相关申请的交叉参考
本申请要求于2014年9月11日提交的美国临时申请号62/049,152的优先权，将其全部内容引入本文作为参考。
背景技术：
本发明涉及吲唑基苯甲酰胺、吲哚基苯甲酰胺、苯并[d]咪唑基苯甲酰胺和苯并[d]三唑基苯甲酰胺衍生物，更具体地涉及用于治疗和/或预防与细胞增殖有关的疾病和/或病症(例如癌症、炎症和炎症相关疾病)和与血管发生相关的病症的化合物。本发明化合物还用于治疗和/或预防感染性疾病。
相关技术的描述
癌症的特征在于异常的细胞增殖。癌细胞表现出许多性质，该性质使其对宿主造成危险，通常包括侵入其他组织并诱导毛细血管向内生长的能力，这保证了该增殖的癌细胞具有足够的血液供应。癌细胞的标志是对正常细胞中调节细胞分裂的控制机制的异常反应，并继续分裂直到它们最终杀死宿主。
血管发生是正常条件下高度调节的过程，然而许多疾病是由持续不受控制的血管发生驱动的。不受控制的血管发生可能直接引起特定疾病或加剧现有病理症状。例如，眼睛新生血管形成不仅是最常见的失明原因，而且是许多眼病的主要原因。此外，在一些现有情况下(例如关节炎)，新形成的毛细血管侵入关节并破坏软骨，或者在糖尿病的情况下，在视网膜中形成的新毛细血管侵入玻璃体，出血并导致失明。实体瘤的生长和转移也依赖于血管发生(folkman，j.，cancerresearch，46,467-473(1986)，folkman，j.，journalofthenationalcancerinstitute，82,4-6(1989))。已经表明，例如，扩大到大于2mm的肿瘤必须通过诱导新的毛细血管的生长而获得自己的血液供应。一旦这些新的血管被嵌入到肿瘤中，它们就提供了肿瘤细胞进入循环并转移到远端部位(如肝、肺或骨)的方式(weidner，n.等人，thenewenglandjournalofmedicine，324(1)，1-8(1991))。在不受控制的血管发生的情况下，旨在控制、阻止和/或抑制血管发生的治疗方法可能导致这些病症和疾病的消除或缓解。
炎症涉及各种疾病，例如疼痛、头痛、发烧、关节炎、哮喘、支气管炎、经期痉挛、腱炎、滑囊炎、银屑病、湿疹、烧伤、皮炎、炎性肠综合征、克罗恩病、胃炎、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、血管病、霍奇金病、硬皮病、风湿热、i型糖尿病、重症肌无力、结节病、肾病综合征、贝赫切特综合征、多肌炎、超敏反应、结膜炎、牙龈炎、损伤后肿胀、心肌缺血等。
热休克蛋白90(hsp-90)是激活多种真核蛋白激酶(包括细胞周期蛋白依赖性激酶cdk4)所需的细胞伴侣蛋白。已经证明，格尔德霉素是hsp-90的蛋白质重折叠活性的抑制剂，具有抗增殖和抗肿瘤活性。
hsp-90是引导细胞生长和存活的许多关键调节剂的正常折叠、细胞内处置和蛋白水解周转的分子伴侣。其功能在肿瘤发生过程中被破坏，从而使恶性转化成为可能并促进体细胞进行快速进化，并允许突变蛋白质保留或甚至获得功能。hsp-90的抑制将使这些过程减慢，从而具有潜在的治疗用途(whiteselll，lindquist，sl，naturerev.cancer，2005，10，761-72)。
安沙霉素抗生素，例如，除莠霉素a(ha)、格尔德霉素(gm)和17-烯丙基氨基格尔德霉素(17-aag)通过紧密结合hsp-90的n末端口袋来发挥其抗癌作用，从而将通常与hsp-90相互作用的底物失稳(stebbins，c.等人cell1997，89，239-250)。该口袋是高度保守的，并且与dna促旋酶的atp结合位点具有弱同源性(stebbins，c.等人，supra；grenert，j.p.等人，j.biol.chem.1997，272，23843-50)。
体外和体内研究已经证明，通过安莎霉素和其他hsp-90抑制剂占据该n-末端口袋可改变hsp-90功能并抑制蛋白质折叠。在高浓度下，已经显示安莎霉素和其他hsp-90抑制剂可以防止蛋白质底物与hsp-90的结合(scheibel，t.h.等人proc.natl.acad.sci.usa1999，96，1297-302；schulte，t.w.等人j.biol.chem.1995，270，24585-8；whitesell，l.，等人proc.natl.acad.sci.usa1994，91，8324-8328)。还已经证明安沙霉素抑制伴侣蛋白相关的蛋白底物的atp依赖性释放(schneider，c.l.等人proc.natl.acad.sci.，usa1996，93，14536-41；sepp-lorenzino等人j.biolchem.1995，270，16580-16587)。无论如何，在蛋白酶体中通过泛素依赖性过程降解底物(schneider，c.l.，等人；sepp-lorenzino，l.，等人j.biol.chem.1995，270，16580-16587；whitesell，l.等人proc.natl.acad.sci.usa1994，91，8324-8328)。hsp-90底物失稳发生在肿瘤和非转化细胞中并且已经显示对信号调节剂的一个子集特别有效，例如，raf(schulte，t.w.等人，biochem.biophys.res.commun.1997，239，655-9；schulte，t.w.，等人，j.biol.chem.1995，270，24585-8)、核甾类受体(segnitz，b.；u.gehringj.biol.chem.1997，272，18694-18701；smith，d.f.等人mol.cellbiol.1995，15，6804-12)、v-src(whitesell，l.，等人proc.natl.acad.sci.usa1994，91，8324-8328)和一些跨膜酪氨酸激酶(sepp-lorenzino，l.等人j.biol.chem.1995，270，16580-16587)，例如egf受体(egfr)和her2/neu(hartmann，f.，等人int.j.cancer1997，70，221-9；miller，p.等人cancerres.1994，54，2724-2730；mimnaugh，e.g.，等人j.biol.chem.1996，271，22796-801；schnur，r.等人j.med.chem.1995，38,3806-3812)、cdk4和突变的p53。erlichman等人proc.aacr2001，42，摘要4474。安沙霉素诱导的这些蛋白质的损失导致一些调节途径的选择性破坏并导致在细胞周期的特定阶段的生长停滞(muise-heimericks，r.c.等人j.biol.chem.1998，273，29864-72)和细胞凋亡，和/或所处理细胞的分化(vasilevskaya，a.等人cancerres.，1999，59，3935-40)。因此，hsp-90抑制剂对治疗和/或预防多种类型的癌症和增殖性疾病具有很好的前景，并且作为传统的抗生素也具有希望。
还已知hsp-90的抑制导致伴侣蛋白hsp70的表达的上调。hsp70上调被认为对治疗各种神经变性疾病具有治疗益处，所述神经变性疾病包括，但不限于：阿尔茨海默病；帕金森病；路易体痴呆；肌萎缩侧索硬化(als)；聚谷氨酰胺病；亨廷顿病；脊髓和延髓肌肉萎缩(sbma)；和脊髓小脑共济失调(sca1-3,7)(muchowski，p.j.，wackerj.l.，nat.rev.neurosci.2005，6，11-22；shenh.y.，等人j.biol.chem.2005，280，39962-9)。
抑制hsp-90也具有抗真菌活性，既作为独立治疗，又与标准抗真菌治疗如唑类药物组合(cowen，l.e.，lindquist，s，science2005，309，2185-9)。
抑制hsp-90也产生抗疟活性。此外，hsp-90几乎是病毒蛋白体内稳态普遍需要的。已经证明hsp90抑制剂在组织培养物中对小核糖核酸病毒(脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒、鼻病毒)、流感病毒、副粘病毒(hpiv2、hpiv3、sv5、sv41)、丙型肝炎(hcv)、乙型肝炎(hbv)、埃博拉病毒(ebov)、水疱性口炎病毒、拉克罗斯病毒、严重获得性呼吸综合征(sars)、猫疱疹病毒(fhv)、1型人类免疫缺陷病毒(hiv)、痘苗病毒和疱疹病毒(hsv1/2，hcmv，vzv)具有抗病毒活性。(geller，r，等人biochim.biophys.acta2012，1823，698-706；smith，dr等人antiviralres.2010，87(2)，187-194)。
技术实现要素：
在本领域中仍然需要治疗癌症、感染、炎症和炎症相关疾病以及与不受控制的血管发生相关的病症或疾病的新方法。因此，在广泛的方面，本发明包括下示的式i化合物、含有这些化合物的药物组合物。本公开的化合物和组合物显著抑制hsp90和细胞增殖，并且可用于使用这些化合物或组合物来治疗与细胞增殖相关的疾病和/或病症(如癌症、炎症、关节炎、血管发生等)的方法。
在实施方案1中，本发明提供了式i化合物，
或其药学上可接受的盐，其中
键
r3是氢、卤素、氰基、-c(o)oh、-c(o)-o(c1-c6烷基)、-n(rn)2、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基、c3-c7环烷基、芳基或杂芳基，其中；
各烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选被1-4个独立地为以下的基团取代：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤素、羟基、氨基、单-或二-(c1-c6)烷基氨基、卤代(c1-c6)烷基、卤代(c1-c6)烷氧基或羧酰胺；和各rn独立地为氢或-c1-c6烷基-；
r4和r5独立地为氢或卤素；
r6是卤素或c1-c15烷基，其中所述烷基中最多6个碳原子任选独立地被r22、羰基、乙烯基、乙炔基或选自n、o、s、so2或so的基团替代，条件是两个o原子、两个s原子，或o和s原子不彼此紧邻，其中
r22是杂芳基、芳基、饱和或不饱和c3-c10环烷基或饱和或不饱和c2-c10杂环烷基，其中各芳基、杂芳基、饱和或不饱和环烷基或饱和或不饱和杂环烷基独立地被至少一个基团任选取代，所述基团独立地为羟基、卤素、氨基、氰基、羧基、甲酰氨基、硝基、氧代基团、-s-(c1-c6)烷基、-so2-(c1-c6)烷基、-so2-芳基、-so-(c1-c6)烷基、-so-芳基、-so2nh2、-so2nh-(c1-c6)烷基、-so2nh-芳基、(c1-c6)烷氧基或单-或二-(c1-c10)烷基氨基；和其中各芳基、杂芳基、饱和或不饱和环烷基或饱和或不饱和杂环烷基任选地与c6-c10芳基、c5-c8饱和环基或c5-c10杂环烷基稠合；
