相同或不同，选自氢原子，-or16或选自f和cl的卤素；和
-r16是c1-c3烷基。
将描述根据本发明的化合物的制备的各种实例，目的不是以任何方式限制。
非穷尽地，对应于本发明的化合物可以根据图1、图2、图3和图4中的反应方案1、2、3和4中分别描述的一般反应途径，在有机合成中使用常规条件获得。在下面给出的实施例中公开了与各种合成方案有关的实验条件，各种合成方案在各种情况下都涉及其制备方案。因此，本领域技术人员将能够评估这些方案中描述的条件是否适于引入所需的官能团，并且任选地，他将通过使用在反应条件下稳定的合适的保护基来适应合成途径。某些中间体，允许引入我们设想的化合物中的某些基团r1，可以按照文献中已经描述的或下文实施例中描述的制备方法预先获得。
更具体地，以下给出的实施例非常详细地描述了根据合成方案1,2,3或4获得化合物所遵循的步骤。每种化合物主要以其在bruker400mhz核磁共振上记录1hnmr光谱光谱仪进行表征。
实施例1：5-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮(反应方案1，化合物1)
1.1：[2-(1-苄基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-苯基]-叔丁基氨基甲酸酯
将8.9g(46.3mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐加入到10g(42.1mmol)2-叔丁氧基羰基氨基苯甲酸，10.3ml(50.6mmol)1-苄基-哌啶-4-基胺，6.3g(46.3mmol)1-羟基苯并三唑和17.6ml(126.3mmol)三乙胺的120ml二甲基甲酰胺溶液。然后在加入之前搅拌反应混合物。将反应混合物在70℃加热5小时，然后用碳酸氢钠水溶液水解，并用乙酸乙酯稀释。产物用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，然后用饱和氯化钠水溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。将溶剂在真空下浓缩。以米色固体形式获得17g(100％)[2-(1-苄基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-苯基]-叔丁基氨基甲酸酯。
1.2：2-氨基-n-(1-苄基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺
将30ml(415mmol)三氟乙酸滴加到17g(41.5mmol)2-(1-苄基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-苯基]-叔丁基氨基甲酸叔丁酯在170ml二氯甲烷中的溶液至0℃。将反应混合物在0℃至室温下搅拌20小时。真空浓缩后，残余物用碳酸氢钠水溶液水解，然后用乙酸乙酯稀释。产物用乙酸乙酯萃取两次。有机相用水洗涤一次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。得到14g(100％)2-氨基-n-(1-苄基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，为米色固体形式。
1.3：(2-氨基苄基)-(1-苄基-哌啶-4-基)-胺
将稀释在72ml二噁烷中的12g(38.8mmol)2-氨基-n-(1-苄基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺非常缓慢加入到5.2g(135.7mmol)氢化铝锂的溶液中260ml二噁烷，预先加热回流。然后将反应混合物(灰色悬浮液)搅拌并加热回流3小时。将混合物冷却至0℃，然后用5.2ml15m苏打水和15.5ml水缓慢水解。然后将反应混合物用240ml二乙醚稀释，并在室温下搅拌55分钟。过滤盐后，将滤液真空浓缩，得到10.7g(93％)透明油形式的(2-氨基苄基)-(1-苄基-哌啶-4-基)-胺。
1.4：3-(1-苄基-哌啶-4-基)-3,4-二氢-1h-喹唑啉-2-酮
将0.9g(5.7mmol)羰基二咪唑加入到1.6g(5.2mmol)(2-氨基苄基)-(1-苄基-哌啶-4-基)-胺在25ml四氢呋喃中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌5小时。在真空下除去溶剂，然后将反应混合物水解并用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取后，有机相用水洗涤两次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将所得粗固体在15ml乙醚中研磨，然后过滤并真空干燥，得到1.2g(72％)3-(1-苄基-哌啶-4-基)-3,4-二氢-1h-喹唑啉-2-酮，为白色固体形式。
1.5：3-哌啶-4-基-3,4-二氢-1h-喹唑啉-2-酮
将120mg钯碳(10重量％)加入到1.2g(3.7mmol)3-(1-苄基-哌啶-4-基)-3,4-二氢-1h-喹唑啉-2-酮的30ml甲醇中，预先用氮气脱气。然后将混合物置于二氢气氛下48小时，然后在硅藻土上过滤。将滤液真空浓缩，得到0.9g(100％)白色固体形式的3-哌啶-4-基-3,4-二氢-1h-喹唑啉-2-酮。
1.6：5-溴-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}嘧啶-2,4-二酮
将326mg(2.4mmol)1-羟基苯并三唑和462mg(2.4mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐加入到500mg(2mmol)(5-溴-2，4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸的12ml二甲基甲酰胺溶液。在室温下搅拌10分钟后，加入560mg(2.4mmol)3-哌啶-4-基-3,4-二氢-1h-喹唑啉-2-酮。然后将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后用碳酸氢钠水溶液水解，并用20ml乙酸乙酯稀释。产物用乙酸乙酯萃取，然后用正丁醇萃取。合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将粗残余物吸收在庚烷/乙酸乙酯混合物中，然后过滤并在氮气下干燥。得到900mg(97％)5-溴-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮，为灰白色固体形式。
1.7：5-溴-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮
将143mg(1mmol)碳酸钾和0.1ml(1.3mmol)甲基碘加入到400mg(0.9mmol)5-溴-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮在12ml二甲基甲酰胺中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后水解并用乙酸乙酯稀释。产物用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤一次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将粗残余物通过制备型薄层色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇90/10混合物洗脱。得到160mg(39％)5-溴-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮，为浅黄色固体形式。
1.8：5-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)吡啶-1-基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮(化合物1)
将19mg(0.01mmol)四(三苯基膦)钯(0)和265mg(1.7mmol)2,3-二氟苯基硼酸加入到160mg(0.3mmol)5-溴-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮和0.5ml(1mmol)2m碳酸钾水溶液在12ml二甲基甲酰胺和2ml水中的混合物，预先用氮气脱气。将反应混合物在90℃下加热2小时。反应混合物通过加水处理，然后将产物用乙酸乙酯萃取三次。有机相用水洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化得到的粗残余物，用二氯甲烷/甲醇95/5混合物洗脱。得到60mg(36％)5-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮，为白色固体形式，熔点为170℃。
1hnmr(δ,dmso):1.56-1.75(m,3h),1.76-1.91(m,1h),2.70(t,j＝12.8hz,1h),3.17(t,j＝12.8hz,1h),3.26(s,3h),3.98(d,j＝13.5hz,1h),4.30(d,j＝3.9hz,2h),4.35-4.51(m,2h),4.81(s,2h),6.77(d,j＝8.0hz,1h),6.86(t,j＝7.5hz,1h),7.07-7.17(m,2h),7.18-7.32(m,2h),7.40-7.53(m,1h),7.94(s,1h),9.27(s,1h)。
实施例2：5-(2-氟苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮(反应方案2，化合物2)
2.1：1-二苯甲基-5-溴-1h-嘧啶-2,4-二酮
将6.4ml(26.2mmol)n，o-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺加入到2g(10.5mmol)5-溴-1h-嘧啶-2,4-二酮在40ml乙腈中的溶液中。搅拌反应混合物直到得到澄清溶液，然后加入3.9g(15.8mmol)二苯甲基溴和267mg(1.1mmol)碘。将反应混合物加热回流5小时，然后在室温下放置18小时。将溶剂在真空下浓缩，然后将残余物溶于50ml乙酸乙酯和50ml水中。有机相用水洗涤一次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物在硅胶上进行色谱分离，用庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱，70/30然后50/50。得到2.5g(67％)黄色固体形式的1-二苯甲基-5-溴-1h-嘧啶-2,4-二酮。
2.2：1-二苯甲基-5-溴-3-甲基-1h-嘧啶-2,4-二酮
将290mg(2.1mmol)碳酸钾和0.1ml(2.1mmol)甲基碘加入到500mg(1.4mmol)1-二苯甲基-5-溴-1h-嘧啶-2,4-二酮的溶液中10ml二甲基甲酰胺。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后水解并用乙酸乙酯稀释。产物用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤一次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，然后用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。得到490mg(94％)黄色固体形式的1-二苯甲基-5-溴-3-甲基-1h-嘧啶-2,4-二酮。
2.3：5-溴-3-甲基-1h-嘧啶-2,4-二酮
将490mg(1.3mmol)1-二苯甲基-5-溴-3-甲基-1h-嘧啶-2,4-二酮加入到冷却至0℃的溶液中，其中含有2ml甲磺酸和4.9ml三氟乙酸。将反应混合物在0℃下搅拌，然后在室温下搅拌43小时。将其缓慢倒入50g冰中，然后加入150ml饱和碳酸氢钠水溶液。产物用乙酸乙酯萃取三次。有机相用水洗涤一次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤并真空浓缩。将粗残余物在硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷/甲醇97/3混合物洗脱。得到195mg(72％)5-溴-3-甲基-1h-嘧啶-2,4-二酮，为浅黄色固体形式。
2.4：3-[1-(2-羟基乙酰基)-哌啶-4-基]-3,4-二氢-1h-喹唑啉-2-酮
将212mg(1.6mmol)1-羟基苯并三唑和307mg(1.6mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐加入到100mg(1.3mmol)羟基乙酸的10ml二甲基甲酰胺。将反应混合物在室温下搅拌5分钟，加入304mg(1.6mmol)3-哌啶-4-基-3,4-二氢-1h-喹唑啉-2-酮(如实施例1.5所述制备)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液水解，用乙酸乙酯稀释。产物用乙酸乙酯萃取两次，用正丁醇萃取一次。合并有机相，用水洗涤一次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。将其用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将粗残余物在硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷/甲醇97/3混合物洗脱。得到140mg(35％)3-[1-(2-羟基乙酰基)-哌啶-4-基]-3,4-二氢-1h-喹唑啉-2-酮，为白色固体形式。
2.5：5-溴-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮
将0.2ml(1.2mmol)偶氮二羧酸二异丙酯加入100mg(0.5mmol)5-溴-3-甲基-1h-嘧啶-2,4-二酮，140mg(0.5mmol)3-[1-(2-羟基乙酰基)-哌啶-4-基]-3,4-二氢-1h-喹唑啉-2-酮和321mg(1.2mmol)三苯基膦在10ml四氢呋喃中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌18小时。加入15ml乙醚；将悬浮液搅拌10分钟，然后过滤。将所得固体用乙醚漂洗一次，然后在真空下在炉中干燥3小时。得到160mg(74％)5-溴-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮，为白色固体形式。
2.6：5-(2-氟苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]吡啶-2-基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮(化合物2)
类似于实施例1.8，从62mg(0.4mmol)2-氟苯基硼酸和140mg(0.3mmol)5-溴-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮开始，得到70mg(50％)5-(2-氟苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮，呈白色固体的形式。
1hnmr(δ,dmso):1.57-1.70(m,3h),1.83(q,j＝12.4hz,1h),2.70(t,j＝12.6hz,1h),3.16(t,j＝12.6hz,1h),3.25(s,3h),3.97(d,j＝13.7hz,1h),4.30(d,j＝4.1hz,2h),4.37-4.51(m,2h),4.80(s,2h),6.77(dd,j＝7.9,1.2hz,1h),6.86(t,j＝7.5hz,1h),7.06-7.16(m,2h),7.20-7.32(m,2h),7.36-7.48(m,2h),7.86(s,1h),9.26(s,1h)。
实施例3：5-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮(反应方案1，化合物3)
与实施例1.8类似，从249mg(1.6mmol)2,4-二氟苯基硼酸和150mg(0.3mmol)5-溴-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮(如实施例2.5所述制备)，80mg(51％)5-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮，为白色固体形式，熔点为170℃。
1hnmr(δ,dmso):1.54-1.72(m,3h),1.83(q,j＝13.7hz,1h),2.69(t,j＝12.1hz,1h),3.16(t,j＝12.6hz,1h),3.25(s,3h),3.97(d,j＝13.5hz,1h),4.29(d,j＝4.0hz,2h),4.42(m,2h),4.79(s,2h),6.77(d,j＝7.8hz,1h),6.86(t,j＝7.5hz,1h),7.04-7.23(m,3h),7.33(t,j＝9.8hz,1h),7.43(q,j＝8.6hz,1h),7.85(s,1h),9.26(s,1h)。
实施例4：5-(3-氟苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮(反应方案1，化合物4)
与实施例1.8类似，从66mg(0.5mmol)3-氟苯基硼酸和150mg(0.3mmol)5-溴-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮(如实施例2.5所述制备)开始，得到30mg(20％)的5-(3-氟苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮，为白色固体形式，熔点为240℃。
1hnmr(δ,dmso):1.54-1.73(m,3h),1.77-1.92(m,1h),2.70(t,j＝12.0hz,1h),3.19(t,j＝13.0hz,1h),3.27(s,3h),3.99(d,j＝13.5hz,1h),4.31(d,j＝4.0hz,2h),4.37-4.52(m,2h),4.82(d,j＝3.7hz,2h),6.77(d,j＝7.9hz,1h),6.87(t,j＝7.5hz,1h),7.05-7.23(m,3h),7.39-7.51(m,3h),8.07(s,1h),9.27(s,1h)。
实施例5：3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5-(1h-吡唑-3-基)-1h-嘧啶-2,4-二酮(反应方案1，化合物5)
类似于实施例1.8，从70mg(0.6mmol)的1h-吡唑-3-基硼酸开始，加入150mg(0.3mmol)5-溴-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮(如实施例2.5所述制备)，131mg(1.2mmol)碳酸钠和13mg(0.02mmol)1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯钯(ii)的二氯甲烷络合物开始，得到10mg(7％)3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5-(1h-吡唑-3-基)-1h-嘧啶-2,4-二酮，为白色固体形式。
hplc分析(kinetexc18柱，150×3mm，2.6μm，洗脱液：含有0.1％甲酸的水/乙腈，30分钟运行)：tr＝12.64分钟。
实施例6：5-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮(反应方案1，化合物6)
与实施例1.8类似，从71mg(0.5mmol)3-甲氧基苯基硼酸和150mg(0.3mmol)5-溴-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮(如实施例2.5所述制备)开始，得到120mg(77％)的5-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮，其熔点为251℃，为白色固体形式。
1hnmr(δ,dmso):1.55-1.74(m,3h),1.84(q,j＝12.3hz,1h),2.62-2.76(m,1h),3.19(t,j＝13.0hz,1h),3.26(s,3h),3.78(s,3h),3.93-4.03(m,1h),4.31(d,j＝3.9hz,2h),4.42-4.46(m,2h),4.81(d,j＝3.8hz,2h),6.77(d,j＝7.8hz,1h),6.82-6.94(m,2h),7.06-7.20(m,4h),7.32(t,j＝8.0hz,1h),7.96(s,1h),9.27(s,1h)。
实施例7：5-(3-羟基苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮(反应方案1，化合物7)
类似于实施例1.8，由217mg(1.6mmol)3-羟基苯基硼酸和150mg(0.3mmol)5-溴-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮(如实施例2.5所述制备)开始，得到30mg(20％)的5-(3-羟基苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮，为灰色固体形式。
1hnmr(δ,dmso):1.56-1.72(m,3h),1.77-1.89(m,1h),2.64-2.75(m,1h),3.12-3.23(m,1h),3.26(s,3h),3.98(d,j＝13.2hz,1h),4.31(d,j＝4.0hz,2h),4.38-4.49(m,2h),4.81(s,2h),6.69-6.80(m,2h),6.87(t,j＝7.4hz,1h),6.94(d,j＝7.7hz,1h),7.02(d,j＝2.0hz,1h),7.08-7.24(m,3h),7.88(s,1h),9.26(s,1h),9.44(s,1h)。
实施例8：5-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮(反应方案1，化合物8)
类似于实施例1.8，从245mg(1.6mmol)3,4-二氟苯基硼酸和150mg(0.3mmol)5-溴-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮(如实施例2.5所述制备)。在庚烷/乙酸乙酯70/30混合物中结晶后，过滤并真空干燥24小时，得到40mg(25％)5-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮，熔点为153℃，呈米色固体形式。
1hnmr(δ,dmso):1.55-1.74(m,3h),1.77-1.90(m,1h),2.64-2.77(m,1h),3.19(t,j＝13.0hz,1h),3.27(s,3h),3.99(d,j＝13.1hz,1h),4.31(d,j＝3.9hz,2h),4.36-4.52(m,2h),4.81(d,j＝4.5hz,2h),6.77(d,j＝7.8hz,1h),6.87(t,j＝7.5hz,1h),7.11(d,j＝8.0hz,2h),7.40-7.56(m,2h),7.60-7.74(m,1h),8.06(s,1h),9.27(s,1h)。
实施例9：5-环己-1-烯基-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮(反应方案2，化合物9)
将50mg(0.1mmol)5-溴-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮(如实施例2.5所述制备)，33.9μl(0.16mmol)频哪醇1-环己烯基-硼酸酯，30.1μl(0.2mmol)5.2m溶液的甲醇钠和3.7mg(0.01mmol)双(三苯基膦钯(ii))溶解在3ml甲醇中，并在密封管中在70℃下通过微波加热5分钟，将反应混合物水解，然后稀释合并有机相，用水洗涤一次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，然后用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，粗产物在硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷/甲醇99/1混合物，然后吸收在庚烷/乙酸乙酯80/20混合物中并过滤，所得固体在真空下干燥72小时，得到35mg(65％)5-环己-1-烯基-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮，为米色固体形式。
1hnmr(δ,dmso):1.56-1.68(m,7h),1.75-1.90(m,1h),2.10-2.18(m,2h),2.20-2.30(m,2h),2.49-2.51(m,1h),3.15-3.17(m,1h),3.18(s,3h),3.90-4.00(m,1h),4.30(d,j＝4.4hz,2h),4.35-4.48(m,2h),4.74(s,2h),6.17(m,1h),6.77(d,j＝7.7hz,1h),6.87(m,1h),7.11(d,j＝7.5hz,2h),7.53(s,1h),9.26(s,1h)。
实施例10：3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5苯基-1h-嘧啶-2,4-二酮(反应方案1，化合物10)
与实施例1.8类似，从61mg(0.5mmol)苯基硼酸和160mg(0.3mmol)5-溴-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮(如实施例2.5所述制备)开始，得到110mg(70％)3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5苯基-1h-嘧啶-2,4-二酮，其熔点为220℃，为白色固体形式。
1hnmr(δ,dmso):1.57-1.73(m,3h),1.77-1.90(m,1h),2.70(t,j＝12.7hz,1h),3.18(t,j＝12.5hz,1h),3.27(s,3h),3.99(d,j＝13.5hz,1h),4.31(d,j＝3.8hz,2h),4.37-4.49(m,2h),4.82(d,j＝2.5hz,2h),6.78(d,j＝8hz,1h),6.87(t,j＝7.4hz,1h),7.08-7.14(m,2h),7.29-7.36(m,1h),7.38-7.45(m,2h),7.51-7.58(m,2h),7.93(s,1h),9.27(s,1h)。
实施例11：5-溴-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-(2,2,2-三氟乙基)-1h-嘧啶-2,4-二酮(反应方案1，化合物11)
11.1：5-溴-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-(2,2,2-三氟乙基)-1h-嘧啶-2,4-二酮
类似于实施例1.7，从230mg(0.5mmol)5-溴-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮(如实施例1.6所述制备)和0.1ml(0.8mmol)1,1,1-三氟-2-碘乙烷开始，得到140mg(51％)5-溴-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-(2,2,2-三氟乙基)-1h-嘧啶-2,4-二酮，为白色固体形式。
11.2：5-(2,3-氟苯基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]乙基}-3-(2,2,2-三氟乙基)-1h-嘧啶-2,4-二酮(化合物11)
与实施例1.8类似，从203mg(1.3mmol)2,3-二氟苯基硼酸和140mg(0.3mmol)5-溴-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-(2,2,2-三氟乙基)-1h-嘧啶-2,4-二酮开始，得到75mg(50％)5-溴-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3-(2,2,2-三氟乙基)-1h-嘧啶-2,4-二酮，为灰白色固体形式。
1hnmr(δ,dmso):1.55-1.75(m,3h),1.76-1.92(m,1h),2.71(t,j＝12.8hz,1h),3.17(t,j＝12.8hz,1h),3.97(d,j＝13.4hz,1h),4.30(d,j＝3.5hz,2h),4.37-4.52(m,2h),4.74(q,j＝9.1hz,2h),4.85(d,j＝2.8hz,2h),6.77(d,j＝7.8hz,1h),6.86(t,j＝7.2hz,1h),7.07-7.17(m,2h),7.20-7.34(m,2h),7.43-7.55(m,1h),8.04(s,1h),9.26(s,1h)。
实施例12：5-(2,3-二氟苯基)-3-乙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮(反应方案1，化合物12)
12.1：5-溴-3-乙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮
类似于实施例1.7，从240mg(0.5mmol)5-溴-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮(如实施例1.6所述制备)和86μl(1.1mmol)碘乙烷开始，得到150mg(59％)5-溴-3-乙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮，为白色固体的形式。
12.2：5-(2,3-二氟苯基)-3-乙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)吡啶-1-基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮(化合物12)
类似于实施例1.8，从241mg(1.5mmol)2,3-二氟苯基硼酸和150mg(0.3mmol)5-溴-3-乙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮开始，得到75mg(48％)5-(2,3-二氟苯基)-3-乙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮，为灰白色固体的形式。
1hnmr(δ,dmso):1.14(t,j＝7.0hz,3h),1.54-1.75(m,3h),1.75-1.93(m,1h),2.70(t,j＝12.8,3.2hz,1h),3.17(t,j＝12.9hz,1h),3.82-4.02(m,3h),4.30(d,j＝4.1hz,2h),4.37-4.53(m,2h),4.80(s,2h),6.77(d,j＝7.8hz,1h),6.86(t,j＝7.4hz,1h),7.05-7.19(m,2h),7.18-7.35(m,2h),7.39-7.51(m,1h),7.92(s,1h),9.27(s,1h)。
实施例13：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮(反应方案1，化合物13)
13.1：2-(5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯
将12ml(128mmol)溴乙酸甲酯加入到25g(128mmol)5-溴尿嘧啶和17.7g(128mmol)碳酸钾的441ml二甲基甲酰胺溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将其水解并用乙酸乙酯稀释。水相用5％柠檬酸水溶液中和，然后将产物用乙酸乙酯萃取一次，用正丁醇萃取3次。合并有机相，用水洗涤两次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，真空浓缩。将得到的粗产物溶于150ml乙酸乙酯中，并在80℃下加热10分钟。回到室温后，将悬浮液过滤，所得固体用乙醚冲洗，然后在炉中在真空下干燥20小时。得到17g(50％)(5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯，为白色固体形式。
13.2：(5-溴-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯
将1g(30mmol)氢化钠分批加入到冷却至0℃的6.5g(24.7mmol)(5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1乙基)-乙酸甲酯在130ml二甲基甲酰胺中的溶液。将反应混合物搅拌5分钟，然后加入3.5ml(37mmol)2-溴丙烷。在室温下搅拌30分钟，然后在50℃下搅拌4小时后，加入2.8ml(30mmol)2-溴丙烷，将反应混合物在50℃再加热2小时，并在室温下加热20小时温度。将反应混合物水解，然后用乙酸乙酯稀释。有机相用水洗涤一次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将粗残余物在硅胶上进行色谱分离，用庚烷/乙酸乙酯50/50混合物洗脱。得到3.5g(46％)2-(5-溴-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯，呈灰白色固体形式。
13.3：[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
将80mg(0.1mmol)1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯钯(ii)的二氯甲烷络合物加入预先用氮气除气5分钟的溶液中，其中含有600mg(2mmol)2-5-溴-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯，625mg(5.9mmol)碳酸钠和411mg(2.4mmol)2-氯-3-氟苯基硼酸，在60ml1,4-二噁烷和6ml水中的溶液。将反应混合物在100℃下加热30分钟，然后加入343mg(2mmol)2-氯-3-氟苯基硼酸。将混合物在100℃下再加热1小时。加入3ml(3mmol)1m氢氧化锂水溶液和3ml水。将反应混合物恢复至室温并搅拌1小时。将其水解，然后用乙酸乙酯稀释。用1n盐酸水溶液将水相调节至酸性ph。产物用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤一次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，然后用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将产物溶于乙醚中并真空浓缩。得到680mg(100％)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，呈米色固体的形式。
13.4：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮(化合物13)
将112mg(0.5mmol)3-哌啶-4-基-3,4-二氢-1h-喹唑啉-2-酮(如实施例1.5所述制备)和0.1ml(0.5mmol)三乙胺加入到溶液，先前搅拌5分钟，加入150mg(0.4mmol)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]吡啶-2-基]-乙酸，70mg(0.5mmol)1-羟基苯并三唑和101.3mg(0.5mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐在6ml二甲基甲酰胺中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌14小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液水解，然后用乙酸乙酯稀释。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，用水洗涤一次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，然后过滤并真空浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇95/5混合物洗脱，然后从乙酸乙酯中重结晶。得到39mg(16％)5-(2-氯-3-氟苯基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮，为灰白色固体形式。
1hnmr(δ,dmso):1.41(d,j＝6.9hz,6h)；1.64-1.68(m,3h)；1.82-1.85(m,1h)；2.67-2.73(m,1h)；3.17(t,j＝13.1hz,1h)；3.96(d,j＝13.6hz,1h)；4.30(d,j＝3.3hz,2h)；4.39-4.48(m,2h)；4.76(s,2h)；5.07-5.14(m,1h)；6.77-6.79(m,1h)；6.84-6.88(m,1h)；7.09-7.15(m,2h)；7.21-7.23(m,1h)；7.43-7.46(m,2h)；7.79(s,1h)；9.24(s,1h)。
实施例14：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮(反应方案1，化合物14)
14.1：[5-溴-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
与实施例2.5类似，从1g(3.8mmol)的(5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯0.4ml(4mmol)的(r)-1-甲氧基-丙-2-醇，通过硅胶色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯60/40混合物洗脱，得到1.2g(78％)[5-溴-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，为无色油状物形式。
14.2：[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
与实施例1.8类似，从250mg(1.4mmol)2-氯-3-氟苯基硼酸和400mg(1.2mmol)[5-溴-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯开始，得到345mg(78％)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，呈棕色油状物形式。
14.3：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮(化合物14)
类似于实施例13.4，由345mg(0.9mmol)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3，4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸开始，得到170mg(30％)5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-1h-嘧啶-2,4-二酮，呈白色固体的形式。
1hnmr(δ,dmso):1.34(d,j＝7.0hz,3h)；1.66(m,3h)；1.82-1.85(m,1h)；2.68-2.74(m,1h)；3.17(t,j＝13.0hz,1h)；3.24(s,3h)；3.53-3.57(m,1h)；3.90-3.98(m,2h)；4.29-4.30(m,2h)；4.42-4.48(m,2h)；4.76(s,2h)；5.14-5.16(m,1h)；6.77-6.79(m,1h)；6.84-6.88(m,1h)；7.09-7.15(m,2h)；7.21-7.23(m,1h)；7.44-7.47(m,2h)；7.81(s,1h)；9.24(s,1h)。
实施例15：5-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-1-[1-甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3-基)-1哌啶基]乙基]嘧啶-2,4-二酮(反应方案图2，化合物15)
15.1：1-二苯甲基-5-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-1h-嘧啶-2,4-二酮
与实施例1.8类似，从4.3g(27mmol)2,3-二氟苯基硼酸和2g(5.4mmol)1-二苯甲基-5-溴-3-甲基-1h-嘧啶-2,4-二酮(制备如实施例2.2)开始，得到1.6g(73％)1-二苯甲基-5-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-1h-嘧啶-2,4-二酮，为白色固体形式。
15.2：5-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-1h-嘧啶-2,4-二酮
类似于实施例2.3，从1.6g(4mmol)1-二苯甲基-5-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-1h-嘧啶-2,4-二酮开始，得到900mg(96％)5-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-1h-嘧啶-2,4-二酮，为奶油色固体形式。
15.3：3-[1-(2-溴-丙酰基)-哌啶-4-基]-3,4-二氢-1h-喹唑啉-2-酮
与实施例2.4相似，从0.2ml(2.7mmol)2-溴丙酸和300mg(1.2mmol)3-哌啶-4-基-3,4-二氢-1h-喹唑啉-2-酮(制备如实施例1.5中描述)开始，得到400mg(94％)3-[1-(2-溴-丙酰基)-哌啶-4-基]-3,4-二氢-1h-喹唑啉-2-酮，为灰白色固体形式。
15.4：5-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-1-[1-甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3-基)-1-哌啶基]乙基]嘧啶-2,4-二酮(化合物15)
类似于实施例2.2，由50mg(0.2mmol)5-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-1h-嘧啶-2,4-二酮和72mg(0.2mmol)3-[1-(2-溴-丙酰基)-哌啶-4-基]-3,4-二氢-1h-喹唑啉-2-酮，在用二氯甲烷/甲醇98/2混合物洗脱的硅胶色谱法纯化粗残余物后，得到20mg(18％)5-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-1-[1-甲基-2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3-基)-1哌啶基]乙基]嘧啶-2,4-二酮，为白色固体形式。
1hnmr(δ,dmso):1.43-1.73(m,7h),2.62-2.78(m,1h),3.25(s,1h),3.29(s,3h)；4.06-4.21(m,1h),4.22-4.36(m,2h),4.36-4.51(m,2h),5.64-5.76(m,1h),6.77(d,j＝7.8hz,1h),6.86(t,j＝7.6hz,1h),7.02-7.17(m,2h),7.20-7.32(m,2h),7.38-7.51(m,1h),7.92(s,1h),9.26(s,1h)。
实施例16：5-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂
16.1：(1-苄基-哌啶-4-基)-[2-(2-硝基苯基)-乙基]-胺
将8ml(40mmol)1-苄基-哌啶-4-基胺加入到4-(17.4mmol)1-(2-溴乙基)-2-硝基苯中，将混合物在100℃下加热18小时。冷却后，加入乙醚，过滤混合物，浓缩滤液。粗残余物通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯/庚烷混合物，60/40，然后二氯甲烷/甲醇/氨，95/3/2洗脱。得到4.9g(82％)(1-苄基-哌啶-4-基)-[2-(2-硝基苯基)-乙基]-胺，为橙色油状物形式。
16.2：[2-(2-氨基苯基)-乙基]-(1-苄基-哌啶-4-基)-胺
类似于实施例1.5，从4.8g(14mmol)(1-苄基-哌啶-4-基)-[2-(2-硝基苯基)-乙基]-胺开始，加入140mg氧化铂(10mol％)并通过硅胶色谱法纯化后，用二氯甲烷/甲醇/氨混合物90/8/2开始，得到4.6g(100％)[2-(2-氨基苯基)-乙基]-(1-苄基-哌啶-4-基)-胺，为棕色油状物形式。
16.3：3-(1-苄基-哌啶-4-基)-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例1.4类似，从1g(6.5mmol)[2-(2-氨基苯基)-乙基]-(1-苄基-哌啶-4-基)-胺开始，得到3.9g(78％)3-(1苄基-哌啶-4-基)-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
16.4：3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例1.5，由3.7g(11mmol)3-(1-苄基-哌啶-4-基)-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
16.5：1-二苯甲基-5-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-1h-嘧啶-2,4-二酮
与实施例1.8类似，从2g(5.4mmol)1-二苯甲基-5-溴-3-甲基-1h-嘧啶-2,4-二酮(如实施例2.2所述制备)和4.3g(27mmol)的2,3-二氟苯基硼酸开始，在用庚烷/乙酸乙酯80/20混合物洗脱的硅胶色谱纯化后，得到1.6g(73％)1-二苯甲基-5-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-1h-嘧啶-2,4-二酮，为白色固体形式。
16.6：5-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-1h-嘧啶-2,4-二酮
类似于实施例2.3，从1.6g(4mmol)1-二苯甲基-5-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-1h-嘧啶-2,4-二酮开始，并将粗残余物在乙醚中研磨，过滤并在氮气下干燥；获得米色固体形式的900mg(96％)5-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-1h-嘧啶-2,4-二酮。
16.7：[5-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
与实施例13.1类似，从450mg(1.9mmol)5-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-1h-嘧啶-2,4-二酮和0.2ml(2.1mmol)氯乙酸甲酯开始，得到475mg(81％)[5-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，呈白色固体形式。
16.8：[5-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
将2.3ml(2.3mmol)1n氢氧化锂水溶液加入到475mg(1.5mmol)[5-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-2,4-二氧代-3'4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯在15ml四氢呋喃和3ml水中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后加入4ml1n的乙酸水溶液调节至ph6。产物用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。得到400mg(88％)[5-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，呈白色固体形式。
16.9：5-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]3]二氮杂
与实施例1.6类似，从100mg(0.3mmol)[5-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和100mg(0.4mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.46-1.62(m,1h),1.62-1.82(m,3h),2.67(t,j＝16hz,1h),2.89(t,j＝4.9hz,2h),3.15(t,j＝16hz,1h),3.25(s,3h),3.33-3.41(m,2h),3.95(d,j＝13.5hz,1h),4.27-4.37(m,1h),4.41(d,j＝8hz,1h),4.79(s,2h),6.73-6.85(m,1h),6.96-7.10(m,3h),7.16-7.34(m,2h),7.38-7.55(m,1h),7.93(s,1h),8.54(s,1h)。
实施例17：5-(2,3-二氯苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂
17.1：(5-溴-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯
与实施例13.1类似，从1.5g(7.1mmol)5-溴-3-甲基-1h-嘧啶-2,4-二酮(如实施例2.3所述制备)和0.7ml(7.8mmol)氯乙酸甲酯开始，得到1.6g(79％)(5-溴-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯，为白色固体形式。
17.2：(5-溴-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸
与实施例16.8类似，从1.6g(5.6mmol)(5-溴-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯开始，得到1.1g(76％)(5-溴-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸，为白色固体形式。
17.3：5-溴-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例1.6类似，从960mg(3.7mmol)(5-溴-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸和895mg(3.7mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
17.4：5-(2,3-二氯苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例9，从100mg(0.2mmol)5-溴-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.39-1.53(m,1h),1.55-1.72(m,3h),2.61(t,j＝12.4hz,1h),2.77-2.88(m,2h),3.08(t,j＝12.7hz,1h),3.18(s,3h),3.27-3.34(m,2h),3.87(d,j＝13.6hz,1h),4.24-4.34(m,1h),4.35(d,j＝12.9hz,1h),4.70(d,j＝3.4hz,2h),6.66-6.80(m,1h),6.89-7.04(m,3h),7.26(dd,j＝7.7,1.6hz,1h),7.36(t,j＝7.8hz,1h),7.62(dd,j＝8.1,1.6hz,1h),7.76(s,1h),8.48(s,1h)。
实施例18：5-(2-氯苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例9，从100mg(0.2mmol)5-溴-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.40-1.55(m,1h),1.58-1.70(m,3h),2.55-2.68(m,1h),2.82(t,j＝4.7hz,2h),3.05-3.12(m,1h),3.18(s,3h),3.30(t,j＝4.4hz,2h),3.88(m,1h),4.20-4.30(m,1h),4.38(m,1h),4.70(d,j＝4.2hz,2h),6.72-6.75(m,1h),6.95-6.98(m,3h),7.26-7.28(m,1h),7.31-7.36(m,2h),7.46-7.48(m,1h),7.71(s,1h),8.47(s,1h)。
实施例19：3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例9，从100mg(0.2mmol)5-溴-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.40-1.55(m,1h),1.58-1.72(m,3h),2.55-2.68(m,1h),2.82(t,j＝4.5hz,2h),3.05-3.15(m,1h),3.18(s,3h),3.30(t,j＝4.5hz,2h),3.90(m,1h),4.20-4.30(m,1h),4.35(m,1h),4.71(s,2h),6.71-6.75(m,1h),6.95-6.98(m,3h),7.33-7.40(m,3h),7.44-7.48(m,1h),7.74(s,1h),8.47(s,1h)。
实施例20：3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例9类似，从150mg(0.3mmol)5-溴-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.40-1.55(m,1h),1.58-1.70(m,3h),2.60-2.68(m,1h),2.83(t,j＝4.5hz,2h),3.05-3.15(m,1h),3.20(s,3h),3.32(t,j＝4.6hz,2h),3.85-3.95(m,1h),4.20-4.30(m,1h),4.35-4.40(m,1h),4.72(d,j＝4.3hz,2h),6.72-6.76(m,1h),6.95-6.98(m,3h),7.37(dd,j＝1.2-5hz,1h),7.52(dd,j＝3.0-5.1hz,1h),7.91(dd,j＝1.2-3hz,1h),8.10(s,1h),8.48(s,1h)。
实施例21：5-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例9，从100mg(0.2mmol)5-溴-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.40-1.55(m,1h),1.56-1.72(m,3h),2.55-2.65(m,1h),2.82(t,j＝4.6hz,2h),3.05-3.14(m,1h),3.15(s,3h),3.29(t,j＝4.9hz,2h),3.67(s,3h),3.88(m,1h),4.20-4.30(m,1h),4.35(m,1h),4.68(d,j＝5.8hz,2h),6.70-6.78(m,1h),6.90(m,1h),6.95-7.00(m,4h),7.10(dd,j＝1.72-7.4hz,1h),7.30(m,1h),7.57(s,1h),8.47(s,1h)。
实施例22：5-(3-氯苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例1.8类似，从100mg(0.2mmol)5-溴-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.50-1.60(m,1h),1.62-1.70(m,3h),2.69(m,1h),2.90(t,j＝4.8hz,2h),3.26(m,1h),3.33(s,3h),3.38(t,j＝4.6hz,2h),3.95(m,1h),4.30-4.40(m,1h),4.45(m,1h),4.81(s,2h),6.79-6.82(m,1h),7.03-7.05(m,3h),7.38-7.41(m,1h),7.45(t,j＝7.9hz,1h),7.55-7.65(m,1h),7.65(d,j＝1.8hz,1h),8.05(s,1h),8.55(s,1h)。
实施例23：5-(3-氯-2-甲基苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例9类似，从150mg(0.3mmol)5-溴-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.45-1.60(m,1h),1.62-1.80(m,3h),2.20(s,3h),2.70(m,1h),2.89(t,j＝4.5hz,2h),3.15(m,1h),3.25(s,3h),3.37(t,j＝4.8hz,2h),3.95(m,1h),4.35(m,1h),4.45(m,1h),4.76(d,j＝2.6hz,2h),6.78-6.85(m,1h),7.02-7.05(m,3h),7.13(d,j＝6.8hz,1h),7.26(t,j＝7.8hz,1h),7.47(d,j＝7.2hz,1h),7.72(s,1h),8.54(s,1h)。
实施例24：5-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例9类似，从150mg(0.3mmol)5-溴-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.50-1.60(m,1h),1.62-1.80(m,3h),2.68(m,1h),2.89(t,j＝4.4hz,2h),3.15(m,1h),3.26(s,3h),3.37(t,j＝4.5hz,2h),3.65(s,3h),3.95(m,1h),4.30(m,1h),4.45(m,1h),4.78(d,j＝2.44hz,2h),6.78-6.85(m,1h),7.02-7.05(m,3h),7.18(t,j＝7.8hz,1h),7.27(dd,j＝1.7-7.7hz,1h),7.49(dd,j＝1.7-8.0hz,1h),7.80(s,1h),8.54(s,1h)。
实施例25：5-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例9，从100mg(0.2mmol)5-溴-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.48-1.60(m,1h),1.62-1.80(m,3h),2.26(s,3h),2.70(m,1h),2.90(m,2h),3.15(m,1h),3.25(s,3h),3.40(m,2h),3.53(s,3h),3.95(m,1h),4.35(m,1h),4.45(m,1h),4.77(d,j＝3.92hz,2h),6.85(m,1h),7.00-7.08(m,4h),7.10(m,1h),7.20(m,1h),7.72(s,1h),8.54(s,1h)。
实施例265-(3-氯-2-羟基苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例9，从100mg(0.2mmol)5-溴-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.45-1.58(m,1h),1.65-1.76(m,3h),2.68(t,j＝12.4hz,1h),2.90(d,j＝3.4hz,2h),3.12-3.18(m,1h),3.24(s,3h),3.36(d,j＝4.0hz,2h),3.96(d,j＝12.6hz,1h),4.30-4.35(m,1h),4.42(d,j＝12.2hz,1h),4.71-4.83(m,2h),6.52-6.78(m,1h),6.86(t,j＝7.8hz,1h),7.02-7.09(m,4h),7.37(dd,j＝1.2-7.9hz,1h),7.76(s,1h),8.54(s,1h),9.34(s,1h)。
实施例27：5-(2,3-二甲氧基苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂
类似于实施例9，从100mg(0.2mmol)5-溴-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.51-1.55(m,1h),1.64-1.76(m,3h),2.64-2.70(m,1h),2.89(t,j＝3.5hz,2h),3.14-3.19(m,1h),3.24(s,3h),3.37(t,j＝4.1hz,2h),3.66(s,3h),3.83(s,3h),3.94(d,j＝12.9hz,1h),4.30-4.35(m,1h),4.42(d,j＝12.8hz,1h),4.76(d,j＝3.2hz,2h),6.78-6.82(m,2h),7.02-7.08(m,5h),7.64(s,1h),8.54(s,1h)。
实施例285-(3-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例9，从100mg(0.2mmol)5-溴-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.50-1.60(m,1h),1.55-1.74(m,3h),2.08(d,j＝2hz,3h),2.55-2.70(m,1h),2.89(t,j＝4.5hz,2h),3.10-3.20(m,1h),3.25(s,3h),3.37(d,j＝4.4hz,2h),3.95(d,j＝13.7hz,1h),4.30-4.40(m,1h),4.42(d,j＝12.5hz,1h),4.77(d,j＝2hz,2h),6.78-6.82(m,1h),7.00-7.05(m,4h),7.18(t,j＝8.8hz,1h),7.24-7.27(m,1h),7.71(s,1h),8.54(s,1h)。
实施例29：5-(3-氯-2-氟苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例9，从100mg(0.2mmol)5-溴-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.50-1.60(m,1h),1.65-1.80(m,3h),2.69(t,j＝12hz,1h),2.90(m,2h),3.16(t,j＝10hz,1h),3.26(s,3h),3.37(m,2h),3.95(d,j＝12.6hz,1h),4.30-4.40(m,1h),4.42(d,j＝11.7hz,1h),4.80(s,2h),6.81(d,j＝3.7hz,1h),7.03-7.04(m,3h),7.29(t,j＝7.8hz,1h),7.37(t,j＝6.5hz,1h),7.61(t,j＝7.2hz,1h),7.93(s,1h),8.54(s,1h)。
实施例30：5-(2,3-二甲基苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂
类似于实施例9，从100mg(0.2mmol)5-溴-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.50-1.60(m,1h),1.55-1.80(m,3h),2.06(s,3h),2.28(s,3h),2.68(t,j＝12hz,1h),2.90(t,j＝4hz,2h),3.15(t,j＝12hz,1h),3.25(s,3h),3.39(t,j＝4hz,2h),3.95(d,j＝12hz,1h),4.30-4.40(m,1h),4.44(d,j＝12hz,1h),4.77(d,j＝4hz,2h),6.79-6.83(m,1h),6.96(d,j＝8hz,1h),7.02-7.05(m,3h),7.11(t,j＝8hz,1h),7.18(d,j＝8hz,1h),7.60(s,1h),8.52(s,1h)。