且其中r6基团在任意可用位置被以下基团任选取代：c1-c10烷基、c1-c10卤代烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、羟基、羧基、甲酰氨基、氧代基团、卤素、氨基、氰基、硝基、-sh、-s-(c1-c6)烷基、-so2-(c1-c6)烷基、-so2nh2、-so2nh-(c1-c6)烷基、-so2nh-芳基、-so2-芳基、-so-(c1-c6)烷基、-so2-芳基、c1-c6烷氧基、c2-c10烯基氧基、c2-c10炔基氧基、单-或二-(c1-c10)烷基氨基、-oc1-c10烷基-z或r23，其中
z为or31或-n(r30)2，其中
各r30独立地为氢或c1-c6烷基，或n(r30)2代表吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、1,3-或1,4-二氮杂环庚烷基或吗啉基，其各自任选被以下取代：羟基、氨基、氨基烷基、c1-c6烷基、单-或二(c1-c6)烷基氨基、c1-c6烷氧基或卤素；
r31为氢、c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、芳基、杂芳基或c1-c6酰基；
r23为杂芳基、芳基、饱和或不饱和c5-c10环烷基或饱和或不饱和c5-c10杂环烷基，且各自任选被至少一个基团取代，所述基团独立地为羟基、氧代基团、卤素、氨基、氰基、硝基、-sh、-s-(c1-c6)烷基、-so2-(c1-c6)烷基、-so2-芳基、-so-(c1-c6)烷基、-so-芳基、-so2nh2、-so2nh-(c1-c6)烷基、-so2nh-芳基、c1-c6烷氧基或单-或二-(c1-c10)烷基氨基；
r9和r10独立地为氢或c1-c8烷基；或r9和r10与它们所连接的碳原子一起形成c3-c8环烷基；
r11为氢、羟基、c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、c1-c10卤代烷基、c1-c10烷氧基、单-或二-(c1-c10)烷基氨基、c1-c10烷氧基(c1-c10)烷基、羟基(c1-c10)烷氧基或氨基(c1-c10)烷氧基；
r41为氰基或下式基团
r1和r2独立地为h、羟基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、杂芳基、芳基、c3-c8环烷基、杂环烷基，其中
各烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被1-4个独立地为以下的基团取代：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤素、羟基、氨基、单-或二-(c1-c6)烷基氨基、硝基、卤代(c1-c6)烷基、卤代(c1-c6)烷氧基或羧酰胺；
x4为氧或硫；
x为n或crc；且
y为n或crc；
各rc独立地为氢、卤素、氰基、硝基、-c(o)rc1、c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、c1-c10卤代烷基、c3-c7环烷基、c3-c7环烷基(c1-c10)烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中
各烷基、芳基、环烷基、杂环烷基和杂芳基任选被1-4个独立地为以下的基团取代：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤素、羟基、氨基、单-或二-(c1-c6)烷基氨基、氰基、硝基、卤代(c1-c6)烷基、卤代(c1-c6)烷氧基、羧酰胺、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被1-4个基团取代，所述基团独立地为c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤素、羟基、氨基、单-或二-(c1-c6)烷基氨基、卤代(c1-c6)烷基或羧酰胺；
rc1为-c1-c6烷基、-orc2或-n(rcn)2，其中
rc2为-h、c1-c10烷基、c1-c10卤代烷基、c3-c7环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
各rcn独立地为-h、c1-c10烷基、c1-c10卤代烷基、c3-c7环烷基、杂环烷基、c1-c6酰基、芳基或杂芳基，其中各烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被1-4个独立地为以下的基团取代：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤素、羟基、氨基、单-或二-(c1-c6)烷基氨基、硝基、卤代(c1-c6)烷基、卤代(c1-c6)烷氧基或羧酰胺。
本发明还包括中间体，其用于制备本发明化合物。
本发明还提供了药物组合物，其包含式i化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体、溶剂、佐剂或稀释剂。
本发明还提供了在需要该治疗的患者中治疗疾病(例如癌症、炎症、关节炎、血管发生和感染)的方法，其包括向所述患者给药式i化合物或其药学上可接受的盐或包含式i化合物或其盐的药物组合物。
本发明还提供了式i化合物或其盐在制备用于治疗癌症、炎症、关节炎、血管发生或感染的药物中的用途。
本发明还提供了制备本发明化合物的方法和那些方法中所用的中间体。
本发明还提供了治疗与细胞增殖有关的疾病或病症的方法，其包括向需要该治疗的患者给药治疗有效量的式i化合物或其盐。
本发明还提供了治疗与细胞增殖有关的疾病或病症的方法，其包括向需要该治疗的患者给药治疗有效量的式i化合物或其盐，其中所述疾病或病症是癌症、炎症、感染或关节炎。
本发明进一步提供了治疗患有作为hsp-90的客户蛋白质(clientprotein)或间接影响其客户蛋白质的蛋白质疾病或病症的受试者的方法，其包括向需要该治疗的受试者给药治疗有效量的式i化合物或其盐。
本发明还提供了在试剂盒中的化合物或药物组合物，连同使用化合物或组合物的说明书。
本发明还提供了化合物，其可以单独给药或与已知对治疗该疾病有效的其他药物或疗法组合，以提高疗法的总体有效性。
发明详述
在描述所公开的方法和组合物之前，应当理解，本文描述的方面不限于具体实施方案、仪器或配置，并且当然可以变化。还应当理解，本文使用的术语仅用于描述特定方面，除非本文特别定义，不旨在限制。
鉴于本公开，本文所述的组合物可以由本领域普通技术人员配置以满足期望的需要。通常，所公开的组合物提供了改进。例如，在某些方面，本公开的组合物和方法显示出有效的抗癌活性。
实施方案1的具体化合物包括实施方案2的那些化合物，即，其中r41为-c(o)nr1r2的化合物。
在实施方案3中，本发明提供了实施方案1或2的化合物，其中r6为-z1rz1和其中
z1为-o-、-nh-、-s(o)p-或-s(o)2nh-，其中p为0、1或2；和
rz1为c1-c14烷基，其中在该烷基中最多5个碳原子任选独立地被r22、羰基、乙烯基、乙炔基或选自n、o、s、so2或so的基团替代，条件是两个o原子、两个s原子，或o和s原子不彼此紧邻，和
其中rz1在任意可用位置被独立地选自以下的取代基任选取代：c1-c10烷基、c1-c10卤代烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、羟基、羧基、甲酰氨基、氧代基团、卤素、氨基、氰基、硝基、-sh、-s-(c1-c6)烷基、-so2-(c1-c6)烷基、-so2nh2、-so2nh-(c1-c6)烷基、-so2nh-芳基、-so2-芳基、-so-(c1-c6)烷基、-so2-芳基、c1-c6烷氧基、c2-c10烯基氧基、c2-c10炔基氧基、单-或二-(c1-c10)烷基氨基、-oc1-c10烷基-z或r23。
在实施方案3、实施方案4的具体方面，z1为-o-或-nh-。在实施方案3、实施方案5的另一具体方面，z1为-nh-。
基于实施方案1-5中任一项的具体实施方案包括实施方案6的那些，即，具有式i-1的化合物
其中
r6为-nr7r8，其中
r7为(c1-c14)烷基、(c2-c14)烯基、(c2-c14)炔基、芳基、芳基(c1-c8)烷基、(c3-c8)环烯基、(c3-c8)环烯基(c1-c8)烷基、(c3-c8)环烷基、(c3-c8)环烷基(c1-c8)烷基、杂芳基、杂芳基(c1-c8)烷基、杂芳基(c1-c8)烷硫基(c1-c8)烷基、杂芳基硫基(c1-c8)烷基、杂环基、杂环(c1-c8)烷基或羟基(c1-c8)烷基，
其中各自任选被1、2、3、4或5个基团取代，所述基团独立地为(c2-c8)烯基、(c1-c8)烷氧基、(c1-c8)烷氧基(c1-c8)烷基、(c1-c8)烷氧基羰基、(c1-c8)烷基、(c1-c8)烷基羰基、(c1-c8)烷基羰基氧基、(c1-c8)烷基亚磺酰基、(c1-c8)烷基磺酰基、(c1-c8)烷硫基、(c2-c8)炔基、羧基、羧基(c1-c8)烷基、氰基、氰基(c1-c8)烷基、(c3-c8)环烷基、(c3-c8)环烷基(c1-c8)烷基、甲酰基、卤代(c1-c8)烷氧基、卤代(c1-c8)烷基、卤素、羟基、羟基(c1-c8)烷氧基、羟基(c1-c8)烷氧基(c1-c8)烷氧基、羟基(c1-c8)烷基、巯基、硝基、-nr12r13、(nr12r13)(c1-c8)烷基、(nr12r13)羰基、氧代基团、hoch2ch(nh2)c(o)o-、nh2(ch2)mc(o)o-、ch3nh(ch2)mc(o)o-、(ch3)2n(ch2)mc(o)o-、nh2(ch2)tc(o)nh(ch2)mc(o)o-、r13ch(nh2)c(o)o-、nh2(ch2)mc(r13)2(ch2)mc(o)o-、nh2ch2ch2c(o)o-、r12on＝ch(ch2)no-、honhc(o)(ch2)no-、-op(o)(orp)2、-os(o)2ors或r20；
其中各m独立地为1、2、3或4；
其中各n为1、2、3、4、5或6；
其中t为1、2、3或4；
其中r12和r13独立地为-h、(c2-c8)烯基、(c1-c8)烷基、(c1-c8)烷基羰基、(c2-c8)炔基、芳基、芳基(c1-c8)烷基、(c3-c8)环烷基、(c3-c8)环烷基(c1-c8)烷基、甲酰基、杂芳基、杂芳基(c1-c8)烷基、杂环基或杂环(c1-c8)烷基；或两个r12基团与它们所连接的碳一起形成(c3-c8)环烷基；
其中各rp和rs独立地为氢、(c1-c6)烷基、(c1-c6)卤代烷基或芳基，其中所述烷基或芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基、卤素、羟基、氨基、单-或二-(c1-c6)烷基氨基、硝基、卤代(c1-c6)烷基、羧基或羧酰胺；
其中r20为：
d和k是独立地选自1和2的整数；
r201是(c1-c6)烷基，其中所述烷基任选地被(c3-c7)环烷基、(c2-c6)烯基、(c2-c6)炔基、羟基、卤素、硝基或氰基取代；和
t为o或nr202，其中r202为氢或(c1-c6)烷基；和
r301和r302独立地为氢或(c1-c6)烷基，和
r303为不存在、氢或(c1-c6)烷基；和