实施例31：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例9，从100mg(0.2mmol)5-溴-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.50-1.60(m,1h),1.65-1.75(m,3h),2.68(t,j＝12hz,1h),2.89(t,j＝4.4hz,2h),3.15(t,j＝12hz,1h),3.25(s,3h),3.37(t,j＝4.3hz,2h),3.94(d,j＝12hz,1h),4.31-4.34(m,1h),4.42(d,j＝12hz,1h),4.78(d,j＝1.96hz,2h),6.78-6.82(m,1h),7.02-7.05(m,3h),7.20-7.22(m,1h),7.43-7.47(m,2h),7.84(s,1h),8.54(s,1h)。
实施例32：5-溴-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例1.6类似，从930mg(3.5mmol)(5-溴-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸(如所述制备)在实施例17.2中)和1g(4.2mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.50-1.60(m,1h),1.65-1.80(m,3h),2.70(t,j＝12hz,1h),2.90(t,j＝4hz,2h),3.15(t,j＝12hz,1h),3.23(s,3h),3.40(t,j＝4hz,2h),4.95(d,j＝12hz,1h),4.30-4.38(m,1h),4.40(d,j＝12hz,1h),4.73(s,2h),6.80-6.85(m,1h),7.04(m,3h),8.20(s,1h),8.54(s,1h)。
实施例33：5-(3-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例9，从100mg(0.2mmol)5-溴-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.50-1.60(m,1h),1.55-1.80(m,3h),2.68(d,j＝12hz,1h),2.89(t,j＝4hz,2h),3.15(d,j＝12hz,1h),3.25(s,3h),3.37(t,j＝4hz,2h),3.78(d,j＝1.4hz,3h),3.94(d,j＝12hz,1h),4.30-4.40(m,1h),4.42(d,j＝12hz,1h),4.77(d,j＝2.3hz,2h),6.78-6.82(m,1h),7.02-7.07(m,4h),7.11-7.16(m,1h),7.26-7.31(m,1h),7.73(s,1h),8.54(s,1h)。
实施例34：5-(2,6-二氟苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂
将2.3mg(0.01mmol)乙酸钯(ii)，7.2mg(0.02mmol)2-二环己基膦联苯和164.3mg(1mmol)2,6-二氟苯基硼酸加入到100mg(0.2mmol)的5-溴-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.55-1.65(m,1h),1.70-1.85(m,3h),2.74(t,j＝12hz,1h),2.95(m,2h),3.24(t,j＝12hz,1h),3.31(s,3h),3.45(m,2h),3.99(d,j＝12hz,1h),4.30-4.40(m,1h),4.47(d,j＝12hz,1h),4.84(s,2h),6.84-6.88(m,1h),7.08-7.10(m,3h),7.25(t,j＝8.6hz,2h),7.54-7.58(m,1h),7.96(s,1h),8.59(s,1h)。
实施例35：5-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂
类似于实施例9，从100mg(0.2mmol)5-溴-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.40-1.55(m,1h),1.58-1.70(m,3h),2.55(m,1h),2.83(t,j＝4.4hz,2h),3.10(m,1h),3.20(s,3h),3.31(t,j＝4.7hz,2h),3.90(m,1h),4.30(m,1h),4.35(m,1h),4.74(s,2h),6.71-6.76(m,1h),6.96-6.98(m,3h),7.49-7.63(m,3h),8.11(s,1h),8.47(s,1h)。
实施例36：4-(3-甲基-2,4-二氧代-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例9，从100mg(0.2mmol)5-溴-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.50-1.60(m,1h),1.62-1.80(m,3h),2.7(m,1h),2.90(t,2h),3.15(m,1h),3.27(s,3h),3.40(t,2h),3.95(d,1h),4.30-4.40(m,1h),4.42(d,1h),4.83(s,2h),6.80(m,1h),7.00-7.05(m,3h),7.80(d,j＝8.6hz,2h),7.88(d,j＝8.5hz,2h),8.15(s,1h),8.54(s,1h)。
实施例37：3-(3-甲基-2,4-二氧代-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例9，从100mg(0.2mmol)5-溴-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.50-1.60(m,1h),1.62-1.80(m,3h),2.7(m,1h),2.90(t,2h),3.15(m,1h),3.27(s,3h),3.40(t,2h),3.95(d,1h),4.30-4.40(m,1h),4.42(d,1h),4.83(s,2h),6.80(m,1h),7.00-7.05(m,3h),7.64(t,j＝8.0hz,1h),7.79(d,j＝7.6hz,1h),7.95(d,j＝8.0hz,1h),8.01(s,1h),8.13(s,1h),8.54(s,1h)。
实施例38：2-(3-甲基-2,4-二氧代-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例9，从100mg(0.2mmol)5-溴-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.50-1.60(m,1h),1.62-1.80(m,3h),2.70(t,j＝12hz,1h),2.89(t,j＝4.6hz,2h),3.15(t,j＝12hz,1h),3.27(s,3h),3.37(t,j＝4.6hz,2h),3.95(d,j＝12hz,1h),4.30-4.40(m,1h),4.42(d,j＝12hz,1h),4.81(s,2h),7.02-7.05(m,1h),7.02-7.08(m,j＝0.6-7.8hz,3h),7.50(dd,j＝06-7.8hz,1h),7.59(dd,j＝1.2-7.6hz,1h),7.76(dd,j＝1.4-7.7hz,1h),7.92(dd,j＝0.9-7.7hz,1h),7.98(s,1h),8.53(s,1h)。
实施例39：3-甲基-5-(3-甲基-吡啶-4-基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
39.1：3-[1-(2-氯乙酰基)-哌啶-4-基]-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例2.4，由300mg(1.2mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
39.2：1-二苯甲基-3-甲基-5-(3-甲基-吡啶-4-基)-1h-嘧啶-2,4-二酮
与实施例1.8类似，从280mg(0.8mmol)1-二苯甲基-5-溴-3-甲基-1h-嘧啶-2,4-二酮(如实施例2.2所述制备)和207mg(1.5mmol)3-甲基吡啶-4-硼酸开始，得到250mg(86％)1-二苯甲基-3-甲基-5-(3-甲基-吡啶-4-基)-1h-嘧啶-2,4-二酮，是无色油的形式。
39.3：3-甲基-5-(3-甲基-吡啶-4-基)-1h-嘧啶-2,4-二酮
与实施例2.3相似，从250mg(0.7mmol)1-二苯甲基-3-甲基-5-(3-甲基-吡啶-4-基)-1h-嘧啶-2,4-二酮开始，得到50mg(35％)3-甲基-5-(3-甲基-吡啶-4-基)-1h-嘧啶-2,4-二酮，为白色固体形式。
39.4：3-甲基-5-(3-甲基-吡啶-4-基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例13.1，由82mg(0.3mmol)3-[1-(2-氯乙酰基)-哌啶-4-基]-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.40-1.55(m,1h),1.58-1.70(m,3h),2.13(s,3h),2.61(t,j＝12hz,1h),2.82(t,j＝4.5hz,2h),3.08(t,j＝12hz,1h),3.18(s,3h),3.30(t,j＝4.6hz,2h),3.87(d,j＝13hz,1h),4.20-4.30(m,1h),4.35(d,j＝13hz,1h),4.71(s,2h),6.71-6.75(m,1h),6.95-6.98(m,3h),7.10(d,j＝4.9hz,1h),7.72(s,1h),8.34(d,j＝4.8hz,1h),8.41(s,1h),8.45(s,1h)。
实施例40：3-甲基-5-(2-甲基-吡啶-3-基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
40.1：1-二苯甲基-3-甲基-5-(2-甲基-吡啶-3-基)-1h-嘧啶-2,4-二酮
与实施例1.8类似，从280mg(0.8mmol)1-二苯甲基-5-溴-3-甲基-1h-嘧啶-2,4-二酮(如实施例2.2所述制备)和207mg(1.5mmol)2-甲基吡啶-3-硼酸开始，获得40mg(14％)1-二苯甲基-3-甲基-5-(2-甲基-吡啶-3-基)-1h-嘧啶-2,4-二酮，呈无色油的形式。
40.2：3-甲基-5-(2-甲基-吡啶-3-基)-1h-嘧啶-2,4-二酮
类似于实施例2.3，从40mg(0.1mmol)1-二苯甲基-3-甲基-5-(2-甲基-吡啶-3-基)-1h-嘧啶-2,4-二酮开始，得到23mg(100％)3-甲基-5-(2-甲基-吡啶-3-基)-1h-嘧啶-2,4-二酮，为黄色固体形式。
40.3：3-甲基-5-(2-甲基-吡啶-3-基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例13.1，由37mg(0.1mmol)3-[1-(2-氯乙酰基)-哌啶-4-基]-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.48-1.60(m,1h),1.62-1.80(m,3h),2.38(s,3h),2.70(t,j＝12hz,1h),2.89(t,j＝4.5hz,2h),3.15(t,j＝12hz,1h),3.25(s,3h),3.37(t,j＝4.5hz,2h),3.95(d,j＝12hz,1h),4.28-4.38(m,1h),4.42(d,j＝12hz,1h),4.77(s,2h),6.78-6.83(m,1h),7.02-7.04(m,3h),7.27(m,1h),7.53(dd,j＝1.7-7.7hz,1h),7.75(s,1h),8.45(q,j＝1.7hz,1h),5.84(s,1h)。
实施例41：3-甲基-5-(4-甲基-吡啶-3-基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
41.1：1-二苯甲基-3-甲基-5-(4-甲基-吡啶-3-基)-1h-嘧啶-2,4-二酮
与实施例1.8类似，从280mg(0.8mmol)1-二苯甲基-5-溴-3-甲基-1h-嘧啶-2,4-二酮(如实施例2.2所述制备)和207mg(1.5mmol)4-甲基吡啶-3-硼酸开始，获得270mg(93％)1-二苯甲基-3-甲基-5-(4-甲基-吡啶-3-基)-1h-嘧啶-2,4-二酮，呈以橙色油的形式。
41.2：3-甲基-5-(4-甲基-吡啶-3-基)-1h-嘧啶-2,4-二酮
类似于实施例2.3，从270mg(0.7mmol)1-二苯甲基-3-甲基-5-(4-甲基-吡啶-3-基)-1h-嘧啶-2,4-二酮开始，得到153mg(100％)3-甲基-5-(4-甲基-吡啶-3-基)-1h-嘧啶-2,4-二酮，为黄色固体形式。
41.3：3-甲基-5-(4-甲基-吡啶-3-基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例13.1类似，从140mg(0.4mmol)3-[1-(2-氯乙酰基)-哌啶-4-基]-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.48-1.60(m,1h),1.62-1.80(m,3h),2.21(s,3h),2.7(t,j＝12hz,1h),2.88(t,j＝4.3hz,2h),3.15(t,j＝12hz,1h),3.25(s,3h),3.36(t,j＝4.4hz,2h),3.95(d,j＝12hz,1h),4.28-4.38(m,1h),4.45(d,j＝12hz,1h),4.78(s,2h),6.78-6.82(m,1h),7.01-7.04(m,3h),7.31(d,j＝5hz,1h),7.79(s,1h),8.28(s,1h),8.43(d,j＝5hz,1h),8.54(s,1h)。
实施例42：3-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
42.1：1-二苯甲基-3-甲基-5-(6-甲基-1-氧基-吡啶-2-基)-1h-嘧啶-2,4-二酮
将15mg(0.1mmol)乙酸钯(ii)和20mg(0.1mmol)四氟硼酸三叔丁基鏻加入到500mg(1.4mmol)1-二苯甲基-5-溴-3-甲基-1h-嘧啶-2,4-二酮(如实施例2.2所述制备)，294mg(2.7mmol)2-甲基吡啶-n-氧化物和279mg(2mmol)碳酸钾的10ml甲苯溶液，预先用氮气脱气10分钟。将反应混合物在密封管中在110℃下加热40小时。将其在硅藻土上过滤，滤液在真空下浓缩。将粗残余物在硅胶上色谱分离，用二氯甲烷/丙酮混合物70/30洗脱。得到220mg(41％)1-二苯甲基-3-甲基-5-(6-甲基-1-氧代-吡啶-2-基)-1h-嘧啶-2,4-二酮，为灰白色固体形式。
42.2：1-二苯甲基-3-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1h-嘧啶-2,4-二酮
将87mg(2mmol)铁加入到125mg(0.3mmol)1-二苯甲基-3-甲基-5-(6-甲基-1-氧基-吡啶-2-基)-1h-嘧啶-2,4-二酮在9.4ml乙酸中的溶液。将反应混合物在密封管中在70℃下加热4小时。在硅藻土上过滤，然后将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液水解。产物用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液，然后用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。得到120mg(100％)1-二甲基-3-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1h-嘧啶-2,4-二酮，为米色固体形式。
42.3：3-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1h-嘧啶-2,4-二酮
类似于实施例2.3，从135mg(0.4mmol)1-二苯甲基-3-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1h-嘧啶-2,4-二酮开始，得到76mg(100％)3-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1h-嘧啶-2,4-二酮，为黄色固体形式。
42.4：3-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例13.1，由136mg(0.4mmol)3-[1-(2-氯乙酰基)-哌啶-4-基]-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.65-1.71(m,4h)；2.50(s,3h)；2.69(t,j＝12.3hz,1h)；2.88-2.93(m,2h)；3.18(t,j＝13.1hz,1h)；3.28(s,3h)；3.38-3.41(m,2h)；3.95(d,j＝13.6hz,1h)；4.29-4.36(m,1h)；4.43(d,j＝13.0hz,1h)；4.94(s,2h)；6.80-6.82(m,1h)；7.03-7.05(m,3h)；7.16(d,j＝7.6hz,1h)；7.71(t,j＝7.8hz,1h)；8.08(d,j＝8.0hz,1h)；8.45(s,1h)；8.54(s,1h)。
实施例43：3-甲基-5-(6-甲基-1-氧代-吡啶-2-基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
43.1：3-甲基-5-(6-甲基-1-氧基-吡啶-2-基)-1h-嘧啶-2,4-二酮
类似于实施例2.3，由63mg(0.2mmol)1-二苯甲基-3-甲基-5-(6-甲基-1-氧-吡啶-2-基)-1h-嘧啶-2,4-二酮(如实施例42.1所述制备)开始，得到37mg(100％)3-甲基-5-(6-甲基-1-氧代-吡啶-2-基)-1h-嘧啶-2,4-二酮，为白色固体形式。
43.2：3-甲基-5-(6-甲基-1-氧代-吡啶-2-基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例13.1，由61mg(0.2mmol)3-[1-(2-氯乙酰基)-哌啶-4-基]-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.62-1.69(m,4h)；2.38(s,3h)；2.68(m,1h)；2.88-2.90(m,2h)；3.15(m,1h)；3.24(s,3h)；3.36-3.38(m,2h)；3.94(d,j＝13.7hz,1h)；4.32(m,1h)；4.42(d,j＝13.0hz,1h)；4.81(s,2h)；6.80-6.82(m,1h)；7.03-7.05(m,3h)；7.27(t,j＝7.8hz,1h)；7.47-7.50(m,2h)；8.29(s,1h)；8.54(s,1h)。
实施例44：3-甲基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
44.1：[3-甲基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
将44.2mg(50μmol)1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯钯(ii)的二氯甲烷络合物加入到含有300mg(1.1mmol)(5-溴-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯(如实施例17.1所述制备)，338mg(1.6mmol)1-甲基-4-(4,4,5,5-三甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡唑和344mg(3.3mmol)碳酸钠在30ml1,4-二噁烷和3ml水中的溶液中，预先用氮气脱气5分钟。然后将反应混合物在100℃下加热1小时。将其水解，然后用乙酸乙酯稀释。产物用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用水洗涤一次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，然后用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将粗残余物在硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷/甲醇97/3混合物洗脱。得到60mg(20％)[3-甲基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，呈米色固体形式。
44.2：[3-甲基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸与实施例16.8类似，从60mg(0.2mmol)[3-甲基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯开始，得到57mg(100％)[3-甲基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，为米色固体形式。
44.3：3-甲基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例1.6类似，从67mg(0.2mmol)[3-甲基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和58mg(0.2mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.61-1.70(m,4h)；2.69(t,j＝12.8hz,1h)；2.91(m,2h)；3.10-3.26(m,2h)；3.25(s,3h)；3.36-3.41(m,2h)；3.86(s,3h)；3.98(d,j＝13.6hz,1h)；4.28-4.38(m,1h)；4.43(d,j＝13.0hz,1h)；4.75(d,j＝6.0hz,2h)；6.80-6.82(m,1h)；7.04-7.05(m,3h)；7.74(s,1h)；8.03(s,1h)；8.10(s,1h)；8.55(s,1h)。
实施例45：5-(5-氯-吡啶-3-基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
45.1：1-二苯甲基-5-(5-氯-吡啶-3-基)-3-甲基-1h-嘧啶-2,4-二酮
类似于实施例44.1，由191mg(1.2mmol)5-氯吡啶-3-硼酸和300mg(0.8mmol)1-二苯甲基-5-溴-3-甲基-1h-嘧啶-2,4-二酮二酮(如实施例2.2所述制备)开始，得到340mg(96％)1-二苯甲基-5-(5-氯-吡啶-3-基)-3-甲基-1h-嘧啶-2,4-二酮，呈白色固体的形式。
45.2：5-(5-氯-吡啶-3-基)-3-甲基-1h-嘧啶-2,4-二酮
与实施例2.3相似，从326mg(0.8mmol)1-二苯甲基-5-(5-氯-吡啶-3-基)-3-甲基-1h-嘧啶-2,4-二酮开始，得到190mg(99％)5-(5-氯-吡啶-3-基)-3-甲基-1h-嘧啶-2,4-二酮，为白色固体形式。
45.3：5-(5-氯-吡啶-3-基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例13.1类似，从190mg(0.8mmol)5-(5-氯-吡啶-3-基)-3-甲基-1h-嘧啶-2,4-二酮和283mg(0.9mmol)3-[1-(2-氯乙酰基)-哌啶-4-基]-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.56-1.65(m,4h)；2.69(t,j＝12.2hz,1h)；2.87-2.92(m,2h)；3.16-3.21(m,1h)；3.27(s,3h)；3.36-3.39(m,2h)；3.97(d,j＝13.6hz,1h)；4.27-4.40(m,1h)；4.42(d,j＝13.1hz,1h)；4.81(s,2h)；6.80-6.81(m,1h)；7.02-7.05(m,3h)；8.14(t,j＝2.1hz,1h)；8.22(s,1h)；8.55(s,1h)；8.58(d,j＝2.4hz,1h)；8.75(d,j＝1.9hz,1h)。
实施例46：5-苄基-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
46.1：5-苄基-1h-嘧啶-2,4-二酮
向2g(14mmol)5-羟甲基-1h-嘧啶-2,4-二酮的40ml三氟乙酸溶液中加入20ml苯。将混合物在密封管中在130℃下加热20分钟。冷却后，蒸发溶剂，残余物溶于二氯甲烷。产品沉淀；将其过滤并真空干燥。得到2.4g(84％)5-苄基-1h-嘧啶-2,4-二酮，为白色固体形式。
46.2：(5-苄基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯
与实施例13.1类似，从200mg(1mmol)5-苄基-1h-嘧啶-2,4-二酮开始，得到105mg(39％)(5-苄基-2,4-二氧代-3,4-二酮)二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯，为白色固体的形式。
46.3：(5-苄基-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸
向(5-苄基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-甲基乙酸酯在5ml二甲基甲酰胺中。将反应混合物在50℃下加热1.5小时。加入1m的氢氧化锂水溶液0.6ml(0.6mmol)，加入1ml水和2.5ml四氢呋喃。在室温下搅拌20小时后，将混合物用1n盐酸水溶液水解，然后用乙酸乙酯稀释。产物用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗涤两次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，然后用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。得到100mg(100％)的(5-苄基-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸，呈无色油状物形式。
46.4：5-苄基-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例1.6类似，从100mg(0.4mmol)(5-苄基-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸和107mg(0.4mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.56-1.68(m,4h)；2.67(t,j＝12.6hz,1h)；2.87-2.92(m,2h)；3.11-3.14(m,1h)；3.18(m,3h)；3.36-3.39(m,2h)；3.59(s,2h)；3.93(d,j＝13.6hz,1h)；4.32(m,1h)；4.42(d,j＝13.0hz,1h)；4.71(d,j＝2.6hz,2h)；6.80-6.81(m,1h)；7.04-7.05(m,3h)；7.24-7.26(m,5h)；7.53(s,1h)；8.54(s,1h)。
实施例47：5-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂
47.1：[5-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
与实施例44.1类似，从450mg(1.6mmol)(5-溴-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯(如实施例17.1所述制备)和620mg(3.3mmol)3,4-二氯苯基硼酸开始，加入5ml1n苏打水溶液，在100℃加热1小时后，得到520mg(97％)[5-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，呈米色固体形式。
47.2：5-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例1.6类似，从400mg(1.2mmol)[5-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和358mg(1.5mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.52-1.61(m,4h).2.63(t,j＝10.6hz,1h)；2.84(m,2h)；3.10(m,1h)；3.19(s,3h),3.30-3.33(m,2h)；3.90(d,j＝13.6hz,1h)；4.26(m,1h)；4.35(d,j＝12.5hz,1h)；4.74(s,2h)；6.73-6.74(m,1h)；6.96-6.97(m,3h)；7.55(dd,j＝8.5,2.1hz,1h)；7.62(d,j＝8.5hz,1h)；7.81(d,j＝2.1hz,1h)；8.05(s,1h)；8.47(s,1h)。
实施例48：5-(5-氯-2-甲基苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
48.1：[5-(5-氯-2-甲基苯基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
与实施例47.1类似，从400mg(1.4mmol)(5-溴-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯(如实施例17.1所述制备)和492mg(2.9mmol)(5-氯-2-甲基苯基)硼酸，在加入5ml1n的苏打水溶液并在100℃下加热1小时后，得到440mg(99％)的[5-(5-氯-2-甲基苯基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，为米色固体形式。
48.2：5-(5-氯-2-甲基苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例1.6类似，从445mg(1.4mmol)[5-(5-氯-2-甲基苯基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和424mg(1.7mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.57-1.66(m,4h)；2.16(s,3h)；2.68(t,j＝12.6hz,1h)；2.89(d,j＝6.7hz,2h)；3.15(t,j＝12.3hz,1h)；3.24(s,3h)；3.35-3.38(m,2h)；3.94(d,j＝13.7hz,1h)；4.26-4.39(m,1h)；4.42(d,j＝12.9hz,1h)；4.76(d,j＝2.6hz,2h)；6.79-6.80(m,1h)；7.03-7.05(m,3h)；7.19(d,j＝2.3hz,1h)；7.29(d,j＝8.3hz,1h)；7.34(dd,j＝8.2,2.3hz,1h)；7.73(s,1h)；8.52(s,1h)。
实施例49：5-(4,5-二甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
49.1：1-二苯甲基-5-(4,5-二甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1h-嘧啶-2,4-二酮
与实施例44.1类似，从244mg(1.6mmol)4,5-二甲基-吡啶硼酸和400mg(1.1mmol)1-二苯甲基-5-溴-3-甲基-1h-嘧啶-2,4(如实施例2.2所述制备)开始，得到290mg(68％)1-二苯甲基-5-(4,5-二甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1h-嘧啶-2,4-二酮，为澄清黄油的形式。
49.2：5-(4,5-二甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1h-嘧啶-2,4-二酮
与实施例2.3相似，从290mg(0.7mmol)1-二苯甲基-5-(4,5-二甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1h-嘧啶-2,4-二酮开始，得到120mg(71％)5-(4,5-二甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1h-嘧啶-2,4-二酮，为白色固体形式。
49.3：5-(4,5-二甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例13.1类似，从120mg(0.5mmol)5-(4,5-二甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-1h-嘧啶-2,4-二酮和184mg(0.6mmol)的3-[1-(2-氯乙酰基)-哌啶-4-基]-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.58-1.70(m,4h)；2.10(s,3h)；2.28(s,3h)；2.69(t,j＝12.5hz,1h)；2.87-2.92(m,2h)；3.16(t,j＝12.2hz,1h)；3.26(s,3h)；3.36-3.39(m,2h)；3.96(d,j＝13.6hz,1h)；4.33(m,1h)；4.43(d,j＝13.0hz,1h)；4.78(s,2h)；6.80-6.81(m,1h)；7.03-7.04(m,3h)；7.75(s,1h)；8.12(s,1h)；8.33(s,1h)；8.54(s,1h)。
实施例50：3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
50.1：1-二苯甲基-3-甲基-5-苯氧基-1h-嘧啶-2,4-二酮
将254mg(2.7mmol)苯酚，67mg(0.7mmol)氯化铜，25mg(0.1mmol)2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮和878mg(2.7mmol)铯将碳酸酯加入到500mg(1.4mmol)1-二苯甲基-5-溴-3-甲基-1h-嘧啶-2,4-二酮在2.5ml1-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液中，预先用氮脱气。将反应混合物在120℃下加热22小时，然后在6ml乙酸乙酯中稀释，并在硅藻土上过滤。蒸发溶剂，残余物用1n盐酸水溶液洗涤一次，然后用1n氢氧化钠水溶液和水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将粗残余物在硅胶上进行色谱分离，用庚烷/乙酸乙酯80/20混合物洗脱。以黄色固体形式得到105mg(20％)1-二苯甲基-3-甲基-5-苯氧基-1h-嘧啶-2,4-二酮。
50.2：3-甲基-5-苯氧基-1h-嘧啶-2,4-二酮
类似于实施例2.3，从145mg(0.4mmol)1-二苯甲基-3-甲基-5-苯氧基-1h-嘧啶-2,4-二酮开始，将85mg(100％)3-甲基-5-苯氧基-1h-嘧啶-2,4-二酮，为黄色油状物。
50.3：3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例13.1类似，从85mg(0.4mmol)3-甲基-5-苯氧基-1h-嘧啶-2,4-二酮开始，加入125mg(0.4mmol)3-[1-(2-氯乙酰基)-哌啶-4-基]-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.55-1.68(m,4h)；2.69(t,j＝12.5hz,1h)；2.90(m,2h)；3.15(m,1h)；3.21(s,3h)；3.38(m,2h)；3.94(d,j＝13.6hz,1h)；4.33(m,1h)；4.44(d,j＝13.0hz,1h)；4.74(s,2h)；6.80-6.83(m,1h)；7.01-7.03(m,6h)；7.33(t,j＝7.8hz,2h)；7.92(s,1h)；8.54(s,1h)。
实施例51：5-(2,3-二甲基苯基)-3-乙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂
51.1：(5-溴-3-乙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯
将2.4g(17mmol)碳酸钾和1.4ml(17mmol)碘乙烷加入到3g(11mmol)(5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶)-1-基)-乙酸甲酯(如实施例13.1所述制备)在60ml二甲基甲酰胺中的溶液。将反应混合物在50℃下加热2小时，然后水解并用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤一次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，然后用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将粗残余物溶于乙醚中，然后过滤并在氮气下干燥。得到1.7g(50％)(5-溴-3-乙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯，为奶油色固体形式。
51.2：[5-(2,3-二甲基苯基)-3-乙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
与实施例44.1类似，从350mg(1.2mmol)(5-溴-3-乙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯和289mg(1.9mmol)2,3-二甲基苯基硼酸开始，并通过硅胶色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯70/30混合物洗脱，得到255mg(67％)[5-(2,3-二甲基苯基)-3-乙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，为白色固体形式。
51.3：[5-(2,3-二甲基苯基)-3-乙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
与实施例16.8类似，从255mg(0.8mmol)[5-(2,3-二甲基苯基)-3-乙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯开始，得到220mg(90％)[5-(2,3-二甲基苯基)-3-乙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，呈白色固体的形式。
51.4：5-(2,3-二甲基苯基)-3-乙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例1.6，从220mg(0.7mmol)[5-(2,3-二甲基苯基)-3-乙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸196mg(0.8mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.13(t,j＝7hz,3h),1.48-1.60(m,1h),1.62-1.80(m,3h),2.05(t,3h),2.30(t,3h),2.68(t,j＝11.7hz,1h),2.89(t,j＝4.6hz,2h),3.15(t,j＝11.7hz,1h),3.37(t,j＝4.6hz,2h),3.88-3.95(m,3h),4.28-4.36(m,1h),4.43(d,j＝12.7hz,1h),4.75(d,j＝6.4hz,2h),6.77-6.83(m,1h),6.96(d,j＝7hz,1h),7.02-7.06(m,3h),7.10(t,j＝7.5hz,1h),7.17(d,j＝7.3hz,1h),7.58(s,1h),8.52(s,1h)。
实施例52：5-(3-氯-2-甲基苯基)-3-乙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
52.1：[5-(3-氯-2-甲基苯基)-3-乙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
与实施例13.3类似，从350mg(1.2mmol)(5-溴-3-乙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯(如实施例51.1所述制备)和328mg(1.9mmol)3-氯-2-甲基苯基硼酸开始，得到330mg(85％)[5-(3-氯-2-甲基苯基)-3-乙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，为米色固体形式。
52.2：5-(3-氯-2-甲基苯基)-3-乙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例51.4类似，从330mg(1mmol)[5-(3-氯-2-甲基苯基)-3-乙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和276mg(1.1mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.13(t,j＝7hz,3h),1.50-1.62(m,1h),1.52-1.80(m,3h),2.19(s,3h),2.68(t,j＝12.2hz,1h),2.89(t,j＝4.1hz,2h),3.15(t,j＝12.2hz,1h),3.37(t,j＝4.1hz,2h),3.88-3.96(m,3h),4.29-4.35(m,1h),4.43(d,j＝12.7hz,1h),4.76(d,j＝4.2hz,2h),6.78-6.83(m,1h),7.02-7.05(m,3h),7.14(d,j＝6.8hz,1h),7.26(t,j＝7.8hz,1h),7.46(d,j＝7.2hz,1h),7.70(s,1h),8.52(s,1h)。
实施例53：5-(2,3-二氯苯基)-3-乙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂
53.1：[5-(2,3-二氯苯基)-3-乙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
与实施例13.3类似，从350mg(1.2mmol)(5-溴-3-乙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯(如实施例51.1所述制备)和367mg(1.9mmol)2,3-二氯苯基硼酸开始，得到120mg(29％)[5-(2,3-二氯苯基)-3-乙基-2,4-二氧代-34-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，为米色固体形式。
53.2：5-(2,3-二氯苯基)-3-乙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]3]二氮杂
与实施例51.4类似，从120mg(0.4mmol)[5-(2,3-二氯苯基)-3-乙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和94mg(0.4mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.13(t,j＝6.9hz,3h),1.48-1.60(m,1h),1.62-1.80(m,3h),2.68(t,j＝11hz,1h),2.88(t,j＝4.4hz,2h),3.15(t,j＝11hz,1h),3.37(t,j＝4.0hz,2h),3.89-3.91(m,2h),3.95(d,j＝13hz,1h),4.28-4.38(m,1h),4.45(d,j＝13hz,1h),4.76(d,j＝5.2hz,2h),6.75-6.83(m,1h),7.02-7.04(m,3h),7.33(dd,j＝1.6-7.6hz,1h),7.42(t,j＝7.8hz,1h),7.68(dd,j＝1.6-8.1hz,1h),7.80(s,1h),8.54(s,1h)。
实施例54：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-乙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
54.1：[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-乙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
与实施例13.3类似，从300mg(1mmol)(5-溴-3-乙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯(如实施例51.1所述制备)和270mg(1.6mmol)2-氯-3-氟苯基硼酸开始，得到255mg(76％)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-乙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，为棕色固体形式。
54.2：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-乙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例51.4类似，从255mg(0.8mmol)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-乙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和211mg(0.9mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.13(t,j＝6.9hz,3h),1.45-1.60(m,1h),1.62-1.80(m,3h),2.68(t,j＝12.1hz,1h),2.89(t,j＝4.2hz,2h),3.15(t,j＝10.3hz,1h),3.37(t,j＝4.2hz,2h),3.88-3.95(m,3h),4.3-4.35(m,1h),4.43(d,j＝12.6hz,1h),4.77(d,j＝4.4hz,2h),6.78-6.82(m,1h),7.02-7.05(m,3h),7.21-7.23(m,1h),7.43-7.48(m,2h),7.82(s,1h),8.54(s,1h)。
实施例55：5-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3-乙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
55.1：[5-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3-乙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
类似于实施例13.3，从400mg(1.4mmol)(5-溴-3-乙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯(如实施例51.1所述制备)和410mg(2.2mmol)3-氯-2-甲氧基苯基硼酸开始，得到307mg(65％)[5-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3-乙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，为白色固体形式。
55.2：5-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3-乙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例51.4类似，从300mg(0.9mmol)[5-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3-乙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和239mg(1mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.14(t,j＝7.0hz,3h)；1.45-1.80(m,4h)；2.68(t,j＝12.5hz,1h)；2.86-2.91(m,2h)；3.15(t,j＝12.5hz,1h)；3.34-3.39(m,2h)；3.67(s,3h)；3.90-3.93(m,3h)；4.28-4.35(m,1h)；4.43(d,j＝13.0hz,1h)；4.77-4.79(m,2h)；6.79-6.80(m,1h)；7.03-7.05(m,3h)；7.18(t,j＝7.8hz,1h)；7.27(dd,j＝7.7,1.7hz,1h)；7.49(dd,j＝8.0,1.7hz,1h)；7.77(s,1h)；8.54(s,1h)。
实施例56：5-(2,3-二甲基苯基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
56.1：(5-溴-2,4-二氧代-3-丙基-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯
与实施例51.1类似，从4g(20mmol)(5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯(如实施例13.1所述制备)开始，得到2.1ml(20mmol)1-溴丙烷，2.9g(61％)(5-溴-2,4-二氧代-3-丙基-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯，为白色固体的形式。
56.2：[5-(2,3-二甲基苯基)-2,4-二氧代-3-丙基-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
与实施例44.1类似，从300mg(1mmol)(5-溴-2,4-二氧代-3-丙基-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯和221mg(1.5mmol)2,3-二甲基苯基硼酸开始，得到260mg(80％)[5-(2,3-二甲基苯基)-2,4-二氧代-3-丙基-3,4-二氢-2h-嘧啶-4-基]吡啶-1-基]-乙酸甲酯，为白色固体形式。
56.3：[5-(2,3-二甲基苯基)-2,4-二氧代-3-丙基-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
与实施例16.8类似，从260mg(0.8mmol)[5-(2,3-二甲基苯基)-2,4-二氧代-3-丙基-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，得到230mg(92％)[5-(2,3-二甲基苯基)-2,4-二氧代-3-丙基-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，呈白色固体的形式。
56.4：5-(2,3-二甲基苯基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例51.4类似，从230mg(0.7mmol)[5-(2,3-二甲基苯基)-2,4-二氧代-3-丙基-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和196mg(0.8mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):0.86(t,j＝3.7hz,3h),1.52-1.60(m,3h),1.62-1.80(m,3h),2.04(s,3h),2.27(s,3h),2.67(t,j＝11hz,1h),2.89(t,j＝4.4hz,2h),3.14(t,j＝11hz,1h),3.37(t,j＝4.4hz,2h),3.83(t,j＝7hz,2h),3.93(d,j＝13.7hz,1h),4.28-4.38(m,1h),4.43(d,j＝12.6hz,1h),4.75(d,j＝6.2hz,2h),6.78-6.82(m,1h),6.96(d,j＝7.2hz,1h),7.01-7.05(m,3h),7.10(t,j＝7.5hz,1h),7.17(d,j＝7.3hz,1h),7.59(s,1h),8.54(s,1h)。
实施例57：5-(2-氯-3-氟苯基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
57.1：[5-(2-氯-3-氟苯基)-2,4-二氧代-3-丙基-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
与实施例13.3类似，从300mg(1mmol)(5-溴-2,4-二氧代-3-丙基-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯(如实施例56.1所述制备)在实施例56.1中)和257mg(1.5mmol)2-氯-3-氟苯基硼酸开始，得到200mg(60％)[5-(2-氯-3-氟苯基)-2,4-二氧代-3-丙基-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸得到米色固体形式。
57.2：5-(2-氯-3-氟苯基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例51.4类似，从200mg(0.6mmol)[5-(2-氯-3-氟苯基)-2,4-二氧代-3-丙基-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和158mg(0.7mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):0.88(t,j＝7.4hz,3h)；1.54-1.85(m,6h)；2.68(t,j＝12.6hz,1h)；2.89(m,2h)；3.15(t,j＝12.6hz,1h)；3.35-3.38(m,2h)；3.84(t,j＝7.3hz,2h)；3.94(d,j＝13.6hz,1h)；4.28-4.36(m,1h)；4.42(d,j＝13.6hz,1h)；4.77(d,j＝3.5hz,2h)；6.79-6.81(m,1h)；7.02-7.05(m,3h)；7.21(dd,j＝6.6,2.5hz,1h)；7.43-7.47(m,2h)；7.82(s,1h)；8.54(s,1h)。
实施例58：1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
58.1：1-二苯甲基-5-溴-3-丙基-1h-嘧啶-2,4-二酮
类似于实施例2.2，从3g(8.4mmol)1-二苯甲基-5-溴-1h-嘧啶-2,4-二酮(如实施例2.1所述制备)和1.2ml(12.6mmol)1-溴丙烷开始，得到2.5g(73％)的米色固体形式的1-二苯甲基-5-溴-3-丙基-1h-嘧啶-2,4-二酮。
58.2：1-二苯甲基-5-(2-氧-哒嗪-3-基)-3-丙基-1h-嘧啶-2,4-二酮
与实施例42.1类似，从500mg(1.3mmol)1-二苯甲基-5-溴-3-丙基-1h-嘧啶-2,4-二酮和241mg(2.5mmol)n-氧化物-哒嗪开始，在5ml二噁烷中，得到250mg(48％)1-二苯甲基-5-(2-氧-哒嗪-3-基)-3-丙基-1h-嘧啶-2,4-二酮，为米色固体形式。
58.3：1-二苯甲基-3-丙基-5-哒嗪-3-基-1h-嘧啶-2,4-二酮
类似于实施例42.2，从250mg(0.6mmol)1-二苯甲基-5-(2-氧-哒嗪-3-基)-3-丙基-1h-嘧啶-2,4-二酮开始，得到120mg(50％)1-二苯甲基-3-丙基-5-哒嗪-3-基-1h-嘧啶-2,4-二酮，为米色固体形式。
58.4：3-丙基-5-哒嗪-3-基-1h-嘧啶-2,4-二酮
类似于实施例42.3，从120mg(0.3mmol)1-二苯甲基-3-丙基-5-哒嗪-3-基-1h-嘧啶-2,4-二酮开始，得到70mg(100％)3-丙基-5-哒嗪-3-基-1h-嘧啶-2,4-二酮，为黄色固体形式。
58.5：1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例13.1类似，从70mg(0.3mmol)3-丙基-5-哒嗪-3-基-1h-嘧啶-2,4-二酮和107mg(0.3mmol)3-[1-(2-氯乙酰基)-哌啶-4-基]-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):0.89(t,j＝7.4hz,3h)；1.50-1.90(m,6h)；2.70(t,j＝11.7hz,1h)；2.91(m,2h)；3.17(t,j＝12.8hz,1h)；3.38-3.41(m,2h)；3.89-3.92(m,3h)；4.30-4.37(m,1h)；4.43(d,j＝13.0hz,1h)；4.96(d,j＝4.5hz,2h)；6.80-6.82(m,1h)；7.03-7.05(m,3h)；7.73(dd,j＝8.7,4.9hz,1h)；8.37(dd,j＝8.7,1.6hz,1h)；8.55(s,1h)；8.75(s,1h)；9.16(dd,j＝4.9,1.6hz,1h)。
实施例595-(3-氯-2-甲基苯基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
59.1：(5-溴-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯
与实施例51.1类似，从5g(19mmol)(5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯(如实施例13.1所述制备)开始，得到2.7ml(29mmol)2-溴丙烷，3.4g(59％)(5-溴-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯以白色固体的形式获得。
59.2：[5-(3-氯-2-甲基苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
与实施例44.1类似，从300mg(1mmol)(5-溴-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯和275mg(1.5mmol)3-氯-2-甲基苯基硼酸开始，得到190mg(55％)[5-(3-氯-2-甲基苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，为白色固体形式。
59.3：[5-(3-氯-2-甲基苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
类似于实施例16.8，从190mg(0.5mmol)[5-(3-氯-2-甲基苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯开始，得到180mg(99％)[5-(3-氯-2-甲基苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，为白色固体形式。
59.4：5-(3-氯-2-甲基苯基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例51.4类似，从180mg(0.5mmol)[5-(3-氯-2-甲基苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和144mg(0.6mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.41(d,j＝6.9hz,6h),1.51-1.59(m,1h),1.68-1.79(m,3h),2.19(s,3h),2.68(t,j＝12.9hz,1h),2.89(t,j＝4.3hz,2h),3.15(t,j＝12hz,1h),3.38(t,j＝4.4hz,2h),3.93(d,j＝13hz,1h),4.29-4.36(m,1h),4.43(d,j＝13hz,1h),4.73(dd,j＝16.3-20.2hz,2h),5.08-5.15(m,1h),7.78-6.84(m,1h),7.02-7.06(m,3h),7.13(dd,j＝1-7.7hz,1h),7.25(t,j＝7.7hz,1h),7.45(d,j＝7.2hz,1h),7.65(s,1h),8.50(s,1h)。
实施例605-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
60.1：[5-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
与实施例44.1类似，从300mg(1mmol)(5-溴-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯(如实施例59.1所述制备)和293mg(1.6mmol)3-氯-2-甲氧基苯基硼酸开始，得到325mg(90％)[5-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，为白色固体形式。
60.2：[5-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸类似于实施例16.8，从325mg(0.9mmol)[5-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯开始，得到300mg(96％)[5-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，为白色固体形式。
60.3：5-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例51.4类似，从180mg(0.5mmol)[5-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和230mg(0.9mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.40(d,j＝7hz,6h),1.53-1.60(m,1h),1.65-1.78(m,3h),2.67(t,j＝12hz,1h),2.89(t,j＝4.7hz,2h),3.15(t,j＝12hz,1h),3.37(t,j＝4.6hz,2h),3.68(s,3h),3.94(d,j＝12.7hz,1h),4.29-4.35(m,1h),4.43(d,j＝12.6hz,1h),4.73(dd,j＝16.2-19.6hz,2h),5.09-5.16(m,1h),6.79-6.83(m,1h),7.02-7.06(m,3h),7.17(t,j＝7.9hz,1h),7.25(dd,j＝1.6-7.6hz,1h),7.48(dd,j＝1.6-8hz,1h),7.71(s,1h),8.50(s,1h)。
实施例615-(3-氟-2-甲基苯基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
61.1：[5-(3-氟-2-甲基苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
与实施例44.1类似，从200mg(0.7mmol)(5-溴-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯(如实施例59.1所述制备)和161mg(1.1mmol)3-氟-2-甲基苯基硼酸开始，并通过硅胶快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇混合物94/6用0.1％乙酸洗脱；得到175mg(83％)[5-(3-氟-2-甲基苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，米色固体的形式。
61.2：5-(3-氟-2-甲基苯基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例51.4类似，从180mg(0.5mmol)[5-(3-氟-2-甲基苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和134mg(0.6mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.40(d,j＝6.8hz,6h),1.52-1.57(m,1h),1.64-1.73(m,3h),2.06(d,j＝2.1hz,3h),2.68(d,j＝11hz,1h),2.88(t,j＝4.4hz,2h),3.14(d,j＝11hz,1h),3.37(t,j＝4.4hz,2h),3.93(d,j＝13hz,1h),4.31-4.33(m,1h),4.43(d,j＝13hz,1h),4.73(d,j＝6.6hz,2h),5.11(q,j＝6.9hz,1h),6.78-6.82(m,1h),7.00-7.05(m,4h),7.15-7.19(m,1h),7.23-7.28(m,1h),7.66(s,1h),8.54(s,1h)。
实施例62：5-(2,3-二氟苯基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂
62.1：[5-(2,3-二氟苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
与实施例44.1类似，从200mg(0.7mmol)(5-溴-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯(如实施例59.1所述制备)和422mg(2.6mmol)2,3-二氟苯基硼酸开始，得到110mg(50％)[5-(2,3-二氟苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-34-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，为无色油状物。
62.2：[5-(2,3-二氟苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
与实施例16.8类似，从135mg(0.4mmol)[5-(2,3-二氟苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯开始，得到130mg(100％)[5-(2,3-二氟苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，呈无色油状。
62.3：5-(2,3-二氟苯基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]3]二氮杂
与实施例51.4类似，从130mg(0.4mmol)[5-(2,3-二氟苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和98毫克(0.4毫摩尔)的3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.40(d,j＝6.9hz,6h),1.45-1.60(m,1h),1.62-1.80(m,3h),2.68(t,j＝12hz,1h),2.89(t,j＝4.5hz,2h),3.15(t,j＝12hz,1h),3.38(t,j＝4.4hz,2h),3.95(d,j＝12hz,1h),4.30-4.40(m,1h),4.45(d,j＝12hz,1h),4.75(d,j＝2hz,2h),5.11(q,j＝6.9hz,1h),6.78-6.82(m,1h),7.02-7.04(m,3h),7.19-7.26(m,2h),7.44(dd,j＝1.9-10.2hz,1h),7.86(s,1h),8.55(s,1h)。
实施例635-(2-氯-3-氟苯基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
63.1：[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
与实施例44.1类似，从200mg(0.7mmol)(5-溴-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯(如实施例59.1所述制备)和183mg(1.1mmol)2-氯-3-氟苯基硼酸开始，得到130mg(56％)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，为米色固体形式。
63.2：[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
与实施例16.8类似，从165mg(0.5mmol)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯开始，得到160mg(100％)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，为棕色油状物形式。
63.3：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例51.4类似，从160mg(0.5mmol)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和115mg(0.5mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.40(d,j＝6.8hz,6h),1.48-1.60(m,1h),1.62-1.80(m,3h),2.68(t,j＝12hz,1h),2.89(t,j＝4.5hz,2h),3.14(t,j＝12hz,1h),3.37(t,j＝4.5hz,2h),3.93(d,j＝13.9hz,1h),4.28-4.38(m,1h),4.43(d,j＝13.9hz,1h),4.74(d,j＝6.2hz,2h),5.10(q,j＝6.9hz,1h),6.78-6.82(m,1h),7.02-7.04(m,3h),7.20-7.22(m,1h),7.41-7.47(m,2h),7.77(s,1h),8.54(s,1h)。
实施例64：3-异丙基-5-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
64.1：[3-异丙基-5-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
类似于实施例13.3，从500mg(1.6mmol)(5-溴-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯(如实施例59.1所述制备)和408mg(2.5mmol)2-甲氧基-3-甲基苯基硼酸开始，得到495mg(91％)[3-异丙基-5-(2-甲氧基-3-甲基苯基)二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，为米色固体形式。
64.2：3-异丙基-5-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例51.4类似，从495mg(1.5mmol)[3-异丙基-5-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和384mg(1.6mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.34(d,j＝6.9hz,6h)；1.52-1.59(m,4h)；2.19(s,3h)；2.60(t,j＝12.6hz,1h)；2.79-2.84(m,2h)；3.07(t,j＝12.7hz,1h)；3.29-3.32(m,2h)；3.47(s,3h)；3.86(d,j＝13.5hz,1h)；4.24-4.28(m,1h)；4.36(d,j＝12.9hz,1h)；4.66(d,j＝7.7hz,2h)；5.05-5.07(m,1h)；6.72-6.74(m,1h)；6.94-7.02(m,5h)；7.12(d,j＝7.3hz,1h)；7.56(s,1h)；8.47(s,1h)。
实施例655-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
65.1：[5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
与实施例13.3类似，从300mg(1mmol)(5-溴-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯(如实施例59.1所述制备)和367mg(2mmol)3-氯-4-甲氧基苯基硼酸开始，得到160mg(46％)[5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，为黄色固体形式。
65.2：5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例51.4类似，从150mg(0.4mmol)[5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和125mg(0.5mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.41(d,j＝6.9hz,6h)；1.57(d,j＝13.0hz,1h)；1.63-1.76(m,3h)；2.69(t,j＝12.5hz,1h)；2.91(s,2h)；3.16(t,j＝12.1hz,1h)；3.40(d,j＝6.6hz,2h)；3.89(s,3h)；3.96(d,j＝13.5hz,1h)；4.33(m,1h)；4.44(d,j＝12.9hz,1h)；4.76(s,2h)；5.14-5.16(m,1h)；6.80-6.82(m,1h)；7.04-7.06(m,3h)；7.19(d,j＝8.7hz,1h)；7.51(dd,j＝8.6,2.3hz,1h)；7.62(d,j＝2.2hz,1h)；7.89(s,1h)；8.54(s,1h)。
实施例66：5-(2-氟苄基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
66.1：[5-(2-氟苄基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
与实施例44.1类似，从100mg(0.3mmol)(5-溴-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯(如实施例59.1所述制备)和186mg(0.8mmol)2-氟-苄基频哪醇硼酸酯开始，得到35mg(33％)[5-(2-氟苄基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3，4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，为米色固体形式。
66.2：5-(2-氟苄基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例51.4类似，从35mg(0.1mmol)[5-(2-氟苄基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和32mg(0.1mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.35(d,j＝6.9hz,6h)；1.54-1.69(m,4h)；2.60-2.73(m,1h)；2.90(m,2h)；3.13(t,j＝12.6hz,1h)；3.33(m,2h)；3.59(m,2h)；3.91(d,j＝13.8hz,1h)；4.31(m,1h)；4.42(d,j＝12.9hz,1h)；4.68(s,2h)；5.05-5.08(m,1h)；6.80-6.83(m,1h)；7.02-7.05(m,3h)；7.15-7.17(m,2h)；7.29(m,2h)；7.36(s,1h)；8.53(s,1h)。
实施例67：5-(3,4-二氯苯基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂
67.1：[5-(3,4-二氯苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
与实施例13.3类似，从650mg(2mmol)(5-溴-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯(如实施例59.1所述制备)和691mg(3.6mmol)3,4-二氯-苯基硼酸开始，得到700mg(92％)[5-(3,4-二氯苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，为米色固体形式。
67.2：5-(3,4-二氯苯基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例51.4，由760mg(2mmol)[5-(3,4-二氯苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和627mg(2.6mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.42(d,j＝6.9hz,6h)；1.71-1.60(m,4h)；2.69(t,j＝12.5hz,1h)；2.89-2.92(m,2h)；3.24-3.11(m,1h)；3.96(d,j＝13.6hz,2h)；4.27-4.38(m,1h)；4.29-4.45(m,j＝12.9hz,1h)；4.78(s,2h)；5.14-5.15(m,1h)；6.80-6.81(m,1h)；7.04-7.05(m,3h)；7.59(dd,j＝8.5,2.1hz,1h)；7.68(d,j＝8.5hz,1h)；7.85(d,j＝2.1hz,1h)；8.54(s,1h)；8.05(s,1h)。
实施例685-(2,3-二甲基苯基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂
68.1：[5-(2,3-二甲基苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
与实施例44.1类似，从300mg(1mmol)(5-溴-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯(如实施例59.1所述制备)和236mg(1.6mmol)2,3-二甲基苯基硼酸开始，得到200mg(62％)[5-(2,3-二甲基苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-34-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，为无色油状物。
68.2：[5-(2,3-二甲基苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
与实施例16.8类似，从200mg(0.6mmol)[5-(2,3-二甲基苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，得到190mg(99％)[5-(2,3-二甲基苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，呈白色固体的形式。
68.3：5-(2,3-二甲基苯基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例51.4类似，从190mg(0.6mmol)[5-(2,3-二甲基苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和162mg(0.7mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.40(d,j＝6.8hz,6h),1.52-1.56(m,1h),1.64-1.76(m,3h),2.04(s,3h),2.27(s,3h),2.67(t,j＝12.5hz,1h),2.88(t,j＝4.4hz,2h),3.14(t,j＝12.5hz,1h),3.37(t,j＝4.6hz,2h),3.93(d,j＝13.3hz,1h),4.31-4.33(m,1h),4.43(d,j＝13.3hz,1h),4.71(d,j＝8.5hz,2h),5.09-5.13(m,1h),6.78-6.82(m,1h),6.95(d,j＝7.1hz,1h),7.01-7.05(m,3h),7.09(t,j＝7.5hz,1h),7.16(d,j＝7.4hz,1h),7.54(s,1h),8.53(s,1h)。
实施例69：5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
69.1：[5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
与实施例13.3类似，从300mg(1mmol)(5-溴-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯(如实施例59.1所述制备)和275mg(1.5mmol)2-氯-3-甲氧基苯基硼酸开始，得到115mg(33％)[5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，为棕色油状物。
69.2：5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例51.4类似，从105mg(0.3mmol)[5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和88mg(0.4mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.40(d,j＝6.9hz,6h)；1.53-1.56(m,1h)；1.65-1.70(m,3h)；2.60-2.75(m,1h)；2.90(m,2h)；3.10-3.20(m,1h)；3.38(m,2h)；3.89(s,3h)；3.90(m,1h)；4.20-4.40(m,1h)；4.40-4.50(m,1h)；4.73(d,j＝6.0hz,2h)；5.10(t,j＝6.9hz,1h)；6.80-6.82(m,1h)；6.91(dd,j＝7.6,1.4hz,1h)；7.04-7.06(m,3h)；7.17-7.18(m,1h)；7.34(t,j＝8.0hz,1h)；7.67(s,1h)；8.53(s,1h)。
实施例705-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
70.1：[5-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
类似于实施例44.1，从500mg(1.6mmol)(5-溴-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯(如实施例59.1所述制备)和458mg(2.5mmol)5-氯-2-甲氧基苯基硼酸开始，得到275mg(46％)[5-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，为棕色油状物。
70.2：[5-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸与实施例16.8类似，从270mg(0.7mmol)[5-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯开始，得到241mg(93％)[5-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，为白色固体形式的。
70.3：5-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例51.4类似，从230mg(0.7mmol)[5-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和192mg(0.8mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.40(d,j＝6.9hz,6h)；1.59-1.71(m,4h)；2.66(d,j＝12.7hz,1h)；2.90(s,2h)；3.13(d,j＝12.8hz,1h)；3.38(t,j＝4.7hz,2h)；3.75(s,3h)；3.94(d,j＝13.3hz,1h)；4.33(t,j＝9.9hz,1h)；4.43(d,j＝13.0hz,1h)；4.72(d,j＝5.1hz,2h)；5.09-5.10(m,1h)；6.80-6.81(m,1h)；7.05-7.06(m,4h)；7.25(d,j＝2.7hz,1h)；7.39(dd,j＝8.8,2.7hz,1h)；7.68(s,1h)；8.53(s,1h)。
实施例71：5-(2,3-二氟苄基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂
71.1：2-(2,3-二氟苄基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷
与实施例1.8类似，从2ml(16mmol)2,3-二氟苄基溴和4.8g(19mmol)双频哪醇硼烷开始，将2.5g(62％)2-(2,3-二氟苄基)-4，获得无色油状形式的4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷。
71.2：[5-(2,3-二氟苄基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
与实施例44.1类似，从300mg(1mmol)(5-溴-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯(如实施例59.1所述制备)和1g(4mmol)2-(2,3-二氟苄基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷开始，得到270mg(32％)[5-(2,3-二氟苄基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，为棕色油状物。
71.3：5-(2,3-二氟苄基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]3]二氮杂
与实施例51.4类似，从270mg(0.8mmol)[5-(2,3-二氟苄基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和235mg(1mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.35(d,j＝6.9hz,6h)；1.50-1.80(m,4h)；2.67(t,j＝12.5hz,1h)；2.90(m,2h)；3.13(t,j＝10.5hz,1h)；3.39(m,2h)；3.63(s,2h)；3.92(d,j＝13.6hz,1h)；4.31(m,1h)；4.42(d,j＝12.9hz,1h)；4.68(d,j＝2.9hz,2h)；5.05-5.06(m,1h)；6.80-6.82(m,1h)；7.03-7.05(m,3h)；7.12-7.14(m,2h)；7.28-7.31(m,1h)；7.42(s,1h)；8.54(s,1h)。
类似于实施例70，使用可商购或预先制备的合适的试剂，获得以下化合物：
化合物72：(5-(2-氯-3-氟苯基)-2,6-二氧代-3-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(400mhz,dmso):δ(ppm)1.56(d,j＝13.8hz,1h)；1.65-1.77(m,3h)；2.70(t,j＝12.5hz,1h)；2.90(t,j＝4.9hz,2h)；3.17(t,j＝12.6hz,1h)；3.38(s,2h)；3.93-3.96(m,1h)；4.33(t,j＝11.4hz,1h)；4.43(d,j＝12.9hz,1h)；4.85(s,2h)；4.94(s,2h)；6.79-6.83(m,1h)；7.04(t,j＝4.5hz,3h)；7.24-7.29(m,4h)；7.44-7.49(m,2h)；7.98(s,1h)；8.53(s,1h)。
化合物73：3-(5-(2-氯-3-氟苯基)-2,6-二氧代-3-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(400mhz,dmso):δ(ppm)1.55(d,j＝12.9hz,1h)；1.72(t,j＝21.2hz,3h)；2.50(m,2h)；2.69(t,j＝12.4hz,1h)；2.90(m,2h)；3.16(m,1h)；3.38(m,2h)；3.95(d,j＝13.6hz,1h)；4.09(t,j＝7.7hz,2h)；4.33(s,1h)；4.43(d,j＝12.8hz,1h)；4.78(s,2h)；6.81(dt,j＝7.8,4.2hz,1h)；7.04(t,j＝4.0hz,3h)；7.22(dd,j＝6.3,2.8hz,1h)；7.43-7.46(m,2h)；7.84(s,1h)；8.53(s,1h)。
实施例74：乙酸甲基3-(3-异丙基-2,4-二氧代-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂
74.1：(5-溴-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸
类似于实施例16.8，从1.9g(10mmol)(5-溴-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯(如实施例59.1所述制备)开始，得到1.8g(100％)(5-溴-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基-乙酸，其为白色固体形式。
74.2：5-溴-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例1.6类似，从1g(3mmol)(5-溴-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸和1g(4mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
74.3：3-(3-异丙基-2,4-二氧代-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例44.1类似，从300mg(0.6mmol)5-溴-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.43(d,j＝6.9hz,6h)；1.55-1.61(m,1h)；1.62-1.82(m,3h)；2.68(m,1h)；2.91(m,2h)；3.17(t,j＝12hz,1h)；3.41(m,2h)；3.89(s,3h)；4.03(d,j＝8hz；1h)；4.34(m,1h)；4.45(d,j＝12hz,1h)；4.80(s,2h)；5.15-5.18(m,1h)；6.81-6.83(m,1h)；7.04-7.06(m,3h)；7.52(t,j＝7.8hz,1h)；7.78(d,j＝7.5hz,1h)；7.89(d,j＝7.7hz,1h)；7.95(s,1h)；8.12(s,1h)；8.53(s,1h)。
实施例75：3-(3-异丙基-2,4-二氧代-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例44.1类似，从300mg(0.6mmol)5-溴-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.43(d,j＝6.9hz,6h)；1.55-1.61(m,1h)；1.62-1.82(m,3h)；2.68(m,1h)；2.91(m,2h)；3.17(t,j＝12hz,1h)；3.41(m,1h)；3.96(d,j＝12hz；1h)；4.03(s,1h)；4.34(m,1h)；4.45(d,j＝12hz,1h)；4.80(s,2h)；5.15-5.18(m,1h)；6.81-6.83(m,1h)；7.04-7.06(m,3h)；7.52(t,j＝7.8hz,1h)；7.78(d,j＝7.5hz,1h)；7.89(d,j＝7.7hz,1h)；7.95(s,1h)；8.12(s,1h)；8.53(s,1h)。
实施例76：5-(2-氯-3-甲基硫基-苯基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
76.1：1-溴-2-氯-3-甲基硫基-苯
将1.6ml(4mmol)2.5m正丁基锂的己烷溶液加入到冷却至-78℃的1g(3.7mmol)1,3-二溴-2-氯苯在20ml乙醚中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后滴加0.4ml(4mmol)二甲基二硫化物。将反应混合物在-78℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌30分钟。缓慢水解，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤一次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，然后用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将粗残余物在硅胶上进行色谱纯化，用纯庚烷洗脱。得到0.4g(43％)1-溴-2-氯-3-甲基硫基-苯，为无色油状物。
76.2：[5-(2-氯-3-甲基硫基-苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
将65mg(0.1mmol)1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯钯(ii)的二氯甲烷络合物加入预先用氮气除气的380mg(1.6mmol)1-溴-2-氯-3-甲基硫基-苯，447毫克(1.8毫摩尔)双频代卡波尔硼烷和471毫克(4.8毫摩尔)乙酸钾的15毫升二甲基甲酰胺溶液。将反应混合物在90℃下加热2小时。冷却后，将565mg(5.3mmol)碳酸钠，488mg(1.6mmol)(5-溴-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯(如实施例59.1所述制备)，加入65mg(0.1mmol)1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯钯(ii)的二氯甲烷络合物和1.5ml水。在90℃加热4小时后，将反应混合物水解，然后用乙酸乙酯稀释。产物用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将粗残余物在硅胶上色谱分离，用庚烷/乙酸乙酯70/30混合物洗脱。得到80mg(13％)[5-(2-氯-3-甲基硫基-苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，为无色油的形式。
76.3：[5-(2-氯-3-甲基硫基-苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
与实施例16.8类似，从80mg(0.2mmol)[5-(2-氯-3-甲基硫基-苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯开始，得到70mg(91％)[5-(2-氯-3-甲基硫基-苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，为黄色固体形式。
76.4：5-(2-氯-3-甲基硫基-苯基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
将64mg(0.3mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.40(d,j＝6.9hz,6h)；1.50-1.80(m,4h)；2.55(s,3h)；2.68(t,j＝12.4hz,1h)；2.90(m,2h)；3.15(t,j＝12.3hz,1h)；3.38(m,2h)；3.94(d,j＝13.5hz,1h)；4.33(m,1h)；4.44(d,j＝12.8hz,1h)；4.73(d,j＝5.4hz,2h)；5.08-5.11(m,1h)；6.79-6.83(m,1h)；7.02-7.05(m,3h)；7.11(dd,j＝7.5,1.6hz,1h)；7.31-7.33(m,1h)；7.40(t,j＝7.7hz,1h)；7.70(s,1h)；8.53(s,1h)。
实施例77：5-(2-氯-3-甲亚磺酰基-苯基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
将7.5mg(0.03mmol)3-氯过氧苯甲酸在0.2ml二氯甲烷中的溶液加入到20mg(0.03mmol)5-(2-氯-3-甲基硫基-苯基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.41(d,j＝6.9hz,6h)；1.53-1.76(m,4h)；2.66-2.72(m,1h)；2.83(s,3h)；2.90(m,2h)；3.15(t,j＝11.9hz,1h)；3.38(m,2h)；3.94(d,j＝13.6hz,1h)；4.33(m,1h)；4.43(d,j＝12.9hz,1h)；4.75(m,2h)；5.07-5.14(m,1h)；6.79-6.83(m,1h)；7.02-7.05(m,3h)；7.56(dd,j＝7.5,1.7hz,1h)；7.71(t,j＝7.7hz,1h)；7.80(s,1h)；7.87(dd,j＝7.8,1.6hz,1h)；8.53(s,1h)。
实施例78：5-(2-氯-3-甲磺酰基-苯基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
将含有2mg(2μmol)钼酸铵四水合物在76μl(0.7mmol)过氧化氢中的溶液加入到22mg(40μmol)5-(2-氯-3-甲基硫基-苯基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.42(d,j＝6.9hz,6h)；1.51-1.74(m,4h)；2.69(t,j＝12.4hz,1h)；2.89-2.91(m,2h)；3.15(t,j＝12.3hz,1h)；3.37-3.39(m,2h)；3.42(s,3h)；3.94(d,j＝13.6hz,1h)；4.30-4.35(m,1h)；4.44(d,j＝12.9hz,1h)；4.71-4.81(m,2h)；5.08-5.15(m,1h)；6.79-6.83(m,1h)；7.02-7.05(m,3h)；7.65-7.74(m,2h)；7.81(s,1h)；8.11(dd,j＝7.7,1.9hz,1h)；8.53(s,1h)。
实施例79：乙酸甲基2-(3-异丙基-2,4-二氧代-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂
与实施例44.1类似，从400mg(0.8mmol)5-溴-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.39(d,j＝6.9hz,6h)；1.62-1.51(m,1h)；1.80-1.63(m,3h)；2.70(t,j＝12.1hz,1h)；2.90(m,2h)；3.16(t,j＝12.6hz,1h)；3.39(m,2h)；3.68(s,3h)；3.96(d,j＝13.5hz,1h)；4.34(m,1h)；4.46(d,j＝12.9hz,1h)；4.77(s,2h)；5.11-5.04(m,1h)；6.83-6.79(m,1h)；7.05(t,j＝3.6hz,3h)；7.32-7.30(m,1h)；7.49(td,j＝7.6,1.3hz,1h)；7.63(td,j＝7.6,1.5hz,1h)；7.74(s,1h)；7.80(dd,j＝7.7,1.4hz,1h)；8.54(s,1h)。
实施例80：2-(3-异丙基-2,4-二氧代-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
将371mg(1.2mmol)氢氧化钡八水合物加入到45mg(78μmol)2-(3-异丙基-2,4-二氧代-1-{2-氧代-2-[4-(2氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):0.67(d,j＝6.9hz,6h),0.86-1.20(m,4h),1.96(t,j＝13.0hz,1h),2.14-2.23(m,2h),2.41-2.44(m,1h),2.63-2.79(m,3h),3.25(d,j＝13.7hz,1h),3.54-3.69(m,1h),3.79-3.96(m,2h),4.32-4.45(m,1h),6.00-6.16(m,2h),6.26(d,j＝7.7hz,2h),6.53(d,j＝7.5hz,1h),6.59-6.70(m,2h),6.74(t,j＝7.4hz,1h),7.12(d,j＝7.8hz,1h)。
实施例81：5-(3,4-二氟苄基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂
81.1：5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-1h-嘧啶-2,4-二酮
将2.6g(20mmol)叔丁基-二甲基氯硅烷加入到2g(10mmol)5-羟甲基-1h-嘧啶-2,4-二酮和2.4g(40mmol)咪唑的20ml二甲基甲酰胺。将反应混合物在60℃下加热1.5小时。将其水解，然后用乙酸乙酯稀释。有机相用水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将得到的白色糊状物溶解在10ml甲醇和100ml乙醚中。将悬浮液过滤，得到2.8g(78％)白色固体形式的5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-1h-嘧啶-2,4-二酮。
81.2：[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
与实施例13.1类似，从2.8g(11mmol)5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-1h-嘧啶-2,4-二酮和1ml(11mmol)溴乙酸甲酯开始，得到3.5g(96％)[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯的白色固体形式。
81.3：[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
与实施例1.7类似，从3.5g(11mmol)[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯和2ml(21mmol)2-溴丙烷，在用庚烷/乙酸乙酯80/20混合物洗脱的硅胶快速色谱纯化后，得到2.7g(68％)[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，为无色油状物。
81.4：(5-羟甲基-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯
将6.1ml(6mmol)1m四丁基氟化铵溶液加入到1.5g(4mmol)[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3，4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯的15ml四氢呋喃溶液中，冷却至0℃。将反应混合物在室温下搅拌45分钟。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液水解，然后用乙酸乙酯稀释。有机相用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将粗残余物在硅胶上色谱分离，用二氯甲烷/甲醇/98/2混合物洗脱。得到0.75g(72％)无色油形式的(5-羟甲基-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯。
81.5：(5-溴甲基-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯
将0.2ml(2.5mmol)三溴化磷在4ml二氯甲烷中的溶液加入到0.6g(2.3mmol)(5-羟甲基-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯的12ml二氯甲烷溶液中，冷却至0℃。将混合物在0℃下搅拌30分钟。回到室温后，混合物用水然后用饱和碳酸氢钠水溶液水解。产物用二氯甲烷萃取。有机相用水洗涤一次，然后用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇99/1混合物洗脱。获得白色固体形式的0.41g(29％)(5-溴甲基-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯。
81.6：[5-(3,4-二氟苄基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
与实施例34类似，从210mg(0.7mmol)(5-溴甲基-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯和156mg(1mmol)3,4-二氟苯基硼酸开始，得到45mg(20％)[5-(3,4-二氟苄基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，为黄色油状物。
81.7：5-(3,4-二氟苄基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例13.4，从45mg(0.1mmol)[5-(3,4-二氟苄基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和39mg(0.2mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.35(d,j＝6.9hz,6h)；1.56-1.68(m,4h)；2.67(t,j＝12.6hz,1h)；2.90(m,2h)；3.09-3.15(m,1h)；3.36-3.41(m,2h)；3.56(s,2h)；3.92(d,j＝13.5hz,1h)；4.31(m,1h)；4.43(d,j＝13.0hz,1h)；4.67(d,j＝3.5hz,2h)；5.05-5.06(m,1h)；6.80-6.81(m,1h)；7.04-7.05(m,4h)；7.32-7.33(m,2h)；7.44(s,1h)；8.54(s,1h)。
实施例82：5-(3,5-二氟苄基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂
82.1：[5-(3,5-二氟苄基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
与实施例34类似，从200mg(0.6mmol)(5-溴甲基-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯(如实施例81.5所述制备)和158mg(1mmol)3,5-二氟苯基硼酸开始，在加入0.9ml(0.9mmol)1m氢氧化锂水溶液后，得到60mg(28％)[5-5-二氟苄基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，为白色固体形式。
82.2：5-(3,5-二氟苄基)-3-异丙基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例13.4类似，从60mg(0.2mmol)[5-(3,5-二氟苄基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和52mg(0.2mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.35(d,j＝6.9hz,6h)；1.50-1.80(m,4h)；2.68(m,1h)；2.90(m,2h)；3.14(m,1h)；3.39(m,2h)；3.59(s,2h)；3.93(d,j＝13.6hz,1h)；4.32(m,1h)；4.43(d,j＝12.9hz,1h)；4.68(d,j＝3.4hz,2h)；5.05-5.06(m,1h)；6.80-6.81(m,1h)；6.96-6.99(m,2h)；7.04-7.06(m,4h)；7.49(s,1h)；8.54(s,1h)。
实施例83：5-(2,3-二氯苯基)-3-异丁基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂
83.1：(5-溴-3-异丁基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯
类似于实施例1.7，由2-(8mmol)(5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯(按实施例13.1所述制备)和1.2ml(11mmol)1-溴-2-甲基丙烷开始，在50℃下加热混合物4小时后，得到1.8g(74％)(5-溴-3-异丁基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯，为白色固体形式。
83.2：[5-(2,3-二氯苯基)-3-异丁基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
与实施例44.1类似，从400mg(1.3mmol)(5-溴-3-异丁基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯和717mg(3.8mmol)2,3-二氯苯基硼酸开始，并通过硅胶色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯80/20混合物洗脱，得到260mg(54％)[5-(2,3-二氯苯基)-3-异丁基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-甲酸乙酯，为淡黄色固体形式。
83.3：[5-(2,3-二氯苯基)-3-异丁基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
与实施例16.8类似，从260mg(0.7mmol)[5-(2,3-二氯苯基)-3-异丁基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯开始，得到250mg(100％)[5-(2,3-二氯苯基)-3-异丁基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，呈米色固体的形式。
83.4：5-(2,3-二氯苯基)-3-异丁基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例13.4类似，从250mg(0.7mmol)[5-(2,3-二氯苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和192mg(0.7mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):0.86(d,j＝6.7hz,6h),1.48-1.60(m,1h),1.62-1.80(m,3h),2.03(m,1h),2.67(t,j＝12hz,1h),2.89(t,j＝4.5hz,2h),3.14(t,j＝12hz,1h),3.36(t,j＝4.5hz,2h),3.71(d,j＝7.3hz,2h),3.92(d,j＝13hz,1h),4.28-4.38(m,1h),4.42(d,j＝13hz,1h),4.76(d,j＝2.2hz,2h),6.75-6.82(m,1h),7.01-7.04(m,3h),7.32(dd,j＝1.5-7.6hz,1h),7.42(t,j＝7.8hz,1h),7.68(dd,j＝1.48hz,1h),7.81(s,1h),8.53(s,1h)。
实施例84：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-异丁基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
84.1：[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-异丁基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
类似于实施例13.3，从300mg(0.9mmol)(5-溴-3-异丁基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯(如实施例83.1所述制备)和246mg(1.4mmol)2-氯-3-氟苯基硼酸开始，得到215mg(64％)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-异丁基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，为黄色油状物。
84.2：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-异丁基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例13.4，从215mg(0.6mmol)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和164mg(0.7mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):0.87(d,j＝6.7hz,6h),1.48-1.60(m,1h),1.62-1.80(m,3h),2.04(m,1h),2.68(t,j＝11hz,1h),2.89(t,j＝4.3hz,2h),3.15(t,j＝11hz,1h),3.37(t,j＝4.3hz,2h),3.72(d,j＝7.3hz,2h),3.94(d,j＝13.4hz,1h),4.32(m,1h),4.42(d,j＝13.1hz,1h),4.77(d,j＝2.2hz,2h),6.78-6.82(m,1h),7.02-7.05(m,3h),7.20-7.22(m,1h),7.43-7.47(m,2h),7.83(s,1h),8.54(s,1h)。
实施例85：5-(2,3-二甲基苯基)-3-异丁基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂
85.1：[5-(2,3-二甲基苯基)-3-异丁基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
与实施例44.1类似，从300mg(0.9mmol)(5-溴-3-异丁基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯(如实施例83.1所述制备)和211mg(1.4mmol)2,3-二甲基苯基硼酸开始，得到255mg(79％)[5-(2,3-二甲基苯基)-3-异丁基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，为黄色油状物。
85.2：[5-(2,3-二甲基苯基)-3-异丁基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
与实施例16.8类似，从255mg(0.7mmol)[5-(2,3-二甲基苯基)-3-异丁基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯开始，得到230mg(94％)[5-(2,3-二甲基苯基)-3-异丁基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸呈白色固体的形式。
85.3：5-(2,3-二甲基苯基)-3-异丁基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例13.4，由230mg(0.7mmol)[5-(2,3-二甲基苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和188mg(0.8mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):0.86(d,j＝6.7hz,6h),1.48-1.60(m,1h),1.62-1.80(m,3h),2.03(s,3h),2.06(m,1h),2.27(s,3h),2.67(t,j＝11hz,1h),2.89(t,j＝4.5hz,2h),3.15(t,j＝11hz,1h),3.37(t,j＝4.4hz,2h),3.72(d,j＝7.2hz,2h),3.95(d,j＝13hz,1h),4.28-4.38(m,1h),3.95(d,j＝13hz,1h),4.75(d,j＝5.2hz,2h),6.80-6.82(m,1h),6.96(d,j＝7.1hz,1h),7.02(s,1h),7.04(d,j＝3.7hz,2h),7.10(t,j＝7.5hz,1h),7.17(d,j＝7.4hz,1h),7.60(s,1h),8.54(s,1h)。
实施例865-(3-氟-2-甲基苯基)-3-异丁基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
86.1：[5-(3-氟-2-甲基苯基)-3-异丁基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
与实施例44.1类似，从500mg(1.6mmol)(5-溴-3-异丁基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯(如实施例83.1所述制备)和386mg(2.5mmol)3-氟-2-甲基苯基硼酸开始，并通过硅胶色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯80/20混合物洗脱，得到620mg(100％)[5-(3-氟-2-甲基苯基)-3-异丁基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，为黄色油状物。
86.2：[5-(3-氟-2-甲基苯基)-3-异丁基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
类似于实施例16.8，从545mg(1.6mmol)[5-(3-氟-2-甲基苯基)-3-异丁基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，440mg(84％)[5-(3-氟-2-甲基苯基)-3-异丁基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，为米色固体形式。
86.3：5-(3-氟-2-甲基苯基)-3-异丁基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例13.4，由440mg(1.3mmol)[5-(3-氟-2-甲基苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和355mg(1.5mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):0.87(d,j＝6.7hz,6h)；1.52-1.73(m,4h)；2.01-2.07(m,4h)；2.68(t,j＝12.6hz,1h)；2.86-2.91(m,2h)；3.15(t,j＝12.4hz,1h)；3.34-3.39(m,2h)；3.73(d,j＝7.3hz,2h)；3.94(d,j＝13.7hz,1h)；4.28-4.35(m,1h)；4.43(d,j＝12.9hz,1h)；4.77(d,j＝3.2hz,2h)；6.79-6.80(m,1h)；7.00-7.05(m,4h)；7.16-7.27(m,2h)；7.72(s,1h)；8.54(s,1h)。
实施例87：[2-(5-(2,3-二甲基苯基)-2,6-二氧代-3-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
87.1：[5-溴-3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯类似于实施例1.7，由0.5g(2mmol)(5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯(按实施例13.1所述制备)和511mg(2mmol)n-(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯开始，在50℃下加热混合物3小时后，得到0.63mg(82％)[5-溴-3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，为无色油状物。
87.2：[3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-5-(2,3-二甲基苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
类似于实施例44.1，由632mg(1.6mmol)[5-溴-3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯和350mg(2.3mmol)2,3-二甲基苯基硼酸，380mg(59％)[3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-5-(2,3-二甲基苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，为米色固体形式。
87.3：[2-(5-(2,3-二甲基苯基)-2,6-二氧代-3-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例13.4，从380mg(0.9mmol)[3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-5-(2,3-二甲基苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和246mg(1mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.36(s,9h)；1.55-1.67(m,4h)；2.07(s,3h)；2.27(s,3h)；2.68(t,j＝12.5hz,1h)；2.89(m,2h)；3.11-3.19(m,3h)；3.35-3.40(m,2h)；3.94(m,3h)；4.30(m,1h)；4.43(d,j＝12.9hz,1h)；4.74(s,2h)；6.80-6.83(m,2h)；6.95(d,j＝7.5hz,1h)；7.02-7.04(m,3h)；7.10(t,j＝7.5hz,1h)；7.17(d,j＝7.6hz,1h)；7.57(s,1h)；8.53(s,1h)。
实施例88：3-(2-氨基乙基)-5-(2,3-二甲基苯基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
将2ml(5mmol)2.5m盐酸的乙醇溶液加入到100mg(0.2mmol)[2-(5-(2,3-二甲基苯基)-2,6-二氧代-3-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.55-1.80(m,6h)；2.05(s,3h)；2.27(s,3h)；2.64-2.71(m,3h)；2.89(m,2h)；3.14(t,j＝12.5hz,1h)；3.37(m,2h)；3.87(t,j＝7.0hz,2h)；3.94(d,j＝13.5hz,1h)；4.32(m,1h)；4.43(d,j＝13.0hz,1h)；4.75(d,j＝6.1hz,2h)；6.79-6.81(m,1h)；6.95-7.04(m,4h)；7.08-7.18(m,2h)；7.58(s,1h)；8.54(s,1h)。
实施例89：3-(2-氨基乙基)-5-(2,3-二氯苯基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
89.1：[3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-5-(2,3-二氯苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
与实施例44.1类似，从700mg(1.7mmol)[5-溴-3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯(如实施例87.1所述制备)和526mg(2.8mmol)2,3-二氯苯基硼酸开始，得到210mg(27％)[3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-5-(2,3-二氯苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，为橙色油状物。
89.2：[2-(5-(2,3-二氯苯基)-2,6-二氧代-3-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例13.4，从210mg(0.5mmol)[3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-5-(2,3-二氯苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和112mg(0.5mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
89.3：3-(2-氨基乙基)-5-(2,3-二氯苯基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例88类似，从190mg(0.3mmol)[2-(5-(2,3-二氯苯基)-2,6-二氧代-3-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.48-1.85(m,4h)；2.65-2.73(m,3h)；2.89(m,2h)；3.11-3.16(m,1h)；3.35-3.50(m,2h)；3.89-3.93(m,3h)；4.32(m,1h)；4.42(d,j＝12.7hz,1h)；4.79(s,2h)；6.79-6.81(m,1h)；7.02-7.04(m,3h)；7.34(dd,j＝7.6,1.6hz,1h)；7.43(t,j＝7.9hz,1h)；7.69(dd,j＝8.0,1.6hz,1h)；7.85(s,1h)；8.55(s,1h)。
实施例5-(2,3-二氯苯基)-3-(2-甲基氨基乙基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
90.1：[3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-5-(2,3-二氯苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
与实施例44.1类似，从700mg(1.7mmol)[5-溴-3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯(如实施例87.1所述制备)和526mg(2.8mmol)2,3-二氯苯基硼酸开始，得到130mg(16％)[3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-5-(2,3-二氯苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，为米色固体形式。
90.2：[3-[2-(叔丁氧基羰基-甲基氨基)-乙基]-5-(2,3-二氯苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]醋酸
与实施例13.2类似，从130mg(0.3mmol)[3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-5-(2,3-二氯苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯和26μl(0.4mmol)碘甲烷开始，得到100mg(77％)[3-[2-(叔丁氧基羰基-甲基氨基)-乙基]-5-(2,3-二氯苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，为淡黄色固体形式。