r8为氢或(c1-c8)烷基。
实施方案7包括实施方案2-6中任一项的化合物，其中r1和r2独立地为氢或甲基。本发明的另一实施方案，即，实施方案8，包括实施方案2-6中任一项的化合物，其中r1和r2独立地为氢。
实施方案1的具体化合物包括实施方案9的那些，即，其中r41为氰基的化合物。
在实施方案10中，本发明提供了实施方案9的化合物，其中r6为-z1rz1，
z1为-o-、-nh-、-s(o)p-或-s(o)2nh-，其中p为0、1或2；和
rz1为c1-c14烷基，其中在该烷基中最多5个碳原子任选独立地被r22、羰基、乙烯基、乙炔基或选自n、o、s、so2或so的基团替代，条件是两个o原子、两个s原子，或o和s原子不彼此紧邻，和
其中rz1在任意可用位置被以下基团任选取代：c1-c10烷基、c1-c10卤代烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、羟基、羧基、甲酰氨基、氧代基团、卤素、氨基、氰基、硝基、-sh、-s-(c1-c6)烷基、-so2-(c1-c6)烷基、-so2nh2、-so2nh-(c1-c6)烷基、-so2nh-芳基、-so2-芳基、-so-(c1-c6)烷基、-so2-芳基、c1-c6烷氧基、c2-c10烯基氧基、c2-c10炔基氧基、单-或二-(c1-c10)烷基氨基、-oc1-c10烷基-z或r23。
在实施方案10、实施方案11的特定方面，z1为-o-或-nh-。在实施方案10、实施方案12的另一个特定方面，z1为-nh-。
基于实施例9-12中的任一项的具体实施方案包括具有式i-1的实施方案13的那些
其中
r6为-nr7r8，其中
r7为(c1-c14)烷基、(c2-c14)烯基、(c2-c14)炔基、芳基、芳基(c1-c8)烷基、(c3-c8)环烯基、(c3-c8)环烯基(c1-c8)烷基、(c3-c8)环烷基、(c3-c8)环烷基(c1-c8)烷基、杂芳基、杂芳基(c1-c8)烷基、杂芳基(c1-c8)烷硫基(c1-c8)烷基、杂芳基硫基(c1-c8)烷基、杂环基、杂环(c1-c8)烷基或羟基(c1-c8)烷基，
其中各自任选被1、2、3、4或5个基团取代，所述基团为(c2-c8)烯基、(c1-c8)烷氧基、(c1-c8)烷氧基(c1-c8)烷基、(c1-c8)烷氧基羰基、(c1-c8)烷基、(c1-c8)烷基羰基、(c1-c8)烷基羰基氧基、(c1-c8)烷基亚磺酰基、(c1-c8)烷基磺酰基、(c1-c8)烷硫基、(c2-c8)炔基、羧基、羧基(c1-c8)烷基、氰基、氰基(c1-c8)烷基、(c3-c8)环烷基、(c3-c8)环烷基(c1-c8)烷基、甲酰基、卤代(c1-c8)烷氧基、卤代(c1-c8)烷基、卤素、羟基、羟基(c1-c8)烷氧基、羟基(c1-c8)烷氧基(c1-c8)烷氧基、羟基(c1-c8)烷基、巯基、硝基、-nr12r13、(nr12r13)(c1-c8)烷基、(nr12r13)羰基、氧代基团、hoch2ch(nh2)c(o)o-、nh2(ch2)mc(o)o-、ch3nh(ch2)mc(o)o-、(ch3)2n(ch2)mc(o)o-、nh2(ch2)tc(o)nh(ch2)mc(o)o-、r13ch(nh2)c(o)o-、nh2(ch2)mc(r13)2(ch2)mc(o)o-、nh2ch2ch2c(o)o-、r12on＝ch(ch2)no-、honhc(o)(ch2)no-、-op(o)(orp)2、-os(o)2ors或r20；
其中各m独立地为1、2、3或4；
其中各n为1、2、3、4、5或6；
其中t为1、2、3或4；
其中r12和r13独立地为-h、(c2-c8)烯基、(c1-c8)烷基、(c1-c8)烷基羰基、(c2-c8)炔基、芳基、芳基(c1-c8)烷基、(c3-c8)环烷基、(c3-c8)环烷基(c1-c8)烷基、甲酰基、杂芳基、杂芳基(c1-c8)烷基、杂环基或杂环(c1-c8)烷基；或两个r12基团与它们所连接的碳一起形成(c3-c8)环烷基；
其中各rp和rs独立地为氢、(c1-c6)烷基、(c1-c6)卤代烷基或芳基，其中所述烷基或芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基、卤素、羟基、氨基、单-或二-(c1-c6)烷基氨基、硝基、卤代(c1-c6)烷基、羧基或羧酰胺；
其中r20为：
d和k是独立地选自1和2的整数；
r201为(c1-c6)烷基，其中所述烷基任选地被(c3-c7)环烷基、(c2-c6)烯基、(c2-c6)炔基、羟基、卤素、硝基或氰基取代；和
t为o或nr202，其中r202为氢或(c1-c6)烷基；和
r301和r302独立地为氢或(c1-c6)烷基，和
r303为不存在、氢或(c1-c6)烷基；和
r8为氢或(c1-c8)烷基。
本发明的另一实施方案，即，实施方案14，包括实施方案1-13中任一项的化合物，其中y为n。
在实施方案15中，本发明包括实施方案1-13中任一项的化合物，其中y为crc。在实施方案16中，本发明包括实施方案15的化合物，其中rc为氢、卤素、c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、c1-c10卤代烷基、c3-c7环烷基、c3-c7环烷基(c1-c10)烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，各自任选被取代。在实施方案17中，其基于实施方案15，所述化合物是其中rc为氢、c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基或c1-c10卤代烷基的那些。实施方案18提供了在实施方案17中的化合物，其中rc为氢。实施方案19提供了在实施方案17中的化合物，其中rc为c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基或c1-c10卤代烷基。特别是在实施方案19中，rc为c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基或c1-c6卤代烷基。特别是在实施方案19中，rc为c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基。更特别是在实施方案19中，rc为甲基、乙基、丙基、三氟甲基、二氟甲基或氟甲基。更特别是在实施方案19中，rc为甲基、三氟甲基、二氟甲基或氟甲基。
其他具体实施方案包括实施方案20的那些，即，实施方案15的化合物，其中rc为c1-c10烷基。特别是在实施方案20中，rc为c1-c6烷基。更特别是在实施方案20中，rc为c1-c4烷基。实施方案21提供了实施方案15的化合物，其中rc为甲基、乙基或丙基。
其他具体实施方案包括实施方案22的那些，即，实施方案15的化合物，其中rc为甲基。
本发明的另一实施方案，实施方案23，包括实施方案1-22中任一项的化合物，其中x为crc和rc为氢、c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基或c1-c10卤代烷基。特别是在实施方案23中，rc为氢、c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基。在实施方案24中，即，实施方案23的化合物，rc为氢或c1-c10烷基。具体地，实施方案24的化合物为其中rc为氢或c1-c6烷基的化合物。实施方案25提供了实施方案23的化合物，其中rc为氢。
具体实施方案包括实施方案26，即，实施方案1-22中任一项的化合物其中x为n。
本发明的另一实施方案，实施方案27，包括实施方案1-13和23-25中任一项的化合物，其中所述化合物是式i-1a或i-2a的化合物：
实施方案28提供了实施方案27的化合物，其中rc为氢、c1-c10烷基或c1-c10卤代烷基。具体地，在实施方案28中，rc为氢、c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基。更具体地，在实施方案28中，rc为氢或c1-c6烷基。更具体地，在实施方案28中，rc为c1-c6烷基。在实施方案29中，其基于实施方案27，rc为甲基。
本发明的具体化合物包括实施方案27a的那些，即，实施方案27的化合物，其中
r7为(c1-c14)烷基、(c3-c8)环烯基、(c3-c8)环烷基、(c3-c8)环烷基(c1-c8)烷基、杂芳基(c1-c8)烷硫基(c1-c8)烷基、杂芳基、杂芳基硫基(c1-c8)烷基、杂环基或羟基(c1-c8)烷基，
其中所述r7基团任选地被1、2、3或4个基团取代，所述基团为(c2-c8)烯基、(c1-c8)烷氧基、(c1-c8)烷氧基(c1-c8)烷基、(c1-c8)烷氧基羰基、(c1-c8)烷基、(c1-c8)烷基羰基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)环烷基、(c3-c8)环烷基(c1-c8)烷基、羟基、羟基(c1-c8)烷氧基、羟基(c1-c8)烷氧基(c1-c8)烷氧基、羟基(c1-c8)烷基、-nr11r12、(nr11r12)(c1-c8)烷基、氧代基团、hoch2ch(nh2)c(o)o-、nh2(ch2)mc(o)o-、ch3nh(ch2)mc(o)o-、(ch3)2n(ch2)mc(o)o-、nh2(ch2)tc(o)nh(ch2)mc(o)o-、r12ch(nh2)c(o)o-、nh2(ch2)mc(r12)2(ch2)mc(o)o-、nh2ch2ch2c(o)o-、r11on＝ch(ch2)no-或honhc(o)(ch2)no-；
本发明的另一实施方案，即，实施方案30，包括实施方案1-13和15-25中任一项的化合物，其中所述化合物是式i-1b或i-2b的化合物：
具体地，实施方案30的化合物是其中各rc独立地为氢、c1-c10烷基或c1-c10卤代烷基的化合物。更具体地，在实施方案30中，各rc独立地为氢、c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基。更具体地，在实施方案30中，各rc独立地为氢或c1-c6烷基。更具体地，在实施方案30中，各rc独立地为c1-c6烷基。在实施方案31中，其基于实施方案30，所述化合物是其中各rc为氢的化合物。
具体实施方案包括实施方案32的那些，即，实施方案1-31中任一项的化合物，其中r9和r10独立地为氢或c1-c8烷基。其他具体实施方案包括实施方案33的那些，即，实施方案1-31中任一项的化合物，其中r9和r10独立地为c1-c8烷基。具体地，在实施方案33中，r9和r10独立地为c1-c6烷基。在实施方案34中，即，实施方案33的化合物，r9和r10独立地为甲基。本发明的另一实施方案，实施方案35，包括实施方案1-31中任一项的化合物，其中r9和r10之一为氢和另一个为c1-c8烷基或r9和r10之一为氢和另一个为c1-c6烷基。
本发明的一个实施方案，实施方案36，包括实施方案1-35中任一项的化合物，其中键
本发明的一个实施方案，实施方案37，包括实施方案1-35中任一项的化合物，其中键
具体实施方案包括实施方案38的那些，即，实施方案1-37中任一项的化合物，其中r11为氢、羟基、c1-c10烷基、c1-c10卤代烷基、c1-c10烷氧基、单-或二-(c1-c10)烷基氨基、c1-c10烷氧基(c1-c10)烷基、羟基(c1-c10)烷氧基或氨基(c1-c10)烷氧基。另一实施方案包括实施方案39的那些，即，实施方案38的化合物，其中r11为氢、c1-c10烷基、羟基、c1-c10烷氧基、单-或二-(c1-c10)烷基氨基、c1-c10烷氧基(c1-c10)烷基、羟基(c1-c10)烷氧基或氨基(c1-c10)烷氧基。
本发明的另一实施方案，实施方案40，包括实施方案1-37中任一项的化合物，其中r11为氢或c1-c10烷基。具体地，在实施方案40中，r11为氢或c1-c6烷基。另一实施方案包括实施方案41的那些，即，实施方案40的化合物，其中r11为氢或甲基。
具体实施方案包括实施方案42的那些，即，实施方案1-37中任一项的化合物，其中r11为氢。其他具体实施方案包括实施方案43的那些，即，实施方案1-37中任一项的化合物，其中r11为甲基。
本发明的具体实施方案包括实施方案44的那些，即，实施方案1-43中任一项的化合物，其中r4和r5独立地为氢。另一实施方案包括实施方案45，即，实施方案1-43的化合物，其中r4和r5之一为氢和另一个为卤素。本发明的另一实施方案包括实施方案46，即，实施方案1-43的化合物，其中如果r3不是卤素，则r4和r5的至少一个为卤素。
本发明的一个实施方案，即，实施方案47，包括实施方案1-46中任一项的化合物，其中r3为氢、卤素、氰基、-c(o)oh、-c(o)-o(c1-c6烷基)、-n(rn)2、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或c1-c6卤代烷基。实施方案48包括实施方案1-46中任一项的化合物，其中r3为氢、卤素、氰基、-n(rn)2、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或c1-c6卤代烷基。实施方案49包括实施方案1-46中任一项的化合物，其中r3为氢、卤素、c1-c6烷氧基或c1-c6卤代烷基。具体实施方案包括实施方案50的那些，即，实施方案1-46中任一项的化合物，其中r3为卤素。
本发明的具体实施方案包括实施方案51的那些，即，实施方案1-43中任一项的化合物，其中r3为氢，r4为氢和r5为氢。
本发明的另一实施方案，即，实施方案52，包括实施方案6-8和13-51中任一项的化合物，其中r7为(c1-c14)烷基、(c2-c14)烯基或(c2-c14)炔基，其各自任选被1、2、3、4或5个基团取代，所述基团为(c2-c8)烯基、(c1-c8)烷氧基、(c1-c8)烷氧基(c1-c8)烷基、(c1-c8)烷氧基羰基、(c1-c8)烷基、(c1-c8)烷基羰基、(c1-c8)烷基羰基氧基、(c1-c8)烷基亚磺酰基、(c1-c8)烷基磺酰基、(c1-c8)烷硫基、(c2-c8)炔基、羧基、羧基(c1-c8)烷基、氰基、氰基(c1-c8)烷基、(c3-c8)环烷基、(c3-c8)环烷基(c1-c8)烷基、甲酰基、卤代(c1-c8)烷氧基、卤代(c1-c8)烷基、卤素、羟基、羟基(c1-c8)烷氧基、羟基(c1-c8)烷氧基(c1-c8)烷氧基、羟基(c1-c8)烷基、巯基、硝基、-nr12r13、(nr12r13)(c1-c8)烷基、(nr12r13)羰基、氧代基团、hoch2ch(nh2)c(o)o-、nh2(ch2)mc(o)o-、ch3nh(ch2)mc(o)o-、(ch3)2n(ch2)mc(o)o-、nh2(ch2)tc(o)nh(ch2)mc(o)o-、r13ch(nh2)c(o)o-、nh2(ch2)mc(r13)2(ch2)mc(o)o-、nh2ch2ch2c(o)o-、r12on＝ch(ch2)no-、honhc(o)(ch2)no-、-op(o)(orp)2、-os(o)2ors或r20。实施方案53包括实施方案6-8和13-51中任一项的化合物，其中r7为c1-c14烷基，其任选地被1、2、3、4或5个基团取代，所述基团为(c2-c8)烯基、(c1-c8)烷氧基、(c1-c8)烷氧基(c1-c8)烷基、(c1-c8)烷氧基羰基、(c1-c8)烷基、(c1-c8)烷基羰基、(c1-c8)烷基羰基氧基、(c1-c8)烷基亚磺酰基、(c1-c8)烷基磺酰基、(c1-c8)烷硫基、(c2-c8)炔基、羧基、羧基(c1-c8)烷基、氰基、氰基(c1-c8)烷基、(c3-c8)环烷基、(c3-c8)环烷基(c1-c8)烷基、甲酰基、卤代(c1-c8)烷氧基、卤代(c1-c8)烷基、卤素、羟基、羟基(c1-c8)烷氧基、羟基(c1-c8)烷氧基(c1-c8)烷氧基、羟基(c1-c8)烷基、巯基、硝基、-nr12r13、(nr12r13)(c1-c8)烷基、(nr12r13)羰基、氧代基团、hoch2ch(nh2)c(o)o-、nh2(ch2)mc(o)o-、ch3nh(ch2)mc(o)o-、(ch3)2n(ch2)mc(o)o-、nh2(ch2)tc(o)-nh(ch2)mc(o)o-、r13ch(nh2)c(o)o-、nh2(ch2)mc(r13)2(ch2)mc(o)o-、nh2ch2ch2c(o)o-、r12on＝ch(ch2)no-、honhc(o)(ch2)no-、-op(o)(orp)2、-os(o)2ors或r20。
实施方案54包括实施方案6-8和13-51中任一项的化合物，其中r7为芳基、芳基(c1-c8)烷基、c3-c8环烷基、(c3-c8)环烷基(c1-c8)烷基、杂芳基、杂芳基(c1-c8)烷基、杂环基或杂环(c1-c8)烷基，其中各自任选被1、2、3、4或5个基团取代，所述基团为(c2-c8)烯基、(c1-c8)烷氧基、(c1-c8)烷氧基(c1-c8)烷基、(c1-c8)烷氧基羰基、(c1-c8)烷基、(c1-c8)烷基羰基、(c1-c8)烷基羰基氧基、(c1-c8)烷基亚磺酰基、(c1-c8)烷基磺酰基、(c1-c8)烷硫基、(c2-c8)炔基、羧基、羧基(c1-c8)烷基、氰基、氰基(c1-c8)烷基、(c3-c8)环烷基、(c3-c8)环烷基(c1-c8)烷基、甲酰基、卤代(c1-c8)烷氧基、卤代(c1-c8)烷基、卤素、羟基、羟基(c1-c8)烷氧基、羟基(c1-c8)烷氧基(c1-c8)烷氧基、羟基(c1-c8)烷基、巯基、硝基、-nr12r13、(nr12r13)(c1-c8)烷基、(nr12r13)羰基、氧代基团、hoch2ch(nh2)c(o)o-、nh2(ch2)mc(o)o-、ch3nh(ch2)mc(o)o-、(ch3)2n(ch2)mc(o)o-、nh2(ch2)tc(o)-nh(ch2)mc(o)o-、r13ch(nh2)c(o)o-、nh2(ch2)mc(r13)2(ch2)mc(o)o-、nh2ch2ch2c(o)o-、r12on＝ch(ch2)no-、honhc(o)(ch2)no-、-op(o)(orp)2、-os(o)2ors或r20。
本发明的具体实施方案包括实施方案55的那些，即，实施方案6-8和13-51中任一项的化合物，其中r7为c3-c8环烷基或杂环基，其中各自任选被1、2、3、4或5个基团取代，所述基团为(c2-c8)烯基、(c1-c8)烷氧基、(c1-c8)烷氧基(c1-c8)烷基、(c1-c8)烷氧基羰基、(c1-c8)烷基、(c1-c8)烷基羰基、(c1-c8)烷基羰基氧基、(c1-c8)烷基亚磺酰基、(c1-c8)烷基磺酰基、(c1-c8)烷硫基、(c2-c8)炔基、羧基、羧基(c1-c8)烷基、氰基、氰基(c1-c8)烷基、(c3-c8)环烷基、(c3-c8)环烷基(c1-c8)烷基、甲酰基、卤代(c1-c8)烷氧基、卤代(c1-c8)烷基、卤素、羟基、羟基(c1-c8)烷氧基、羟基(c1-c8)烷氧基(c1-c8)烷氧基、羟基(c1-c8)烷基、巯基、硝基、-nr12r13、(nr12r13)(c1-c8)烷基、(nr12r13)羰基、氧代基团、hoch2ch(nh2)c(o)o-、nh2(ch2)mc(o)o-、ch3nh(ch2)mc(o)o-、(ch3)2n(ch2)mc(o)o-、nh2(ch2)tc(o)-nh(ch2)mc(o)o-、r13ch(nh2)c(o)o-、nh2(ch2)mc(r13)2(ch2)mc(o)o-、nh2ch2ch2c(o)o-、r12on＝ch(ch2)no-、honhc(o)(ch2)no-、-op(o)(orp)2、-os(o)2ors或r20。
其他具体实施方案包括实施方案56的那些，即，实施方案6-8和13-51的化合物，其中r7为c3-c8环烷基或杂环基，其中各自任选被1、2、3、4或5个基团取代，所述基团为(c1-c8)烷氧基、羧基、氰基、甲酰基、卤代(c1-c8)烷氧基、卤代(c1-c8)烷基、卤素、羟基、羟基(c1-c8)烷氧基、羟基(c1-c8)烷氧基(c1-c8)烷氧基、-nr12r13、-op(o)(orp)2、-os(o)2ors或r20。在一些实施方案中，所述杂环基是5-、6-或7-元杂环基环，例如但不限于四氢呋喃、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、吡啶酮基、二氢吡咯烷基和吡咯烷酮基。
另一实施方案，实施方案57，包括实施方案6-8和13-51中任一项的化合物，其中r7为任选取代的c3-c8环烷基。基于实施方案57的具体实施方案包括实施方案58的那些，其中r7为任选取代的环戊基或环己基。基于实施方案57的其他具体实施方案包括实施方案59的那些，其中r7为环戊基或环己基，其各自被1或2或3个独立地选自以下的基团取代：羟基、c1-c8烷氧基和(c1-c8)烷基羰基氧基。实施方案59的具体实施方案包括其中r7为被1个羟基、c1-c8烷氧基或(c1-c8)烷基羰基氧基取代的环戊基或环己基的那些。基于实施方案57的其他具体实施方案包括实施方案60的那些，其中r7为环戊基或环己基，各自独立地被羟基或c1-c8烷氧基取代。在实施方案61中，其基于实施方案57，r7为：
实施方案62包括实施方案6-8和13-51中任一项的化合物，其中r7为4-羟基环己基或2-羟基环己基。实施方案63包括实施方案6-8和13-51中任一项的化合物，其中r7为4-乙酰基氧基环己基或2-乙酰基氧基环己基。更具体地，在实施方案63中，r7为4-乙酰基氧基环己基。实施方案64包括实施方案6-8和13-51中任一项的化合物，其中r7为未取代的环戊基或环己基。
具体实施方案包括实施方案65的那些，即，实施方案6-8和13-51中任一项的化合物，其中r7为任选取代的杂环基。在实施方案66中，其基于实施方案65，r7为任选取代的5、6或7元杂环基环。在实施方案67中，其是基于实施方案65，r7为任选取代的5或6元杂环基环。在实施方案68中，其是基于实施方案65，所述化合物是其中r7为任选取代的四氢呋喃、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、吡啶酮基、二氢吡咯烷基和吡咯烷酮基的那些。