90.3：[2-(5-(2,3-二氯苯基)-2,6-二氧代-3-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例13.4，从100mg(0.2mmol)[3-[2-(叔丁氧基羰基-甲基氨基)-乙基]-5-(2,3-二氯苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和52mg(0.2mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
90.4：5-(2,3-二氯苯基)-3-(2-甲基氨基乙基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例88，由95mg(0.1mmol)[2-(5-(2,3-二氯苯基)-2,6-二氧代-3-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.45-1.69(m,4h)；2.29(s,3h)；2.65-2.71(m,3h)；2.90(m,2h)；3.14-3.20(m,1h)；3.38(m,2h)；3.95(t,j＝7.0hz,2h)；4.33(m,1h)；4.43(d,j＝12.9hz,1h)；4.77(d,j＝2.9hz,2h)；6.80-6.81(m,1h)；7.03-7.05(m,3h)；7.34(dd,j＝7.7,1.6hz,1h)；7.43(t,j＝7.9hz,1h)；7.69(dd,j＝8.0,1.6hz,1h)；7.81(s,1h)；8.53(s,1h)。
实施例91：3-((r)-2,3-二羟丙基)-5-(2,3-二甲基苯基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
91.1：[5-溴-3-((r)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基甲基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基-吡啶-3-基]-乙酸
将0.8g(5.7mmol)碳酸钾和0.6ml(4.6mmol)(s)-(-)-4-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环加入到1g(3.8毫摩尔)的(5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯(按实施例13.1所述制备)，在25毫升二甲基甲酰胺中。将反应混合物在70℃下加热2.5小时。加入1.5g(4mmol)四丁基碘化铵，以及0.5ml(4mmol)(s)-(-)-4-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环。在130℃下加热20小时后，将反应混合物水解，然后用乙酸乙酯稀释。用1n盐酸水溶液将水相调节至ph＝5。产物用乙酸乙酯萃取。有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将粗残余物在硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷/甲醇97/3混合物洗脱。得到115mg(8％)[5-溴-3-((r)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基甲基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，为橙色油状物。
91.2：5-溴-3-((r)-2,3-二羟基丙基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例13.4，由115mg(0.3mmol)[5-溴-3-((r)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基甲基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和82mg(0.3mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]3]二氮杂
91.3：3-((r)-2,3-二羟丙基)-5-(2,3-二甲基苯基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例44.1类似，从16mg(30μmol)5-溴-3-((r)-2,3-二羟丙基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1，2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
hplc分析(kinetexc18柱，150×2.1mm，1.7μm，洗脱液：水/乙腈与0.1％甲酸，30分钟运行)：tr＝9.37min。
实施例92：3-(3,4-二羟基丁基)-5-(2,3-二甲基苯基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
92.1：[5-溴-3-((s)-2-环氧乙烷基-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
与实施例83.1类似，从1g(3.8mmol)(5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯(如实施例13.1所述制备)和将0.6g(3.8mmol)(s)-2-(2-溴乙基)-环氧乙烷开始，得到0.8g(66％)[5-溴-3-((s)-2-环氧乙烷基-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，为白色固体形式。
92.2：[3-(3,4-二羟基丁基)-5-(2,3-二甲基苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
与实施例13.3类似，从400mg(1.2mmol)[5-溴-3-((s)-2-环氧乙烷基-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯和270mg(1.8mmol)2,3-二甲基苯基硼酸开始，得到280mg(64％)[3-(3,4-二羟基丁基)-5-(2,3-二甲基苯基)-2，4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，为粉红色固体形式。
92.3：3-(3,4-二羟基丁基)-5-(2,3-二甲基苯基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例13.4，由280mg(0.8mmol)[3-(3,4-二羟基丁基)-5-(2,3-二甲基苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和227mg(0.9mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.49-1.80(m,6h)；2.04(s,3h)；2.27(s,3h)；2.68(t,j＝12.4hz,1h)；2.89(m,2h)；3.14(t,j＝12.4hz,1h)；3.22-3.24(m,1h)；3.30-3.32(m,1h)；3.35-3.39(m,2h)；3.45-3.48(m,1h)；3.83-3.88(m,1h)；3.94(d,j＝13.7hz,1h)；4.05-4.08(m,1h)；4.28-4.36(m,1h)；4.43(d,j＝12.9hz,1h)；4.53-4.54(m,2h)；4.75(d,j＝3.5hz,2h)；6.79-6.80(m,1h)；6.96(d,j＝7.5hz,1h)；7.03-7.05(m,3h)；7.10(t,j＝7.5hz,1h)；7.17(d,j＝7.5hz,1h)；7.59(s,1h)；8.55(s,1h)。
实施例93：5-(2,3-二甲基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
93.1：[5-溴-3-(2-甲氧基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
类似于实施例83.1，由1g(3.8mmol)(5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯(如实施例13.1所述制备)开始，和0.8g(5.7mmol)2-溴乙基甲基醚开始，得到0.8g(62％)[5-溴-3-(2-甲氧基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-4-基]吡啶-1-基]-乙酸甲酯，为白色固体形式。
93.2：[5-(2,3-二甲基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
与实施例13.3类似，从400mg(1.3mmol)[5-溴-3-(2-甲氧基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯和280mg(1.9mmol)2,3-二甲基苯基硼酸开始，得到410mg(99％)[5-(2,3-二甲基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，为橙色油状物。
93.3：5-(2,3-二甲基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例13.4类似，从410mg(1.2mmol)[5-(2,3-二甲基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和363mg(1.5mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.50-1.80(m,4h)；2.05(s,3h)；2.28(s,3h)；2.68(t,j＝12.6hz,1h)；2.86-2.91(m,2h)；3.15(t,j＝12.5hz,1h)；3.26(s,3h)；3.36-3.39(m,2h)；3.52(t,j＝6.1hz,2h)；3.94(d,j＝13.6hz,1h)；4.07(t,j＝6.1hz,2h)；4.33(m,1h)；4.43(d,j＝12.9hz,1h)；4.76(d,j＝4.9hz,2h)；6.80-6.81(m,1h)；6.97(d,j＝7.5hz,1h)；7.04-7.06(m,3h)；7.11(t,j＝7.5hz,1h)；7.18(d,j＝7.5hz,1h)；7.60(s,1h)；8.53(s,1h)。
实施例94：5-(3,5-二氯苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
94.1：[5-(3,5-二氯苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
类似于实施例13.3，从430mg(1.3mmol)[5-溴-3-(2-甲氧基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯(如实施例93.1所述制备)和383mg(2mmol)3,5-二氯苯基硼酸开始，得到580mg(100％)[5-(3,5-二氯苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，为米色固体形式。
94.2：5-(3,5-二氯苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例13.4，从500mg(1.3mmol)[5-(3,5-二氯苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和394mg(1.6mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.56-1.65(m,4h)；2.67-2.71(m,1h)；2.87-2.92(m,2h)；3.13-3.20(m,1h)；3.25(s,3h)；3.36-3.39(m,2h)；3.52(t,j＝6.0hz,2h)；3.95(d,j＝12.9hz,1h)；4.08(t,j＝6.1hz,2h)；4.28-4.40(m,1h)；4.42(d,j＝12.9hz,1h)；4.81(s,2h)；6.79-6.80(m,1h)；7.03-7.05(m,3h)；7.57(s,1h)；7.69(d,j＝1.9hz,2h)；8.17(s,1h)；8.55(s,1h)。
实施例95：5-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
95.1：[5-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
与实施例13.3类似，从300mg(0.9mmol)[5-溴-3-(2-甲氧基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯(如实施例93.1所述制备)和261mg(1.4mmol)3-氯-2-甲氧基苯基硼酸开始，得到340mg(98％)[5-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，为棕色油状物。
95.2：5-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例13.4，从340mg(0.9mmol)[5-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和271mg(1.1mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.61-1.69(m,4h)；2.68(t,j＝12.6hz,1h)；2.90(m,2h)；3.15(t,j＝12.6hz,1h)；3.26(s,3h)；3.36-3.39(m,2h)；3.53(t,j＝6.1hz,2h)；3.67(s,3h)；3.95(d,j＝13.6hz,1h)；4.08(t,j＝6.1hz,2h)；4.29-4.36(m,1h)；4.43(d,j＝12.9hz,1h)；4.79(s,2h)；6.80-6.81(m,1h)；7.03-7.05(m,3h)；7.19(t,j＝7.8hz,1h)；7.27(dd,j＝7.7,1.7hz,1h)；7.50(dd,j＝7.9,1.7hz,1h)；7.78(s,1h)；8.53(s,1h)。
实施例96：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
96.1：[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸与实施例13.3类似，从300mg(0.9mmol)[5-溴-3-(2-甲氧基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯(如实施例93.1所述制备)和244mg(1.4mmol)2-氯-3-氟苯基硼酸开始，得到300mg(90％)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，为棕色油状物。
96.2：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例13.4，从300mg(0.8mmol)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和248mg(1mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.59-1.71(m,4h)；2.69(t,j＝12.6hz,1h)；2.90(m,2h)；3.15(t,j＝12.3hz,1h)；3.26(s,3h)；3.36-3.39(m,2h)；3.53(t,j＝6.0hz,2h)；3.95(d,j＝13.6hz,1h)；4.07(t,j＝6.1hz,2h)；4.26-4.37(m,1h)；4.43(d,j＝13.0hz,1h)；4.78(d,j＝2.7hz,2h)；6.80-6.81(m,1h)；7.03-7.05(m,3h)；7.21-7.22(m,1h)；7.45-7.46(m,2h)；7.84(s,1h)；8.54(s,1h)。
实施例97：5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
97.1：[5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
与实施例13.3类似，从200mg(0.6mmol)[5-溴-3-(2-甲氧基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯(如实施例93.1所述制备)和232mg(1.3mmol)2-氯-3-甲氧基苯基硼酸开始，得到158mg(69％)[5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，其为黄色油形式。
97.2：5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例13.4类似，从150mg(0.4mmol)[5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和120mg(0.5mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.55(m,1h)；1.71(m,3h)；2.68-2.70(m,1h)；2.90(m,2h)；3.13-3.17(m,1h)；3.26(s,3h)；3.38(m,2h)；3.51(t,j＝6.1hz,2h)；3.89(s,3h)；3.94(d,j＝14.0hz,1h)；4.06(t,j＝6.1hz,2h)；4.31-4.33(m,1h)；4.43(d,j＝12.8hz,1h)；4.76-4.78(m,2h)；6.80-6.81(m,1h)；6.92(dd,j＝7.6,1.4hz,1h)；7.04-7.06(m,3h)；7.19(dd,j＝8.4,1.4hz,1h)；7.35(t,j＝8.0hz,1h)；7.73(s,1h)；8.54(s,1h)。
实施例98：5-(2,3-二甲基苯基)-3-(2-羟乙基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
98.1：[3-(2-苄氧基-乙基)-5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
类似于实施例83.1，由1g(3.8mmol)(5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯(如实施例13.1所述制备)开始，和0.7ml(4.2mmol)苄基-2-溴乙基醚开始，得到0.9g(60％)[3-(2-苄氧基-乙基)-5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，为米色固体形式。
98.2：[3-(2-苄氧基-乙基)-5-(2,3-二甲基苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
与实施例13.3类似，从400mg(1mmol)[3-(2-苄氧基-乙基)-5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯和242mg(1.6mmol)2,3-二甲基苯基硼酸开始，得到410mg(100％)[3-(2-苄氧基-乙基)-5-(2,3-二甲基苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，为橙色油状物。
98.3：3-(2-苄氧基-乙基)-5-(2,3-二甲基苯基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例13.4，由410mg(1mmol)[3-(2-苄氧基-乙基)-5-(2,3-二甲基苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和296mg(1.2mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
98.4：5-(2,3-二甲基苯基)-3-(2-羟乙基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例1.5，由320mg(0.5mmol)3-(2-苄氧基-乙基)-5-(2,3-二甲基苯基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.58-1.70(m,4h)；2.05(s,3h)；2.28(s,3h)；2.68(t,j＝12.5hz,1h)；2.89(m,2h)；3.15(t,j＝12.3hz,1h)；3.36-3.39(m,2h)；3.53(q,j＝6.4hz,2h)；3.94-3.97(m,3h)；4.33-4.34(m,1h)；4.43(d,j＝12.9hz,1h)；4.70-4.85(m,3h)；6.80-6.81(m,1h)；6.97(d,j＝7.5hz,1h)；7.04-7.06(m,3h)；7.11(t,j＝7.5hz,1h)；7.18(d,j＝7.5hz,1h)；7.59(s,1h)；8.53(s,1h)。
实施例99：3-(2-二甲基氨基乙基)-5-(2,3-二甲基苯基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
99.1：[5-溴-3-(2-二甲基氨基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
类似于实施例83.1，由1g(3.8mmol)(5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯(如实施例13.1所述制备)，0.7g(4.6mmol)2-二甲氨基乙基氯盐酸盐和0.6ml(4.6mmol)三乙胺开始，得到0.7g(55％)[5-溴-3-(2-二甲基氨基乙基)-2,4-二氧代-34-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，为白色固体形式。
99.2：3-(2-二甲基氨基乙基)-5-(2,3-二甲基苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
与实施例13.3类似，从400mg(1.2mmol)[5-溴-3-(2-二甲基氨基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯和269mg(1.8mmol)2,3-二甲基苯基硼酸开始，得到60mg(15％)3-(2-二甲基氨基乙基)-5-(2,3-二甲基苯基)-2,4-二氧代-3,4-2,3-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，为白色固体形式。
99.3：3-(2-二甲基氨基乙基)-5-(2,3-二甲基苯基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例13.4类似，从60mg(0.2mmol)3-(2-二甲基氨基乙基)-5-(2,3-二甲基苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-酮吡啶-3-基]-乙酸和51mg(0.2mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.55-1.68(m,4h)；2.05(s,3h)；2.23(s,6h)；2.28(s,3h)；2.49-2.51(m,2h)；2.68(m,1h)；2.89(m,2h)；3.15(t,j＝9.7hz,1h)；3.38(m,2h)；3.96-4.00(m,3h)；4.33(m,1h)；4.43(d,j＝12.9hz,1h)；4.76(d,j＝4.2hz,2h)；6.81(m,1h)；6.97(d,j＝7.5hz,1h)；7.04-7.06(m,3h)；7.11(t,j＝7.5hz,1h)；7.18(d,j＝7.5hz,1h)；7.60(s,1h)；8.53(s,1h)。
实施例100：5-(2,3-二甲基苯基)-3-(2-甲氧基甲氧基乙基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
100.1：[5-溴-3-(2-甲氧基甲氧基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
类似于实施例83.1，由1g(3.8mmol)(5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯(如实施例13.1所述制备)和0.5ml(4.6mmol)1-溴-2-甲氧基甲氧基乙烷开始，得到0.6g(43％)[5-溴-3-(2-甲氧基甲氧基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，为白色固体形式。
100.2：[5-(2,3-二甲基苯基)-3-(2-甲氧基甲氧基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
与实施例13.3类似，从300mg(0.9mmol)[5-溴-3-(2-甲氧基甲氧基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯和205mg(1.4mmol)2,3-二甲基苯基硼酸开始，得到250mg(81％)[5-(2,3-二甲基苯基)-3-(2-甲氧基甲氧基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，为棕色油状物。
100.3：5-(2,3-二甲基苯基)-3-(2-甲氧基甲氧基乙基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例13.4类似，从250mg(0.7mmol)[5-(2,3-二甲基苯基)-3-(2-甲氧基甲氧基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和203mg(0.8mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.50-1.80(m,4h)；2.05(s,3h)；2.28(s,3h)；2.68(m,1h)；2.89(m,2h)；3.16(m,1h)；3.23(s,3h)；3.38(m,2h)；3.65(t,j＝6.1hz,2h)；4.95(d,j＝12.9hz,1h)；4.10(t,j＝6.2hz,2h)；4.33(m,1h)；4.43(d,j＝12.9hz,1h)；4.54(s,2h)；4.76(d,j＝3.8hz,2h)；6.80-6.81(m,1h)；6.96(d,j＝7.5hz,1h)；7.03-7.05(m,3h)；7.11(t,j＝7.5hz,1h)；7.18(d,j＝7.5hz,1h)；7.61(s,1h)；8.53(s,1h)。
实施例101：n-[2-(5-(2,3-二甲基苯基)-2,6-二氧代-3-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
101.1：[3-(2-乙酰氨基乙基)-5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
类似于实施例83.1，由1g(3.8mmol)(5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯(如实施例13.1所述制备)开始，和0.4ml(3.8mmol)n-(2-氯-乙基)-乙酰胺开始，得到170mg(13％)[3-(2-乙酰氨基乙基)-5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，为淡黄色固体形式。
101.2：[3-(2-乙酰氨基乙基)-5-(2,3-二甲基苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
与实施例44.1类似，从170mg(0.5mmol)[3-(2-乙酰氨基乙基)-5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯和117mg(0.8mmol)2,3-二甲基苯基硼酸开始，得到35mg(20％)[3-(2-乙酰氨基乙基)-5-(2,3-二甲基苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，为粉红色固体形式。
101.3：n-[2-(5-(2,3-二甲基苯基)-2,6-二氧代-3-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例13.4，从35mg(0.1mmol)[3-(2-乙酰氨基乙基)-5-(2,3-二甲基苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和29mg(0.1mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.56-1.68(m,4h),1.76(s,3h),2.07(s,3h),2.28(s,3h),2.68-2.72(m,1h),2.90(m,2h),3.14(t,1h),3.25-3.28(m,2h),3.36-3.38(m,2h),3.95(m,3h),4.32(m,1h),4.44(m,1h),4.76(s,2h),6.81(m,1h),6.96(d,j＝7.5hz,1h),7.05(m,3h),7.11(t,j＝7.5hz,1h),7.18(d,j＝7.5hz,1h),7.58(s,1h),7.92(t,j＝5.9hz,1h),8.52(s,1h)。
实施例102：5-(2,3-二甲基苯基)-3-(2-甲基氨基乙基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
102.1：[3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-5-(2,3-二甲基苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
与实施例44.1类似，从500mg(1.2mmol)[5-溴-3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯(如实施例87.1所述制备)和295mg(2mmol)2,3-二甲基苯基硼酸开始，得到460mg(90％)[3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-5-(2,3-二甲基苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，为米色固体形式。
102.2：[3-[2-(叔丁氧基羰基-甲基氨基)-乙基]-5-(2,3-二甲基苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]醋酸
与实施例90.2类似，从100mg(0.2mmol)[3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-5-(2,3-二甲基苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和93μl(1.5mmol)碘甲烷开始，在5ml四氢呋喃中搅拌4小时后，得到85mg(82％)[3-[2-(叔丁氧基羰基-甲基氨基)-乙基]-5-(2,3-二甲基苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，为无色油状物。
102.3：[2-(5-(2,3-二甲基苯基)-2,6-二氧代-3-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例13.4，从85mg(0.2mmol)[3-[2-(叔丁氧基羰基-甲基氨基)-乙基]-5-(2,3-二甲基苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和58mg(0.2mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
102.4：5-(2,3-二甲基苯基)-3-(2-甲基氨基乙基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例88类似，从110mg(0.2mmol)[2-(5-(2,3-二甲基苯基)-2,6-二氧代-3-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.53-1.67(m,4h)；2.04(s,3h)；2.26-2.27(m,6h)；2.63-2.66(m,3h)；2.88(m,2h)；3.14(t,j＝12.4hz,1h)；3.36(m,2h)；3.92-3.96(m,3h)；4.32(m,1h)；4.42(d,j＝12.9hz,1h)；4.74(d,j＝6.4hz,2h)；6.80(m,1h)；6.96(d,j＝7.7hz,1h)；7.03-7.05(m,3h)；7.10(t,j＝7.5hz,1h)；7.17(d,j＝7.6hz,1h)；7.58(s,1h)；8.54(s,1h)。
实施例103：(5-(2-氯-3-氟苯基)-2,6-二氧代-3-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
103.1：(3-二苯甲基-5-溴-2,6-二氧代-3,6-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯
类似于实施例2.2，从1g(2.8mmol)1-二苯甲基-5-溴-1h-嘧啶-2,4-二酮(如实施例2.1所述制备)和346μl(3.6mmol)溴乙酸甲酯开始，得到960mg(80％)(白色糊状物)形式的(3-二苯甲基-5-溴-2,6-二氧代-3,6-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯。
103.2：[3-二苯甲基-5-(2-氯-3-氟苯基)-2,6-二氧代-3,6-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
与实施例44.1类似，从500mg(1.2mmol)(3-二苯甲基-5-溴-2,6-二氧代-3,6-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯和305mg(1.8mmol)2-氯-3-氟苯基硼酸开始，在用庚烷/乙酸乙酯80/20混合物洗脱的硅胶色谱纯化后，得到208mg(37％)[3-二苯甲基-5-(2-氯-3-氟苯基)-2,6-二氧代-3,6-二氢-2h-嘧啶-1-基]-甲基乙酸酯，为米色固体形式。
103.3：[5-(2-氯-3-氟苯基)-2,6-二氧代-3,6-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
与实施例2.3相似，从200mg(0.4mmol)[3-二苯甲基-5-(2-氯-3-氟苯基)-2,6-二氧代-3,6-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯开始，在室温下搅拌10天后，得到75mg(57％)[5-(2-氯-3-氟苯基)-2,6-二氧代-3,6-二氢-2h-嘧啶-4-基]吡啶-1-基]-乙酸甲酯，为棕色油状物。
103.4：(5-(2-氯-3-氟苯基)-2,6-二氧代-3-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例39.4，由74mg(0.2mmol)3-[1-(2-氯乙酰基)-哌啶-4-基]-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.51-1.59(m,1h)；1.65-1.75(m,j＝22.0hz,3h)；2.69(t,j＝12.6hz,1h)；2.88-2.90(m,2h)；3.15(t,j＝12.0hz,1h)；3.36-3.38(m,2h)；3.69(s,3h)；3.95(d,j＝13.5hz,1h)；4.30-4.33(m,1h)；4.43(d,j＝12.9hz,1h)；4.66(s,2h)；4.82(s,2h)；6.81(dt,j＝7.7,4.2hz,1h)；7.06-7.04(m,3h)；7.24(dd,j＝6.5,2.7hz,1h)；7.48-7.46(m,2h)；7.93(s,1h)；8.53(s,1h)。
实施例104：(5-(2-氯-3-氟苯基)-2,6-二氧代-3-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例16.8类似，从50mg(80μmol)(5-(2-氯-3-氟苯基)-2,6-二氧代-3-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.51-1.59(m,1h)；1.65-1.75(m,j＝22.0hz,3h)；2.69(t,j＝12.6hz,1h)；2.88-2.90(m,2h)；3.15(t,j＝12.0hz,1h)；3.36-3.38(m,2h)；3.95(d,j＝13.5hz,1h)；4.30-4.33(m,1h)；4.43(d,j＝12.9hz,1h)；4.66(s,2h)；4.82(s,2h)；6.81(dt,j＝7.7,4.2hz,1h)；7.06-7.04(m,3h)；7.24(dd,j＝6.5,2.7hz,1h)；7.48-7.46(m,2h)；7.93(s,1h)；8.53(s,1h)。
实施例105：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-氧杂环丁烷(oxetan)-3-基甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
105.1：(5-溴-3-氧杂环丁烷-3-基甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯
类似于实施例13.2，从500mg(1.9mmol)(5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯(如实施例13.1所述制备)，和0.15ml(2.9mmol)3-溴甲基-氧杂环丁烷开始，得到310mg(49％)(5-溴-3-氧杂环丁烷-3-基甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯，为白色固体形式。
105.2：[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-氧杂环丁烷-3-基甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
与实施例44.1类似，从310mg(0.9mmol)(5-溴-3-氧杂环丁烷-3-基甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯和243mg(1.4mmol)2-氯-3-氟苯基硼酸开始，得到80mg(23％)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-氧杂环丁烷-3-基甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，为棕色油状物。
105.3：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-氧杂环丁烷-3-基甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.53-1.56(m,1h)；1.66-1.72(m,3h)；2.69(t,j＝12.3hz,1h)；2.90(m,2h)；3.15(t,j＝12.2hz,1h)；3.25-3.30(m,1h)；3.37-3.39(m,2h)；3.92-3.95(m,1h)；4.19(d,j＝6.7hz,2h)；4.33(m,1h)；4.40-4.43(m,3h)；4.60(dd,j＝7.9,6.0hz,2h)；4.78(s,2h)；6.79-6.83(m,1h)；7.02-7.05(m,3h)；7.21-7.23(m,1h)；7.44-7.48(m,2h)；7.85(s,1h)；8.53(s,1h)。
实施例106：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
106.1：[5-溴-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
与实施例2.5类似，从1g(3.8mmol)(5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯(按实施例13.1所述制备)开始，在0℃下加入0.8ml(7.8mmol)(r)-1-甲氧基-丙-2-醇和1.2ml(7.6mmol)偶氮二甲酸二乙酯，经硅胶色谱纯化后，用庚烷/乙酸乙酯60/40混合物，得到1.2g(78％)[5-溴-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，为无色油状物。
106.2：[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
与实施例44.1类似，由300mg(0.9mmol)[5-溴-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，234mg(1.3mmol)2-氯-3-氟苯基硼酸和1.3ml(2.7mmol)2m的碳酸钾水溶液在8ml甲苯中的溶液开始，得到130mg(38％)的[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，为无色油状物。
106.3：[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-醋酸
类似于实施例16.8，由130mg(0.3mmol)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3，((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基酯开始，得到125mg(100％)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((s))-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，为无色油状物。
106.4：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2，4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例13.4类似，从125mg(0.3mmol)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3，4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和99mg(0.4mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.34(d,j＝7.0hz,3h)；1.50-1.80(m,4h)；2.68(t,j＝12.5hz,1h)；2.90(m,2h)；3.15(m,1h)；3.33(s,3h)；3.38(m,2h)；3.54(dd,j＝9.9,5.9hz,1h)；3.90-3.95(m,2h)；4.33(m,1h)；4.43(d,j＝12.9hz,1h)；4.75(m,2h)；5.15(m,1h)；6.80-6.81(m,1h)；7.04-7.06(m,3h)；7.20-7.21(m,1h)；7.44-7.45(m,2h)；7.80(s,1h)；8.53(s,1h)。
实施例107：(5-溴-2,6-二氧代-3-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
107.1：(5-溴-2,6-二氧代-3,6-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯
类似于实施例2.3，从400mg(0.9mmol)(3-二苯甲基-5-溴-2,6-二氧代-3,6-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯(如实施例103.1所述制备)，得到172mg(70％)(5-溴-2,6-二氧代-3,6-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯，为白色固体形式。
107.2：(5-溴-2,6-二氧代-3-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例83.1类似，从160mg(0.6mmol)(5-溴-2,6-二氧代-3,6-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯和215mg(0.7mmol)的3-[1-(2-氯乙酰基)-哌啶-4-基]-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.54(m,1h)；1.71(m,3h)；2.69(m,1h)；2.91(s,2h)；3.15(m,1h)；3.39(s,2h)；3.69(s,3h)；3.90(m,1h)；4.33(m,1h)；4.42(m,1h)；4.64(s,2h)；4.78(s,2h)；6.82(s,1h)；7.06-7.04(m,3h)；8.29(s,1h)；8.53(s,1h)。
实施例108：5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
108.1：[5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-醋酸
与实施例13.3类似，从800mg(2.4mmol)[5-溴-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯(如实施例106.1所述制备)和534mg(2.9mmol)2-氯-3-甲氧基苯基硼酸开始，得到912mg(100％)[5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸以棕色油。
108.2：5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2，4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例13.4，由450mg(1.2mmol)[5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3，4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和346mg(1.4mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.33(d,j＝6.9hz,3h)；1.53-1.56(m,1h)；1.65-1.70(m,3h)；2.68(t,j＝12.4hz,1h)；2.88-2.90(m,2h)；3.14(t,j＝12.5hz,1h)；3.23(s,3h)；3.37-3.39(m,2h)；3.54(dd,j＝9.9,5.9hz,1h)；3.89(s,3h)；3.91-3.95(m,2h)；4.26-4.36(m,1h)；4.42-4.45(m,1h)；4.73-4.77(m,2h)；5.09-5.19(m,1h)；6.79-6.83(m,1h)；6.91(dd,j＝7.6,1.4hz,1h)；7.02-7.05(m,3h)；7.18(dd,j＝8.4,1.4hz,1h)；7.33-7.37(m,1h)；7.69(s,1h)；8.53(s,1h)。
实施例109：5-(2,3-二氟苯基)-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
109.1：[5-(2,3-二氟苯基)-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]乙酸甲酯
与实施例44.1类似，从1.4g(4.2mmol)[5-溴-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯(如实施例106.1所述制备)和2.7g(16.7mmol)2,3-二氟苯基硼酸，并通过硅胶色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯60/40混合物洗脱，得到0.9g(60％)[5-(2,3-二氟苯基)-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-4-基]-1-基]-乙酸甲酯，为无色油状物。
109.2：[5-(2,3-二氟苯基)-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]醋酸
类似于实施例16.8，由920mg(2.5mmol)[5-(2,3-二氟苯基)-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯开始，得到840mg(95％)[5-(2,3-二氟苯基)-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-2，4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，为白色固体形式。
109.3：5-(2,3-二氟苯基)-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4，5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例76.4，由150mg(0.4mmol)[5-(2,3-二氟苯基)-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和125mg(0.5mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.34(d,j＝7.0hz,3h)；1.53-1.80(m,4h)；2.69(t,j＝12.4hz,1h)；2.90(m,2h)；3.15(t,j＝12.3hz,1h)；3.23(s,3h)；3.38-3.40(m,2h)；3.54(dd,j＝9.9,5.9hz,1h)；3.90-3.95(m,2h)；4.28-4.38(m,1h)；4.43(d,j＝12.9hz,1h)；4.77(s,2h)；5.15-5.17(m,1h)；6.79-6.83(m,1h)；7.02-7.05(m,3h)；7.19-7.29(m,2h)；7.42-7.49(m,1h)；7.89(s,1h)；8.53(s,1h)。
实施例110：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((r)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
110.1：[5-溴-3-((r)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
与实施例106.1类似，从1g(3.8mmol)(5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯(如实施例13.1所述制备)和0.4ml(4.2mmol)(s)-1-甲氧基-丙-2-醇开始，得到0.8g(63％)[5-溴-3-((r)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，为无色油状物。
110.2：[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((r)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-醋酸
与实施例13.3类似，从300mg(0.9mmol)[5-溴-3-((r)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯和156mg(0.9mmol)2-氯-3-氟苯基硼酸开始，得到180mg(54％)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((r)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，得到棕色油状物。
110.3：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((r)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2，4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例13.4类似，从180mg(0.5mmol)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((r)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3，4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和143mg(0.6mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.34(d,j＝7.0hz,3h)；1.50-1.80(m,4h)；2.68(t,j＝12.5hz,1h)；2.90(m,2h)；3.15(m,1h)；3.33(s,3h)；3.38(m,2h)；3.54(dd,j＝9.9,5.9hz,1h)；3.90-3.95(m,2h)；4.33(m,1h)；4.43(d,j＝12.9hz,1h)；4.75(m,2h)；5.15(m,1h)；6.80-6.81(m,1h)；7.04-7.06(m,3h)；7.20-7.21(m,1h)；7.44-7.45(m,2h)；7.80(s,1h)；8.53(s,1h)。
实施例111：2-(5-(2-氯-3-氟苯基)-2,6-二氧代-3-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4，5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
111.1：(3-二苯甲基-5-溴-2,6-二氧代-3,6-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯
与实施例2.2类似，从10g(30mmol)1-二苯甲基-5-溴-1h-嘧啶-2,4-二酮(如实施例2.1制备)和3.5ml(40mmol)溴乙酸甲酯开始，得到11.1g(92％)(3-二苯甲基-5-溴-2,6-二氧代-3,6-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯得到白色固体形式。
111.2：2-(3-二苯甲基-5-溴-2,6-二氧代-3,6-二氢-2h-嘧啶-1-基)-丙酸甲酯
向含有1g(2mmol)(3-二苯甲基-5-溴-2,6-二氧代-3，6-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯在20ml四氢呋喃中的溶液中，先冷却至-78℃。将混合物在-78℃下搅拌2小时，然后倒入饱和氯化铵溶液中，用二氯甲烷萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩至干。得到640mg(62％)黄色固体形式的2-(3-二苯甲基-5-溴-2,6-二氧代-3,6-二氢-2h-嘧啶-1-基)-丙酸甲酯。
111.3：2-[3-二苯甲基-5-(2-氯-3-氟苯基)-2,6-二氧代-3,6-二氢-2h-嘧啶-1-基]-丙酸甲酯
类似于实施例44.1，由450mg(1mmol)2-(3-二苯甲基-5-溴-2,6-二氧代-3,6-二氢-2h-嘧啶-1-基)-丙酸甲酯和354mg(2mmol)2-氯-3-氟苯基硼酸，经极性梯度(庚烷中的乙酸乙酯的5％至30％)，用乙酸乙酯/庚烷中的混合物进行硅胶色谱纯化后，得到150mg(30％)2-[3-二苯甲基-5-(2-氯-3-氟苯基)-2,6-二氧代-3,6-二氢-2h-嘧啶-1-基]-丙酸甲酯，为黄色固体的形式。
111.4：2-[5-(2-氯-3-氟苯基)-2,6-二氧代-3,6-二氢-2h-嘧啶-1-基]-丙酸甲酯
类似于实施例2.3，从150mg(0.3mmol)2-[3-二苯甲基-5-(2-氯-3-氟苯基)-2,6-二氧代-3,6-二氢-2h-嘧啶-1-基]-丙酸甲酯开始，得到125mg(126％)2-[5-(2-氯-3-氟苯基)-2,6-二氧代-3,6-二氢-2h-嘧啶-1-基]-获得棕色油状的丙酸甲酯。
111.5：3-[1-(2-氯乙酰基)-哌啶-4-基]-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
111.6：2-(5-(2-氯-3-氟苯基)-2,6-二氧代-3-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
将含有125mg(0.4mmol)2-[5-(2-氯-3-氟苯基)-2,6-二氧代-3,6-二氢-2h-嘧啶-1-基]-丙酸甲酯在2.5的n，n-二甲基甲酰胺加入到148mg(0.5mmol)3-[1-(2-氯乙酰基)-哌啶-4-基]-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(400mhz,meod-d4)δ:1.59(d,j＝6.9hz,3h),1.68-2.02(m,4h),2.79(m,1h),2.95-3.08(m,2h),3.19-3.31(m,1h),3.48-3.62(m,2h),3.72(s,3h),4.05(m,1h),4.36-4.51(m,1h),4.56-4.69(m,1h),4.71-5.03(m,2h),5.55(q,j＝6.9hz,1h),6.86-6.97(m,2h),7.09(m,2h),7.24(m,1h),7.30(m,1h),7.39(m,1h),7.71(s,1h)；nh在甲醇中没有观察到。
实施例112：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲基硫基-乙基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
112.1：[5-溴-3-(2-甲基硫基-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
类似于实施例1.7，从0.5g(1.9mmol)5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯(按实施例13.1制备)和420(3.8mmol)2-氯乙基甲基硫化物开始，在50℃下加热混合物5小时后，得到520mg(81％)[5-溴-3-(2-甲基硫基-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，为白色固体形式。
112.2：[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲基硫基-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
类似于实施例13.3，从520mg(1.5mmol)[5-溴-3-(2-甲基硫基-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯和296mg(1.7mmol)2-氯-3-氟苯基硼酸开始，得到490mg(85％)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲基硫基-乙基)-2，4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，为米色固体形式。
112.3：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲基硫基-乙基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例13.4，由490mg(1.3mmol)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲基硫基-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和387mg(1.6mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.50-1.80(m,4h),2.12(s,3h),2.69(t,3h,j＝7.19hz),2.90(m,2h),3.16(m,1h),3.38(m,2h),3.95(d,1h,j＝13.66hz),4.08(t,2h,j＝7.21hz),4.33(m,1h),4.43(d,1h,j＝12.91hz),4.79(s,2h),6.79-6.83(m,1h),7.02-7.05(m,3h),7.21-7.23(m,1h),7.44-7.48(m,2h),7.85(s,1h),8.52(s,1h)。
实施例113：5-(2,3-二氟苯基)-3-(2-甲基硫基-乙基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
113.1：(5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯
将23ml(0.2mmol)1,8-二氮杂
113.2：[5-溴-3-(2-甲基硫基-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯类似于实施例1.7，从1.2g(4.6mmol)(5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯和1.4ml(13.7mmol)的在50℃下将混合物加热过夜后，得到850mg(55％)[5-溴-3-(2-甲基硫基-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，为无色油状物，其为结晶。
113.3：[5-(2,3-二氟苯基)-3-(2-甲基硫基-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
与实施例44.1类似，从550mg(1.6mmol)[5-溴-3-(2-甲基硫基-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯和1.1g(6.5mmol)2,3-二氟苯基硼酸开始，得到450mg(75％)[5-(2,3-二氟苯基)-3-(2-甲基硫基-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，为白色固体的形式。
113.4：[5-(2,3-二氟苯基)-3-(2-甲基硫基-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
类似于实施例16.8，从450mg(1.2mmol)[5-(2,3-二氟苯基)-3-(2-甲基硫基-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯开始，得到430mg(99％)[5-(2,3-二氟苯基)-3-(2-甲基硫基-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，为米色固体形式。
113.5：5-(2,3-二氟苯基)-3-(2-甲基硫基-乙基)-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例13.4，从200mg(0.6mmol)[5-(2,3-二氟苯基)-3-(2-甲基硫基-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和165mg(0.7mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:1.50-1.63(m,1h),1.69(m,3h),2.12(s,3h),2.69(m,3h),2.82-2.97(m,2h),3.16(m,1h),3.35-3.48(m,2h),3.95(m,1h),4.03-4.15(m,2h),4.28-4.38(m,1h),4.43(m,1h),4.80(s,2h),6.73-6.88(m,1h),6.96-7.10(m,3h),7.17-7.35(m,2h),7.46(m,1h),7.94(s,1h),8.53(s,1h)。
实施例114：3-(5-(2-氯-3-氟苯基)-2,6-二氧代-3-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