本发明的另一实施方案，即，实施方案69，包括实施方案6-8和13-68中任一项的化合物，其中r8为氢。
本发明的另一实施方案，即，实施方案70，包括实施方案6-8和13-68中任一项的化合物，其中r8为c1-c6烷基。
实施方案71包括实施方案1-13和36-70中任一项的化合物，其中
r3为氢、卤素、氰基、-n(rn)2、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或c1-c6卤代烷基；
r4和r5独立地为氢；
r6为-nhc1-c14烷基，其中所述烷基中最多6个碳原子任选独立地被r22、羰基、乙烯基、乙炔基或选自n、o、s、so2或so的基团替代，条件是两个o原子、两个s原子，或o和s原子不彼此紧邻，其中
r22为杂芳基、芳基、饱和或不饱和c3-c10环烷基或饱和或不饱和c2-c10杂环烷基，其中各芳基、杂芳基、饱和或不饱和环烷基或饱和或不饱和杂环烷基独立地被至少一个基团任选取代，其独立地为羟基、卤素、氨基、氰基、羧基、甲酰氨基、硝基、氧代基团、-s-(c1-c6)烷基、-so2-(c1-c6)烷基、-so2-芳基、-so-(c1-c6)烷基、-so-芳基、-so2nh2、-so2nh-(c1-c6)烷基、-so2nh-芳基、(c1-c6)烷氧基或单-或二-(c1-c10)烷基氨基；和其中各芳基、杂芳基、饱和或不饱和环烷基或饱和或不饱和杂环烷基任选地与c6-c10芳基、c5-c8饱和环基或c5-c10杂环烷基稠合；
且其中r6基团在任意可用位置被以下基团任选取代：c1-c10烷基、c1-c10卤代烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、羟基、羧基、甲酰氨基、氧代基团、卤素、氨基、氰基、硝基、-sh、-s-(c1-c6)烷基、-so2-(c1-c6)烷基、-so2nh2、-so2nh-(c1-c6)烷基、-so2nh-芳基、-so2-芳基、-so-(c1-c6)烷基、-so2-芳基、c1-c6烷氧基、c2-c10烯基氧基、c2-c10炔基氧基、单-或二-(c1-c10)烷基氨基、-oc1-c10烷基-z或r23，其中
z为or31或-n(r30)2，其中
各r30独立地为氢或c1-c6烷基，或n(r30)2代表吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、1,3-或1,4-二氮杂环庚烷基或吗啉基，其各自任选被以下取代：羟基、氨基、氨基烷基、c1-c6烷基、单-或二(c1-c6)烷基氨基、c1-c6烷氧基或卤素；
r31为氢、c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、芳基、杂芳基或c1-c6酰基；
r23为杂芳基、芳基、饱和或不饱和c5-c10环烷基或饱和或不饱和c5-c10杂环烷基，且各自任选被至少一个基团取代，所述基团独立地为羟基、氧代基团、卤素、氨基、氰基、硝基、-sh、-s-(c1-c6)烷基、-so2-(c1-c6)烷基、-so2-芳基、-so-(c1-c6)烷基、-so-芳基、-so2nh2、-so2nh-(c1-c6)烷基、-so2nh-芳基、c1-c6烷氧基或单-或二-(c1-c10)烷基氨基；
r9和r10独立地为c1-c3烷基；
r11为氢、羟基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、单-或二-(c1-c6)烷基氨基、c1-c6烷氧基(c1-c6)烷基、羟基(c1-c6)烷氧基或氨基(c1-c6)烷氧基；
x为n；和
y为n或crc；
各rc独立地为氢、卤素、氰基、硝基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、c3-c7环烷基、c3-c7环烷基(c1-c6)烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中各烷基、芳基、环烷基、杂环烷基和杂芳基按如上所述任选地被取代。
本发明的另一实施方案，即，实施方案72，包括实施方案71的化合物，其中
r6为-nhr22，其中
r22为杂芳基、芳基、饱和或不饱和c3-c10环烷基或饱和或不饱和c2-c10杂环烷基，其中各芳基、杂芳基、饱和或不饱和环烷基或饱和或不饱和杂环烷基独立地被至少一个基团任选取代，所述基团独立地为羟基、卤素、氨基、氰基、羧基、甲酰氨基、硝基、氧代基团、-s-(c1-c6)烷基、-so2-(c1-c6)烷基、-so2-芳基、-so-(c1-c6)烷基、-so-芳基、-so2nh2、-so2nh-(c1-c6)烷基、-so2nh-芳基、(c1-c6)烷氧基或单-或二-(c1-c10)烷基氨基；和其中各芳基、杂芳基、饱和或不饱和环烷基或饱和或不饱和杂环烷基任选地与c6-c10芳基、c5-c8饱和环基或c5-c10杂环烷基稠合；
且其中r6在任意可用位置被以下基团任选取代：c1-c10烷基、c1-c10卤代烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、羟基、羧基、甲酰氨基、氧代基团、卤素、氨基、氰基、硝基、-sh、-s-(c1-c6)烷基、-so2-(c1-c6)烷基、-so2nh2、-so2nh-(c1-c6)烷基、-so2nh-芳基、-so2-芳基、-so-(c1-c6)烷基、-so2-芳基、c1-c6烷氧基、c2-c10烯基氧基、c2-c10炔基氧基、单-或二-(c1-c10)烷基氨基、-oc1-c10烷基-z或r23，其中
z为or31或-n(r30)2，其中
各r30独立地为氢或c1-c6烷基，或n(r30)2代表吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、1,3-或1,4-二氮杂环庚烷基或吗啉基，其各自任选被以下取代：羟基、氨基、氨基烷基、c1-c6烷基、单-或二(c1-c6)烷基氨基、c1-c6烷氧基或卤素；
r31为氢、c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、芳基、杂芳基或c1-c6酰基；
r23为杂芳基、芳基、饱和或不饱和c5-c10环烷基或饱和或不饱和c5-c10杂环烷基，且各自任选被至少一个基团取代，所述基团独立地为羟基、氧代基团、卤素、氨基、氰基、硝基、-sh、-s-(c1-c6)烷基、-so2-(c1-c6)烷基、-so2-芳基、-so-(c1-c6)烷基、-so-芳基、-so2nh2、-so2nh-(c1-c6)烷基、-so2nh-芳基、c1-c6烷氧基或单-或二-(c1-c10)烷基氨基。
本发明的另一实施方案，实施方案73，包括实施方案71的化合物，其中
r6为-nhr22，其中
r22为饱和或不饱和c3-c10环烷基或饱和或不饱和c2-c10杂环烷基，其中各环烷基或杂环烷基独立地被至少一个基团任选取代，其独立地为羟基、卤素、氨基、氰基、羧基、甲酰氨基、硝基、氧代基团、-s-(c1-c6)烷基、-so2-(c1-c6)烷基、-so2-芳基、-so-(c1-c6)烷基、-so-芳基、-so2nh2、-so2nh-(c1-c6)烷基、-so2nh-芳基、(c1-c6)烷氧基或单-或二-(c1-c10)烷基氨基；和其中各环烷基或杂环烷基任选地与c6-c10芳基、c5-c8饱和环基或c5-c10杂环烷基稠合；
且其中r6在任意可用位置被以下基团任选取代：c1-c10烷基、c1-c10卤代烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、羟基、羧基、甲酰氨基、氧代基团、卤素、氨基、氰基、硝基、-sh、-s-(c1-c6)烷基、-so2-(c1-c6)烷基、-so2nh2、-so2nh-(c1-c6)烷基、-so2nh-芳基、-so2-芳基、-so-(c1-c6)烷基、-so2-芳基、c1-c6烷氧基、c2-c10烯基氧基、c2-c10炔基氧基、单-或二-(c1-c10)烷基氨基、-oc1-c10烷基-z或r23。
本发明的另一实施方案，实施方案74，包括实施方案71的化合物，其中
r22为饱和或不饱和c3-c10环烷基，其任选被至少一个基团取代，所述基团独立地为羟基、卤素、氨基、氰基、羧基、甲酰氨基、硝基、氧代基团、-s-(c1-c6)烷基、-so2-(c1-c6)烷基、-so2-芳基、-so-(c1-c6)烷基、-so-芳基、-so2nh2、-so2nh-(c1-c6)烷基、-so2nh-芳基、(c1-c6)烷氧基或单-或二-(c1-c10)烷基氨基；和其中各环烷基任选地与c6-c10芳基、c5-c8饱和环基或c5-c10杂环烷基稠合；
且其中r6在任意可用位置被以下基团任选取代：c1-c10烷基、c1-c10卤代烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、羟基、羧基、甲酰氨基、氧代基团、卤素、氨基、氰基、硝基、-sh、-s-(c1-c6)烷基、-so2-(c1-c6)烷基、-so2nh2、-so2nh-(c1-c6)烷基、-so2nh-芳基、-so2-芳基、-so-(c1-c6)烷基、-so2-芳基、c1-c6烷氧基、c2-c10烯基氧基、c2-c10炔基氧基、单-或二-(c1-c10)烷基氨基、-oc1-c10烷基-z或r23。
本发明的另一实施方案，实施方案75，包括实施方案71的化合物，其中
r22为饱和或不饱和c2-c10杂环烷基，其任选被至少一个基团取代，所述基团独立地为羟基、卤素、氨基、氰基、羧基、甲酰氨基、硝基、氧代基团、-s-(c1-c6)烷基、-so2-(c1-c6)烷基、-so2-芳基、-so-(c1-c6)烷基、-so-芳基、-so2nh2、-so2nh-(c1-c6)烷基、-so2nh-芳基、(c1-c6)烷氧基或单-或二-(c1-c10)烷基氨基；和其中各杂环烷基任选地与c6-c10芳基、c5-c8饱和环基或c5-c10杂环烷基稠合；
且其中r6在任意可用位置被以下基团任选取代：c1-c10烷基、c1-c10卤代烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、羟基、羧基、甲酰氨基、氧代基团、卤素、氨基、氰基、硝基、-sh、-s-(c1-c6)烷基、-so2-(c1-c6)烷基、-so2nh2、-so2nh-(c1-c6)烷基、-so2nh-芳基、-so2-芳基、-so-(c1-c6)烷基、-so2-芳基、c1-c6烷氧基、c2-c10烯基氧基、c2-c10炔基氧基、单-或二-(c1-c10)烷基氨基、-oc1-c10烷基-z或r23。
在另一方面，本发明提供了实施方案76，其为式i-1a和i-2a化合物，其中r1和r2为-h；r3、r4和r5独立地为-h、-f或-och3；和r7为(c1-c14)烷基、(c3-c8)环烯基、(c3-c8)环烷基、(c3-c8)环烷基(c1-c8)烷基、杂芳基、杂芳基(c1-c8)烷硫基(c1-c8)烷基、杂芳基硫基(c1-c8)烷基、杂环基或羟基(c1-c8)烷基，其中所述r7基团任选地被1、2、3或4个基团取代，所述基团为(c2-c8)烯基、(c1-c8)烷氧基、(c1-c8)烷氧基(c1-c8)烷基、(c1-c8)烷氧基羰基、(c1-c8)烷基、(c1-c8)烷基羰基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)环烷基、(c3-c8)环烷基(c1-c8)烷基、羟基、羟基(c1-c8)烷氧基、羟基(c1-c8)烷氧基(c1-c8)烷氧基、羟基(c1-c8)烷基、-nr110r120、(nr110r120)(c1-c8)烷基、氧代基团、hoch2ch(nh2)c(o)o-、nh2(ch2)mc(o)o-、ch3nh(ch2)mc(o)o-、(ch3)2n(ch2)mc(o)o-、nh2(ch2)tc(o)nh(ch2)mc(o)o-、r120ch(nh2)c(o)o-、nh2(ch2)mc(r120)2(ch2)mc(o)o-、nh2ch2ch2c(o)o-、r110on＝ch(ch2)no-或honhc(o)(ch2)no-；r8为-h；rc为(c1-c8)烷基、(c3-c8)环烷基(c1-c8)烷基、芳基、芳基(c1-c8)烷基、卤代(c1-c8)烷基、杂芳基(c1-c8)烷基或羟基(c1-c8)烷基；r9和r10独立地为(c1-c8)烷基；r110和r120独立地为-h、(c1-c8)烷基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)环烷基、(c3-c8)环烷基(c1-c8)烷基或两个r120基团与它们所连接的碳一起形成(c3-c8)环烷基；n为1；各m独立地为1或2；和各t独立地为1或2。
在另一方面，本发明提供了式i-1a和i-2a化合物，其中r1和r2为-h；r3为-f；r4和r5为-h；r7为环丁基、环戊基、环己基或环庚基，其中各自任选地被一个基团取代，所述基团为(c1-c8)烷氧基、羟基、r120ch(nh2)c(o)o-、nh2ch2c(o)o-、nh2ch2ch2c(o)o-或-nr110r120；r8为-h；rc为甲基、乙基、环丙基甲基或三氟甲基；r9和r10为甲基；r11为h或r11为ch3；和r110和r120独立地为-h或(c1-c8)烷基。
在另一方面，本发明提供了式i-1a和i-2a化合物，其中r1和r2为-h；r3为-f；r4和r5为-h；r7为环丁基、环戊基、环庚基、2-羟基环戊基、2-(2-氨基乙酰氧基)环戊基、2-(2-氨基乙酰氧基)环己基、4-(2-氨基乙酰氧基)环己基、2-氨基环己基、2-羟基环己基、4-羟基环己基、2-新戊基氨基环己基、4-新戊基氨基环己基或4-甲氧基环己基；r8为-h；rc为甲基、乙基、环丙基甲基或三氟甲基；r9和r10为甲基；和r11为h或r11为ch3。
在另一方面，本发明提供了式i-1a和i-2a化合物，其中r1和r2为-h；r3为-f；r4和r5为-h；r7为环丁基、环戊基、环庚基、反式-2-羟基环戊基、反式-2-(2-氨基乙酰氧基)环己基、反式-4-(2-氨基乙酰氧基)环己基、反式-2-氨基环己基、反式-2-羟基环己基、反式-4-羟基环己基、反式-2-新戊基氨基环己基、反式-4-新戊基氨基环己基或反式-4-甲氧基环己基；r8为-h；rc为甲基、乙基、环丙基甲基或三氟甲基；r9和r10为甲基；和r11为h或r11为ch3。
在另一方面，本发明提供了式i-1a和i-2a化合物，其中r1和r2为-h；r3为-f；r4和r5为-h；r7为氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基或氮杂环庚烷基，其中各自任选地被1个基团取代，所述基团为(c1-c8)烷基羰基或氧代基团；r8为-h；rc为甲基、乙基、环丙基甲基或三氟甲基；r9和r10为甲基；和r11为h或r11为ch3。
在另一方面，本发明提供了式i-1a和i-2a化合物，其中r1和r2为-h；r4为-f；r3和r5为-h；r7为环丁基、环戊基或环己基，其中各自任选地被一个基团取代，所述基团为(c1-c8)烷氧基、羟基、r120ch(nh2)c(o)o-、nh2ch2ch2c(o)o-或-nr110r120；r8为-h；rc为甲基、乙基、环丙基甲基或三氟甲基；r9和r10为甲基；r11为h或r11为ch3；和r110和r120独立地为-h或(c1-c8)烷基。
在另一方面，本发明提供了式i-1a和i-2a化合物，其中r1和r2为-h；r4为-f；r3和r5为-h；r7为环丁基、2-羟基环戊基、2-氨基环己基、2-羟基环己基、4-羟基环己基、2-新戊基氨基环己基、4-新戊基氨基环己基或4-甲氧基环己基；r8为-h；rc为甲基、乙基、环丙基甲基或三氟甲基；r9和r10为甲基；和r11为h或r11为ch3。
在另一方面，本发明提供了式i-1a和i-2a化合物，其中r1和r2为-h；r4为-f；r3和r5为-h；r7为环丁基、反式-2-羟基环戊基、反式-2-氨基环己基、反式-2-羟基环己基、反式-4-羟基环己基、反式-2-新戊基氨基环己基、反式-4-新戊基氨基环己基或反式-4-甲氧基环己基；r8为-h；rc为甲基、乙基、环丙基甲基或三氟甲基；r9和r10为甲基；和r11为h或r11为ch3。
在另一方面，本发明提供了式i-1a和i-2a化合物，其中r1和r2为-h；r4为-f；r3和r5为-h；r7为四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基或氮杂环庚烷基，其中各自任选地被1个基团取代，所述基团为(c1-c8)烷基羰基或氧代基团；r8为-h；rc为甲基、乙基、环丙基甲基或三氟甲基；r9和r10为甲基；和r11为h或r11为ch3。
在另一方面，本发明提供了式i-1a和i-2a化合物，其中r1和r2为-h；r4为-f；r3和r5为-h；r7为四氢呋喃基、2-氧代四氢呋喃基、四氢吡喃基、2-氧氮杂环庚烷基或1-乙酰基哌啶基；r8为-h；rc为甲基、乙基、环丙基甲基或三氟甲基；r9和r10为甲基；和r11为h或r11为ch3。
在另一方面，本发明提供了式i-1a和i-2a化合物，其中r1和r2为-h；r3和r4为-h；r5为-f；r7为环丁基、环戊基或环己基，其中各自任选地被一个基团取代，所述基团为(c1-c8)烷氧基、羟基、r120ch(nh2)c(o)o-、nh2ch2ch2c(o)o-或-nr110r120；r8为-h；rc为甲基、乙基、环丙基甲基或三氟甲基；r9和r10为甲基；r11为h或r11为ch3；和r110和r120独立地为-h或(c1-c8)烷基。
在另一方面，本发明提供了式i-1a和i-2a化合物，其中r1和r2为-h；r3和r4为-h；r5为-f；r7为环丁基、2-羟基环戊基、2-氨基环己基、2-羟基环己基、4-羟基环己基、2-新戊基氨基环己基、4-新戊基氨基环己基或4-甲氧基环己基；r8为-h；rc为甲基、乙基、环丙基甲基或三氟甲基；和r9和r10为甲基；r11为h或r11为ch3。
在另一方面，本发明提供了式i-1a和i-2a化合物，其中r1和r2为-h；r3和r4为-h；r5为-f；r7为环丁基、反式-2-羟基环戊基、反式-2-氨基环己基、反式-2-羟基环己基、反式-4-羟基环己基、反式-2-新戊基氨基环己基、反式-4-新戊基氨基环己基或反式-4-甲氧基环己基；r8为-h；rc为甲基、乙基、环丙基甲基或三氟甲基；r9和r10为甲基；和r11为h或r11为ch3。
在另一方面，本发明提供了式i-1a和i-2a化合物，其中r1和r2为-h；r3和r4为-h；r5为-f；r7为四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基或氮杂环庚烷基，其中各自任选地被1个基团取代，所述基团为(c1-c8)烷基羰基或氧代基团；r8为-h；rc为甲基、乙基、环丙基甲基或三氟甲基；r9和r10为甲基；和r11为h或r11为ch3。
在另一方面，本发明提供了式i-1a和i-2a化合物，其中r1和r2为-h；r3和r4为-h；r5为-f；r7为四氢呋喃基、2-氧代四氢呋喃基、四氢吡喃基、2-氧氮杂环庚烷基或1-乙酰基哌啶基；r8为-h；rc为甲基、乙基、环丙基甲基或三氟甲基；和r9和r10为甲基；r11为h或r11为ch3。
在另一方面，本发明提供了式i-1a和i-2a化合物，其中r1和r2为-h；r3为-h；r4和r5为-f；r7为环丁基、环戊基或环己基，其中各自任选地被一个基团取代，所述基团为(c1-c8)烷氧基、羟基、r120ch(nh2)c(o)o-、nh2ch2ch2c(o)o-或-nr110r120；r8为-h；rc为甲基、乙基、环丙基甲基或三氟甲基；r9和r10为甲基；r11为h或r11为ch3；和r110和r120独立地为-h或(c1-c8)烷基。
在另一方面，本发明提供了式i-1a和i-2a化合物，其中r1和r2为-h；r3为-h；r4和r5为-f；r7为环丁基、2-羟基环戊基、2-氨基环己基、2-羟基环己基、4-羟基环己基、2-新戊基氨基环己基、4-新戊基氨基环己基或4-甲氧基环己基；r8为-h；rc为甲基、乙基、环丙基甲基或三氟甲基；r9和r10为甲基；和r11为h或r11为ch3。
在另一方面，本发明提供了式i-1a和i-2a化合物，其中r1和r2为-h；r3为-h；r4和r5为-f；r7为环丁基、反式-2-羟基环戊基、反式-2-氨基环己基、反式-2-羟基环己基、反式-4-羟基环己基、反式-2-新戊基氨基环己基、反式-4-新戊基氨基环己基或反式-4-甲氧基环己基；r8为-h；rc为甲基、乙基、环丙基甲基或三氟甲基；r9和r10为甲基；和r11为h或r11为ch3。
在另一方面，本发明提供了式i-1a和i-2a化合物，其中r1和r2为-h；r3为-h；r4和r5为-f；r7为四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基或氮杂环庚烷基，其中各自任选地被1个基团取代，所述基团为(c1-c8)烷基羰基或氧代基团；r8为-h；rc为甲基、乙基、环丙基甲基或三氟甲基；r9和r10为甲基；和r11为h或r11为ch3。
在另一方面，本发明提供了式i-1a和i-2a化合物，其中r1和r2为-h；r3为-h；r4和r5为-f；r7为四氢呋喃基、2-氧代四氢呋喃基、四氢吡喃基、2-氧氮杂环庚烷基或1-乙酰基哌啶基；r8为-h；rc为甲基、乙基、环丙基甲基或三氟甲基；r9和r10为甲基；和r11为h或r11为ch3。
在另一方面，本发明提供了式i-1a和i-2a化合物，其中r1和r2为-h；r3、r4和r5为-f；r7为环丁基、环戊基或环己基，其中各自任选地被一个基团取代，所述基团为(c1-c8)烷氧基、羟基、r120ch(nh2)c(o)o-、nh2ch2ch2c(o)o-或-nr110r120；r8为-h；rc为甲基、乙基、环丙基甲基或三氟甲基；r9和r10为甲基；r11为h或r11为ch3；和r110和r120独立地为-h或(c1-c8)烷基。