114.1：3-(3-二苯甲基-5-溴-2,6-二氧代-3,6-二氢-2h-嘧啶-1-基)-丙酸甲酯
与实施例2.2类似，从1g(2.8mmol)1-二苯甲基-5-溴-1h-嘧啶-2,4-二酮(如实施例2.1制备)和608mg(3.6mmol)3-溴丙酸甲酯开始，得到1.1g(85％)3-(3-二苯甲基-5-溴-2,6-二氧代-3,6-二氢-2h-嘧啶-1-基)-丙酸甲酯，为白色固体形式。
114.2：3-[3-二苯甲基-5-(2-氯-3-氟苯基)-2,6-二氧代-3,6-二氢-2h-嘧啶-1-基]-丙酸甲酯
类似于实施例44.1，从1.1g(2.4mmol)3-(3-二苯甲基-5-溴-2,6-二氧代-3,6-二氢-2h-嘧啶-1-基)-丙酸甲酯和620(3.6mmol)2-氯-3-氟苯基硼酸，用庚烷/乙酸乙酯80/20混合物洗脱硅胶色谱纯化后，得到660mg(57％)3-[3-二苯甲基-5-(2-氯-3-氟苯基)-2,6-二氧代-3,6-二氢-2h-嘧啶-1-基]-丙酸甲酯，为黄色固体的形式。
114.3：3-[5-(2-氯-3-氟苯基)-2,6-二氧代-3,6-二氢-2h-嘧啶-1-基]-丙酸甲酯
与实施例2.3相似，从500mg(1.0mmol)3-[3-二苯甲基-5-(2-氯-3-氟苯基)-2,6-二氧代-3,6-二氢-2h-嘧啶-1-基]-丙酸甲酯，310mg(94％)3-[5-(2-氯-3-氟苯基)-2,6-二氧代-3,6-二氢-2h-嘧啶-1-基]-丙酸甲酯，为黄色固体形式。
114.4：3-[1-(2-氯乙酰基)-哌啶-4-基]-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
114.5：3-(5-(2-氯-3-氟苯基)-2,6-二氧代-3-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例111.6类似，从150mg(0.5mmol)3-[5-(2-氯-3-氟苯基)-2,6-二氧代-3,6-二氢-2h-嘧啶-1-基]-丙酸甲酯和163mg(0.5mmol)3-[1-(2-氯乙酰基)-哌啶-4-基]-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.55(d,j＝13.8hz,1h)；1.69(d,j＝23.0hz,3h)；2.59(t,j＝7.4hz,2h)；2.69(t,1h)；2.90(m,2h)；3.16(brs,1h)；3.38(m,2h)；3.60(s,3h)；3.95(d,j＝13.5hz,1h)；4.13(t,j＝7.4hz,2h)；4.33(brs,1h)；4.43(d,j＝12.9hz,1h)；4.78(s,2h)；6.81(dt,j＝7.8,4.3hz,1h)；7.04(t,j＝3.8hz,3h)；7.21-7.23(m,1h)；7.44-7.47(m,2h)；7.85(s,1h)；8.52(s,1h)。
根据类似程序使用可商购或预先制备的合适试剂合成的另一化合物：
化合物202：n-[2-(5-(2-氯-3-氟苯基)-2,6-二氧代-3-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1,2,4，5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.47-1.83(m,4h),1.76(s,3h),2.62-2.77(m,1h),2.81-2.97(m,2h),3.07-3.20(m,1h),3.26(q,j＝6.43hz,2h),3.34-3.44(m,2h),3.84-4.04(m,3h),4.25-4.38(m,1h),4.43(d,j＝13.11hz,1h),4.78(s,2h),6.68-6.87(m,1h),6.90-7.10(m,3h),7.14-7.31(m,1h),7.34-7.56(m,2h),7.82(s,1h),7.92(t,j＝5.91hz,1h),8.52(s,1h)。
实施例115：n-[(s)-2-(5-(2-氯-3-氟苯基)-3-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
115.1：(5-甲氧基-2-硝基苯基)-乙腈
在-20℃，氮气下，将含有30.5g(199mmol)4-硝基苯甲醚和40g(239mmol)(4-氯苯氧基)-乙腈的305mln，n-二甲基甲酰胺溶液加到含有53.6g(478mmol)叔丁醇钾在610mln，n-二甲基甲酰胺中的溶液。使反应混合物回到0℃并保持在该温度。1小时后，将反应混合物冷却至-50℃，用1000ml6n盐酸的冰水溶液缓慢水解，然后加入1000ml乙酸乙酯和500ml水。水相用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化铵水溶液洗涤，然后用水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得残余物吸收在甲苯中并蒸发。将所得油状物在搅拌下吸收在250ml乙酸乙酯/庚烷混合物(50/50)中过夜，然后将混合物在冰浴中冷却并过滤。用庚烷冲洗后，得到26.7g(68％)(5-甲氧基-2-硝基苯基)-乙腈，为橙色固体形式。
115.2：2-(5-甲氧基-2-硝基苯基)-乙胺
在60℃下，向含有26g(136mmol)(5-甲氧基-2-硝基苯基)-乙腈的130ml2-甲基四氢呋喃中的溶液中加入200ml(200mmol)硼烷-四氢呋喃的络合溶液。3小时后，停止加热，缓慢加入35ml(863mmol)甲醇，以及200ml1n氢氧化钠水溶液。然后用250ml甲基-四氢呋喃萃取水相。有机相用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并部分浓缩。加入400ml叔丁基醚和10ml(175mmol)乙酸。将混合物冷却，搅拌过夜，然后浓缩并与甲苯共蒸发。得到40.6g(100％)棕色油状的2-(5-甲氧基-2-硝基苯基)-乙胺乙酸酯。
115.3：4-[2-(5-甲氧基-2-硝基苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-甲酸甲酯
在含有40.6g(136mmol)2-(5-甲氧基-2-硝基苯基)-乙胺乙酸，35.9g(180mmol)n-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮在360ml2-甲基四氢呋喃中的溶液中。2小时后，将反应混合物用2n氢氧化钠水溶液水解。水相用甲基四氢呋喃萃取。有机相用水洗涤以调节至ph＝6，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。得到69.2g(100％)黑色油状的4-[2-(5-甲氧基-2-硝基苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-甲酸甲酯。
115.4：4-[2-(2-氨基-5-甲氧基苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-叔丁基羧酸酯
将3.7g(70mmol)氯化铵和31.3g(560mmol)铁加入到含有69.2g(137mmol)4-[2-(5-甲氧基-2-硝基苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-甲基羧酸甲酯在130ml2-甲基四氢呋喃，130ml甲醇和130ml水中的溶液中。将反应混合物加热回流4小时，然后放回到室温。16小时后，将反应混合物在硅藻土上过滤，将滤液浓缩至甲醇蒸发。加入甲基四氢呋喃，以及10％乙二胺四乙酸溶液。有机相用水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。以橙色油的形式得到53.2g(100％)4-[2-(2-氨基-5-甲氧基苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-叔丁酯。
115.6：7-甲氧基-3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
将35ml(380mmol)三氟乙酸在0℃加入到含有83％4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]3]二氮杂
115.7：[5-溴-3-((s)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
与实施例2.5类似，从3.3g(12.6mmol)(5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯(如实施例13.1中制备)和2g(11.4mmol)((r)-2-羟丙基)-叔丁基氨基甲酸酯，经硅胶色谱纯化后，用乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱，按极性梯度(20％～50％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到4.1g(85％)[5-溴-3-((s)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，为粘稠油状物。
115.8：[3-((s)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)-5-(2-氯-3-氟苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
与实施例44.1类似，从1.9g(11.1mmol)2-氯-3-氟苯基硼酸和3.1g(7.4mmol)[5-溴-3-((s)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-甲基乙酸酯开始，得到2.4g(68％)[3-((s)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)-5-(2-氯-3-氟苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，为蛋白酥皮(meringue)的形式。
115.9：[3-((s)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)-5-(2-氯-3-氟苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
与实施例16.8类似，从1g(2.1mmol)[3-((s)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)-5-(2-氯-3-氟苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯开始，得到983mg(101％)的[3-((s)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)-5-(2-氯-3-氟苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，为米色固体形式。
115.10：[(s)-2-(5-(2-氯-3-氟苯基)-3-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并并[d][1,3]二氮杂
将490mg(2.6mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐和284mg(2.6mmol)1-氧代-吡啶-2-醇加入到含有971mg(2.1mmol)[3-((s)-2-叔-丁氧基羰基-1-甲基乙基)-5-(2-氯-3-氟苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸的5mln，n-二甲基甲酰胺溶液。将反应混合物搅拌5分钟，然后加入645mg(2.3mmol)7-甲氧基-3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
115.11：3-((s)-2-氨基-1-甲基乙基)-5-(2-氯-3-氟苯基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2，4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
将0.8ml(7.8mmol)三氟乙酸加入到含有800mg(1.1mmol)[(s)-2-(5-(2-氯-3-氟苯基)-3-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
115.12：n-[(s)-2-(5-(2-氯-3-氟苯基)-3-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
在-10℃将0.1ml(0.8mmol)三乙胺和68mg(0.7mmol)乙酸酐加入到含有391mg(0.6mmol)3-((s)-2-氨基-1-甲基乙基基)-5-(2-氯-3-氟苯基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.34(d,j＝6.5hz,3h),1.42-1.75(m,4h),1.77(s,3h),2.60-2.75(m,1h),2.82-2.93(m,2h),3.14(t,j＝12.6hz,1h),3.32-3.42(m,2h),3.40-3.61(m,2h),3,67(s,3h),3.94(btd,j＝13.3hz,1h),4.18-4.38(m,1h),4.43(d,j＝12.7hz,1h),4.58-4.90(m,2h),4.99(m,1h),6.62(d,j＝2.9hz,1h),6.66(dd,j＝2.9,8.8hz,1h),6.98(d,j＝8.8hz,1h),7.13-7.31(m,1h),7.35-7.57(m,2h),7.8(s,1h),7.88-8.02(m,1h),8.32(s,1h)。
根据类似程序使用可商购或预先制备的适当试剂合成以下化合物：
化合物203：n-[(r)-2-(5-(2-氯-3-氟苯基)-3-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.34(dd,j＝6.8,1.4,3h),1.45-1.75(m,4h),1.67-1.87(m,3h),2.62-2.78(m,1h),2.81-2.94(m,2h),3.14(t,j＝12.5hz,1h),3.32-3.43(m,2h),3.39-3.62(m,2h),3.67(s,3h),3.87-3.99(m,1h),4.17-4.35(m,1h),4.44(d,j＝12.6hz,1h),4.60-4.86(m,2h),4.99(q,j＝7.2hz,1h),6.44-6.76(m,2h),6.98(d,j＝8.8hz,1h),7.21(dd,j＝5.7,3.3hz,1h),7.39-7.58(m,2h),7.79(s,1h),7.93(t,j＝6.1,1h),8.32(s,1h)。
化合物204：n-[(r)-2-(5-(2-氯-3-氟苯基)-3-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.39(dd,j＝7.0hz,2.3,3h),1.47-1.83(m,4h),2.63-2.76(m,1h),2.87(d,j＝5.9hz,2h),3.04-3.26(m,1h),3.36(d,j＝4.7hz,2h),3.56-3.66(m,1h),3.67(s,3h),3.75(d,j＝8.1hz,1h),3.96(d,j＝13.6hz,1h),4.22-4.37(m,1h),4.44(d,j＝12.7hz,1h),4.68(d,j＝16.5hz,1h),4.82(d,j＝16.5hz,1h),4.98-5.33(m,1h),6.45-6.80(m,2h),6.98(d,j＝8.8hz,1h),7.12-7.26(m,1h),7.37-7.58(m,2h),7.80(s,1h),8.33(s,1h),9.58(d,j＝5.3hz,1h)。
化合物205：n-[(s)-2-(5-(2,3-二氯苯基)-3-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.34(d,j＝6.9hz,3h)；1.56-1.71(m,4h)；1.77(s,3h)；2.68(t,j＝12.3hz,1h)；2.88(m,2h)；3.15(m,1h)；3.36(m,2h)；3.46-3.58(m,2h)；3.67(s,3h)；3.95(d,j＝13.6hz,1h)；4.28(m,1h)；4.44(d,j＝12.8hz,1h)；4.67-4.81(m,2h)；4.99(m,1h)；6.63-6.68(m,2h)；6.98(d,j＝8.8hz,1h)；7.33(d,j＝7.7hz,1h)；7.43(t,j＝7.9hz,1h)；7.68(dd,j＝8.0,1.6hz,1h)；7.77(s,1h)；7.93(t,j＝5.9hz,1h)；8.32(s,1h)。
化合物206：n-[(s)-2-(5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-3-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.33(d；j＝6.91hz；3h)；1.56(m；1h)；1.68(m；j＝20.83hz；3h)；1.77(s；3h)；2.68(t；j＝12.42hz；1h)；2.88(d；j＝6.51hz；2h)；3.14(t；j＝12.32hz；1h)；3.36(d；j＝6.38hz；2h)；3.46-3.41(m；1h)；3.59-3.54(m；1h)；3.67(s；3h)；3.89(s；3h)；3.94(d；j＝13.73hz；1h)；4.28(m；1h)；4.44(d；j＝12.77hz；1h)；4.80-4.66(m；2h)；4.99-4.97(m；1h)；6.69-6.63(m；2h)；6.91(d；j＝7.64hz；1h)；6.98(d；j＝8.79hz；1h)；7.18(dd；j＝8.37；1.40hz；1h)；7.34(t；j＝7.96hz；1h)；7.68(s；1h)；7.92(t；j＝5.78hz；1h)；8.32(s；1h)。
实施例116：n-[(s)-2-(5-(2-氯-3-氟苯基)-3-{2-[4-(7-甲氧基-5-甲基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
116.1：2-(5-甲氧基-2-硝基苯基)-丙腈
在0℃下加入含有1g(5.2mmol)(5-甲氧基-2-硝基苯基)-乙腈(如实施例115.1制备)和0.6ml(8.9mmol)碘甲烷在5mln，n-二甲基甲酰胺中的溶液在含有208mg(5.2mmol)氢化钠的7ml(91mmol)n，n-二甲基甲酰胺溶液中。1小时后，混合物用乙酸乙酯稀释，然后用水稀释。水相用乙酸乙酯萃取三次，有机相用水，然后用盐水洗涤。经硫酸镁干燥后，将溶液过滤，然后真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化后，得到663mg(62％)2-(5-甲氧基-2-硝基苯基)-丙腈，为透明油状物。
116.2：2-(5-甲氧基-2-硝基苯基)-丙胺
类似于实施例115.2，从663mg(3.2mmol)2-(5-甲氧基-2-硝基苯基)-丙腈开始，得到900mg(104％)2-(5-甲氧基-2-硝基苯基)-丙胺以油的形式。
116.3：4-[2-(5-甲氧基-2-硝基苯基)-丙基氨基]-哌啶-1-叔丁基羧酸酯
与实施例115.3类似，从677mg(3.2mmol)2-(5-甲氧基-2-硝基苯基)-丙胺开始，将1.2g(95％)4-[2-(5-甲氧基-2-硝基苯基)丙基氨基]-哌啶-1-叔丁基羧酸酯，为橙色油状物。
116.4：4-[2-(2-氨基-5-甲氧基苯基)-丙基氨基]-哌啶-1-叔丁基羧酸酯
类似于实施例115.4，从1.2g(3.2mmol)4-[2-(5-甲氧基-2-硝基苯基)-丙基氨基]-哌啶-1-叔丁基羧酸酯开始，得到1.2g(103％)4-得到橙色固体形式的[2-(2-氨基-5-甲氧基苯基)-丙基氨基]-哌啶-1-叔丁基羧酸酯。
116.5：4-(7-甲氧基-5-甲基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例115.5，从1.2g(3.2mmol)4-[2-(2-氨基-5-甲氧基苯基)-丙基氨基]-哌啶-1-叔丁基羧酸酯开始，得到455mg(36％)4-(7-甲氧基-5-甲基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
116.6：7-甲氧基-5-甲基-3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例115.6，由455mg(1.2mmol)4-(7-甲氧基-5-甲基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
116.7：[(s)-2-(5-(2-氯-3-氟苯基)-3-{2-[4-(7-甲氧基-5-甲基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例115.10，从549mg(1.2mmol)[3-((s)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)-5-(2-氯-3-氟苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸(如实施例115.9所述制备)和332mg(1.2mmol)7-甲氧基-5-甲基-3-哌啶-4-基-1，3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
116.8：3-((s)-2-氨基-1-甲基乙基)-5-(2-氯-3-氟苯基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-5-甲基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例115.11，由836mg(1.2mmol)[(s)-2-(5-(2-氯-3-氟苯基)-3-{2-[4-(7-甲氧基-5-甲基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
116.9：n-[(s)-2-(5-(2-氯-3-氟苯基)-3-{2-[4-(7-甲氧基-5-甲基-2-氧代-1,2,4，5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例115.12类似，从100mg(0.2mmol)3-((s)-2-氨基-1-甲基乙基)-5-(2-氯-3-氟苯基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-5-甲基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:1.18(m,3h),1.34(dd,j＝7.0,1.8hz,3h),1.68(m,4h),1.76(s,3h),2.59-2.73(m,1h),3.04(m,1h),3.13(m,1h),3.30(m,2h),3.51(m,2h),3.68(s,3h),3.95(m,1h),4.25(m,1h),4.44(m,1h),4.57-4.86(m,2h),4.98(m,1h),6.57-6.73(m,2h),6.97(d,j＝8.6hz,1h),7.21(m,1h),7.36-7.52(m,2h),7.79(s,1h),7.95(t,j＝6.1hz,1h),8.36(s,1h)。
实施例117：n-[2-(5-(2-氯-3-氟苯基)-3-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
117.1：[5-溴-3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯将2.4g(17.1mmol)碳酸钾和3.1g(13.7mmol)n-(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯加入到含有3g(11.4mmol)(5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯(如实施例13.1制备)在60mln，n-二甲基甲酰胺中的溶液。将反应混合物在50℃加热2小时，然后水解并用乙酸乙酯稀释。产物用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤两次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，然后用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将产物在100ml乙醚中沉淀，然后过滤并真空干燥2小时。得到3.5g(76％)[5-溴-3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，为白色固体形式。
117.2：[3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-5-(2-氯-3-氟苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯与实施例115.8类似，从429mg(2.5mmol)2-氯-3-氟苯基硼酸和500mg(1.2mmol)[5-溴-3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-甲基乙酸酯，并通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/庚烷的混合物洗脱，按极性梯度(从40％至80％的乙酸乙酯在庚烷中的溶液中，得到370mg(66％)[3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-5-(2-氯-3-氟苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-4-基]吡啶-1-基]-乙酸甲酯，为米色固体形式。
117.3：[3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-5-(2-氯-3-氟苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸与实施例115.9类似，从370mg(0.8mmol)[3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-5-(2-氯-3-氟苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h--嘧啶-1-基]-乙酸甲酯开始，得到353mg(98％)[3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-5-(2-氯-3-氟苯基)-2,4-二氧代-3,4--二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，为黄色固体形式。
117.4[2-(5-(2-氯-3-氟苯基)-3-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂
117.5：3-(2-氨基乙基)-5-(2-氯-3-氟苯基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并并[d][1,3]二氮杂
117.6：n-[2-(5-(2-氯-3-氟苯基)-3-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.56-1.51(1h,m),1.73-1.65(3h,m),1.76(3h,s),2.68(1h,t,j＝12.29hz),2.88(2h,m),3.15(1h,t,j＝11.94hz),3.28-3.23(2h,m),3.40-3.30(2h,m),3.67(3h,s),3.95(3h,t,j＝6.79hz),4.28(1h,m),4.43(1h,d,j＝12.86hz),4.78(2h,s),6.68-6.62(2h,m),6.98(1h,d,j＝8.78hz),7.22-7.20(1h,m),7.47-7.44(2h,m),7.82(1h,s),7.93(1h,t,j＝5.87hz),8.33(1h,s)。
化合物207：n-[2-(5-(2,3-二氯苯基)-3-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
mass＝657
实施例118：n-[2-(5-(2-氯-3-氟苯基)-3-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
118.1：(2-氯-乙基)-甲基-叔丁基氨基甲酸酯
将1.2g(5.6mmol)二碳酸二叔丁酯加入到含有0.5g(5.3mmol)(2-氯-乙基)-甲胺的10ml二氯甲烷溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时，加入水，然后用二氯甲烷萃取产物。有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩至干。得到1g(97％)(2-氯-乙基)-甲基-叔丁基氨基甲酸酯，为无色油状物。
118.2：[5-溴-3-[2-(叔丁氧基羰基-甲基氨基)-乙基]-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
将0.6g(4.2mmol)碳酸钾和0.8g(4.2mmol)(2-氯-乙基)-甲基-叔丁基氨基甲酸酯加入到含有1g(3.8mmol)(5-溴-24-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯(按实施例13.1制备)在13mln，n-二甲基甲酰胺中的溶液中。将混合物在70℃下加热3小时，然后加入水，混合物用乙酸乙酯萃取两次。有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱纯化后，得到300mg(19％)[5-溴-3-[2-(叔丁氧基羰基-甲基氨基)-乙基]-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，为无色油状物。
118.3：[3-[2-(叔丁氧基羰基-甲基氨基)-乙基]-5-(2-氯-3-氟苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
类似于实施例115.8，从300mg(0.7mmol)[5-溴-3-[2-(叔丁氧基羰基-甲基氨基)-乙基]-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯和249mg(1.4mmol)2-氯-3-氟苯基硼酸，并通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱，按极性梯度(40％至70％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到140mg(42％)[3-[2-(叔丁氧基羰基-甲基氨基)-乙基]-5-(2-氯-3-氟苯基)二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，为米色固体形式。
118.4：[3-[2-(叔丁氧基羰基-甲基氨基)-乙基]-5-(2-氯-3-氟苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-醋酸
与实施例115.9类似，从140mg(0.3mmol)[3-[2-(叔丁氧基羰基-甲基氨基)-乙基]-5-(2-氯-3-氟苯基)-2,4-二氧代-3，4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯开始，得到160mg(118％)[3-[2-(叔丁氧基羰基-甲基氨基)-乙基]-5-(2-氯-3-氟苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，为无色油状物。
118.5：[2-(5-(2-氯-3-氟苯基)-3-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例115.10类似，从160mg(0.4mmol)[3-[2-(叔丁氧基羰基-甲基氨基)-乙基]-5-(2-氯-3-氟苯基)-2,4-二氧代-3，4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和106mg(0.4mmol)7-甲氧基-3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
118.6：5-(2-氯-3-氟苯基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例115.11类似，从120mg(0.2mmol)[2-(5-(2-氯-3-氟苯基)-3-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2，4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
118.7：n-[2-(5-(2-氯-3-氟苯基)-3-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
将0.03ml(0.2mmol)三乙胺和1mg(0.01mmol)4-二甲基氨基吡啶加入到含有120mg(0.2mmol)5-(2-氯-3-氟苯基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:1.46-1.61(m,1h),1.61-1.82(m,3h),1.89(s,1.5h),1.95(s,1.5h),2.67(m,1h),2.87(m,2h),2.82(s,1.5h),2.95(s,1.5h),3.14(m,1h),3.33-3.42(m,2h),3.52(m,2h),3.67(s,3h),3.95(m,1h),4.01-4.18(m,2h),4.28(m,1h),4.42(d,j＝12.8hz,1h),4.78(d,j＝10.3hz,2h),6.98(d,j＝8.7hz,1h),7.19(m,1h),7.45(m,2h),7.84(d,j＝28hz,1h),8.32(s,1h)。
实施例119：3-((s)-2-氨基-1-甲基乙基)-5-(2-氯-3-氟苯基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例115.10类似，从280mg(0.5mmol)[(s)-2-(5-(2-氯-3-氟苯基)-3-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.34(d,j＝6.9hz,3h),1.38-1.58(m,3h),1.67(m,3h),2.68(m,1h),2.80-2.94(m,3h),3.04(m,1h),3.14(m,1h),3.34-3.43(m,2h),3.67(s,3h),3.93(d,j＝13.5hz,1h),4.19-4.35(m,1h),4.43(d,j＝13.0hz,1h),4.74(m,2h),4.82(m,1h),6.62(d,j＝3.0hz,1h),6.67(dd,j＝8.8,3.0hz,1h),6.98(d,j＝8.8hz,1h),7.22(m,1h),7.36-7.53(m,2h),7.78(s,1h),8.32(s,1h)。
实施例120：n-[(s)-2-(5-(2-氯-3-氟苯基)-3-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
在0℃将0.3ml(3.7mmol)甲磺酰氯和0.5ml(3.7mmol)三乙胺加入到含有1.5g(2.5mmol)3-((s)-2-氨基-1-甲基乙基)-5-(2-氯-3-氟苯基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.36(dd,j＝2.1,7.0hz,3h),1.43-1.80(m,4h),2.59-2.72(m,1h),2.86(brs,3+2h),3.13(t,j＝12.4hz,1h),3.34-3.40(m,2h),3.46-3.63(m,2h),3.66(s,3h),3.94(d,j＝13.5hz,1h),4.18-4.35(m,1h),4.42(d,j＝12.9hz,1h),4.66-4.82(m,2h),4.88-5.16(m,1h),6.61(d,j＝3.0hz,1h),6.66(dd,j＝3.0,8.7hz,1h),6.97(d,j＝8.8hz,1h),7.15-7.30(m,2h),7.38-7.51(m,2h),7.80(s,1h),8.34(s,1h)。
实施例121：5-(2-氯-3-氟苯基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
121.1：[5-溴-3-((s)-2-氯-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
将1.3g(5.7mmol)偶氮二羧酸二叔丁酯缓慢加入到预先冷却至0℃的溶液中，该溶液含有1g(3.8mmol)(5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯(如实施例13.1中制备)，0.4ml(4.6mmol)(r)-1-氯-丙-2-醇和1.5g(5.7mmol)三苯基膦在20ml的四氢呋喃。在室温下搅拌4小时后，真空除去四氢呋喃，然后将残余物溶于乙酸乙酯中。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，用水洗涤一次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/庚烷的混合物洗脱，按极性梯度(从庚烷中的乙酸乙酯的2％至50％)，得到1.2g(93％)[5-溴-3-((s)-2-氯-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，为无色油状物。
121.2：[5-溴-3-((s)-2-羟基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
将1ml(7.1mmol)三乙胺和3.6ml甲醇加入到含有1.2g(3.5mmol)[5-溴-3-((s)-2-氯-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯在12ml四氢呋喃和2.7ml(151mmol)水中的溶液中。将反应混合物在70℃下加热22小时，然后将溶剂真空浓缩。得到440mg(39％)[5-溴-3-((s)-2-羟基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，为透明油的形式。
121.3：[5-溴-3-((s)-1-甲基-2-氧代-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
将697mg(1.6mmol)dess-martin高碘烷在室温下加入到含有440mg(1.4mmol)[5-溴-3-((s)-2-羟基-1-甲基乙基)-2，4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯在13ml二氯甲烷中的溶液。20小时后，加入水和二氯甲烷。回收有机相，然后真空浓缩。得到440mg[5-溴-3-((s)-1-甲基-2-氧代-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯。
121.4：[5-溴-3-[(s)-1-甲基-2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基氨基)-乙基]-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
将440mg(1.4mmol)[5-溴-3-((s)-1-甲基-2-氧代-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]乙酸甲酯，0.1ml(1.4mmol)乙酸和0.1ml(1.4mmol)3-甲基氧杂环丁烷-3-胺稀释在8.8ml二氯甲烷中。然后加入409mg(1.9mmol)三乙酰氧基硼氢化钠和87mg(1.4mmol)氰基硼氢化钠。在室温下搅拌20小时。然后将混合物倒入1n氢氧化钠水溶液中，然后用二氯甲烷萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩至干。得到220mg(41％)[5-溴-3-[(s)-1-甲基-2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基氨基)-乙基]-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基}-乙酸甲酯，为无色油状物。
121.5：[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-[(s)-1-甲基-2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基氨基)-乙基]-2,4-二氧代-3，4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
与实施例115.8类似，从含有220mg(0.6mmol)[5-溴-3-[(s)-1-甲基-2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基氨基)-乙基]-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基}-乙酸甲酯在2.2ml甲苯和1.4ml碳酸钾中的溶液，经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷中的甲醇混合物洗脱，按照极性梯度(从二氯甲烷中的甲醇的0％至5％)，得到30mg(12％)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-[(s)-1-甲基-2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基氨基)-乙基]-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，为黄色油状物。
121.6：[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-[(s)-1-甲基-2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基氨基)-乙基]-2,4-二氧代-3，4-二氢-2h-嘧啶-1-基}-乙酸
与实施例115.9类似，从30mg(0.1mmol)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-[(s)-1-甲基-2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基氨基))-乙基]-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯开始，得到29mg(100％)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-[(s)-1-甲基-2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基氨基)-乙基]-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基}-乙酸，棕色油的形式。
121.7：5-(2-氯-3-氟苯基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
将10mg(0.1mmol)1-氧代-吡啶-2-醇和21mg(0.1mmol)7-甲氧基-3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d]将[1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.33(s；3h)；1.36-1.39(m；4h)；1.53-1.56(m；1h)；1.65-1.75(m；3h)；2.68(m；1h)；2.87-2.92(m；3h)；3.02-3.07(m；1h)；3.12-3.22(m；1h)；3.36(m；2h)；3.67(s；3h)；3.94(d；j＝13.50hz；1h)；4.16(t；j＝5.37hz；2h)；4.28(m；1h)；4.39(d；j＝5.31hz；2h)；4.43(d；j＝12.35hz；1h)；4.74(m；2h)；4.89(m；1h)；6.62(d；j＝2.75hz；1h)；6.67(dd；j＝8.79；2.92hz；1h)；6.98(d；j＝8.79hz；1h)；7.20-7.22(m；1h)；7.43-7.46(m；2h)；7.78(s；1h)；8.32(s；1h)。
实施例122：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((s)-2-羟基-1-甲基乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
122.1：[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((s)-2-羟基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-醋酸
类似于实施例115.8，由366mg(2.1mmol)2-氯-3-氟苯基硼酸和450mg(1.4mmol)[5-溴-3-((s)-2-羟基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯(按实施例121.2制备)，得到500mg(100％)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((s)-2-羟基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸。
122.2：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((s)-2-羟基-1-甲基乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2，4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例115.10类似，从110mg(0.3mmol)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((s)-2-羟基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3，4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和93mg(0.3mmol)7-甲氧基-3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.32(dd,j＝7.1,2.1hz,3h),1.55(m,1h),1.61-1.83(m,3h),2.68(m,1h),2.82-2.92(m,2h),3.14(m,1h),3.34-3.41(m,2h),3.67(s,3h),3.69(m,1h),3.83(m,1h),3.94(d,j＝13.7hz,1h),4.27(m,1h),4.43(d,j＝13.0hz,1h),4.74(m,2h),4.79(t,j＝5.7hz,1h),4.96(h,j＝6.9hz,1h),6.62(d,j＝3.0hz,1h),6.67(dd,j＝8.9,3.0hz,1h),6.98(d,j＝8.8hz,1h),7.21(m,1h),7.35-7.52(m,2h),7.78(s,1h),8.32(s,1h)。
实施例123：(s)-2-(5-(2-氯-3-氟苯基)-3-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例115.12，由80mg(0.1mmol)5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((s)-2-羟基-1-甲基乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.39(d,j＝6.9hz,3h),1.55(m,1h),1.70(m,3h),1.97(s,3h),2.68(m,1h),2.78-2.93(m,2h),3.14(m,1h),3.34-3.43(m,2h),3.67(s,3h),3.93(d,j＝13.7hz,1h),4.18-4.38(m,2h),4.46(m,2h),4.66-4.85(m,2h),5.18(q,j＝7.2hz,1h),6.62(d,j＝3.0hz,1h),6.67(dd,j＝8.7,2.9hz,1h),6.98(d,j＝8.8hz,1h),7.22(m,1h),7.37-7.55(m,2h),7.82(s,1h),8.32(s,1h)。
实施例124：5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
124.1：[5-溴-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
与实施例2.5类似，从3g(11.4mmol)(5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯(按实施例13.1制备)和1.2ml(12.6mmol)(r)-1-甲氧基-丙-2-醇，并通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/庚烷的混合物洗脱，按极性梯度(30％至50％乙基乙酸乙酯的庚烷溶液)开始，得到2.6g(67％)[5-溴-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，为无色油状物。
124.2：[5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-醋酸
将759mg(7.2mmol)碳酸钠和979mg(5.3mmol)2-氯-3-甲氧基苯基硼酸加入到含有800mg(2.4mmol)[5-溴-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-甲基酯在80ml1,4-二噁烷和8ml水中的溶液中。将混合物用氮气脱气15分钟，然后加入194mg(0.2mmol)1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯钯(ii)的二氯甲烷络合物，将混合物在100℃下加热2小时。冷却后，将3.6ml氢氧化锂一水合物和16ml水加入到反应混合物中，将其放置过夜。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯。用1n盐酸水溶液将水相酸化至ph4。将该相用乙酸乙酯萃取两次。有机相用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。得到912mg(100％)[5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，为棕色油状物。
124.3：5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2，4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例115.10，由415mg(1.1mmol)[5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3，4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和328mg(1.2mmol)7-甲氧基-3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.33(d,j＝6.9hz,3h)；1.55-1.69(m,4h)；2.67-2.68(m,1h)；2.87(m,2h)；3.13(m,1h)；3.23(s,3h)；3.35-3.37(m,2h)；3.52-3.56(m,1h)；3.67(s,3h)；3.89(s,3h),3.91(m,2h)；4.28(m,1h)；4.41-4.44(m,1h)；4.73(m,2h)；5.14(m,1h)；6.62(d,j＝2.9hz,1h)；6.67(dd,j＝8.8,2.9hz,1h)；6.91(dd,j＝7.6,1.4hz,1h)；6.98(d,j＝8.8hz,1h)；7.18(dd,j＝8.4,1.4hz,1h)；7.35(m,1h)；7.69(s,1h)；8.33(s,1h)。
根据类似的方法合成以下化合物，从合适的试剂开始，可商购或预先制备：
化合物125：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.34(d,j＝6.9hz,3h)；1.52-1.80(m,4h)；2.68(t,j＝12.4hz,1h)；2.88(m,2h)；3.14(t,j＝12.4hz,1h)；3.24(s,3h)；3.35-3.37(m,2h)；3.52-3.56(m,1h)；3.67(s,3h)；3.92(m,2h)；4.28(m,1h)；4.43(d,j＝12.8hz,1h)；4.75(s,2h)；5.15(m,1h)；6.62-6.68(m,2h)；6.98(d,j＝8.8hz,1h)；7.20-7.22(m,1h)；7.43-7.47(m,2h)；7.80(s,1h)；8.33(s,1h)。
化合物126：5-(2,3-二氟苯基)-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.34(d,j＝7.0hz,3h)；1.52-1.70(m,4h)；2.68(t,j＝12.5hz,1h)；2.88(m,2h)；3.15(t,j＝12.4hz,1h)；3.23(s,3h)；3.36-3.38(m,2h)；3.54(dd,j＝9.9,5.9hz,1h)；3.67(s,3h)；3.90-3.95(m,2h)；4.28(m,1h)；4.43(d,j＝12.9hz,1h)；4.77(s,2h)；5.16(m,1h)；6.63-6.69(m,2h)；6.98(d,j＝8.8hz,1h)；7.19-7.29(m,2h)；7.42-7.49(m,1h)；7.88(s,1h)；8.33(s,1h)。
化合物127：5-(2,3-二氯苯基)-3-((r)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.33(d,j＝7.0hz,3h)；1.54(d,j＝14.1hz,1h)；1.67(d,j＝21.3hz,3h)；2.68(t,j＝12.4hz,1h)；2.87(m,2h)；3.15(d,j＝13.4hz,1h)；3.23(s,3h)；3.36(d,j＝6.2hz,2h)；3.54(dd,j＝9.9,5.9hz,1h)；3.67(s,3h)；3.90-3.95(m,2h)；4.28(m,1h)；4.43(d,j＝12.8hz,1h)；4.74(d,j＝4.4hz,2h)；5.14(m,1h)；6.62(d,j＝2.9hz,1h)；6.67(dd,j＝8.8,2.9hz,1h)；6.98(d,j＝8.8hz,1h)；7.33(dd,j＝7.6,1.6hz,1h)；7.42(t,j＝7.9hz,1h)；7.69(dd,j＝8.0,1.6hz,1h)；7.79(s,1h)；8.34(s,1h)。
化合物128：5-(2,3-二氟苯基)-3-((r)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.34(d,j＝6.9hz,3h)；1.53-1.56(m,1h)；1.65-1.71(m,3h)；2.68(t,j＝12.5hz,1h)；2.88(d,j＝6.5hz,2h)；3.14(t,j＝10.2hz,1h)；3.23(s,3h)；3.37(m,2h)；3.54(dd,j＝9.9,5.9hz,1h)；3.67(s,3h)；3.94(d,j＝11.6hz,2h)；4.28(m,1h)；4.43(d,j＝12.8hz,1h)；4.77(s,2h)；5.17(m,1h)；6.63-6.68(m,2h)；6.98(d,j＝8.8hz,1h)；7.19-7.29(m,2h)；7.46(q,j＝8.9hz,1h)；7.89(s,1h)；8.33(s,1h)。
化合物129：5-(2,3-二甲氧基苯基)-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.34(d,j＝6.9hz,3h)；1.49-1.58(m,1h)；1.62-1.79(m,3h)；2.64-2.70(m,1h)；2.86-2.88(m,2h)；3.13(t,j＝12.5hz,1h)；3.24(s,3h)；3.35-3.37(m,2h)；3.55(dd,j＝9.9,5.9hz,1h)；3.68(d,j＝4.4hz,6h)；3.83(s,3h)；3.91-3.95(m,2h)；4.24-4.32(m,1h)；4.43(d,j＝12.8hz,1h)；4.73(d,j＝3.6hz,2h)；5.12-5.17(m,1h)；6.62(d,j＝2.9hz,1h)；6.67(dd,j＝8.8,2.9hz,1h)；6.79(t,j＝4.6hz,1h)；6.98(d,j＝8.8hz,1h)；7.06-7.07(m,2h)；7.57(s,1h)；8.32(s,1h)。
化合物130：5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-3-((r)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.33(d,j＝6.9hz,3h)；1.55(m,1h)；1.70(m,3h)；2.67(t,j＝11.9hz,1h)；2.88(d,j＝6.9hz,2h)；3.13(m,1h)；3.23(s,3h)；3.36(d,j＝6.6hz,2h)；3.54(dd,j＝9.9,5.9hz,1h)；3.67(s,3h)；3.89(s,3h)；3.93(m,2h)；4.28(m,1h)；4.43(d,j＝12.8hz,1h)；4.73(m,2h)；5.14(m,1h)；6.62-6.68(m,2h)；6.91(dd,j＝7.6,1.4hz,1h)；6.98(d,j＝8.8hz,1h)；7.18(dd,j＝8.4,1.4hz,1h)；7.35(t,j＝8.0hz,1h)；7.69(s,1h)；8.33(s,1h)。
化合物131：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((r)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.34(d,j＝6.9hz,3h)；1.53-1.56(m,1h)；1.65-1.70(m,3h)；2.68(t,j＝12.5hz,1h)；2.88(m,2h)；3.14(m,1h)；3.24(s,3h)；3.36(d,j＝6.5hz,2h)；3.54(dd,j＝9.9,5.9hz,1h)；3.67(s,3h)；3.92(t,j＝10.3hz,2h)；4.28(m,1h)；4.43(d,j＝12.8hz,1h)；4.75(s,2h)；5.15(m,1h)；6.62-6.68(m,2h)；6.98(d,j＝8.8hz,1h)；7.20-7.22(m,1h)；7.44-7.47(m,2h)；7.80(s,1h)；8.33(s,1h)。
化合物132：5-(2,3-二氯苯基)-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.32(d,j＝6.9hz,3h)；1.49-1.58(m,1h)；1.63-1.74(m,3h)；2.64-2.70(m,1h)；2.85-2.87(m,2h)；3.10-3.16(m,1h)；3.22(s,3h)；3.34-3.36(m,2h)；3.53(dd,j＝9.9,5.9hz,1h)；3.66(s,3h)；3.89-3.95(m,2h)；4.22-4.29(m,1h)；4.42(d,j＝12.8hz,1h)；4.72-4.73(m,2h)；5.08-5.15(m,1h)；6.61(d,j＝2.9hz,1h)；6.66(dd,j＝8.8,2.9hz,1h)；6.97(d,j＝8.8hz,1h)；7.32(dd,j＝7.7,1.6hz,1h)；7.41(t,j＝7.9hz,1h)；7.68(dd,j＝8.0,1.6hz,1h)；7.77(s,1h)；8.32(s,1h)。
化合物133：5-(2,3-二甲氧基苯基)-3-((r)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.34(d,j＝6.9hz,3h)；1.54(d,j＝13.8hz,1h)；1.67(brd,j＝19.0hz,3h)；2.68(m,1h)；2.87(m,2h)；3.13(t,j＝12.5hz,1h)；3.24(s,3h)；3.36(d,j＝6.3hz,2h)；3.55(dd,j＝9.9,5.9hz,1h)；3.68(d,j＝4.4hz,6h)；3.83(s,3h)；3.93(t,j＝9.3hz,2h)；4.28(m,1h)；4.43(d,j＝12.8hz,1h)；4.73(s,2h)；5.15(m,1h)；6.62-6.68(m,2h)；6.79(t,j＝4.6hz,1h)；6.98(d,j＝8.8hz,1h)；7.07(d,j＝4.7hz,2h)；7.57(s,1h)；8.33(s,1h)。
化合物134：5-(3-溴-2-氟苯基)-3-((r)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.21-1.46(m,3h),1.48-1.81(m,4h),2.63-2.74(m,1h),2.83-2.95(m,2h),3.14(t,j＝11.8hz,1h),3.23(s,3h),3.34-3.47(m,2h),3.54(dd,j＝9.9,5.9hz,1h),3.67(s,3h),3.85-3.99(m,2h),4.20-4.34(m,1h),4.43(d,j＝12.9,1h),4.76(s,2h),5.07-5.27(m,1h),6.53-6.77(m,2h),6.98(d,j＝8.8hz,1h),7.22(td,j＝7.8,0.8hz,1h),7.40(ddd,j＝8.2,6.7,1.7hz,1h),7.72(ddd,j＝8.2,6.7,1.7hz,1h),7.87(s,1h),8.32(s,1h)。
实施例135：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
135.1：[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲基硫基-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
类似于实施例115.8，从300mg(0.9mmol)[5-溴-3-(2-甲基硫基-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯(如实施例112.1制备)和171mg(1.0mmol)2-氯-3-氟苯基硼酸开始，得到320mg(96％)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲基硫基-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，为棕色固体形式。
135.2：5-(2-氯-3-氟苯基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例115.10，由284mg(1.0mmol)7-甲氧基-3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
135.3：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
将含有71mg(0.06mmol)四水合钼酸铵的311mg(9.2mmol)过氧化氢的混合物加入到含有240mg(0.4mmol)5-(2-氯-3-氟苯基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.45-1.61(m,1h),1.70(m,3h),2.68(m,1h),2.80-2.93(m,2h),3.08(s,3h),3.14(m,1h),3.36(m,2h),3.41(t,j＝7.3hz,2h),3.67(s,3h),3.95(d,j＝13.8hz,1h),4.31(m,3h),4.42(d,j＝12.9hz,1h),4.80(m,2h),6.62(d,j＝3.0hz,1h),6.67(dd,j＝8.7,3.0hz,1h),6.98(d,j＝8.8hz,1h),7.15-7.28(m,1h),7.37-7.54(m,2h),7.88(s,1h),8.35(s,1h)。
根据类似的方法，使用可商购或预先制备的合适试剂合成以下化合物：
化合物136：5-(2,3-二氟苯基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.51-1.70(m,4h)；2.68(t,j＝12.4hz,1h)；2.88(m,2h)；3.09(s,3h)；3.15(t,j＝12.5hz,1h)；3.36-3.44(m,4h)；3.67(s,3h)；3.96(d,j＝13.5hz,1h)；4.31(m,3h)；4.42(d,j＝12.7hz,1h)；4.81(s,2h)；6.63-6.69(m,2h)；6.98(d,j＝8.8hz,1h)；7.22-7.31(m,2h)；7.44-7.51(m,1h)；7.97(s,1h)；8.35(s,1h)。
化合物137：5-(2,3-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.52-1.70(m,4h)；2.68(t,j＝12.2hz,1h)；2.88(m,2h)；3.08(s,3h)；3.15(m,1h)；3.36(m,2h)；3.41(t,j＝7.2hz,2h)；3.67(s,3h)；3.95(d,j＝13.4hz,1h)；4.29-4.33(m,3h)；4.43(d,j＝12.7hz,1h)；4.79(s,2h)；6.62-6.68(m,2h)；6.98(d,j＝8.8hz,1h)；7.33(dd,j＝7.7,1.6hz,1h)；7.44(t,j＝7.9hz,1h)；7.70(dd,j＝8.1,1.6hz,1h)；7.87(s,1h)；8.33(s,1h)。
化合物138：5-(2,3-二甲基苯基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.56(m,1h),1.70(m,3h),2.07(s,3h),2.28(s,3h),2.71(m,1h),2.87(m,2h),3.08(s,3h),3.14(m,1h),3.34-3.38(m,2h),3.41(t,j＝7.1hz,2h),3.67(s,3h),3.95(d,j＝13.7hz,1h),4.29(m,3h),4.43(d,j＝13.0hz,1h),4.77(m,2h),6.62(d,j＝2.9hz,1h),6.67(dd,j＝8.7,2.9hz,1h),6.97(m,2h),7.11(t,j＝7.5hz,1h),7.19(d,j＝7.4hz,1h),7.63(s,1h),8.32(s,1h)。
化合物139：5-(2,3-二甲氧基苯基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.50-1.80(m,4h)；2.68(m,1h)；2.88(m,2h)；3.08(s,3h)；3.14(t,j＝13.0hz,1h)；3.36(m,2h)；3.41(t,j＝7.2hz,2h)；3.68(d,j＝3.5hz,6h)；3.84(s,3h)；3.95(d,j＝13.4hz,1h)；4.29-4.33(m,3h)；4.43(d,j＝12.7hz,1h)；4.78(s,2h)；6.62(d,j＝2.9hz,1h)；6.67(dd,j＝8.8,2.9hz,1h)；6.81(dd,j＝5.3,3.9hz,1h)；6.98(d,j＝8.8hz,1h)；7.08-7.09(m,2h)；7.67(s,1h)；8.32(s,1h)。
化合物140：5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.55(1h,m),1.68(3h,m),2.68(1h,t,j＝12.29hz),2.88(2h,m),3.08(3h,s),3.15(1h,t,j＝12hz),3.42-3.33(4h,m),3.67(3h,s),3.90(3h,s),3.95(1h,d,j＝14.37hz),4.30(3h,t,j＝7.38hz),4.43(1h,d,j＝12.88hz),4.78(2h,s),6.68-6.62(2h,m),6.93-6.91(1h,m),6.98(1h,d,j＝8.78hz),7.20(1h,d,j＝8.34hz),7.36(1h,t,j＝7.98hz),7.77(1h,s),8.33(1h,s)。
实施例3-(2-甲磺酰基-乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
141.1：[5-溴-3-(2-甲磺酰基-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
与实施例135.3类似，从2.4g(7.1mmol)[5-溴-3-(2-甲基硫基-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯(如实施例112.1制备)开始，得到2.2g(82％)[5-溴-3-(2-甲磺酰基-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]吡啶-3-基]-乙酸甲酯，为白色固体形式。
141.2：[3-(2-甲磺酰基-乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
将500mg(1.4mmol)[5-溴-3-(2-甲磺酰基-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，562mg(4.1mmol)碳酸钾和0.2ml(1.4mmol)三甲基环硼氧烷溶解在5ml二噁烷中。将混合物用氮气脱气5分钟，然后加入111mg(0.1mmol)1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯钯(ii)的二氯甲烷络合物。将反应混合物在100℃下加热1小时。将混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取两次。有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法纯化后，用二氯甲烷中的甲醇混合物洗脱，用极性梯度(0％-10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到170mg(41％)[3-(2-甲磺酰基-乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，为棕色油状物。
141.3：[3-(2-甲磺酰基-乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
与实施例115.9类似，从170mg(0.6mmol)[3-(2-甲磺酰基-乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，得到130mg(80％)[3-(2-甲磺酰基-乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，为棕色油的形式。
141.4：3-(2-甲磺酰基-乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,chloroform):1.87(m,4h),1.97(s,3h),2.73(t,j＝12.6hz,1h),3.00(m,2h),3.06(s,3h),3.27(t,j＝12.8hz,1h),3.40(t,j＝6.9hz,2h),3.48(d,j＝8.9hz,2h),3.78(s,3h),3.93(d,j＝13.4hz,1h),4.35(d,j＝15.8hz,1h),4.46(t,j＝7hz,3h),4.71(d,j＝13.4hz,1h),4.81(d,j＝15.9hz,1h),6.63(t,j＝1.5hz,1h),6.66-6.77(m,3h),7.02(d,j＝1.8hz,1h)。
实施例142：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((s)-2-甲磺酰基-1-甲基乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
142.1：(r)-1-甲基硫基-丙-2-醇
将4.8ml(69mmol)(r)-(+)-丙烯-1,2-氧化物滴加到含有7.2g(103.3mmol)甲硫醇钠的32ml乙腈溶液中。将混合物在密封管中在80℃下搅拌4小时，然后用水和二氯甲烷稀释。水相用二氯甲烷萃取三次，有机相用水，然后用盐水洗涤。经硫酸镁干燥后，将溶液过滤，然后真空浓缩。得到3.5g(48％)(r)-1-甲基硫基-丙-2-醇，为琥珀色油状。
142.2：[5-溴-3-((s)-1-甲基-2-甲基硫基-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
与实施例121.1类似，从3.7g(14.1mmol)(5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯(按实施例13.1制备)和将1.5g(14.1mmol)(r)-1-甲基硫基-丙-2-醇开始，得到1.6g(32％)[5-溴-3-((s)-1-甲基-2-甲基硫基-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，为粘性油的形式。
142.3：[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((s)-1-甲基-2-甲基硫基-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
与实施例115.8类似，从1.6g(4.6mmol)[5-溴-3-((s)-1-甲基-2-甲基硫基-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯和1.6g(9.1mmol)2-氯-3-氟苯基硼酸开始，得到1.7g(93％)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((s)-1-甲基-2-甲基硫基-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，为棕色固体形式。
142.4：[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((s)-2-甲磺酰基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
将1.7g(4.2mmol)5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((s)-1-甲基-2-甲基硫基-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯加入到含有262mg(0.2mmol)钼酸铵四水合物的4.3ml(42.4mmol)30％过氧化氢水溶液中的混合物中。在室温下搅拌2小时后，将混合物用30ml水水解，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠水溶液，盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。得到1.8g(96％)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((s)-2-甲磺酰基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，为固体形式。
142.5：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((s)-2-甲磺酰基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-醋酸
将1.8g(4.2mmol)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((r)-2-甲磺酰基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯加入到20ml四氢呋喃和2.8ml(5.5mmol)1n氢氧化钠水溶液中。2小时后，混合物用乙酸乙酯和水稀释，水相用1n盐酸水溶液调节至ph3。然后将该相用乙酸乙酯萃取三次，有机相用水，然后用盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，过滤溶液，然后真空浓缩。得到1.4g(80％)5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((s)-2-甲磺酰基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，为油状物。
142.6：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((s)-2-甲磺酰基-1-甲基乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2，4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例115.10类似，从1.4g(3.3mmol)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((s)-2-甲磺酰基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3，4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和1g(3.7mmol)7-甲氧基-3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.23(d,j＝6.9hz,3h),1.44-1.83(m,4h),2.67(dd,j＝3.5,1.8hz,1h),2.87(d,j＝7.6hz,2h),3.05(s,3h),3.09-3.21(m,1h),3.32-3.40(m,2h),3.52(brs,1h),3.66(s,3h),3.93(d,j＝13.2hz,1h),4.12-4.35(m,3h),4.42(d,j＝13.1hz,1h),4.79(s,2h),6.54-6.73(m,2h),6.97(d,j＝8.8hz,1h),7.15-7.26(m,1h),7.41-7.51(m,2h),7.89(s,1h),8.31(s,1h)。
根据类似的方法，使用可商购或预先制备的合适试剂合成以下化合物：
化合物143：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((r)-2-甲磺酰基-1-甲基乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.24(d,j＝7.0hz,3h)；1.55(m,1h)；1.80-1.60(m,3h)；2.68(t,j＝12.5hz,1h)；2.88(m,2h)；3.06(s,3h)；3.15(t,j＝12.5hz,1h)；3.40-3.32(m,2h)；3.53(m,1h)；3.67(s,3h)；3.94(d,j＝13.5hz,1h)；4.28-4.22(m,3h)；4.43(d,j＝12.8hz,1h)；4.80(s,2h)；6.68-6.62(m,2h)；6.98(d,j＝8.8hz,1h)；7.23(dd,j＝6.3,2.8hz,1h)；7.48-7.45(m,2h)；7.90(s,1h)；8.32(s,1h)。
化合物144：5-(2,3-二氯苯基)-3-((s)-2-甲磺酰基-1-甲基乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.24(d,j＝7.02hz,3h),1.42-1.83(m,4h),2.62-2.77(m,1h),2.83-2.96(m,2h),3.06(s,3h),3.10-3.23(m,1h),3.33-3.39(m,2h),3.52(dt,j＝7.17,11.03hz,1h),3.67(s,3h),3.94(d,j＝13.53hz,1h),4.13-4.38(m,3h),4.43(d,j＝12.91hz,1h),4.79(s,2h),6.62(d,j＝2.91hz,1h),6.67(dd,j＝2.97,8.78hz,1h),6.98(d,j＝8.78hz,1h),7.35(dd,j＝1.59,7.68hz,1h),7.44(t,j＝7.85hz,1h),7.71(dd,j＝1.61,8.03hz,1h),7.89(s,1h),8.33(s,1h)。
化合物145：5-(2,3-二氯苯基)-3-((r)-2-甲磺酰基-1-甲基乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.23(d,j＝7.02hz,3h),1.40-1.81(m,4h),2.61-2.75(m,1h),2.77-2.96(m,2h),3.05(s,3h),3.09-3.28(m,1h),3.32-3.41(m,2h),3.45-3.61(m,1h),3.67(s,3h),3.94(d,j＝13.4hz,1h),4.12-4.35(m,3h),4.42(d,j＝12.9hz,1h),4.79(brs,2h),6.42-6.78(m,2h),6.97(d,j＝8.8hz,1h),7.34(dd,j＝1.6,7.6hz,1h),7.44(t,j＝7.9hz,1h),7.70(dd,j＝1.57,8.1hz,1h),7.88(s,1h),8.32(s,1h)。
实施例146：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-异丙基-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
146.1：(5-溴-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯
将1.2g(29.7mmol)氢化钠分批加入到预先冷却至0℃的溶液中，加入6.5g(24.7mmol)(5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶)-1-基)-乙酸甲酯(如实施例13.1制备)在130mln，n-二甲基甲酰胺中的溶液。将反应混合物搅拌5分钟，然后加入6.3ml(66.7mmol)2-溴丙烷。将反应混合物在50℃下加热6小时，然后在室温下搅拌过夜。将混合物水解，然后用乙酸乙酯稀释。产物用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤一次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，然后用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。用庚烷/乙酸乙酯50/50混合物洗脱的硅胶色谱纯化后，得到3.5g(46％)(5-溴-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-4-基)吡啶-1-基)-乙酸甲酯，为灰白色固体。
146.2：[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯与实施例115.8类似，从3.4g(19.7mmol)2-氯-3-氟苯基硼酸和3.0g(9.8mmol)5-溴-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯开始，得到1.4g(34％)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，为米色固体形式。
146.3：[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
类似于实施例142.5，从500mg(1.4mmol)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯开始，得到470mg(98％)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-以油的形式获得乙酸。
146.4：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-异丙基-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例115.10类似，从427mg(1.6mmol)7-甲氧基-3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.39(d,j＝6.9hz,6h)；1.51-1.69(m,4h)；2.66(m,1h)；2.85(d,j＝6.7hz,2h)；3.12(t,j＝11.9hz,1h)；3.36-3.33(m,2h)；3.66(s,3h)；3.89-3.93(m,1h)；4.24-4.30(m,1h)；4.41(d,j＝12.8hz,1h)；4.72(d,j＝6.4hz,2h)；5.05-5.12(m,1h)；6.60(d,j＝2.9hz,1h)；6.63-6.66(m,1h)；6.96(d,j＝8.8hz,1h)；7.20(d,j＝2.6hz,1h)；7。
根据类似的方法，使用可商购或预先制备的合适试剂合成以下化合物：
化合物147：5-(2,3-二甲氧基苯基)-3-异丙基-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.39(6h,d,j＝6.9hz)；1.56-1.47(1h,m)；1.74-1.62(3h,m)；2.65(1h,brt,j＝12.4hz)；2.86-2.84(2h,m)；3.11(1h,brt,j＝12.6hz)；3.35-3.32(2h,m)；3.65(3h,s)；3.67(3h,s)；3.81(3h,s)；3.91(1h,brd,j＝13.4hz)；4.26(1h,tt,j＝11.6,4.2hz)；4.41(1h,d,j＝12.9hz)；4.70-4.69(2h,m)；5.13-5.06(1h,m)；6.60(1h,d,j＝2.9hz)；6.65(1h,dd,j＝8.8,2.9hz)；6.77(1h,t,j＝4.6hz)；6.96(1h,d,j＝8.8hz)；7.05(2h,d,j＝4.7hz)；7.54(1h,s)；8.30(1h,s)。
化合物148：5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-3-异丙基-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.38(6h,d,j＝6.89hz)；1.55-1.68(4h,m)；2.69-2.63(1h,m)；2.85(2h,s)；3.12(1h,brt,j＝12.3hz)；3.35-3.33(2h,m)；3.65(3h,s)；3.87(3h,s)；3.92(1h,m)；4.30-4.22(1h,m)；4.41(1h,d,j＝12.9hz)；4.76-4.66(2h,m)；5.11-5.04(1h,m)；6.66-6.60(2h,m)；6.89(1h,dd,j＝7.6,1,4hz)；6.96(1h,d,j＝8.8hz)；7.16(1h,dd,j＝8.4,1.4hz)；7.32(1h,t,j＝8.0hz)；7.65(1h,s)；8.30(1h,s)。
化合物149：5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-异丙基-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.38(6h,d,j＝6.89hz)；1.57-1.48(1h,m)；1.69-1.63(3h,m)；2.65(1h,brt,j＝12.5hz)；2.87-2.85(2h,m)；3.12(1h,brt,j＝12.4hz)；3.36-3.34(2h,m)；3.65(3h,s)；3.85(3h,s)；3.91(1h,brd,j＝13.6hz)；4.26(1h,tt,j＝11.5,4.3hz)；4.41(1h,d,j＝12.9hz)；4.72(2h,d,j＝3.0hz)；5.13-5.06(1h,m)；6.61(1h,d,j＝2.9hz)；6.65(1h,dd,j＝8.8,3.0hz)；6.89-6.84(1h,m)；6.96(1h,d,j＝8.8hz)；7.18-7.11(2h,m)；7.74(1h,s)；8.30(1h,s)。
化合物150：3-异丙基-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.38(d,j＝6.9hz,6h)；1.50-1.73(m,4h)；2.65(t,j＝12.5hz,1h)；2.86(brs,2h)；3.12(t,j＝12.2hz,1h)；3.33-3.35(m,2h)；3.65(s,3h)；3.92(d,j＝13.6hz,1h)；4.24-4.27(m,1h)；4.41(d,j＝12.9hz,1h)；4.72(d,j＝2.6hz,2h)；5.04-5.11(m,1h)；6.60-6.66(m,2h)；6.96(d,j＝8.8hz,1h)；7.38-7.48(m,4h)；7.73(s,1h)；8.31(s,1h)。
化合物151：3-异丙基-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.40(d,j＝6.9hz,6h)；1.50-1.68(m,4h)；2.63-2.69(m,1h)；2.87(brs,2h)；3.10-3.17(m,1h)；3.35-3.37(m,2h)；3.65(s,3h)；3.94(d,j＝13.5hz,1h)；4.23-4.31(m,1h)；4.41(d,j＝12.9hz,1h)；4.76(brs,2h)；5.10-5.17(m,1h)；6.61-6.67(m,2h)；6.96(d,j＝8.8hz,1h)；7.31(d,j＝8.0hz,1h)；7.51-7.59(m,3h)；7.99(s,1h)；8.32(s,1h)。
化合物152：3-异丙基-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.37(d,j＝6.9hz,6h)；1.49-1.72(m,4h)；2.62-2.68(m,1h)；2.85-2.87(m,2h)；3.06-3.14(m,1h)；3.33-3.35(m,2h)；3.65(s,3h)；3.86(s,3h)；3.92(d,j＝13.3hz,1h)；4.24(d,j＝11.7hz,1h)；4.41(d,j＝13.0hz,1h)；4.71(d,j＝3.3hz,2h)；5.04-5.11(m,1h)；6.60-6.66(m,2h)；6.89-6.96(m,2h)；7.24(dd,j＝8.4,1.5hz,1h)；7.37(t,j＝8.0hz,1h)；7.71(s,1h)；8.31(s,1h)。
化合物153：5-(2,3-二氟苯基)-3-异丙基-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.39(d,j＝6.9hz,6h)；1.50-1.73(m,4h)；2.66(t,j＝12.4hz,1h)；2.86(brs,2h)；3.13(t,j＝12.1hz,1h)；3.34-3.36(m,2h)；3.65(s,3h)；3.92(d,j＝13.5hz,1h)；4.21-4.27(m,1h)；4.41(d,j＝12.9hz,1h)；4.74(s,2h)；5.06-5.13(m,1h)；6.61-6.67(m,2h)；6.96(d,j＝8.8hz,1h)；7.17-7.27(m,2h)；7.40-7.48(m,1h)；7.85(s,1h)；8.31(s,1h)。
化合物154：5-(2-氯-3-乙氧基苯基)-3-异丙基-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.36-1.41(m,9h)；1.53-1.68(m,4h)；2.67-2.68(m,1h)；2.87(m,2h)；3.14(m,1h)；3.37(m,2h)；3.67(s,3h)；3.93(d,j＝13.4hz,1h)；4.15(q,j＝7.0hz,2h)；4.28(m,1h)；4.43(d,j＝12.7hz,1h)；4.71-4.73(m,2h)；5.08-5.11(m,1h)；6.62-6.68(m,2h)；6.89(dd,j＝7.6,1.4hz,1h)；6.98(d,j＝8.8hz,1h)；7.16(dd,j＝8.4,1.4hz,1h)；7.31(t,j＝8.0hz,1h)；7.66(s,1h)；8.33(s,1h)。
实施例155：5-(2-氯-3-氟苯基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例115.10，由284mg(1mmol)7-甲氧基-3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.50-1.80(m,4h)；2.12(s,3h)；2.65-2.71(m,3h)；2.88(m,2h)；3.15(t,j＝12.1hz,1h)；3.35-3.37(m,2h)；3.67(s,3h)；3.94(d,j＝13.6hz,1h)；4.08(t,j＝7.2hz,2h)；4.22-4.32(m,1h)；4.43(d,j＝12.8hz,1h)；4.79(s,2h)；6.62(d,j＝2.9hz,1h)；6.67(dd,j＝8.8,2.9hz,1h)；6.98(d,j＝8.8hz,1h)；7.21-7.23(m,1h)；7.40-7.50(m,2h)；7.85(s,1h)；8.33(s,1h)。
实施例156：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(3-甲磺酰基-丙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
156.1：[5-溴-3-(3-甲基硫基-丙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
与实施例121.1类似，从3g(11.4mmol)(5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯(如实施例13.1制备)和1.4(13.7mmol)3-甲硫基丙醇开始，得到3.5g(87％)[5-溴-3-(3-甲基硫基-丙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]吡啶-3-基]-乙酸甲酯，为白色固体形式。
156.2：[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(3-甲基硫基-丙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
类似于实施例115.8，从695mg(4mmol)2-氯-3-氟苯基硼酸和1g(2.9mmol)[5-溴-3-(3-甲基硫基-丙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯开始，得到750mg(66％)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(3-甲基硫基-丙基)4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，为无色油状物。
156.3：[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(3-甲磺酰基-丙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
与实施例125.3类似，从750mg(1.9mmol)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(3-甲基硫基-丙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯开始，得到810mg(100％)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(3-甲磺酰基-丙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，为米色蛋白酥皮的形式。
156.4：[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(3-甲磺酰基-丙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
与实施例115.9类似，从810mg(1.9mmol)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(3-甲磺酰基-丙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯开始，得到750mg(96％)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(3-甲磺酰基-丙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，米色蛋白酥皮的形式。
156.5：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(3-甲磺酰基-丙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例115.10，从226mg(0.9mmol)7-甲氧基-3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.53-1.70(m,4h)；1.96-2.04(m,2h)；2.68(t,j＝12.4hz,1h)；2.88(m,2h)；2.98(s,3h)；3.15-3.19(m,3h)；3.35-3.37(m,2h)；3.67(s,3h)；3.94(d,j＝13.7hz,1h)；4.01(t,j＝7.1hz,2h)；4.28(m,1h)；4.43(d,j＝12.9hz,1h)；4.79(s,2h)；6.63(d,j＝2.9hz,1h)；6.67(dd,j＝8.8,3.0hz,1h)；6.98(d,j＝8.8hz,1h)；7.23-7.25(m,1h)；7.44-7.47(m,2h)；7.86(s,1h)；8.33(s,1h)。
实施例157：5-(2-氯-3-氟苯基)-1-[2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
157.1：[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲基硫基-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
与实施例115.8类似，从1.9g(11.1mmol)2-氯-3-氟苯基硼酸和2.5g(7.4mmol)[5-溴-3-(2-甲基硫基-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯(如实施例112.1制备)开始，得到2.2g(77％)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲基硫基-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，灰白色固体的形式。
157.2：[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲基亚磺酰基-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
将0.9g(4.1mmol)3-氯过氧苯甲酸加入到冷却至0℃的溶液中，该溶液含有1.5g(3.9mmol)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲基硫代-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯在30ml二氯甲烷中的溶液。然后将混合物缓慢返回到室温。在10℃将20ml1n氢氧化钠水溶液滴加到20ml水中，然后倾析反应混合物。水相用二氯甲烷萃取两次。有机相用硫代硫酸钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得油状物用二氯甲烷和庚烷沉淀。将固体过滤，用庚烷冲洗并干燥。得到1.4g(90％)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲亚磺酰基-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，白色固体形式。
157.3：2-[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-[2-(甲基亚氨代乙基)乙基]-2,4-二氧代-嘧啶-1-基]乙酸甲酯
将1.7g(5.2mmol)二乙酸碘苯加入到含有1.4g(3.5mmol)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲基亚磺酰基-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，786mg(7mmol)2,2,2-三氟乙酰胺，560mg(13.9mmol)氧化镁和184mg(0.4mmol)的四乙酸二乙酯在42ml二氯甲烷中的溶液。将混合物在室温下搅拌4小时，然后过滤并蒸发。将残余物溶于42ml甲醇中，然后加入2.4g(17.4mmol)碳酸钾。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后蒸发甲醇，将残余物溶于乙酸乙酯中，然后加入水。水相用乙酸乙酯萃取两次。有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱法纯化后，用乙酸乙酯洗脱，然后用10％甲醇洗脱，得到460mg(32％)2-[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-[2-(甲基亚磺酰亚氨基)乙基]2,4-二氧代-嘧啶-1-基]乙酸甲酯，为淡黄色固体形式。
157.4：2-[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-[2-(甲基亚磺酰亚氨基)乙基]-2,4-二氧代-嘧啶-1-基]乙酸
与实施例115.9类似，从180mg(0.4mmol)2-[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-[2-(甲基亚磺酰亚氨基)乙基]-2,4-二氧代-嘧啶-1-基吡啶-3-基]乙酸甲酯开始，得到一定量的2-[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-[2-(甲基亚氨代乙酰基)乙基]-2,4-二氧代-嘧啶-1-基]乙酸，为浅黄色固体的形式。
157.5：5-(2-氯-3-氟苯基)-1-[2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
类似于实施例115.10，由113mg(0.4mmol)7-甲氧基-3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.55(m,1h),1.61-1.83(m,3h),2.65(m,1h),2.88(m,2h),2.98(s,3h),3.07-3.22(m,1h),3.67(s,3h),3.84(s,1h),3.95(d,j＝13.7hz,1h),4.28(m,3h),4.43(d,j＝13.0hz,1h),4.79(m,2h),6.62(d,j＝2.9hz,1h),6.67(dd,j＝8.6,3.0hz,1h),6.98(d,j＝8.9hz,1h),7.22(m,1h),7.37-7.56(m,2h),7.87(s,1h),8.32(s,1h)。4个丢失的质子在水和/或dmso的峰顶之下。
实施例158：n-[(s)-2-(5-(2-氯-3-氟苯基)-3-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
将15μl(1.8mmol)丙酰氯加入到1g(1.6mmol)3-((s)-2-氨基-1-甲基乙基)-5-(2-氯-3-氟苯基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):0.96(td,j＝7.6,1.7hz,3h),1.24-1.41(d,j＝8.0hz,3h),1.55(m,1h),1.60-1.84(m,3h),2.03(qd,j＝9.0,8.3,2.6hz,2h),2.60-2.76(m,1h),2.80-2.96(m,2h),3.15(m,1h),3.36(m,2h),3.52(m,2h),3.67(s,3h),3.95(d,j＝13.4hz,1h),4.29(m,1h),4.44(d,j＝12.8hz,1h),4.57-4.88(m,2h),5.00(m,1h),6.60-6.70(m,2h),6.98(d,j＝8.8hz,1h),7.20(m,1h),7.36-7.54(m,2h),7.79(s,1h),7.85(m,1h),8.34(s,1h)。
实施例159：5-(2-氯-3-氟苯基)-1-{2-[4-(7-氟-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
159.1：7-氟-3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例115(115.1
159.2：n-[(s)-2-(5-(2-氯-3-氟苯基)-3-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例115.10类似，从150mg(0.6mmol)7-氟-3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
根据类似的方法，使用可商购或预先制备的合适试剂合成以下化合物：
化合物160：5-(2-氯-3-氟苯基)-1-{2-[4-(7-氟-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.56(m,1h),1.68(m,3h),2.69(m,1h),2.84-2.94(m,2h),3.08(s,3h),3.15(m,1h),3.35-3.47(m,4h),3.96(d,j＝13.3hz,1h),4.31(m,3h),4.43(d,j＝13.1hz,1h),4.80(m,2h),6.92(m,2h),7.03-7.13(m,1h),7.16-7.29(m,1h),7.37-7.55(m,2h),7.87(s,1h),8.56(s,1h)。
化合物161：n-[(s)-2-(5-(2-氯-3-氟苯基)-3-{2-[4-(7-氟-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.34(d,j＝6.8hz,3h),1.56(m,1h),1.68(m,3h),1.77(s,3h),2.68(m,1h),2.84-2.94(m,2h),3.15(m,1h),3.38(m,2h),3.41-3.63(m,2h),3.95(d,j＝13.6hz,1h),4.29(m,1h),4.44(d,j＝13.0hz,1h),4.58-4.87(m,2h),4.91-5.12(m,1h),6.81-6.99(m,2h),7.07(m,1h),7.21(m,1h),7.34-7.51(m,2h),7.78(s,1h),7.93(t,j＝5.9hz,1h),8.55(s,1h)。
化合物162：n-[(s)-2-(5-(2,3-二氯苯基)-3-{2-[4-(7-氟-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.34(d,j＝6.9hz,3h),1.55(m,1h),1.71(m,3h),1.77(s,3h),2.68(m,1h),2.82-2.97(m,2h),3.14(m,1h),3.37(m,2h),3.51(m,2h),3.95(d,j＝13.6hz,1h),4.29(m,1h),4.44(d,j＝13.0hz,1h),4.61-4.86(m,2h),5.06-4.89(m,1h),6.81-7.00(m,2h),7.07(m,1h),7.33(m,1h),7.42(t,j＝7.8hz,1h),7.68(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),7.77(s,1h),7.92(t,j＝5.9hz,1h),8.55(s,1h)。
化合物163：5-(2-氯-3-氟苯基)-1-{2-[4-(9-氟-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.41(d,j＝6.8hz,6h),1.59(m,1h),1.73(m,3h),2.62-2.77(m,1h),2.87-3.04(m,2h),3.15(m,1h),3.37-3.52(m,2h),3.94(d,j＝13.8hz,1h),4.28(m,1h),4.44(d,j＝13.4hz,1h),4.74(m,2h),5.11(hept,j＝6.7hz,1h),6.87(m,1h),6.94(d,j＝7.4hz,1h),7.00-7.12(m,1h),7.15-7.27(m,1h),7.35-7.50(m,3h),7.77(s,1h)。
实施例164：5-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-1-[2-氧代-2-[4-(2-氧代-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-1-哌啶基]乙基]嘧啶-2,4-二酮(反应方案4号，化合物164)
164.1：4-(2-氯-吡啶-3-基氨基)-哌啶-1-甲酸乙酯
5分钟后，将23ml(311mmol)三氟乙酸加入到20g(156mmol)3-氨基-2-氯吡啶和26ml(171mmol)4-氧代-1-哌啶乙酸乙酯的溶液中，ml乙酸异丙酯。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入40g(19mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后将23ml10％氢氧化钠溶液加入到ph8-9中，将混合物加热至50℃。冷却后，将反应混合物倾析，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，残余物通过硅胶色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯60/40混合物洗脱。获得无色油形式的43.2g(98％)4-(2-氯-吡啶-3-基氨基)-哌啶-1-甲酸乙酯。
164.2：4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-脲基]-哌啶-1-甲酸乙酯
将43.3g(42.3mmol)4-(2-氯-吡啶-3-基氨基)-哌啶-1-甲酸乙酯在溶液中的200ml四氢呋喃/乙酸异丙酯1/1混合物中加入到15.8ml(51mmol)氯代磺酰基异氰酸酯在100ml四氢呋喃中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用15ml水水解。在室温下搅拌18h后，通过加入10％氢氧化钠溶液至ph8-9停止反应，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂蒸发，然后将残余物溶于乙醚中并排干。得到32g(74％)4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-脲基]-哌啶-1-甲酸乙酯，为白色粉末。
164.3：4-(2-氧代-2,3-二氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-哌啶-1-甲酸乙酯
将预先用氮气脱气1小时的溶液中加入13.7mg(0.06mmol)二乙酸钯和52mg(0.12mmol)二苯基膦酰基丁烷1g1g(3.1mmol)4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-脲基]-哌啶-1-甲酸乙酯和1.3g(9.2mmol)碳酸钾在10ml异丙醇中的溶液。将反应混合物在83℃下搅拌3小时，浓缩异丙醇，加入20ml水，混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂蒸发，然后将残余物溶于乙酸异丙酯中，然后排干。得到797mg(90％)4-(2-氧代-2,3-二氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-哌啶-1-甲酸乙酯，为白色粉末。
164.4：1-哌啶-4-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮二氯化物
将1.8ml(34.5mmol)50％氢氧化钠溶液和1.7ml水加入到667mg(2.3mmol)4-(2-氧代-2,3-二氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-哌啶-1-甲酸乙酯在1.4ml乙醇中的溶液。将反应混合物在80℃下搅拌18小时。通过加入10ml水停止反应，然后在室温下放置并用乙酸乙酯洗涤。通过与异丙醇共沸蒸发将水相浓缩至干。将粗残余物溶于5ml异丙醇中，然后过滤除去盐。加入6n盐酸的异丙醇溶液；产物沉淀。在50℃加热10分钟，然后回到室温后，将沉淀物排出并用异丙醇冲洗。得到502mg(75％)1-哌啶-4-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮二氯化物，为白色粉末形式。
164.5：5-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-1-[2-氧代-2-[4-(2-氧代-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-1-哌啶基]乙基]嘧啶-2,4-二酮(化合物164)
类似于上述实施例，从100mg(0.34mmol)2-[5-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基]乙酸和197mg(0.7mmol)1-哌啶-4-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮二氯化物开始，得到100mg(59％)5-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-1-[2-氧代-2-[4-(2-氧代-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-1-哌啶基]乙基]嘧啶-2,4-二酮。
1hnmr(δ,dmso):1.69-1.91(m,2h),2.09(m,1h),2.34(m,1h),2.70-2.87(m,1h),3.27(m,4h),3.35(d,1h),4.50(m,2h),4.87(m,2h),7.00(dd,j＝7.8,5.2hz,1h),7.14-7.36(m,2h),7.46(dtd,j＝10.1,8.1,1.8hz,1h),7.59(dd,j＝8.0,1.4hz,1h),7.91(dd,j＝5.2,1.3hz,1h),8.00(s,1h),11.60(s,1h)。
实施例165：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-1-[(2r)-2'-氧代螺[1,3-二氢茚-2,3'-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺(反应方案4，化合物165)
165.1：5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基-乙酸甲酯
将21.3g(150mmol)碳酸钾和14.5ml(150mmol)溴乙酸甲酯加入到30g(150mmol)5-溴尿嘧啶在294mln，n-二甲基甲酰胺中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌50分钟，然后水解(250ml水和50ml1nnaoh水溶液)，并用二氯甲烷(300ml)萃取。合并水相并用100ml二氯甲烷洗涤一次。水相含有预期的产物。用300ml盐酸c＝1n的水溶液和8ml浓盐酸(为避免过量的水)将水相的ph调节至ph＝6-7。产物沉淀。将悬浮液搅拌2小时，然后过滤。所获得的固体用水和乙醚漂洗，然后在50℃下真空干燥24小时，得到22g(54％)(5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-4-基)吡啶-1-基)-乙酸甲酯，为白色固体形式。
165.2：[5-溴-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
将2.7ml(11.4mmol)偶氮二羧酸二乙酯滴加到冷却至0℃的1g(3.8mmol)5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)(8mmol)(r)-1-甲氧基-丙-2-醇和2g(7.6mmol)三苯基膦在20ml四氢呋喃中的溶液。将反应混合物(白色悬浮液)在室温下搅拌48小时。在真空下除去四氢呋喃，然后将残余物溶于乙酸乙酯中。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，用水洗涤一次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化，用庚烷/乙酸乙酯60/40混合物洗脱。得到1.2g(78％)的[5-溴-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-甲基以无色油的形式获得乙酸酯。
165.3：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-醋酸
将54mg(70μmol)与二氯甲烷配合的1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(ii)二氯化物加入到400mg(1.3mmol)[5-溴-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，417mg(4mmol)碳酸钠和571mg(3.3mmol)2-氯-3-氟苯基硼酸在44ml1,4-二噁烷和4ml水中的溶液中，预先脱气5分钟。然后将反应混合物在100℃下加热2小时。然后加入2ml1m氢氧化锂一水合物水溶液和2.2ml水，将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物水解，然后用乙酸乙酯稀释。弃去第一有机相(杂质)，并用浓度为1n的盐酸水溶液将水相调节至酸性ph。产物用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗涤一次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，然后用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用二氯甲烷/甲醇95/5混合物+0.1％乙酸洗脱。得到240mg(49％)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，为黄色油状物。
165.4：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-1-[(2r)-2'-氧代螺[1,3-二氢茚-2,3'-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺(化合物165)
将162mg(0.65mmol)(r)-5-氨基-1,3-二氢螺[茚-2,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(1'h)加入240mg(0.65mmol)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((s)-2-甲氧基-1(1h-咪唑-1-基)-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，114mg(0.8mmol)1-羟基苯并三唑和161mg(0.8mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐在5mln，n-二甲基甲酰胺中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，用水洗涤一次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，然后过滤并真空浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(hp15)纯化，用二氯甲烷/甲醇混合物96/4洗脱。得到155mg(39％)5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-1-[(2r)-2'-氧代螺[1,3-二氢茚-2,3'-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺，为白色固体的形式。
1hnmr(δ,dmso):1.34(d,j＝6.9hz,3h)；3.04-3.11(m,2h)；3.23(s,3h)；3.33-3.37(m,2h)；3.54(dd,j＝9.9,5.9hz,1h)；3.92(dd,j＝9.9,8.2hz,1h)；4.65(s,2h)；5.13-5.15(m,1h)；6.87(dd,j＝7.3,5.3hz,1h)；7.18(dd,j＝7.3,1.6hz,1h)；7.21-7.24(m,2h)；7.38(d,j＝8.3hz,1h)；7.43-7.46(m,2h)；7.62(s,1h)；7.93(s,1h)；8.07(dd,j＝5.3,1.6hz,1h)；10.35(s,1h)；11.09(s,1h)。
根据类似的方法合成以下化合物，其合适的试剂是可商购的或预先制备的：
化合物166：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-异丙基-嘧啶-2,4-二酮-1-[(2r)-2'-氧代螺[1,3-二氢茚-2,3'-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺
1hnmr(δ,dmso):1.41(d,j＝6.9hz,6h)；3.08(m,2h)；3.33(m,2h)；4.65(m,2h)；5.10-5.11(m,1h)；6.87(dd,j＝7.3,5.3hz,1h)；7.18(m,1h),7.23(m,2h)；7.38(m,1h),7.45(m,2h),7.63(m,1h)；7.91(s,1h)；8.07(dd,j＝5.3,1.6hz,1h)；10.35(s,1h)；11.09(s,1h)。
化合物167：5-(2,3-二氟苯基)-3-[(1s)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-嘧啶-2,4-二酮-1-[(2r)-2'-氧代螺[1，3-二氢茚-2,3'-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺
1hnmr(δ,dmso):1.34(d,j＝6.9hz,3h),3.08(m,2h),3.23(s,3h),3.34(m,2h),3.54(m,1h),3.93(m,1h),4.66(m,2h),5.16(q,j＝7.1hz,1h),6.87(dd,j＝7.3,5.3hz,1h),7.18(dd,j＝7.3,1.7hz,1h),7.20-7.31(m,3h),7.39(m,1h),7.46(m,1h),7.61(m,1h),8.02(s,1h),8.07(dd,j＝5.3,1.7hz,1h),10.35(s,1h),11.09(s,1h)。
化合物168：2-[5-(2-氯-3-氟苯基)-2,4-二氧代-1h-嘧啶-3-基]乙酸-1-[(2r)-2'-氧代螺[1,3-二氢茚-2,3'-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺
1hnmr(δ,dmso):3.08(dd,j＝16.1,12.1hz,2h),3.36(m,2h),4.53(s,2h),4.71(s,2h),6.87(dd,j＝7.3,5.3hz,1h),7.18(dd,j＝7.4,1.7hz,1h),7.24(m,2h),7.38(dd,j＝8.2,2.0hz,1h),7.42-7.53(m,2h),7.61(m,1h),8.03(s,1h),8.07(dd,j＝5.3,1.7hz,1h),10.37(s,1h),11.09(s,1h),13.02(br-s,1h)。
化合物169：5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-3-(2-甲基磺酰基乙基)-嘧啶-2,4-二酮-1-[(2r)-2'-氧代螺[1,3-二氢茚-2，3'-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺
1hnmr(δ,dmso):3.08-3.12(m,5h)；3.33-3.42(m,4h)；3.90(s,3h)；4.30(t,j＝7.2hz,2h)；4.69(m,2h)；6.87(dd,j＝7.3,5.3hz,1h)；6.93(dd,j＝7.6,1.4hz,1h)；7.16-7.24(m,3h)；7.34-7.39(m,2h)；7.61(m,1h)；7.90(s,1h)；8.07(dd,j＝5.3,1.6hz,1h)；10.35(s,1h)；11.08(s,1h)。
化合物170：5-(2,3-二氯苯基)-3-(2-甲基磺酰基乙基)-嘧啶-2,4-二酮-1-[(2r)-2'-氧代螺[1,3-二氢茚-2，3'-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺
1hnmr(δ,dmso):3.03-3.15(m,5h),3.33-3.46(m,4h),4.31(dd,j＝8.4,6.1hz,2h),4.69(s,2h),6.87(dd,j＝7.3,5.3hz,1h),7.18(dd,j＝7.3,1.6hz,1h),7.24(d,j＝8.1hz,1h),7.35(dd,j＝7.7,1.6hz,1h),7.38(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.44(t,j＝7.9hz,1h),7.61(d,j＝2.0hz,1h),7.70(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),8.00(s,1h),8.07(dd,j＝5.2,1.6hz,1h),10.36(s,1h),11.08(br-s,1h)。
化合物171：5-(2,3-二甲氧基苯基)-3-[(1r)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-嘧啶-2,4-二酮-1-[(2r)-2'-氧代螺[1，3-二氢茚-2,3'-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺
1hnmr(δ,dmso):1.34(d,j＝6.8hz,3h),3.08(m,2h),3.24(s,3h),3.36(m,2h),3.54(m,1h),3.70(s,3h),3.83(s,3h),3.93(m,1h),4.63(s,2h),5.15(m,1h),6.80(m,1h),6.87(m,1h),7.07(d,j＝4.5hz,2h),7.18(d,j＝7.4hz,1h),7.23(d,j＝8.2hz,1h),7.39(d,j＝8.1hz,1h),7.61(s,1h),7.70(s,1h),8.06(dd,j＝5.3,1.5hz,1h),10.32(s,1h),11.08(s,1h)。
化合物172：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲基磺酰基乙基)-嘧啶-2,4-二酮-1-[(2r)-2'-氧代螺[1,3-二氢茚-2-，3'-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺
1hnmr(δ,dmso):3.09(m,5h),3.28-3.39(m,2h),3.42(t,j＝7.3hz,2h),4.31(t,j＝7.2hz,2h),4.70(s,2h),6.87(m,1h),7.18(m,1h),7.23(m,2h),7.38(d,j＝8.1hz,1h),7.42-7.52(m,2h),7.61(s,1h),8.01(s,1h),8.07(d,j＝5.2hz,1h),10.36(s,1h),11.08(s,1h)。
化合物173：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(3-甲基磺酰基丙基)-嘧啶-2,4-二酮-1-[(2r)-2'-氧代螺[1,3-二氢茚-2，3'-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺
1hnmr(δ,dmso):1.96-2.04(m,2h)；2.98(s,3h)；3.09(m,2h)；3.18m,2h)；3.33-3.37(m,2h)；4.01(t,j＝7.0hz,2h)；4.69(s,2h)；6.87(dd,j＝7.3,5.3hz,1h)；7.18(dd,j＝7.3,1.6hz,1h)；7.22-7.25(m,2h)；7.39(m,1h)；7.44-7.47(m,2h)；7.61(m,1h)；7.99(s,1h)；8.07(dd,j＝5.3,1.6hz,1h)；10.36(s,1h)；11.08(s,1h)。
化合物174：5-(2,3-二氯苯基)-3-甲基-嘧啶-2,4-二酮-1-[(2r)-2'-氧代螺[1,3-二氢茚-2,3'-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺
1hnmr(δ,dmso):3.09(dd,j＝16.1,11.9hz,2h),3.26(s,3h),3.28-3.40(m,2h),4.68(s,2h),6.87(dd,j＝7.3,5.3hz,1h),7.18(dd,j＝7.3,1.6hz,1h),7.24(d,j＝8.1hz,1h),7.34(dd,j＝7.7,1.7hz,1h),7.39(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.43(t,j＝7.8hz,1h),7.61(d,j＝2.0hz,1h),7.70(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),7.96(s,1h),8.07(dd,j＝5.2,1.7hz,1h),10.35(s,1h),11.09(s,1h)。
化合物175：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-[(1s)-1-甲基-2-甲基磺酰基-乙基]-嘧啶-2,4-二酮-1-[(2r)-2'-氧代螺[1,3-二氢茚-2,3'-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺
1hnmr(δ,dmso):1.24(d,j＝7.0hz,3h),3.05(s,6h),3.33-3.40(m,1h),3.54(m,1h),4.16-4.36(m,2h),4.70(s,2h),6.87(m,1h),7.19(dd,j＝7.5,1.7hz,1h),7.21-7.28(m,2h),7.37(dd,j＝8.3,2.0hz,1h),7.42-7.52(m,2h),7.61(m,1h),8.03(s,1h),8.07(dd,j＝5.1,1.9hz,1h),10.35(s,1h),11.08(s,1h)。
化合物176：5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-3-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-嘧啶-2,4-二酮-1-[(2r)-2'-氧代螺[1,3-二氢茚-2,3'-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺
1hnmr(δ,dmso):3.04-3.11(m,2h)；3.23(s,6h)；3.33-3.37(m,2h)；3.60(m,2h)；3.84(m,2h)；3.89(s,3h)；4.65(s,2h)；5.26(brs,1h)；6.87(m,1h)；6.93(dd,j＝7.6,1.4hz,1h)；7.16-7.19(m,2h)；7.24(d,j＝8.2hz,1h)；7.33-7.39(m,2h)；7.62(m,1h)；7.84(s,1h)；8.07(dd,j＝5.3,1.6hz,1h)；10.34(s,1h)；11.08(s,1h)。
化合物177：5-(2,3-二氯苯基)-3-[(1r)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-嘧啶-2,4-二酮-1-[(2r)-2'-氧代螺[1，3-二氢茚-2,3'-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺
1hnmr(δ,dmso):1.33(d,j＝6.9hz,3h),3.08(m,2h),3.23(s,3h),3.33-3.40(m,2h),3.54(m,1h),3.92(m,1h),4.65(s,2h),5.14(m,1h),6.87(m,1h),7.18(dd,j＝7.3,1.7hz,1h),7.24(d,j＝8.2hz,1h),7.35(dd,j＝7.7,1.6hz,1h),7.38(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.43(t,j＝7.9hz,1h),7.62(m,1h),7.69(dd,j＝8.0,1.5hz,1h),7.92(s,1h),8.07(dd,j＝5.3,1.7hz,1h),10.35(s,1h),11.08(s,1h)。
化合物178：5-(2,3-二氯苯基)-3-[(1s)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-嘧啶-2,4-二酮-1-[(2r)-2'-氧代螺[1，3-二氢茚-2,3'-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺
1hnmr(δ,dmso):1.33(d,j＝6.9hz,3h),3.01-3.14(m,2h),3.23(s,3h),3.40(m,2h),3.54(m,1h),3.92(m,1h),4.64(s,2h),5.14(m,1h),6.87m,1h),7.18(dd,j＝1.7,7.3hz,1h),7.24(d,j＝8.2hz,1h),7.30-7.47(m,3h),7.62(m,1h),7.69(dd,j＝1.6,8hz,1h),7.92(s,1h),8.07(dd,j＝1.6,5.3hz,1h),10.34(s,1h),11.08(s,1h)。
化合物179：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-嘧啶-2,4-二酮-1-[(2r)-2'-氧代螺[1,3-二氢茚-2,3'-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺
1hnmr(δ,dmso):3.02-3.14(m,2h),3.24(s,6h),3.33-3.39(m,2h),3.60(m,2h),3.85(m,2h),4.66(s,2h),5.27(br-s,1h),6.87(m,1h),7.15-7.21(m,1h),7.23(m,2h),7.32-7.43(m,1h),7.42-7.53(m,2h),7.62(s,1h),7.95(s,1h),8.07(dd,j＝1.7,5.4hz,1h),10.34(s,1h),11.08(s,1h)。
化合物180：n-[2-[5-(2-氯-3-氟苯基)-2,4-二氧代-嘧啶-3-基]乙基]乙酰胺-1-[(2r)-2'-氧代螺[1，3-二氢茚-2,3'-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺
1hnmr(δ,dmso):1.75(s,3h),2.98-3.15(m,2h),3.27-3.40(m,4h),3.95(t,j＝6.3hz,2h),4.68(s,2h),6.87(m,1h),7.18(dd,j＝7.2,1.6hz,1h),7.20-7.28(m,2h),7.39(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.42-7.51(m,2h),7.61(m,1h),7.93(t,j＝6.0hz,1h),7.95(s,1h),8.07(dd,j＝5.3,1.7hz,1h),10.32(s,1h),11.08(s,1h)。
化合物181：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-[(1r)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-嘧啶-2,4-二酮-1-[(2r)-2'-氧代螺[1,3-二氢茚-2,3'-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺
1hnmr(δ,dmso):1.33(d,j＝6.9hz,3h)；3.08(m,2h)；3.23(s,3h)；3.36(m,2h)；3.54(m,1h)；3.89-3.91(m,4h)；4.64(s,2h)；5.13(m,1h)；6.87(m,1h)；6.93(d,j＝7.6hz,1h)；7.18(m,2h)；7.24(d,j＝7.7hz,1h)；7.33-7.39(m,2h)；7.63(s,1h)；7.82(s,1h)；8.07(d,j＝5.2hz,1h)；10.33(s,1h)；11.08(s,1h)。
化合物182：5-(2,3-二氯苯基)-3-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-嘧啶-2,4-二酮-1-[(2r)-2'-氧代螺[1,3-二氢茚-2,3'-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺
1hnmr(δ,dmso):3.04-3.11(m,2h)；3.24(s,6h)；3.33-3.34(m,2h)；3.60(m,2h)；3.85(m,2h)；4.66(s,2h)；5.22-5.29(br-s,1h)；6.87(dd,j＝7.3,5.3hz,1h)；7.18(dd,j＝7.3,1.6hz,1h)；7.24(d,j＝8.2hz,1h)；7.33-7.44(m,3h)；7.62(m,1h)；7.69(dd,j＝8.0,1.6hz,1h)；7.94(s,1h)；8.07(dd,j＝5.3,1.6hz,1h)；10.35(s,1h)；11.08(s,1h)。
化合物183：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-[(1r)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-嘧啶-2,4-二酮-1-[(2r)-2'-氧代螺[1,3-二氢茚-2,3'-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺
1hnmr(δ,dmso):1.34(d,j＝7.0hz,3h),3.08(m,2h),3.23(s,3h),3.36(m,2h),3.54(m,1h),3.92(m,1h),4.65(s,2h),5.14(q,j＝7.2hz,1h),6.87(m,1h),7.18(dd,j＝7.2,1.7hz,1h),7.21-7.28(m,2h),7.38(dd,j＝8.1,1.9hz,1h),7.41-7.50(m,2h),7.63(m,1h),7.93(s,1h),8.07(dd,j＝5.3,1.6hz,1h),10.34(s,1h),11.08(s,1h)。
实施例184：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-1-{2-[4-(7-甲磺酰基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
184.1：2-(5-甲基硫基-2-硝基苯基)乙腈
将6g(47mmol)(4-氯苯氧基)-乙腈和6g(40mmol)1-甲基硫基-4-硝基苯在60mln，n-二甲基甲酰胺中的溶液滴加到预先冷却至-10℃℃的10.6g(94mmol)叔丁醇钾在120mln，n-二甲基甲酰胺中的溶液。将反应在-10℃下搅拌45分钟，然后用冰冷的浓盐酸溶液水解，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩。将粗反应产物溶于1:1庚烷:etoac溶液中，研磨1小时后，过滤混合物，用1:1乙酸乙酯溶液洗涤固体，得到2.9g2-(5-甲基硫基-2-硝基苯基)乙腈(58％)，为固体形式。
184.2：2-(5-甲基硫基-2-硝基苯基)乙胺
将28ml与四氢呋喃在四氢呋喃中配合的1m硼烷溶液在室温下滴加到2.9g(14mmol)2-(5-甲硫基-2-硝基苯基)乙腈在18ml四氢呋喃中的溶液中。然后将混合物加热回流3小时。然后将混合物冷却至室温，并缓慢加入6ml甲醇。在搅拌10分钟和甲烷分解硼烷后，将混合物真空浓缩。将残余物溶于2-甲基-四氢呋喃中，有机相用1n氢氧化钠水溶液洗涤。水相用2-甲基-四氢呋喃萃取三次，合并有机相并浓缩。轻轻加入1ml乙酸，使混合物在缓慢搅拌下回到室温。然后将混合物真空浓缩。以油的形式获得3g(79％)2-(5-甲硫基-2-硝基苯基)乙胺。
184.3：4-[2-(5-甲基硫基-2-硝基苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-叔丁基羧酸酯
将3g(14mmol)2-(5-甲基硫代-2-硝基苯基)乙胺和3.1g(15.4mmol)1-boc-4-哌啶酮加入到40ml的2-甲基四氢呋喃中。反应混合物的溶解度低，但部分缓慢加入4.5g(21mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。将混合物在室温下搅拌12小时，然后用15ml2n浓度的氢氧化钠水溶液水解，用2-甲基-四氢呋喃萃取。有机相再次用水洗涤至ph＝6，用硫酸镁干燥，然后浓缩。得到6.2g(100％)橙色油状的4-[2-(5-甲基硫基-2-硝基苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-叔丁酯。
184.4：4-[2-(2-氨基-5-甲基硫基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-叔丁基羧酸酯
将3.1g(56mmol)铁和0.4g(7mmol)氯化铵加入到5.5g(14mmol)4-[2-(5-甲基硫基-2-硝基苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-叔丁基羧酸甲酯在14ml甲醇中的溶液中加入14ml2-甲基-四氢呋喃(14.00ml)和14ml水。将不均匀的反应混合物加热回流3小时。一旦反应结束，将混合物在硅藻土上过滤，沉淀物用甲醇冲洗。将滤液浓缩至甲醇完全除去，然后溶于2-甲基-四氢呋喃中，并用10ml的10％edta溶液水解。所得有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。得到6.1g(100％)橙色固体形式的4-[2-(2-氨基-5-甲基硫基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-叔丁酯的粗残余物。
184.5：4-(7-甲基硫基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
将2.5g(20mmol)n，n'-羰基二咪唑分批加入到5.1g(14mmol)4-[2-(2-氨基-5-甲基硫基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-甲酸1-叔丁基羧酸酯在77ml乙腈中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释，并用饱和氯化铵水溶液水解。产物用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗涤一次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，然后用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗品残余物通过硅胶色谱法纯化，用庚烷/乙酸乙酯混合物，其极性从7/3提高到5/5。得到2.4g(44％)4-[2-(2-氨基-5-甲基硫基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-叔丁基羧酸酯。
184.5：7-甲基硫基-3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
将0.8ml(8mmol)三氟乙酸加入到1.2g(3mmol)4-(7-甲基硫基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]3]二氮杂
184.6：[5-溴-3-(2-甲基硫基-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯将11.8g(85.5mmol)碳酸钾然后加入10.7ml(109mmol)2-氯乙基甲基硫化物加到15g(57mmol)2-(5-溴-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基)-乙酸甲酯在250mln，n-二甲基甲酰胺中的溶液。将反应混合物在60℃下加热9小时，然后水解并用乙酸乙酯稀释。产物用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗涤两次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化，用庚烷/乙酸乙酯60/40混合物洗脱。得到13.3g(69％)[5-溴-3-(2-甲基硫基-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，为白色固体形式。
184.7：[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲基硫基-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
将267mg(0.3mmol)与二氯甲烷配合的1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二茂铁(ii)二氯化锡加入到2.2g(6.5mmol)[5-溴-3-(2-甲基硫基-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，2.1g(19.6mmol)碳酸钠和2.5g(8.5mmol)2-氯-3-氟苯基硼酸酸在220ml的1,4-二噁烷和22ml的水中，预先在真空/氮气下脱气5分钟。然后将反应混合物在100℃下加热1.5小时，然后水解并用乙酸乙酯稀释。产物用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗涤一次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，然后用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。
粗产物通过硅胶色谱法纯化，用庚烷/乙酸乙酯混合物70/30洗脱。将1.4g(55％)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲基硫基-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]获得乳白色固体形式的乙酸甲酯。
184.8：[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲基硫基-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
将5.4ml(5.4mmol)氢氧化锂一水合物和2.8ml水加入到1.4g(3.6mmol)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲基硫基-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯在28ml四氢呋喃中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后水解并用乙酸乙酯稀释。用浓度为1n的盐酸水溶液将水相的ph调节至酸性ph。产物用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用水洗涤一次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩。将1.3g(98％)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲基硫基-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，为奶油色固体的形式。
184.9：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲基硫基-乙基)-1-{2-[4-(7-甲基硫基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
将185mg(1mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和107mg(1mmol)1-氧代-吡啶-2-醇加入到0.3g(0.8mmol)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲基硫基-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸在2mln，n二甲基甲酰胺。将反应混合物搅拌5分钟，然后加入281mg(1mmol)7-甲基硫基-3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
184.10：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-1-{2-[4-(7-甲磺酰基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
将50mg(0.04mmol)四水合钼酸铵和146μl(24mmol)30％过氧化氢水溶液加入到517mg(0.8mmol)5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲硫基-乙基)-1-{2-[4-(7-甲硫基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(400mhz,dmso):δ(ppm)1.52-1.75(m,4h)；2.68(t,j＝11.7hz,1h)；2.98(brt,2h)；3.06(s,3h)；3.10(s,3h)；3.14-3.18(brm,1h)；3.40(brm,4h)；3.95(d,j＝13.5hz,1h)；4.27-4.43(m,4h)；4.79(s,2h)；7.18-7.23(m,2h)；7.42-7.45(m,2h)；7.54-7.58(m,2h)；7.86(s,1h)；9.13(s,1h)。
根据类似程序使用合适的试剂合成的另一种化合物，或者先前制备的化合物：
化合物185：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-异丙基-1-{2-[4-(7-甲磺酰基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.41(d,j＝6.9hz,6h),1.57(m,1h),1.70(m,3h),2.64-2.77(m,1h),2.93-3.05(m,2h),3.12(s,3h),3.17(m,1h),3.37-3.48(m,2h),3.95(m,1h),4.28-4.50(m,2h),4.64-4.84(m,2h),5.10(h,j＝6.8hz,1h),7.18-7.27(m,2h),7.40-7.49(m,2h),7.54-7.62(m,2h),7.77(s,1h),9.15(s,1h)。
实施例186：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-1-{2-[4-(7-甲基硫基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
186.1：[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
将50mg(0.04mmol)四水合钼酸铵和146μl(24mmol)30％过氧化氢水溶液的溶液加入到[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(-2-甲基硫基-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸(按184.8所述制备)。将反应物在室温下搅拌2小时，用水(30ml)水解，并用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并有机相，用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。经硫酸钠干燥并真空过滤后，将320mg(98％)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，不经纯化即可用于下一步骤。
186.2：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-1-{2-[4-(7-甲基硫基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
将182mg(1mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和105mg(1mmol)1-氧代-吡啶-2-醇加入到320mg(0.8mmol)[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸的2mln，n-二甲基甲酰胺。将反应混合物搅拌5分钟，然后加入253mg(0.9mmol)7-甲基硫基-3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
将粗残余物在乙酸乙酯中研磨12小时并过滤后，得到210mg(36％)5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲磺酰基-乙基)-1-{2-[4-(7-甲基硫基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(400mhz,dmso):δ(ppm)1.50-1.73(m,4h)；2.38(s,3h)；2.67(t,j＝12.4hz,1h)；2.86(d,j＝6.8hz,2h)；3.06(s,3h)；3.13(t,j＝12.4hz,1h)；3.33-3.41(m.4h)；3.94(d,j＝13.6hz,1h)；4.29(t,j＝7.4hz,3h)；4.41(d,j＝12.9hz,1h)；4.78(s,2h)；6.99(d,j＝10.8hz,3h)；7.19-7.21(m,1h)；7.43-7.46(m,2h)；7.86(s,1h)；8.55(s,1h)。
根据类似的方法，使用可商购或预先制备的合适试剂合成以下化合物：
化合物187：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((r)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-1-{2-[4-(7-甲基硫基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.33(d,j＝7.0hz,3h),1.56(m,1h),1.67(m,3h),2.40(s,3h),2.68(m,1h),2.88(m,2h),3.14(m,1h),3.23(s,3h),3.34-3.42(m,2h),3.54(m,1h),3.83-4.04(m,2h),4.33(m,1h),4.43(d,j＝12.8hz,1h),4.75(m,2h),5.15(m,1h),7.01(m,3h),7.21(m,1h),7.45(m,2h),7.79(s,1h),8.57(s,1h)。
化合物188：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1-{2-[4-(7-甲基硫基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.45-1.61(m,1h),1.70(m,3h),2.40(s,3h),2.61-2.75(m,1h),2.82-2.93(m,2h),3.09-3.21(m,1h),3.26(s,3h),3.34-3.42(m,2h),3.52(t,j＝6.1hz,2h),3.94(d,j＝13.5hz,1h),4.07(m,2h),4.32(m,1h),4.43(d,j＝13.0hz,1h),4.78(m,2h),6.91-7.09(m,3h),7.17-7.29(m,1h),7.36-7.54(m,2h),7.83(s,1h),8.57(s,1h)。
化合物189：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-异丙基-1-{2-[4-(7-甲基硫基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.41(d,j＝7.0hz,6h),1.56(m,1h),1.63-1.86(m,3h),2.40(s,3h),2.68(m,1h),2.78-2.95(m,2h),3.15(m,1h),3.33-3.45(m,2h),3.94(d,j＝13.6hz,1h),4.31(m,1h),4.43(d,j＝12.9hz,1h),4.74(m,2h),5.11(p,j＝6.9hz,1h),7.01(m,3h),7.15-7.27(m,1h),7.35-7.52(m,2h),7.77(s,1h),8.56(s,1h)。
实施例190：3-(1-{2-[5-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酰基}哌啶-4-基)-1,3,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
190.1：5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1h-嘧啶-2-酮
将4ml(30mmol)三乙胺，然后加入4.3ml4-甲氧基苄基氯加入到5g(30mmol)5-溴-2-羟基嘧啶在150ml二氯甲烷中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌48小时，然后水解并用二氯甲烷稀释。产物用二氯甲烷萃取，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相合并并真空浓缩。将得到的粗产物溶于60ml乙酸乙酯中，然后过滤。得到的固体用氮气干燥2小时，得到4.9g(46％)灰白色固体形式的5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1h-嘧啶-2-酮。
190.2：5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮
将2.5ml(5.5mmol)异丙醇锆的浓度为2m的庚烷溶液加入到4.9g(16.6mmol)5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1h-嘧啶-2-酮的392ml异丙醇。将反应混合物(初始白色悬浮液)在90℃下加热48小时。将溶剂在真空下浓缩。将残余物溶于二氯甲烷和水中。产物用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗涤三次，然后过滤除去不溶物(锆盐)。滤液在真空下浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化，用庚烷/乙酸乙酯50/50混合物洗脱，得到3.45g(70％)5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮，为白色固体形式。
190.3：5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮
将242mg(6.1mmol)氢化钠分批加入到1.5g(5.1mmol)5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮的溶液23ml四氢呋喃。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入0.5ml(7.6mmol)碘甲烷。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后水解并用乙酸乙酯稀释。产物用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗涤一次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，然后用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到1.6g(100％)5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮，为黄色油状物。该产品不经纯化即用于下一步骤。
190.4：5-(2,3-二氟苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮
将297mg(0.3mmol)四(三苯基膦)钯(0)，然后加入4g(25.7mmol)2,3-二氟苯基硼酸加入到1.6g(5.1mmol)5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮和12.9ml(25.7mmol)浓度为2m的碳酸钾水溶液在48mln，n-二甲基甲酰胺和16ml的水，先前脱气。将反应混合物在90℃下加热1.5小时。冷却后，将反应混合物水解，然后用乙酸乙酯稀释。产物用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗涤一次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，然后用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用庚烷/乙酸乙酯混合物80/20洗脱，得到0.7g(41％)5-(2,3-二氟苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮，为黄色油状物。
190.5：5-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮
将640mg(1.9mmol)5-(2,3-二氟苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮溶于5ml三氟乙酸。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后真空浓缩至干，用二氯甲烷稀释，最后用饱和碳酸氢钠水溶液水解。产物用二氯甲烷萃取。将有机相合并，用水洗涤一次，然后用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化得到的粗产物，用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物80/20洗脱。得到85mg(20％)5-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮。
190.6：[5-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯
将18.2mg(0.45mmol)氢化钠分批加入到85mg(0.4mmol)5-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮的溶液在4.5mln，n-二甲基甲酰胺中。在室温下搅拌2分钟后，加入40μl(0.45mmol)氯乙酸甲酯。将反应混合物在室温下搅拌40分钟，然后水解并用乙酸乙酯稀释。产物用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗涤一次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，然后用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。得到100mg(89％)[5-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯，其形式为白色固体形式。
190.7：5-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸
将100mg(0.3mmol)[5-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸甲酯溶于5ml四氢呋喃和0.5ml水，然后加入0.5ml1m氢氧化锂一水合物水溶液。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，水解，然后用乙酸乙酯稀释。丢弃第一个乙酸乙酯相。水相用浓度为c＝1m的乙酸水溶液酸化至ph＝5-6。产物用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗涤一次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，然后用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。得到80mg(84％)[5-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸，其形式为白色固体形式。
190.8：3-(1-{2-[5-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酰基}-哌啶-4-基)-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例51.4类似，从80mg(0.3mmol)[5-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酸和70mg(0.3mmol)3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(400mhz,dmso):δ(ppm):1.59-1.40(m,1h),1.65(m,3h),2.70-2.56(m,1h),2.88(m,5h),3.07(m,1h),3.42-3.35(m,2h),3.90(d,j＝13.6hz,1h),4.34-4.17(m,3h),4.39(s,2h),4.44(d,1h),6.86-6.69(m,2h),7.13-6.91(m,4h),7.36-7.15(m,2h),8.54(s,1h)。
根据类似的方法，使用可商购或预先制备的合适试剂合成以下化合物：
化合物191：3-(1-{2-[5-(2,3-二氯苯基)-3-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酰基}哌啶-4-基)-1,3,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.45-1.60(m,1h),1.61-1.75(m,3h),2.60(m,1h),2.84(s,3h),2.88(m,2h),3.07(m,1h),3.36(m,2h),3.90(m,1h),4.21(d,j＝2.5hz,2h),4.25-4.35(m,3h),4.43(m,1h),6.41(s,1h),6.78-6.82(m,1h),7.01-7.04(m,3h),7.30(dd,j＝1.7-7.7hz,1h),7.36(t,j＝7.8hz,1h),7.57(dd,j＝1.7-7.9hz,1h),8.52(s,1h)。
化合物192：3-(1-{2-[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酰基}-哌啶-4-基)-1,3,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.53(m,1h)；1.67(m,3h)；2.59-2.64(m,1h)；2.89(m,2h)；3.08(m,1h)；3.27(s,3h)；3.35-3.38(m,2h)；3.46-3.50(m,4h)；3.91(d,j＝13.5hz,1h)；4.35(m,5h)；4.44(d,j＝13.0hz,1h)；6.46(s,1h)；6.80-6.82(m,1h)；7.04-7.06(m,3h)；7.18(m,1h)；7.35-7.36(m,2h)；8.52(s,1h)。
化合物193：3-(1-{2-[5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-3-异丙基-2-氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酰基}-哌啶-4-基)-1,3,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.21(d,j＝6.9hz,6h),1.65-2.00(m,4h),2.67-2.82(m,1h),2.94-3.07(m,2h),3.20(m,1h),3.35(m,1h),3.52(m,2h),3.91(s,3h),4.04(d,1h),4.18(m,2h),4.34(d,j＝16.6hz,1h),4.43(m,1h),4.55(d,j＝16.6hz,1h),4.60-4.73(m,2h),6.25(s,1h),6.86-6.99(m,3h),7.04(dd,j＝8.6,1.3hz,1h),7.06-7.13(m,2h),7.26(t,j＝8.0hz,1h)。
化合物194：3-(1-{2-[5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-3-异丙基-2-氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酰基}-哌啶-4-基)-1,3,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.53(m,1h),1.65(m,3h),2.62(m,1h),2.79-2.97(m,2h),3.08(m,1h),3.34-3.43(m,2h),3.90(d,j＝13.4hz,1h),4.17(m,2h),4.24-4.52(m,6h),6.45(s,1h),6.80(m,1h),7.03(m,3h),7.25-7.51(m,2h),7.56-7.72(m,1h),8.53(s,1h)。
化合物195：1'-[2-[5-(2,3-二氯苯基)-3-甲基-2-氧代-4h-嘧啶-1-基]乙酰基]螺[1h-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪-4,4'-哌啶]-2-酮
1hnmr(δ,dmso):2.00(m,4h),2.85(s,3h),2.93(m,1h),3.39(m,1h),3.85(d,j＝13.7hz,1h),4.22(m,2h),4.37(m,3h),6.41(s,1h),7.09(m,1h),7.22-7.45(m,2h),7.58(dd,j＝7.8,1.8hz,1h),7.71(d,j＝7.6hz,1h),8.21(d,j＝4.9hz,1h),10.86(s,1h)。
化合物196：5-(2,3-二氯苯基)-3-甲基-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-4-苯基-2,3-二氢-咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3,4-二氢-1h-嘧啶-2-酮
1hnmr(δ,dmso):1.54-1.93(m,4h),2.70(m,1h),2.85(s,3h),3.15(m,1h),3.95(d,j＝13.4hz,1h),4.11(m,1h),4.22(m,2h),4.37(s,2h),4.48(d,j＝13.2hz,1h),6.40(s,1h),7.10-7.22(m,2h),7.35(m,4h),7.50(d,j＝7.3hz,2h),7.54-7.61(m,1h),10.71(br-s,1h)。
化合物197：3-(1-{2-[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酰基}-哌啶-4-基)-1,3,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.52(m,1h),1.65(m,3h),2.61(m,1h),2.85(s,3h),2.88(m,2h),3.08(m,1h),3.37(m,2h),3.90(d,j＝13.7hz,1h),4.11-4.55(m,6h),6.48(s,1h),6.71-6.88(m,1h),7.03(m,3h),7.19(dt,j＝7.3,1.5hz,1h),7.35(m,2h),8.52(s,1h)。
化合物198：3-(1-{2-[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-乙基-2-氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酰基}-哌啶-4-基)-1,3,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.08(t,j＝7.1hz,3h),1.41-1.59(m,1h),1.66(m,3h),2.60(m,2h),2.80-2.93(m,2h),3.08(m,1h),3.34-3.45(m,3h),3.90(d,j＝13.5hz,1h),4.16-4.38(m,5h),4.42(d,j＝13.5hz,1h),6.46(s,1h),6.73-6.88(m,1h),7.03(m,3h),7.13-7.23(m,1h),7.27-7.47(m,2h),8.53(s,1h)。
化合物199：3-(1-{2-[5-(2,3-二氯苯基)-3-乙基-2-氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酰基}哌啶-4-基)-1,3,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.08(t,j＝7.1hz,3h),1.52(m,1h),1.64(m,3h),2.61(m,1h),2.88(m,2h),3.08(m,1h),3.36(m,4h),3.90(d,j＝13.4hz,1h),4.12-4.56(m,6h),6.40(s,1h),6.80(m,1h),7.03(m,3h),7.22-7.45(m,2h),7.58(dd,j＝7.7,1.8hz,1h),8.52(s,1h)。
化合物200：3-(1-{2-[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-异丙基-2-氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酰基}-哌啶-4-基)-1,3,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.11(d,j＝6.8hz,6h),1.40-1.57(m,1h),1.67(m,3h),2.53-2.71(m,1h),2.79-2.96(m,2h),2.98-3.16(m,1h),3.34-3.41(m,2h),3.91(d,j＝13.8hz,1h),4.09(m,2h),4.21-4.60(m,5h),6.46(s,1h),6.70-6.88(m,1h),6.93-7.10(m,3h),7.15-7.23(m,1h),7.27-7.44(m,2h),8.53(s,1h)。
化合物201：3-(1-{2-[5-(2,3-二氯苯基)-3-异丙基-2-氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基]-乙酰基}哌啶-4-基)-1,3,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.17(d,j＝6.8hz,6h),1.58(m,1h),1.71(m,3h),2,56-2.73(m,1h),2.94(m,2h),3.14(m,1h),3.41-3.51(m,2h),3.97(d,j＝13.9hz,1h),4.12(m,2h),4.33-4.44(m,3h),4.46-4.62(m,2h),6.46(s,1h),6.86(m,1h),7.09(m,3h),7.33-7.47(m,2h),7.64(dd,j＝8.0,1.8hz,1h),8.58(s,1h)。
下面描述的化合物也是按照与实施例中所描述的方法类似的方法制备的，所用方法是使用合适的试剂，根据有机合成中的常规方法市售或预先制备：
化合物208：5-(2,3-二氯苯基)-3-甲基-1-[2-氧代-2-[4-(2-氧代-5-苯基-1h-咪唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]嘧啶-2,4-二酮
1hnmr(δ,dmso):1.54-1.94(m,4h),2.69-2.84(m,1h),3.21(m,1h),3.25(s,3h),4.01(d,j＝13.0hz,1h),4.09-4.26(m,1h),4.46(d,j＝12.7hz,1h),4.66-4.95(m,2h),7.11-7.22(m,2h),7.33(m,3h),7.43(t,j＝7.8hz,1h),7.47-7.54(m,2h),7.69(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),7.84(s,1h),10.74(m,1h)。
化合物209：2-[5-(2,3-二氯苯基)-3-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基]-n-[4-(2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.48-1.74(m,2h),1.75-1.96(m,2h),2.62(m,2h),2.90(m,2h),2.99(d,j＝10.6hz,1h),3.07(m,1h),8.97(br-s,1h),3.24(m,3h),3.40(m,2h),4.03(m,1h),4.76(s,2h),6.68-6.90(m,1h),7.04(d,j＝4.7hz,3h),7.32(m,1h),7.43(t,j＝7.8hz,1h),7.69(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),7.89(m,1h),8.50(m,1h)。
化合物210：5-(2,3-二氯苯基)-3-异丙基-1-[2-氧代-2-[4-(2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.40(d,j＝6.9hz,6h),1.48-1.60(m,1h),1.64-1.80(m,3h),2.68(m,1h),2.89(m,2h),3.14(m,1h),3.37(m,2h),3.91(d,j＝12.8hz,1h),4.25-4.38(m,1h),4.43(d,j＝12.8hz,1h),4.73(m,2h),5.10(m,1h),6.78-6.82(m,1h),7.01-7.04(m,3h),7.32(dd,j＝1.6-7.7hz,1h),7.41(t,j＝7.8hz,1h),7.68(dd,j＝1.6-8.0hz,1h),7.76(s,1h),8.54(s,1h)。
化合物211：5-(2,3-二氯苯基)-3-甲基-1-[2-氧代-2-(2-氧代螺[1h-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪-4，4'-哌啶]-1'-基)乙基]嘧啶-2,4-二酮
1hnmr(δ,dmso):1.90-2.15(m,4h),2.99(m,1h),3.25(s,3h),3.43(m,1h),3.90(d,j＝12hz,1h),4.35(d,j＝12hz,1h),4.82(m,2h),7.08-7.11(m,1h),7.32(dd,j＝1.6-7.6hz,1h),7.43(t,j＝7.8hz,1h),7.68-7.71(m,2h),7.81(s,1h),8.21(dd,j＝1.6-4.9hz,1h),10.88(br-s,1h)。
化合物213：5-(2,3-二氯苯基)-3-甲基-1-[2-氧代-2-[4-(2-氧代-4,5-二氢-1h-吡啶并[2,3-d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.56(m,1h),1.71(m,3h),2.69(m,1h),2.84-2.93(m,2h),3.16(m,1h),3.25(s,3h),3.39-3.46(m,2h),3.95(d,j＝14.2hz,1h),4.33(m,1h),4.43(d,j＝12.4hz,1h),4.78(s,2h),7.06(m,1h),7.32(dd,j＝7.6,1.6hz,1h),7.43(t,j＝7.9hz,1h),7.50(dd,j＝7.6,1.7hz,1h),7.68(m,1h),7.82(s,1h),8.18(dd,j＝5.2,1.7hz,1h),8.91(s,1h)。
化合物214：5-(2,3-二甲基苯基)-3-甲基-1-[2-氧代-2-[4-(2-氧代-5-苯基-1h-咪唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]嘧啶-2,4-二酮
1hnmr(δ,dmso):1.54-1.95(m,4h),2.05(s,3h),2.28(s,3h),2.77(m,1h),3.25(m,4h),3.86-4.06(d,j＝13.1hz,1h),4.15(m,1h),4.47(d,j＝13.1hz,1h),4.79(m,2h),6.96(d,j＝7.3hz,1h),7.14(m,4h),7.33(t,j＝7.6hz,2h),7.50(d,j＝7.8hz,2h),7.59(s,1h),10.72(s,1h)。
化合物215：5-(2,3-二氯苯基)-3-甲基-1-[2-氧代-2-[4-(2-氧代-1h-喹啉-3-基)-1-哌啶基]乙基]嘧啶-2,4-二酮
1hnmr(δ,dmso):1.36-1.66(m,2h),1.91(m,2h),2.66-2.82(m,1h),3.06(m,1h),3.15-3.22(m,1h),3.24(s,3h),4.00(d,j＝13.1hz,1h),4.49(d,j＝13.0hz,1h),4.79(s,2h),7.10-7.19(m,1h),7.28(d,j＝8.1hz,1h),7.32(dd,j＝7.7,1.6hz,1h),7.41(d,j＝7.9hz,1h),7.43-7.48(m,1h),7.63(dd,j＝8.0,1.4hz,1h),7.66-7.73(m,2h),7.86(s,1h),11.80(s,1h)。
化合物216：5-(2,3-二甲基苯基)-3-异丙基-1-[2-氧代-2-[4-(2-氧代-4,5-二氢-1h-吡啶并[4,3-d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.40(d,j＝6.8hz,6h),1.50-1.62(m,1h),1.63-1.80(m,3h),2.04(s,3h),2.27(s,3h),2.68(m,1h),2.90(m,2h),3.15(m,1h),3.40(m,2h),3.95(m,1h),4.30-4.40(m,1h),4.45(d,j＝13hz,1h),4.75(m,2h),5.15(m,1h),6.93-6.98(m,2h),7.10(t,1h),7.18(d,1h),7.54(s,1h),8.09(d,j＝5.6hz,1h),8.14(s,1h),9.11(s,1h)。
化合物217：5-(2,3-二甲基苯基)-3-异丙基-1-[2-氧代-2-[4-(2-氧代-4,5-二氢-1h-吡啶并[3,2-d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.40(d,j＝6.8hz,6h),1.5-1.62(m,1h),1.65-1.85(m,3h),2.04(s,3h),2.27(s,3h),2.68(m,1h),3.03(m,2h),3.14(m,1h),3.45(m,2h),3.93(d,j＝12.6hz,1h),4.25-4.48(m,1h),4.43(d,j＝13.2hz,1h),4.72(m,2h),5.11(m,1h),6.96(d,j＝7hz,1h),7.08-7.13(m,2h),7.16(d,j＝7.2hz,1h),7.42(dd,j＝1.3-8.2hz,1h),7.55(s,1h),8.03(m,1h),8.67(s,1h)。
化合物218：5-(2,3-二甲基苯基)-3-异丙基-1-[2-氧代-2-[4-(2-氧代-4,5-二氢-1h-吡啶并[2,3-d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.40(d,6h),1.5-1.62(m,1h),1.63-1.80(m,3h),2.04(s,3h),2.27(s,3h),2.68(m,1h),2.89(m,2h),3.15(m,1h),3.42(m,2h),3.95(d,j＝13hz,1h),4.28-4.38(m,1h,4.45(d,j＝13hz,1h),4.72(m,2h),5.11(m,1h),6.89-6.92(m,1h),6.95(d,j＝7.2hz,1h),7.09(t,j＝7.5hz,1h),7.16(d,j＝7.2hz,1h),7.49-7.51(m,1h),7.54(s,1h),8.08(m,1h),8.31(s,1h)。
化合物219：5-(2,3-二甲基苯基)-3-甲基-1-[2-[4-(1-甲基-2-氧代-4,5-二氢-1,3-苯并二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.33-1.57(m,5h),1.57-1.75(m,3h),2.63(m,1h),2.91(m,2h),3.02(m,2h),3.10(m,1h),3.24(s,3h),3.82-4.06(m,2h),4.39(d,j＝13.0hz,1h),4.65-4.87(m,2h),5.93(t,j＝4.2hz,1h),7.32(dd,j＝7.5,1.5hz,1h),7.42(t,j＝7.9hz,1h),7.69(dd,j＝8.0,1.5hz,1h),7.82(s,1h)。
化合物220：5-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-1-[2-氧代-2-[4-(2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.39-1.56(m,1h),1.56-1.75(m,3h),2.62(m,1h),2.79-2.88(m,2h),3.03-3.16(m,1h),3.19(s,3h),3.31(m,2h),3.90(m,1h),4.17-4.32(m,1h),4.35(d,j＝13.6hz,1h),4.74(m,2h),6.67-6.83(m,1h),6.90-7.06(m,3h),7.54(dd,j＝8.5,2.0hz,1h),7.62(d,j＝8.8hz,1h),7.81(d,j＝2.0hz,1h),8.05(s,1h),8.46(s,1h)。
化合物221：1-[2-[4-(7-溴-2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.41(d,j＝6.8hz,6h),1.55(m,1h),1.61-1.82(m,3h),2.65(m,1h),2.84-2.94(m,2h),3.15(m,1h),3.34-3.42(m,2h),3.84-4.03(m,1h),4.32(m,1h),4.38-4.51(m,1h),4.64-4.84(m,2h),5.11(hept,j＝7.0hz,1h),7.01(d,j＝8.7hz,1h),7.16-7.30(m,3h),7.35-7.52(m,2h),7.77(s,1h),8.71(s,1h)。
化合物222：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-异丙基-1-[2-[4-甲基-4-(2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.47-1.50(m,9h)；1.91-1.93(m,1h)；2.05-2.09(m,1h)；2.22-2.29(m,1h)；2.41-2.46(m,1h)；3.09(m,2h)；3.34(m,1h),3.45-3.52(m,2h)；3.53-3.60(m,2h)；3.63-3.69(m,2h)；4.68(d,j＝16.5hz,1h)；4.79(d,j＝16.4hz,1h)；5.16-5.23(m,1h)；6.99-6.88(m,2h),7.12-7.06(m,1h),7.14(dd,j＝7.7,1.4hz,1h),7.18(dt,j＝7.7,1.3hz,1h),7.29-7.23(m,1h),7.35(m,1h)；7.54(s,1h)。
化合物223：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-异丙基-1-[2-[(2s)-2-甲基-4-(2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.19(d,j＝6.0hz,3h),1.41(d,j＝6.7hz,6h),1.61(m,1h),1.72-1.92(m,2h),2.01(m,1h),2.53(m,1h),2.88-2.97(m,2h),3.41-3.50(m,2h),3.77(br-s,1h),4.06(m,1h),4.54-4.86(m,2h),5.10(hept,j＝6.9hz,1h),6.82(m,1h),6.95-7.10(m,3h),7.16-7.29(m,1h),7.35-7.52(m,2h),7.84(s,1h),8.52(s,1h)。
化合物224：2-[5-(2-氯-3-氟苯基)-2,6-二氧代-3-[2-氧代-2-[4-(2-氧代-4,5-二氢-1h-，3-苯并二氮杂
mass＝598。
化合物225：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-异丙基-1-[2-[4-(7-甲基亚磺酰基-2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.41(d,j＝6.9hz,6h),1.48-1.63(m,1h),1.63-1.86(m,3h),2.67(m,4h),2.97(m,2h),3.15(m,1h),3.36-3.49(m,2h),3.94(d,j＝13.5hz,1h),4.35(m,1h),4.44(d,j＝13.5hz,1h),4.75(m,2h),5.11(hept,j＝6.8hz,1h),7.18-7.26(m,2h),7.36(m,2h),7.40-7.49(m,2h),7.77(s,1h),8.90(s,1h)。
化合物226：2-[5-(2-氯-3-氟苯基)-2,6-二氧代-3-[2-氧代-2-[4-(2-氧代-4,5-二氢-1h-1，3-苯并二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.55(m,1h),1.71(m,3h),2.69(m,1h),2.83-2.95(m,2h),3.08-3.23(m,1h),3.34-3.44(m,2h),3.96(d,j＝13.7hz,1h),4.33(m,1h),4.44(m,3h),4.79(s,2h),6.72-6.91(m,1h),6.99-7.07(m,3h),7.11(br-s,1h),7.19-7.29(m,1h),7.40-7.52(m,2h),7.56(br-s,1h),7.87(s,1h),8.52(s,1h)。