在另一方面，本发明提供了式i-1a和i-2a化合物，其中r1和r2为-h；r3、r4和r5为-f；r7为环丁基、2-羟基环戊基、2-氨基环己基、2-羟基环己基、4-羟基环己基、2-新戊基氨基环己基、4-新戊基氨基环己基或4-甲氧基环己基；r8为-h；rc为甲基、乙基、环丙基甲基或三氟甲基；r9和r10为甲基；和r11为h或r11为ch3。
在另一方面，本发明提供了式i-1a和i-2a化合物，其中r1和r2为-h；r3、r4和r5为-f；r7为环丁基、反式-2-羟基环戊基、反式-2-氨基环己基、反式-2-羟基环己基、反式-4-羟基环己基、反式-2-新戊基氨基环己基、反式-4-新戊基氨基环己基或反式-4-甲氧基环己基；r8为-h；rc为甲基、乙基、环丙基甲基或三氟甲基；r9和r10为甲基；和r11为h或r11为ch3。
在另一方面，本发明提供了式i-1a和i-2a化合物，其中r1和r2为-h；r3、r4和r5为-f；r7为四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基或氮杂环庚烷基，其中各自任选地被1个基团取代，所述基团为(c1-c8)烷基羰基或氧代基团；r8为-h；rc为甲基、乙基、环丙基甲基或三氟甲基；r9和r10为甲基；和r11为h或r11为ch3。
在另一方面，本发明提供了式i-1a和i-2a化合物，其中r1和r2为-h；r3、r4和r5为-f；r7为四氢呋喃基、2-氧代四氢呋喃基、四氢吡喃基、2-氧氮杂环庚烷基或1-乙酰基哌啶基；r8为-h；rc为甲基、乙基、环丙基甲基或三氟甲基；r9和r10为甲基；和r11为h或r11为ch3。
在另一方面，本发明提供了式i-1a和i-2a化合物，其中r1和r2为-h；r3为-f；r4和r5为-h；r7为环丁基、环戊基或环己基，其中各自任选地被一个基团取代，所述基团为(c1-c8)烷氧基、羟基、r120ch(nh2)c(o)o-、nh2ch2c(o)o-、nh2ch2ch2c(o)o-或-nr110r120；r8为-h；rc为甲基、乙基、环丙基甲基或三氟甲基；r9和r10为甲基；r11为h或r11为ch3；和r110和r120独立地为-h或(c1-c8)烷基。
在另一方面，本发明提供了式i-1a和i-2a化合物，其中r1和r2为-h；r3为-f；r4和r5为-h；r7为环丁基、2-羟基环戊基、2-氨基环己基、2-(2-氨基乙酰氧基)环戊基、2-(2-氨基乙酰氧基)环己基、4-(2-氨基乙酰氧基)环己基、2-羟基环己基、4-羟基环己基、2-新戊基氨基环己基、4-新戊基氨基环己基或4-甲氧基环己基；r8为-h；rc为甲基、乙基、环丙基甲基或三氟甲基；r9和r10为甲基；和r11为h或r11为ch3。
在另一方面，本发明提供了式i-1a和i-2a化合物，其中r1和r2为-h；r3为-f；r4和r5为-h；r7为环丁基、反式-2-羟基环戊基、反式-2-(2-氨基乙酰氧基)环戊基、反式-2-(2-氨基乙酰氧基)环己基、反式-4-(2-氨基乙酰氧基)环己基、反式-2-氨基环己基、反式-2-羟基环己基、反式-4-羟基环己基、反式-2-新戊基氨基环己基、反式-4-新戊基氨基环己基或反式-4-甲氧基环己基；r8为-h；rc为甲基、乙基、环丙基甲基或三氟甲基；r9和r10为甲基；和r11为h或r11为ch3。
在另一方面，本发明提供了式i-1a和i-2a化合物，其中r1和r2为-h；r3为-f；r4和r5为-h；r7为四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基或氮杂环庚烷基，其中各自任选地被1个基团取代，所述基团为(c1-c8)烷基羰基或氧代基团；r8为-h；rc为甲基、乙基、环丙基甲基或三氟甲基；r9和r10为甲基；和r11为h或r11为ch3。
在另一方面，本发明提供了式i-1a和i-2a化合物，其中r1和r2为-h；r3为-f；r4和r5为-h；r7为四氢呋喃基、2-氧代四氢呋喃基、四氢吡喃基、2-氧氮杂环庚烷基或1-乙酰基哌啶基；r8为-h；rc为甲基、乙基、环丙基甲基或三氟甲基；r9和r10为甲基；和r11为h或r11为ch3。
还已知抑制hsp-90导致伴侣蛋白hsp70的表达上调，并且hsp70上调被认为对广泛范围的神经变性疾病具有治疗益处，所述神经变性疾病包括但不限于：阿尔茨海默病；帕金森病；路易体痴呆；肌萎缩侧索硬化(als)；聚谷氨酰胺病；亨廷顿病；脊髓和延髓肌肉萎缩(sbma)；和脊髓小脑共济失调(sca1-3,7)。因此，本发明所述化合物具有用于治疗神经变性疾病的潜在的治疗用途。
抑制hsp-90也具有抗真菌活性，既作为独立治疗，又与标准抗真菌疗法(如唑类药物)结合使用。因此，本发明中描述的化合物具有用于治疗真菌感染的治疗用途，包括但不限于危及生命的系统性真菌感染。
抑制hsp-90也具有抗疟活性；因此该蛋白质的抑制剂可用作抗疟疾药物。
hsp-90几乎被普遍用于病毒蛋白质体内平衡。目前，已经证明hsp90抑制剂在组织培养物中具有针对小核糖核酸病毒(脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒、鼻病毒)、流感病毒、副粘病毒(hpiv2、hpiv3、sv5、sv41)、丙型肝炎(hcv)、乙型肝炎(hbv)、埃博拉病毒(ebov)、水疱性口炎病毒、拉克罗斯病毒、严重获得性呼吸综合征(sars)、猫疱疹病毒(fhv)、1型人类免疫缺陷病毒(hiv)、痘苗病毒和疱疹病毒(hsv1/2、hcmv、vzv)。因此，本发明中描述的化合物具有用于治疗病毒感染的治疗用途。
在另一方面，本发明包括治疗癌症的方法，其包括向有此需要的患者给药药学上可接受的量的本发明化合物或包含本发明化合物或本发明化合物的盐的药物组合物。可以治疗的癌症包括，但不限于，肺癌、支气管癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、甲状腺癌、胃癌、肝癌、肝内胆管癌、肾癌、肾盂癌、膀胱癌、子宫体癌、子宫颈癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、食道癌、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、淋巴细胞白血病、骨髓性白血病、脑癌、口腔癌、咽癌、喉癌、小肠癌、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤和绒毛结肠腺瘤。
在优选的方面，本发明包括在需要该治疗的受试者中治疗癌症的方法，其包括给药治疗有效量的本发明化合物或其盐，以及至少一种其他治疗剂。
在更优选的方面，本发明包括在有此治疗需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括给药治疗有效量的本发明化合物或其盐，以及至少一种其他抗癌剂。
在另一优选方面，本发明包括治疗癌症的方法，所述方法包括向需要该治疗的受试者给药治疗有效量的本发明化合物或其盐，以及放射疗法。
在另一方面，本发明包括治疗病毒感染的方法，其包括向有此需要的患者给药药学上可接受的量的本发明化合物或包含本发明化合物或本发明化合物的盐的药物组合物。通过本发明方法可治疗的病毒感染的实例包括，但不限于，1型人类免疫缺陷病毒(hiv)(包括获得性免疫缺陷综合征(aids))、丙型肝炎(hcv)、乙型肝炎(hbv)、埃博拉病毒(ebov)、小核糖核酸病毒(脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒、鼻病毒)、流行性感冒(例如，甲型流感、乙型流感和丙型流感)、副粘病毒(hpiv2、hpiv3、sv5、sv41)、疱疹(包括单纯疱疹病毒hsv1/2和hcmv)、羊舍病毒(flockhouse)、负链rna病毒(例如但不限于，水疱性口炎病毒、副粘病毒(sv5、hpiv-2&3、sv41)和拉克罗斯布尼亚病毒)、严重获得性呼吸综合征(sars)、猫疱疹病毒(fhv)、非洲淋巴细胞瘤病毒(ebv)、水痘带状疱疹病毒(vzv)、痘苗病毒和人巨细胞病毒(hcmv)感染。在具体实施方案中，所述病毒感染选自hiv(包括aids)、hcv、hbv和ebov感染。
在另一方面，本发明包括治疗有效量的本发明化合物或其盐在制备用于在需要该治疗的患者中治疗癌症、炎症、感染或关节炎的药物中的用途。
在另一方面，本发明包括一种包装，其在容器中包含本发明化合物或其盐以及如何使用该化合物的说明书。
在另一方面，本发明包括治疗有效量的本发明化合物或其盐在制备用于在需要该治疗的患者中治疗与细胞增殖有关的疾病或病症的药物中的用途。
在另一方面，本发明包括治疗有效量的本发明化合物或其盐在制备用于在需要该治疗的患者中治疗与细胞增殖有关的疾病或病症的药物中的用途，其中所述疾病或病症为癌症、炎症、感染或关节炎。
在另一方面，本发明包括治疗有效量的本发明化合物或其盐在制备用于在有此需要的受试者中治疗与热休克蛋白90的活性相关的疾病或病症的药物中的用途。
在另一方面，本发明包括治疗有效量的本发明化合物或其盐，单独或与其他治疗剂组合，在制备用于在有此需要的受试者中治疗与热休克蛋白90和/或其客户蛋白的活性相关的疾病或病症的药物中的用途，其中所述hsp-90介导的病症选自炎性疾病、感染、特异性真菌和病毒感染、自身免疫疾病、中风、局部缺血、心脏病、神经性障碍、纤维化障碍、增殖性疾病、肿瘤、白血病、肿瘤、癌症、癌、代谢疾病、疟疾和恶性疾病。
药物组合物
本发明化合物可以在含有常规无毒的药学上可接受的载体、佐剂和载体的剂量单位制剂中以口服、局部、肠胃外、吸入或喷雾或直肠给药。本文所用术语肠胃外包括经皮、皮下、血管内(例如静脉内)、肌内或鞘内注射或输注技术等。此外，提供了包含本公开的化合物和药学上可接受的载体的药物制剂。本公开的一种或多种化合物可以与一种或多种无毒的药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或佐剂以及需要时的其他活性成分组合存在。含有本发明化合物的药物组合物为适合于口服使用的形式，例如片剂、含片剂、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散的粉末或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊或糖浆或酏剂。
用于口服使用的组合物可以根据本领域已知的用于制备药物组合物的方法制备，并且该组合物可以包含选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的一种或多种试剂以提供药学上优美和可口的制剂。片剂含有与适于制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶，和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的，也可以通过已知技术进行包衣。在一些情况下，这样的包衣可以通过已知技术来制备，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在更长的时间内提供持续的作用。例如，可以使用延时材料如甘油单酯或二硬脂酸甘油酯。