化合物227：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲基亚磺酰基乙基)-1-[2-氧代-2-[4-(2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.47-1.62(m,1h),1.69(m,3h),2.61(s,3h),2.69(m,1h),2.86-2.93(m,2h),2.95(m,1h),3.06(m,1h),3.16(m,1h),3.34-3.47(m,2h),3.95(d,j＝13.6hz,1h),4.23(m,3h),4.43(d,j＝12.7hz,1h),4.80(s,2h),6.73-6.89(m,1h),6.96-7.10(m,3h),7.16-7.29(m,1h),7.38-7.54(m,2h),7.87(s,1h),8.53(s,1h)。
化合物228：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲基磺酰基乙基)-1-[2-氧代-2-[4-(2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.55(m,1h),1.71(m,3h)；2.69(m,1h)；2.90(m,2h)；3.09(s,3h)；3.16(m,1h)；3.36-3.43(m,4h)；3.96(d,j＝13.6hz,1h)；4.29-4.33(m,3h)；4.43(d,j＝12.9hz,1h)；4.80(s,2h)；6.79-6.83(m,1h)；7.02-7.05(m,3h)；7.21-7.23(m,1h)；7.45-7.49(m,2h)；7.88(s,1h)；8.55(s,1h)。
化合物229：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-((s)-2-甲氧基-1-甲基乙基)-1-{2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.33(dd,j＝7.0,1.8hz,3h)；1.55(m,1h),1.70(m,3h),2.68(m,1h)；2.88(m,2h)；3.14(m,1h)；3.24(s,3h)；3.35-3.37(m,2h)；3.52-3.56(m,1h)；3.67(s,3h)；3.92(m,2h)；4.28(m,1h)；4.43(d,j＝12.8hz,1h)；4.75(m,2h)；5.15(m,1h)；6.62(d,j＝2.9hz,1h),6.67(dd,j＝8.8,3.0hz,1h),6.98(d,j＝8.8hz,1h)；7.20-7.22(m,1h)；7.43-7.47(m,2h)；7.80(s,1h)；8.33(s,1h)。
化合物230：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-异丙基-1-[2-[4-(7-甲氧基-5,5-二甲基-2-氧代-1,4-二氢-1,3-苯并二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.27(d,6h),1.41(d,j＝6.8hz,6h),1.72(m,3h),1.87(m,1h),2.64(m,1h),3.11(m,1h),3.23(s,2h),3.69(s,3h),3.94(d,j＝13.4hz,1h),4.01(m,1h),4.44(d,j＝12.7hz,1h),4.74(m,2h),5.11(p,j＝6.8hz,1h),6.67(dd,j＝9.0,3.0hz,1h),6.84(d,j＝3.0hz,1h),6.96(d,j＝8.9hz,1h),7.15-7.28(m,1h),7.37-7.52(m,2h),7.78(s,1h),8.23(s,1h)。
化合物231：5-(2,3-二氟苯基)-3-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-1-[2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.44-1.61(m,1h),1.70(m,3h),2.68(m,1h),2.87(m,2h),3.14(m,1h),3.24(s,6h),3.35-3.44(m,2h),3.60(m,2h),3.67(s,3h),3.77-3.90(m,2h),3.94(d,j＝13.8hz,1h),4.28(m,1h),4.43(d,j＝13.2hz,1h),4.78(m,2h),5.29(br-s,1h),6.63(d,j＝3.0hz,1h),6.67(dd,j＝8.8,3.0hz,1h),6.98(d,j＝8.8hz,1h),7.12-7.34(m,2h),7.39-7.54(m,1h),7.90(s,1h),8.33(s,1h)。
化合物232：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-1-[2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.55(m,1h)；1.68(m,3h)；2.68(m,1h)；2.88(m,2h)；3.14(m,1h)；3.24(s,6h),3.37(m,2h)；3.60(m,2h)；3.67(s,3h)；3.86(m,2h)；3.94(d,j＝13.5hz,1h)；4.28(m,1h)；4.43(d,j＝12.9hz,1h)；4.78(m,2h)；5.30(br-s,1h)；6.62(d,j＝3.0hz,1h)；6.67(dd,j＝8.8,3.0hz,1h),6.98(d,j＝8.8hz,1h)；7.21-7.23(m,1h)；7.43-7.46(m,2h)；7.82(s,1h)；8.33(s,1h)。
化合物233：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-[(1s)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-1-[2-[4-(7-甲基硫基-2-氧代-45-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.33(m,3h),1.55(m,1h),1.70(m,3h),2.40(s,3h),2.68(m,1h),2.82-2.93(m,2h),3.14(m,1h),3.23(s,3h),3.34-3.42(m,2h),3.54(m,1h),3.82-3.99(m,2h),4.31(m,1h),4.43(d,j＝12.7hz,1h),4.75(m,2h),5.14(m,1h),7.01(m,3h),7.21(m,1h),7.36-7.55(m,2h),7.79(s,1h),8.57(s,1h)。
化合物234：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基)-1-[2-氧代-2-[4-(2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.10(s,6h),1.55(m,1h),1.68(m,3h),2.69(m,1h),2.83-2.96(m,2h),3.15(m,1h),3.35-3.42(m,2h),3.96(m,3h),4.33(m,1h),4.44(m,2h),4.78(m,2h),6.69-6.89(m,1h),6.96-7.10(m,3h),7.15-7.26(m,1h),7.38-7.54(m,2h),7.83(s,1h),8.53(s,1h)。
化合物235：5-(2-氯-3-氟苯基)-1-[2-氧代-2-[4-(2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.55(m,1h),1.68(m,3h),2.70(m,1h),2.89(m,2h),3.18(m,2h),3.37(m,2h),3.95(d,j＝13.9hz,1h),4.33(m,1h),4.43(d,j＝13.1hz,1h),4.81(s,2h),5.36(m,2h),6.81(m,1h),7.04(m,3h),7.17-7.31(m,1h),7.37-7.56(m,2h),7.94(s,1h),8.53(s,1h)。
化合物236：5-(2,3-二氟苯基)-3-(2-甲基磺酰基乙基)-1-[2-氧代-2-[4-(2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.55(m,1h),1.71(m,3h)；2.70(m,1h)；2.90(m,2h)；3.08(s,3h)；3.16(m,1h)；3.36-3.43(m,4h)；3.97(d,j＝13.5hz,1h)；4.32(m,3h)；4.43(d,j＝12.9hz,1h)；4.82(s,2h)；6.79-6.83(m,1h)；7.02-7.05(m,3h)；7.21-7.30(m,2h)；7.44-7.51(m,1h)；7.97(s,1h)；8.54(s,1h)。
化合物237：5-(2-氯-3-氟苯基)-1-[2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
1hnmr(δ,dmso):0.80(t,j＝7.4hz,3h),1.38(d,j＝6.8hz,3h),1.54(m,1h),1.70(m,3h),2.00-2.14(m,1h),2.53(m,1h),2.67(m,1h),2.88(m,2h),3.14(m,1h),3.36(m,2h),3.67(s,3h),3.93(d,j＝13.4hz,1h),4.28(m,1h),4.43(d,j＝13.0hz,1h),4.65-4.84(m,2h),4.89(m,1h),6.62(d,j＝3.0hz,1h),6.67(dd,j＝8.8,3.0hz,1h),6.98(d,j＝8.8hz,1h),7.14-7.28(m,1h),7.36-7.52(m,2h),7.79(s,1h),8.34(s,1h)。
化合物238：5-(2-氯-3-氟苯基)-1-[2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
1hnmr(δ,dmso):0.80(t,j＝7.4hz,3h),1.39(d,j＝6.8hz,3h),1.54(m,1h),1.67(m,3h),2.05(m,1h),2.67(m,1h),2.88(m,2h),3.14(m,1h),3.36(m,3h),3.67(s,3h),3.93(d,j＝13.6hz,1h),4.28(m,1h),4.43(d,j＝12.9hz,1h),4.65-4.83(m,2h),4.88(m,1h),6.62(d,j＝3.0hz,1h),6.67(dd,j＝8.7,3.0hz,1h),6.98(d,j＝8.8hz,1h),7.21(m,1h),7.37-7.55(m,2h),7.79(s,1h),8.33(s,1h)。
化合物239：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-[1-(甲氧基甲基)丙基]-1-[2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
1hnmr(δ,dmso):0.82(t,j＝7.4hz,3h)；1.55(m,1h)；1.65-1.75(m,3h)；1.97(m,1h)；2.53(m,2h),2.67(m,1h)；2.88(m,2h)；3.14(m,1h)；3.23(s,3h)；3.36-3.36(m,2h)；3.56(m,1h)；3.67(s,3h)；3.92(m,2h)；4.28(m,1h)；4.43(d,j＝12.8hz,1h)；4.76(brs,1h)；5.02(brs,1h)；6.62(d,j＝2.9hz,1h)；6.67(dd,j＝8.8,3.0hz,1h),6.98(d,j＝8.8hz,1h)；7.21-7.23(m,1h)；7.43-7.46(m,2h)；7.81(s,1h)；8.33(s,1h)。
化合物240：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1-[2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.12(s,6h)；1.55(m,1h)；1.68(m,3h)；2.68(m,1h)；2.88(m,2h)；3.16(m,4h)；3.36(m,2h)；3.67(s,3h)；3.94(d,j＝13.9hz,1h)；4.01(m,2h)；4.28(m,1h)；4.43(d,j＝12.8hz,1h)；4.77(m,2h)；6.62(d,j＝2.9hz,1h)；6.67(dd,j＝8.8,2.9hz,1h)；6.98(d,j＝8.8hz,1h)；7.19-7.21(m,1h)；7.44-7.47(m,2h)；7.82(s,1h)；8.33(s,1h)。
化合物241：5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-3-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-1-[2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.44-1.62(m,1h),1.67(m,3h),2.66(m,1h),2.83-2.92(m,2h),3.13(m,1h),3.24(s,6h),3.36(m,2h),3.60(m,2h),3.67(s,3h),3.83(m,2h),3.89(s,3h),3.93(d,j＝13.4hz,1h),4.28(m,1h),4.43(d,j＝12.8hz,1h),4.74(m,2h),5.26(br-s,1h),6.62(d,j＝3.0hz,1h),6.67(dd,j＝8.9,3.0hz,1h),6.91(dd,j＝7.5,1.5hz,1h),6.98(d,j＝8.7hz,1h),7.19(dd,j＝8.5,1.5hz,1h),7.31-7.38(m,1h),7.70(s,1h),8.32(s,1h)。
化合物242：5-(2,3-二氯苯基)-3-(2-甲基磺酰基乙基)-1-[2-氧代-2-[4-(2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.55(m,1h),1.72(m,3h)；2.69(m,1h)；2.90(m,2h)；3.08(s,3h)；3.20(m,1h)；3.43-3.39(m,4h)；3.95(d,j＝11.9hz,1h)4.31(m,3h)；4.44(d,j＝11.9hz,1h)；4.79(s,2h)；6.83-6.79(m,1h)；7.04(m,3h)；7.33(dd,j＝7.7,1.6hz,1h)；7.44(t,j＝7.9hz,1h)；7.70(dd,j＝8.1,1.6hz,1h)；7.87(s,1h)；8.53(s,1h)。
化合物243：5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-3-(2-甲基磺酰基乙基)-1-[2-氧代-2-[4-(2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.55(m,1h),1.71(m,3h)；2.53(m,2h),2.68(m,1h)；2.90(m,2h)；3.08(s,3h)；3.15(m,1h)；3.38(m,2h),3.90(s,3h)；3.95(d,j＝13.6hz,1h)；4.28-4.32(m,3h)；4.43(d,j＝13.0hz,1h)；4.79(s,2h)；6.79-6.83(m,1h)；6.92(dd,j＝7.6,1.4hz,1h)；7.02-7.05(m,3h)；7.19-7.21(m,1h)；7.36(t,j＝8.0hz,1h)；7.78(s,1h)；8.53(s,1h)。
化合物244：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-[(1s)-1-甲基-2-甲基磺酰基-乙基]-1-[2-氧代-2-[4-(2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.24(d,j＝7.0hz,3h),1.57(m,1h),1.69(m,3h),2.70(s,1h),2.84-2.95(m,2h),3.06(s,3h),3.16(m,1h),3.35-3.43(m,2h),3.53(m,1h),3.95(d,j＝13.6hz,1h),4.11-4.39(m,3h),4.43(d,j＝12.4hz,1h),4.80(s,2h),6.81(m,1h),7.04(m,3h),7.23(m,1h),7.38-7.54(m,2h),7.90(s,1h),8.52(s,1h)。
化合物245：5-(2,3-二氯苯基)-3-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-1-[2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.50-1.58(m,1h)；1.65-1.77(m,3h)；2.64-2.70(m,1h)；2.85-2.87(m,2h)；3.10-3.16(m,1h)；3.23(s,6h)；3.34-3.36(m,2h)；3.59(m,2h)；3.66(s,3h)；3.80-3.85(m,2h)；3.91-3.94(m,1h)；4.24-4.30(m,1h)；4.40-4.43(m,1h)；4.74(m,2h)；5.26(brs,1h)；6.61(d,j＝2.9hz,1h)；6.66(dd,j＝8.8,2.9hz,1h)；6.97(d,j＝8.8hz,1h)；7.33(dd,j＝7.7,1.6hz,1h)；7.42(t,j＝7.9hz,1h)；7.68(dd,j＝8.1,1.6hz,1h)；7.79(s,1h)；8.31(s,1h)。
化合物246：3-[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-[2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.55(m,1h),1.70(m,3h),2.50(m,4h),2.68(m,1h),2.80-2.95(m,2h),3.15(m,1h),3.67(s,3h),3.94(d,j＝13.6hz,1h),4.02-4.17(m,2h),4.28(m,1h),4.43(d,j＝12.8hz,1h),4.78(s,2h),6.62(d,j＝3.0hz,1h),6.67(dd,j＝8.8,3.0hz,1h),6.98(d,j＝8.8hz,1h),7.10-7.30(m,1h),7.37-7.54(m,2h),7.84(s,1h),8.32(s,1h),12.45(br-s,1h)。
化合物247：5-(2-氯-3-氟苯基)-1-[2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.54(m,1h)；1.68(m,3h)；2.68(m,1h)；2.88(m,2h)；3.19(m,3h)；3.36(m,2h)；3.67(s,3h)；3.94(d,j＝13.5hz,1h)；4.25(m,3h)；4.43(d,j＝12.8hz,1h)；4.77(s,2h)；6.63(d,j＝2.9hz,1h)；6.67(dd,j＝8.8,2.9hz,1h)；6.98(d,j＝8.8hz,1h)；7.18(m,1h)；7.46(m,2h)；7.86(s,1h)；8.33(s,1h)；9.13(s,1h)。
化合物248：2-[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-[2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.49-1.58(m,1h)；1.61-1.74(m,3h)；2.68(m,1h)；2.87-2.89(m,2h)；3.12-3.18(m,1h)；3.36(m,2h),3.67(s,3h)；3.95(d,j＝13.6hz,1h)；4.25-4.31(m,1h)；4.43(d,j＝12.9hz,1h)；4.52(m,2h)；4.81(s,2h)；6.62(d,j＝2.9hz,1h)；6.67(dd,j＝8.8,2.9hz,1h)；6.98(d,j＝8.8hz,1h)；7.22-7.24(m,1h)；7.44-7.48(m,2h)；7.90(s,1h)；8.32(s,1h)；13.05(br-s,1h)。
化合物249：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-[(1r)-1-甲基-2-甲基磺酰基-乙基]-1-[2-氧代-2-[4-(2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.24(d；j＝7.03hz；3h)；1.53-1.56(m；1h)；1.66-1.72(m；3h)；2.69(m；1h)；2.89-2.91(m；2h)；3.06(s；3h)；3.16(m；1h)；3.38(m；2h)；3.53(m；1h)；3.95(d；j＝13.62hz；1h)；4.17-4.24(m；1h)；4.27-4.32(m；2h)；4.43(d；j＝12.93hz；1h)；4.81(m；2h)；6.81(m；1h)；7.04(m；3h)；7.22-7.24(m；1h)；7.45-7.49(m；2h)；7.90(s；1h)；8.53(s；1h)。
化合物250：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲基磺酰基乙基)-1-[2-氧代-2-[2-(2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
1hnmr(δ,dmso):2.32-2.38(m,4h)；2.91-2.93(m,2h)；3.07(s,3h)；3.40-3.43(m,4h)；3.88(s,1h)；4.01(s,1h)；4.18(s,1h)；4.29-4.31(m,3h)；4.46-4.51(m,3h)；6.81-6.85(m,1h)；7.04-7.08(m,3h)；7.19-7.21(m,1h)；7.44-7.47(m,2h)；7.88(m,1h)；8.53(m,1h)。
化合物251：5-(2-氯-3-氟苯基)-1-[2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
mass＝651
化合物252：5-(2-氯-3-氟苯基)-1-[2-[4-(7-氟-2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.14-1.36(m,5h),1.55(m,1h),1.71(m,3h),2.69(m,1h),2.86-2.93(m,2h),3.06(s,3h),3.15(m,1h),3.34-3.41(m,2h),3.53(m,1h),3.94(d,j＝13.6hz,1h),4.15-4.33(m,3h),4.43(d,j＝13.0hz,1h),4.80(m,2h),6.87-6.96(m,2h),7.02-7.11(m,1h),7.19-7.27(m,1h),7.43-7.51(m,2h),7.89(s,1h),8.55(s,1h)。
化合物253：3-[1-[2-[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-(2-甲基磺酰基乙基)-2,4-二氧代-嘧啶-1-基]乙酰基]-4-哌啶基]-2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.56(m,1h),1.69(m,3h),2.71(m,1h),2.95(m,2h),3.08(s,3h),3.16(m,1h),3.36-3.48(m,4h),3.96(d,j＝13.4hz,1h),4.31(m,2h),4.35-4.51(m,2h),4.80(m,2h),7.11(d,j＝8.5hz,1h),7.17-7.27(m,1h),7.40-7.54(m,2h),7.61(dd,j＝8.5,2.0hz,1h),7.64(d,j＝2.0hz,1h),7.89(s,1h),9.01(s,1h),12.35(br-s,1h)。
化合物254：s-[2-[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-[2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.56(m,1h),1.68(m,3h),2.33(m,4h),2.81-2.94(m,2h),3.12(m,3h),3.34-3.40(m,2h),3.67(s,3h),3.95(d,j＝14.0hz,1h),4.07(m,2h),4.28(m,1h),4.43(d,j＝12.7hz,1h),4.78(s,2h),6.63(d,j＝2.9hz,1h),6.67(dd,j＝8.9,2.9hz,1h),6.98(d,j＝8.7hz,1h),7.17-7.29(m,1h),7.37-7.55(m,2h),7.84(s,1h),8.33(s,1h)。
化合物255：n-[(2s)-2-[5-(2,3-二氯苯基)-2,6-二氧代-3-[2-氧代-2-[4-(2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.34(3h,d,j＝6.91hz),1.57(1h,m),1.69(3h,m),1.77(3h,s),2.68-2.72(1h,m),2.90(2h,m),3.15(1h,m),3.38(2h,m),3.44-3.57(2h,m),3.95(1h,d,j＝13.54hz),4.33(1h,m),4.44(1h,d,j＝12.82hz),4.67-4.81(2h,m),4.99(1h,m),6.81(1h,m),7.04(3h,m),7.33(1h,m),7.43(1h,t,j＝7.87hz),7.68(1h,dd,j＝8.04,1.58hz),7.78(1h,s),7.93(1h,m),8.52(1h,s)。
化合物256：n-[(2s)-2-[5-(2-氯-3-氟苯基)-2,6-二氧代-3-[2-氧代-2-[4-(2-氧代-4，5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.35(d；j＝6.85hz；3h)；1.57(m；1h)；1.70(m；3h)；1.77(s；3h)；2.69-2.72(m；1h)；2.90(m；2h)；3.16(m；1h)；3.39(m；2h)；3.49-3.57(m；2h)；3.96(d；j＝13.24hz；1h)；4.33(m；1h)；4.45(d；j＝12.80hz；1h)；4.75(m；2h)；4.99(m；1h)；6.82(m；1h)；7.03-7.05(m；3h)；7.22(m；1h)；7.45(m；2h)；7.79(s；1h)；7.93(m；1h)；8.53(s；1h)。
化合物257：2-[5-(2-氯-3-氟苯基)-3-[2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.56(m,1h),1.62-1.84(m,3h),2.59-2.74(m,3h),2.83-2.95(m,2h),3.06-3.16(m,1h),3.18(s,2h),3.28-3.43(m,2h),3.67(s,3h),3.95(d,j＝13.5hz,1h),4.06-4.19(m,2h),4.21-4.35(m,1h),4.43(d,j＝12.8hz,1h),4.77(m,2h),6.63(d,j＝3.0hz,1h),6.66(dd,j＝8.6,2.9hz,1h),6.97(d,j＝8.8hz,1h),7.22(m,1h),7.39-7.50(m,2h),7.80(s,1h),8.31(s,1h)。
化合物258：5-(2-氯-3-氟苯基)-3-[(1s)-1-(甲氧基甲基)-2-甲基磺酰基-乙基]-1-[2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.54(m,1h),1.71(m,3h),2.65(m,2h),2.87(m,2h),3.07(s,3h),3.15(m,1h),3.26(s,3h),3.36(m,2h),3.55-3.76(m,5h),3.95(m,1h),4.36(m,8.2hz,4h),4.80(s,2h),6.62(d,j＝3.0hz,1h),6.67(dd,j＝8.6,3.0hz,1h),6.98(d,j＝8.8hz,1h),7.15-7.28(m,1h),7.38-7.53(m,2h),7.89(s,1h),8.32(s,
1h)。
化合物259：5-(2-氯-3-氟苯基)-1-[2-[4-(7-甲氧基-2-氧代-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
1hnmr(δ,dmso):1.30(s,6h)；1.52-1.58(m,1h)；1.64-1.77(m,3h)；2.68(t,j＝12.5hz,1h)；2.88(m,2h)；3.06(s,3h)；3.15(t,j＝13.0hz,1h)；3.36(m,2h)；3.67(s,3h)；3.94(d,j＝13.5hz,1h)；4.25-4.35(m,3h)；4.43(d,j＝13.7hz,1h)；4.80(s,2h)；6.62(d,j＝3.0hz,1h),6.67(dd,j＝8.9,3.0hz,1h),6.98(d,j＝8.8hz,1h)；7.22-7.24(m,1h)；7.45-7.48(m,2h)；7.89(s,1h)；8.33(s,1h)。
此外，为了说明的目的，下面给出的实施例非常详细地描述了获得根据本发明的化合物的基团r1所遵循的程序。
1-哌啶-4-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮二盐酸盐：
4-(2-氯-吡啶-3-基氨基)-哌啶-1-乙酸乙酯：
将三氟乙酸缓慢加入到2-氯-吡啶-3-基胺和4-氧代-哌啶-1-甲基乙基酯在乙酸异丙酯中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后分批加入三乙酰氧基硼氢化钠。在室温下搅拌2小时后，加入10％苏打水溶液，混合物用乙酸异丙酯萃取。将有机相用硫酸镁干燥，真空过滤，然后浓缩至干。得到橙色油状的4-(2-氯-吡啶-3-基氨基)-哌啶-1-甲酸乙酯。
4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-脲基]-哌啶-1-甲酸乙酯：
将溶解在四氢呋喃中的4-(2-氯-吡啶-3-基氨基)-哌啶-1-乙基羧酸酯的溶液加入到氯代磺酰基异氰酸酯的四氢呋喃溶液中，在氮气流下冷却至-10℃。加入乙酸异丙酯，混合物在-10℃下搅拌1小时。加入水，然后加入10％苏打水溶液。回收有机相，然后浓缩。米色固体沉淀；将其过滤，用乙酸异丙酯洗涤，然后在60℃下真空干燥。得到4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-脲基]-哌啶-1-甲酸乙酯，为白色固体形式。
4-(2-氧代-2,3-二氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-哌啶-1-甲酸乙酯：
将碳酸钾，乙酸钯三聚体和1,4-双(二苯基膦基)-丁烷加入到4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-脲基]-哌啶-1-甲酸乙酯的悬浮液中异丙醇在氮气下脱气。将混合物在回流下搅拌21小时。加入水和乙酸乙酯。将有机相用硫酸镁干燥，真空过滤，然后浓缩至干。粗产物通过硅胶快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇混合物95/5洗脱。得到浅黄色固体形式的4-(2-氧代-2,3-二氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-哌啶-1-甲酸乙酯。
1-哌啶-4-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮二盐酸盐：
向4-(2-氧代-2,3-二氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-哌啶-1-甲酸乙酯在乙醇和水中的溶液中加入苏打水溶液。将反应混合物在回流下搅拌12小时，然后浓缩并吸收在异丙醇中。加入5n盐酸水溶液；产物沉淀，过滤，用异丙醇漂洗，然后在60℃下真空干燥。得到1-米黄色固体形式的1-哌啶-4-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮二盐酸盐。
1-(4-哌啶基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮：
类似于上述1-哌啶-4-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的合成，由2-氯-苯胺开始，1-(4-哌啶基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮得到白色固体的形式。
3-哌啶-4-基-3,4-二氢-1h-喹唑啉-2-酮：
[2-(1-苄基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-苯基]-叔丁基氨基甲酸酯：
将8.9g(46.3mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐加入到10g(42.1mmol)2-叔丁氧基羰基氨基苯甲酸，10.3ml(50.6mmol)1-苄基-哌啶-4-基胺，6.3g(46.3mmol)1-羟基苯并三唑和17.6ml(126.3mmol)三乙胺的120ml二甲基甲酰胺溶液。然后在加入[...]之前搅拌反应混合物。将反应混合物在70℃加热5小时，然后用碳酸氢钠水溶液水解，并用乙酸乙酯稀释。产物用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，然后用饱和氯化钠水溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。将溶剂在真空下浓缩。以米色固体形式获得17g(100％)[2-(1-苄基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-苯基]-叔丁基氨基甲酸酯。
2-氨基-n-(1-苄基哌啶-4-基)-苯甲酰胺：
将30ml(415mmol)三氟乙酸滴加到17g(41.5mmol)2-(1-苄基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-苯基]-叔丁基氨基甲酸叔丁酯在170ml二氯甲烷中的溶液至0℃。将反应混合物在0℃至室温下搅拌20小时。真空浓缩后，残余物用碳酸氢钠水溶液水解，然后用乙酸乙酯稀释。产物用乙酸乙酯萃取两次。有机相用水洗涤一次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。得到14g(100％)2-氨基-n-(1-苄基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，为米色固体形式。
(2-氨基苄基)-(1-苄基-哌啶-4-基)-胺：
将稀释在72ml二噁烷中的12g(38.8mmol)2-氨基-n-(1-苄基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺非常缓慢加入到5.2g(135.7mmol)氢化铝锂的溶液中260ml二噁烷，预先加热回流。然后将反应混合物(灰色悬浮液)搅拌并加热回流3小时。将混合物冷却至0℃，然后用5.2ml15m苏打水和15.5ml水缓慢水解。然后将反应混合物用240ml二乙醚稀释，并在室温下搅拌55分钟。过滤盐后，将滤液真空浓缩，得到10.7g(93％)透明油形式的(2-氨基苄基)-(1-苄基-哌啶-4-基)-胺。
3-(1-苄基哌啶-4-基)-3,4-二氢-1h-喹唑啉-2-酮：
将0.9g(5.7mmol)羰基二咪唑加入到1.6g(5.2mmol)(2-氨基苄基)-(1-苄基-哌啶-4-基)-胺在25ml四氢呋喃中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌5小时。在真空下除去溶剂，然后将反应混合物水解并用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取后，有机相用水洗涤两次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将所得粗固体在15ml乙醚中研磨，然后过滤并真空干燥，得到1.2g(72％)3-(1-苄基-哌啶-4-基)-3,4-二氢-1h-喹唑啉-2-酮，为白色固体形式。
3-哌啶-4-基-3,4-二氢-1h-喹唑啉-2-酮：
将120mg钯碳(10重量％)加入到1.2g(3.7mmol)3-(1-苄基-哌啶-4-基)-3,4-二氢-1h-喹唑啉-2-酮的30ml甲醇中，预先用氮气脱气。然后将混合物置于二氢气氛下48小时，然后在硅藻土上过滤。将滤液真空浓缩，得到0.9g(100％)白色固体形式的3-哌啶-4-基-3,4-二氢-1h-喹唑啉-2-酮。
3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
(1-苄基-哌啶-4-基)-[2-(2-硝基苯基)-乙基]-胺：
将8ml(40mmol)1-苄基-哌啶-4-基胺加入到4-(17.4mmol)1-(2-溴乙基)-2-硝基苯中，将混合物在100℃下加热18小时。冷却后，加入乙醚，过滤混合物，浓缩滤液。粗残余物通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯/庚烷混合物，60/40，然后二氯甲烷/甲醇/氨，95/3/2洗脱。得到4.9g(82％)(1-苄基-哌啶-4-基)-[2-(2-硝基苯基)-乙基]-胺，为橙色油状。
[2-(2-氨基苯基)-乙基]-(1-苄基哌啶-4-基)-胺：
类似于实施例1.5，从4.8g(14mmol)(1-苄基-哌啶-4-基)-[2-(2-硝基苯基)-乙基]-胺开始，加入140mg氧化铂(10mol％)并通过硅胶色谱法纯化后，用二氯甲烷/甲醇/氨混合物90/8/2洗脱开始，得到4.6g(100％)[2-(2-氨基苯基)-乙基]-(1-苄基-哌啶-4-基)-胺，为棕色油状物。
3-(1-苄基哌啶-4-基)-1,3,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
与实施例1.4类似，从1g(6.5mmol)[2-(2-氨基苯基)-乙基]-(1-苄基-哌啶-4-基)-胺开始，得到3.9g(78％)3-苄基-哌啶-4-基)-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例1.5，由3.7g(11mmol)3-(1-苄基-哌啶-4-基)-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
7-溴-3-(4-哌啶基)-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
将n-溴代琥珀酰亚胺加入到3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
7-甲氧基-3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
(5-甲氧基-2-硝基苯基)-乙腈：
在-20℃，氮气下，将含有30.5g(199mmol)4-硝基苯甲醚和40g(239mmol)(4-氯苯氧基)-乙腈的305mln，n-二甲基甲酰胺溶液加到含有53.6g(478mmol)叔丁醇钾在610mln，n-二甲基甲酰胺中的溶液。使反应混合物回到0℃并保持在该温度。1小时后，将反应混合物冷却至50℃，用1000ml冰冷的6n盐酸水溶液缓慢水解，然后加入1000ml乙酸乙酯和500ml水。水相用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化铵水溶液洗涤，然后用水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得残余物吸收在甲苯中并蒸发。将所得油状物在搅拌下吸收在250ml乙酸乙酯/庚烷混合物(50/50)中过夜，然后将混合物在冰浴中冷却并过滤。用庚烷冲洗后，得到26.7g(68％)(5-甲氧基-2-硝基苯基)-乙腈，为橙色固体形式。
2-(5-甲氧基-2-硝基苯基)-乙胺：
在60℃下，向含有26g(136mmol)(5-甲氧基-2-硝基苯基)-乙腈的130ml2-甲基四氢呋喃中的溶液中加入200ml(200mmol)硼烷-四氢呋喃的络合溶液。3小时后，停止加热，缓慢加入35ml(863mmol)甲醇和200ml1n氢氧化钠水溶液。然后用250ml甲基-四氢呋喃萃取水相。有机相用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并部分浓缩。加入400ml叔丁基醚和10ml(175mmol)乙酸。将混合物冷却，搅拌过夜，然后浓缩并与甲苯共蒸发。得到40.6g(100％)棕色油状的2-(5-甲氧基-2-硝基苯基)-乙胺乙酸酯。
4-[2-(5-甲氧基-2-硝基苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-甲酸甲酯：
在含有40.6g(136mmol)2-(5-甲氧基-2-硝基苯基)-乙胺乙酸，35.9g(180mmol)n-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮在360ml2-甲基四氢呋喃中的溶液中。2小时后，将反应混合物用2n氢氧化钠水溶液水解。水相用甲基四氢呋喃萃取。有机相用水洗涤以调节至ph＝6，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。得到69.2g(100％)黑色油状的4-[2-(5-甲氧基-2-硝基苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-甲酸甲酯。
4-[2-(2-氨基-5-甲氧基苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-叔丁基羧酸酯：
将3.7g(70mmol)氯化铵和31.3g(560mmol)铁加入到含有69.2g(137mmol)4-[2-(5-甲氧基-2-硝基苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-甲基羧酸甲酯在130ml2-甲基四氢呋喃，130ml甲醇和130ml水中的溶液中。将反应混合物加热回流4小时，然后放回到室温。16小时后，将反应混合物在硅藻土上过滤，将滤液浓缩至甲醇蒸发。加入甲基四氢呋喃以及10％乙二胺四乙酸溶液。有机相用水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。以橙色油的形式得到53.2g(100％)4-[2-(2-氨基-5-甲氧基苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-叔丁酯。
4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
将27.2g(168mmol)n，n'-羰基二咪唑分批加入到含有53.2g(137mmol)4-[2-(2-氨基-5-甲氧基苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基90％的叔丁基羧酸酯在1000ml甲苯中。1小时后，将形成的沉淀物过滤并将滤液部分浓缩。残余物用氯化铵水溶液洗涤两次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到58g橙色油状物。通过硅胶色谱纯化后，用乙酸乙酯的庚烷混合物洗脱，按极性梯度(20％至70％的庚烷中的乙酸乙酯)，得到35g黄色固体，并将其溶于200ml异丙基乙醚回流，100ml异丙醚，100ml四氢呋喃，80ml乙醇和300ml甲醇。将混合物过滤，然后浓缩。通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯/庚烷的混合物洗脱，按极性梯度(20％至100％乙酸乙酯/庚烷)洗脱，得到21.1g(34％)4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
7-甲氧基-3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
将35ml(380mmol)三氟乙酸在0℃加入到含有83％4-(7-甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]3]二氮杂
3-(4-甲基-哌啶-4-基)-1,3,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
4-甲基-4-[2-(2-硝基苯基)-乙酰氨基]-哌啶-1-叔丁基羧酸酯：
类似于实施例1.6，由2-硝基苯基乙酸和4-氨基-4-甲基-哌啶-1-叔丁基羧酸酯开始，将4-甲基-4-[2-(2-硝基苯基)-乙酰氨基]-哌啶-1得到白色固体形式的羧酸叔丁酯。
4-甲基-4-[2-(2-硝基苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-叔丁基羧酸酯：
类似于实施例115.2，由4-甲基-4-[2-(2-硝基苯基)-乙酰基氨基]-哌啶-1-叔丁基羧酸酯和甲硼烷甲基硫化物配合物开始，得到4-甲基-4-[2-(2-硝基苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-叔丁酯的白色糊状物。
4-[2-(2-氨基苯基)-乙基氨基]-4-甲基-哌啶-1-叔丁基羧酸酯：
类似于实施例115.4，由4-甲基-4-[2-(2-硝基苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-叔丁基羧酸酯开始，得到4-[2-(2-氨基苯基)-乙基氨基]-4-甲基-哌啶-1-叔丁基-羧酸叔丁酯，为无色油状物。
4-甲基-4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例1.4，由4-[2-(2-氨基苯基)-乙基氨基]-4-甲基-哌啶-1-叔丁基-羧酸叔丁酯开始，得到4-甲基-4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
3-(4-甲基-哌啶-4-基)-1,3,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例115.11，由4-甲基-4-(2-氧代-1,2,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
9-氟-3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
n-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(3-氟-2-硝基苯基)-乙酰胺：
类似于实施例1.6，由4-氨基-1-苄基哌啶和2-(3-氟-2-硝基苯基)乙酸开始，得到n-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-(3-氟-2-硝基苯基)-乙酰胺，为黄色固体形式。
[2-(2-氨基-3-氟苯基)-乙基]-(1-苄基哌啶-4-基)-胺：
类似于实施例1.3，从n-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-(3-氟-2-硝基苯基)-乙酰胺开始，得到[2-(2-氨基-3-氟苯基)-乙基]-(1-苄基-哌啶-4-基)-胺以棕色油的形式得到。
3-(1-苄基哌啶-4-基)-9-氟-1,3,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例1.4，从[2-(2-氨基-3-氟苯基)-乙基]-(1-苄基-哌啶-4-基)-胺开始，得到3-(1-苄基-哌啶-4-基)-9-氟-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
9-氟-3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
类似于实施例1.5，由3-(1-苄基-哌啶-4-基)-9-氟-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
7-氟-3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
类似于9-氟-3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
7-哌啶-4-基-5,6,7,9四氢1,7,9三氮杂-苯并环庚烯-8-酮：
类似于9-氟-3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
7-哌啶-4-基-5,6,7,9四氢-2,7,9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮：
类似于7-(哌啶-4-基-5,6,7,9-四氢-1,7,9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮的合成，从(3-氨基-吡啶-4-基)-乙酸和4-氨基-1-苄基哌啶开始，得到7-哌啶-4-基-5,6,7,9-四氢-2,7,9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮，为白色固体形式。
7-哌啶-4-基-5,7,8,9-四氢-2,5,7-三氮杂-苯并环庚烯-6-酮：
类似于7-哌啶-4-基-5,6,7,9-四氢-1,7,9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮的合成，从(4-氨基-吡啶-3-基)-乙酸和4-氨基-1-苄基哌啶开始，得到7-哌啶-4-基-5,7,8,9-四氢-2,5,7-三氮杂-苯并环庚烯-6-酮，为白色固体形式。
7-哌啶-4-基-5,7,8,9-四氢-1,5,7-三氮杂-苯并环庚烯-6-酮：
与7-哌啶-4-基-5,6,7,9-四氢-1,7,9-三氮杂-苯并环庚烯-8-酮的合成类似，从(5-氨基-吡啶-3-基)-乙酸和4-氨基-1-苄基哌啶得到7-哌啶-4-基-5,7,8,9-四氢-1,5,7-三氮杂-苯并环庚烯-6-酮，为白色固体形式。
3-哌啶-4-基-3,4-二氢-1h-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮：
类似于3-哌啶-4-基-3,4-二氢-1h-喹唑啉-2-酮(实施例1.5)所述的合成，从2-叔丁氧基羰基氨基-烟酸开始，得到3-哌啶-4-基-基-3,4-二氢-1h-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮，为米色固体形式。
7-甲硫基-3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢苯并[d][1,3]二氮杂
类似于7-甲氧基-3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
7-甲基亚磺酰基-3-(4-哌啶基)-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
类似于7-甲基硫基-3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
7-甲磺酰基-3-(4-哌啶基)-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
类似于7-甲基硫基-3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
3-哌啶-4-基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1h-苯并[d][1,3]二氮杂
从7-溴-3-(4-哌啶基)-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
5,5-二甲基-3-(4-哌啶基)-1,4-二氢-1,3-苯并二氮杂
类似于7-甲氧基-3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
5-甲基-3-(4-哌啶基)-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
类似于7-甲氧基-3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
4-甲基-3-(4-哌啶基)-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
类似于7-甲氧基-3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
3-(6-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-4,5-二氢-1h-1,3-苯并二氮杂
类似于7-甲氧基-3-哌啶-4-基-1,3,4,5-四氢-苯并[d][1,3]二氮杂
4-苯基-1-哌啶-4-基-1,3-二氢-咪唑-2-酮：
4-(2-氧代-4-苯基-2,3-二氢-咪唑-1-基)-哌啶-1-叔丁基羧酸酯：
将n-boc-4-氨基-哌啶和n，n-二异丙基乙胺在二氯甲烷溶液中加入到2-溴苯乙酮的二氯甲烷溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后加入氰酸钠，加入冰醋酸。用水和二氯甲烷萃取后，将有机相干燥，然后过滤并浓缩至干。得到4-(2-氧代-4-苯基-2,3-二氢-咪唑-1-基)-哌啶-1-叔丁基-羧酸叔丁酯，为奶油色固体形式。
4-苯基-1-哌啶-4-基-1,3-二氢-咪唑-2-酮：
类似于实施例1.2，由4-(2-氧代-4-苯基-2,3-二氢-咪唑-1-基)-哌啶-1-叔丁基-羧酸叔丁酯得到4-苯基-1-哌啶-4-基-基-1,3-二氢-咪唑-2-酮，为橙色固体形式。
螺[-1h-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪-4,4'-哌啶]-2-酮：
(6-氯-吡啶-2-基)-叔丁基氨基甲酸酯：
2-氨基-6-氯吡啶和双(三甲基甲硅烷基)氨基钠溶于四氢呋喃中。滴加二碳酸二叔丁酯的四氢呋喃溶液。将反应混合物在室温下搅拌二十小时。加入水和乙酸乙酯，产物用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗涤一次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，然后用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。得到棕色固体形式的(6-氯-吡啶-2-基)-叔丁基氨基甲酸酯。
7'-氯-2'-氧代-1'，2'-二氢-1h-螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪]-1-苄基羧酸酯：
在-20℃的n，n，n'，n'-四甲基乙二胺的四氢呋喃溶液中滴加正丁基锂。搅拌30分钟后，将混合物冷却至-78℃，加入(6-氯-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯的四氢呋喃溶液。将反应在-50℃保持2小时，然后滴加4-氧代-哌啶-1-甲酸苄酯的四氢呋喃溶液。将反应混合物缓慢回到室温，然后在40℃加热18小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液水解，然后用二氯甲烷稀释。产物用二氯甲烷萃取，合并有机相，用水洗涤一次，然后用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物在硅胶上进行色谱分离，用庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱，70/30然后50/50。得到7'-氯-2'-氧代-1'，2'-二氢-1h-螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪]-1-苄基羧酸酯，为黄色固体的形式。
螺[-1h-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪-4,4'-哌啶]-2-酮：
类似于实施例98.4，由7'-氯-2'-氧代-1'，2'-二氢-1h-螺[哌啶-4,4'-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪]-1-苄基羧酸酯，得到黄色固体形式的螺[1h-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪-4,4'-哌啶]-2-酮。
本发明还涉及用作药物产品的根据本发明的化合物。
优选地，根据本发明的化合物用于预防和/或治疗具有神经源成分的炎性疾病。
术语“预防(preventionof)”或“预防(prevent)”具有神经源性成分的炎性疾病意味着减少和/或避免出现这些疾病的症状。
术语“治疗(treatmentof)”或“治疗(treat)”具有神经源性成分的炎性疾病意味着减少和/或抑制这些疾病和/或其症状的发展。
"具有神经源成分的炎性疾病"优选是指具有神经源成分的皮肤炎症性疾病，选自i型(红斑性)和ii型红斑痤疮(丘疹脓包型)，特应性皮炎，手慢性湿疹，其各种形式的银屑病(寻常型银屑病，头皮型银屑病、关节病型银屑病、脓疱型银屑病、点滴型银屑病)，面部红斑，病理性红斑，荨麻疹(急性，老年性瘙痒，结节性痒疹型)和痤疮，或具有神经源性炎症的头痛如偏头痛。
具有神经源性成分的皮肤炎性疾病优选选自i型(红斑性)红斑痤疮，特应性皮炎，寻常型银屑病和头皮型银屑病，以及老年性瘙痒和结节性痒疹型荨麻疹，甚至更优选i型(红斑性)红斑痤疮。
根据本发明的化合物还可用于预防和/或治疗具有血管成分的炎性疾病，例如婴儿血管瘤或紫癜。
根据本发明的新型cgrp受体拮抗剂杂环化合物对治疗具有神经源性成分的炎性疾病的兴趣基于强调明显的红斑痤疮和偏头痛之间的平行的临床因素：
-红斑痤疮患者的病变面部定位与三叉神经的神经支配区域相似，其与偏头痛有关；
-流行病学研究证实了患有红斑痤疮患者偏头痛患病率(≥27％，一般人群中13％)。
它也是基于实验数据：
-cgrp对皮肤血管的血管扩张作用已被临床证实：低剂量cgrp皮下注射诱发持续数小时的红斑；
-局部施用辣椒素诱导神经肽的释放，包括cgrp，其反映在皮肤血管扩张中；
-在小鼠中静脉内注射αcgrp导致在动物面部水平上显著可测量的潮红的出现。在mramp1基因剔除小鼠中，没有观察到具有cgrp的这种潮红的血管扩张剂反应。此外，在这些小鼠中，在由局部施用trpv1激动剂诱发的局部神经源性炎症模型中不出现水肿。这些结果似乎证实了cgrp释放在神经源性炎症和潮红中的主要作用。
为此，通常，根据本发明的化合物对cgrp受体显示出良好的亲和力，因此对cgrp受体具有良好的拮抗剂活性。
通过gpcr
在invitrogen(lifetechnologies)提供的
β-内酰胺酶的底物含有由β-内酰胺核连接在一起的两个荧光团(荧光素和香豆素)。在没有β-内酰胺酶的情况下，当λ＝409nm激发时，底物保持完整，来自香豆素(λ＝460nm)的荧光发射波长激发荧光素，其随后发射(λ＝530nm)。然而，当表达β-内酰胺酶时，底物被裂解，分离两个荧光团并中断fret。然后，香豆素的排放量将与受体的活化成正比。
将细胞以每孔10000个细胞的速率接种在384孔微孔板中，并在37℃下孵育18小时。加入激动剂(ramp1的α降钙素基因相关肽)的垂直的系列稀释液，与待测试的拮抗剂的水平的系列稀释液竞争。在37℃下孵育3小时后，将β-内酰胺酶底物加入每孔中，并将微孔板在室温下孵育2小时。然后使用微孔仪(λ激发＝409nm，λ发射1＝460nm，λ发射2＝530nm)测量荧光。
下表详细说明了应用于不同系的不同条件：
使用阴性对照(未刺激的细胞)和阳性对照(饱和浓度下的激动剂)对荧光数据进行标准化。
计算受体的每个状态的解离常数[“mechanisticanalysisofthefunctionofagonistsandallostericmodulators:reconcilingtwo-stateandoperationalmodels”davidroche，britishjournalofpharmacology(2013)1691189-1202](kdr＝其他状态的亲和力和kda＝活化状态的亲和力)，kdr/kda比表示所测试的配体的内在功效：如果kdr＝kda，所测试的配体是中性拮抗剂。
在各浓度下获得的激动剂的不同ec50值线性化(schild回归[“quantitativeinreceptorpharmacology”terryp.kakakin，receptorsandchannels(2001)7371-385])，以确定表观拮抗剂亲和力(kdapp)。该值被称为明显的，因为它可能作为受体的组成活化和表达的函数而波动，并且在中性拮抗剂的情况下与kb相当。
由此获得的根据本发明各化合物的亲和力结果列于下表i中，其中：
kdapp代表化合物对cgrp受体的亲和力；
a表示kdapp<10nm；
b表示10至100nm之间的kdapp；
c表示101和500nm之间的kdapp；和
d表示在501nm和5000nm之间的kdapp。
表一：
考虑到上表中列出的结果，显示a类kdapp的根据本发明化合物对cgrp受体具有非常强的亲和力。此外，这些化合物的kdr/kda比＝1，因此具有cgrp受体的拮抗剂活性。
在神经源性炎症在特别是红斑痤疮和偏头痛的生理病理学中起重要作用的程度上，根据本发明的cgrp受体的拮抗剂因此应该可以减少或完全消除这种炎症，从而产生在治疗停止后持续效果。
除了作为人类cgrp-r强大和选择性拮抗剂的生物活性的潜力之外，这些化合物，有利的是尿嘧啶衍生物，在肝脏水平上显示出代谢不稳定性，因此具有有限的肝毒性风险。
通过下文所示的人肝微粒体的存在下的代谢稳定性测试更具体地说明了这一点。
在反应混合物中以0.5mg/ml的蛋白质浓度培育人肝微粒体(bectondickinson)。
微粒体的反应混合物由下述组成：100mm的磷酸盐缓冲液ph：7.4，100mm的mgcl2(50/50)，用于产生atp的系统，其由烟酰胺腺嘌呤二磷酸(nadp)，1mg/ml的葡萄糖-6-磷酸盐(g6p)和4u/ml的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(g6pdh)的混合物组成。在1μm(dmso0.1％)下测试化合物。
在加入微粒体后，在15分钟时间内从培养基中取出样品。通过加入甲醇(1体积培养基/3体积甲醇)停止代谢反应。通过lc/ms/ms分析测量15分钟后残留的母体产物的百分比。
所得结果列于下表2。
表2:
根据所获得的结果，与从已测试的已知技术已知的化合物显示在肝脏水平的代谢不稳定性相比，根据本发明的式(i)化合物因此应该具有有限的肝毒性风险。
根据本发明化合物也可以配制成用于人类的药物组合物。所述组合物在药学上可接受的载体中包含至少一种根据本发明的通式(i)化合物。
“药学上可接受的载体”是指适合与人类细胞接触的载体，与皮肤，粘膜和附属物相容，不产生毒性，刺激性，过度的过敏反应，并与合理的优点/风险比成比例。
优选地，根据本发明的通式(i)化合物存在于用于局部应用的药物组合物中，其显著降低了任何在肝脏水平上的副作用。
- 还没有人留言评论。精彩留言会获得点赞！
- 具有吡唑母核的小分子杂环化合物及其用于制备抗菌、抗肿瘤药物的应用的制造方法与工艺
- 2‑苯基‑4‑对羟基苯基噻唑的合成方法与流程
- 一种溶剂参与反应合成4‑乙酰基‑1,2,3‑三唑化合物的方法与流程
- 一类具有抗癌活性的咪唑类化合物及其衍生物的制造方法与工艺
- 一种高酸度离子液体催化合成2‑芳基‑2，3‑二氢‑4（1H）‑喹啉酮衍生物的方法与流程
- 一种提高有机废水中COD去除效率、生化性的方法与流程
- 一种以亚氧化钛为催化剂的催化臭氧化水处理方法与流程
- 一种基于UIO‑66与铜纳米线原位共组装合成吸附‑光催化复合材料的制造方法与工艺
- 4N杂环化合物的衍生物在制备用于治疗自身免疫疾病的药物中的应用的制造方法与工艺
- 苯并氮杂*磺酰胺化合物的制造方法与工艺
- 含氮的稠环化合物以及使用其的有机发光器件的制造方法与工艺
- (杂)芳基1，3‑偶极化合物与(杂)环炔的环加成方法与制造工艺
- 一种具抗肿瘤活性的岩白菜素氮杂肉桂酸酯类化合物及其合成方法与制造工艺
- 一种含有氮杂环的化合物及其有机电致发光器件的制造方法与工艺
- 靛红杂合喹唑啉类化合物合成的靛红衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用的制造方法与工艺
- 氮杂环类化合物及其应用的制造方法与工艺
- 含唑杂环的嘧啶类化合物，组合物及其用途的制造方法与工艺
- 一种具有抗肿瘤活性的高乌甲素氮杂肉桂酸杂合体及其合成方法与制造工艺
- 一种氮杂芳烃苄位与缺电子芳环偶联的方法与制造工艺
- 一种含氮杂环衍生物及使用该含氮杂环衍生物的有机发光器件的制造方法与工艺