用于口服使用的制剂也可以呈现为硬明胶胶囊，其中所述活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或作为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
用于口服使用的制剂也可以呈现为锭剂。
水性混悬液含有与适用于制备水性混悬液的赋形剂混合的活性物质。这种赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂或烯烃氧化物与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七碳乙氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液还可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮于植物油中，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或混悬于矿物油，例如液体石蜡中来配制。油性悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂和调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂如抗坏血酸来保存。
适于通过加入水制备水性混悬液的分散粉末和颗粒提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂或悬浮剂如上面已经提到的那些。还可以存在另外的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油或矿物油或它们的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯胶或黄蓍树胶、天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇的酯或偏酯，酸酐，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳剂还可以含有甜味剂和调味剂。
糖浆和酏剂可以用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、葡萄糖或蔗糖)配制。这样的制剂还可以含有缓和剂、防腐剂和调味剂和着色剂。药物组合物可以是无菌可注射的水性或油性悬浮液的形式。该悬浮液可以根据已知技术使用上述已知的合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无毒可注射的溶液或悬浮液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的载体和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸可用于制备注射剂。
本发明化合物还可以以栓剂的形式给药，例如用于直肠给药。这些组合物可以通过将药物与在常温下为固体但在直肠温度下为液体的合适的非刺激性赋形剂混合来制备，并因此其将在直肠中融化以释放该药物。这些材料包括可可脂和聚乙二醇。
本发明化合物可以在无菌介质中进行肠胃外给药。该药物，取决于所用的载剂和浓度，可以混悬或溶解于该载剂中。有利的是，助剂(如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂)可以溶解于该载剂中。
对于眼睛或其他外部组织(例如口腔和皮肤)的病症，该制剂优选以局部凝胶、喷雾剂、软膏剂或霜剂或栓剂的形式给药，其含有总量的例如
或者，活性成分可以用水包油乳剂基质配制成霜剂。如果需要，膏基的水相可以包括例如至少30％w/w的多元醇如丙二醇、丁烷-1,3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇及其混合物。局部制剂可期望地包含增强活性成分通过皮肤或其他患处的吸收或渗透的化合物。这种皮肤渗透增强剂的实例包括二甲亚砜和相关的类似物。本发明化合物也可以通过透皮装置来给药。优选地，使用储存器和多孔膜类型或固体基质种类的贴片来实现局部给药。在任一种情况下，活性剂通过膜从储存器或微胶囊连续输送到与接受者的皮肤或粘膜接触的活性剂渗透性粘合剂中。如果活性剂通过皮肤吸收，则向接受者给药受控和预定量的活性剂。在微胶囊的情况下，包封剂也可以用作膜。透皮贴剂可以包含在具有粘合剂系统的合适的溶剂系统中的化合物，例如丙烯酸乳剂和聚酯贴剂。本发明的乳剂的油相可以以已知的方式由已知的成分构成。虽然该相可仅包含乳化剂，但其可包含至少一种乳化剂与脂肪或油的混合物或与脂肪和油两者的混合物。优选地，亲水性乳化剂与作为稳定剂的亲脂性乳化剂一起包含在内。还优选地包含油和脂肪。有或不具有稳定剂的乳化剂一起组成所谓的乳化蜡，并且蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，其形成乳剂制剂的油性分散相。适用于本发明制剂的乳化剂和乳剂稳定剂包括吐温60、司盘80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸钠等。适用于制剂的油或脂肪的选择基于实现所需的化妆品性质，因为活性化合物在可能用于药物乳剂配方中的大多数油中的溶解度非常低。因此，该乳剂应优选为非油腻、无染色和可洗涤的产品，具有合适的稠度，以避免从管中或其他容器中泄漏。可以使用直链或支链、一元或二元烷基酯如二异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或支链酯的共混物。这些可以单独使用或组合使用，这取决于所需的性质。或者，可以使用高熔点脂类，例如白色软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
适于局部给药于眼睛的制剂还包括滴眼剂，其中将所述活性成分溶解或悬浮于合适的载体中，特别是用于活性成分的水性溶剂。抗炎活性成分优选以0.5至20％，有利地0.5至10％，特别是约1.5％w/w的浓度存在于该制剂中。出于治疗目的，本组合发明的活性化合物通常与适合指定的给药途径的一种或多种佐剂组合。如果是口服给药，化合物可以与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯树胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后压片或包封以方便给药。这样的胶囊或片剂可以含有可在活性化合物在羟丙基甲基纤维素的分散体中提供的控释制剂。肠胃外给药的制剂可以是水性或非水性等渗无菌注射溶液或悬浮液的形式。这些溶液和混悬液可以由具有一种或多种所提及用于口服给药制剂的载体或稀释剂的无菌粉末或颗粒制备。可将所述化合物溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠和/或各种缓冲液中。其他佐剂和给药方式在制药领域中是广泛已知的。
每天每千克体重约0.1mg至约140mg的剂量水平可用于治疗上述病症(每天每名患者约0.5mg至约7g)。可以与载体材料组合产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的主体和具体给药方式而变化。剂量单位形式通常含有约1mg至约500mg的活性成分。日剂量可以每天给药1-4次。在皮肤病症的情况下，优选每天二至四次将本发明化合物的局部制剂给药于患处。
然而，应当理解，任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物组合以及正在接受治疗的特定疾病的严重程度。
对于非人类动物的给药，也可以将所述组合物加入到动物饲料或饮用水中。配制动物饲料和饮用水组合物可能是方便的，使得动物与其饮食一起服用治疗合适量的组合物。将组合物呈现为用于添加到饲料或饮用水中的预混物也是方便的。优选的非人类动物包括驯养的动物。
本发明化合物可以单独给药或与至少一种另外的治疗剂或治疗(例如放射疗法)组合给药至需要这种治疗的患者。另外的治疗剂或治疗可以相对于给药本发明化合物的同时、单独或依次给药。这些另外的治疗剂包括但不限于抗癌剂、抗炎剂等。
定义
在式i中，r6如上所述独立地为(a)卤素或(b)具有1-15个碳原子的烷基。在该烷基中全部，但不超过约6个碳原子可独立地被式i中提及的上文所列的各种基团替换。
因此，当烷基为甲基时，即，一个碳原子的烷基时，用例如氮或硫替换该碳原子，所得基团将不是烷基，而分别是氨基或硫基。同样地，当被替换的碳原子是该烷基的末端时，则该端基将成为另一基团，例如嘧啶基、氨基、苯基或羟基。
用诸如氧、氮或硫的基团替换碳原子将需要适当地调整满足替换原子化合价所需的氢或其它原子数。因此，当替换为n或o时，连接到被替换的原子上的基团数目将减少一个或两个以分别满足氮或氧的化合价。对于本领域技术人员来说，相对于乙烯基和乙炔基的替换将是显而易见的。
因此，如本文所允许的替换将导致如式i所定义的术语“c1-c15烷基”，其包括例如，但不限于：
氨基、羟基、苯基、苄基、丙基氨基乙氧基、丁氧基乙基氨基、吡啶-2-基丙基、二乙基氨基甲基、戊基磺酰基、甲基磺酰氨基乙基、3-[4-(丁基嘧啶-2-基)乙基]苯基、丁氧基、二甲基氨基、4-(2-(苄基氨基)乙基)吡啶基、丁-2-烯基氨基、4-(1-(甲基氨基)戊-3-烯-2-基硫基)苯基、2-(n-甲基-己酰氨基)乙氧基)甲基和4-(((3-甲氧基-4-(4-甲基-1h-咪唑-2-基)丁-1-烯基)(甲基)氨基)-甲基)苯基。
如在说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一”、“一个”和“所述”包括复数指示物，除非上下文另有明确规定。
范围可以在本文中表示为“约”一个特定值，和/或至“约”另一特定值。当表示这样的范围时，另一方面包括从一个特定值和/或至另一个特定值。类似地，当值表示为近似值时，通过在前面使用“约”，可以理解，特定值形成另一方面。还将进一步理解，每个范围的端点对于另一端点而言都是显著的，并且独立于另一端点。
术语“烷氧基”表示通过氧桥连接到母体分子部分的指定碳原子数的烷基。烷氧基的实例包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。
如本文所用术语“烷基”是指含有1至14个碳的直链或支链烃(除非另有说明)。“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基等。
本文所用术语“烯基”是指含有2至10个碳并且含有至少一个通过除去两个氢形成的碳-碳双键的直链或支链烃。烯基的代表性实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
术语“烯氧基”是指通过氧原子与母体基团连接的烯基。
本文所用的术语“炔基”是指含有2至10个碳原子并含有至少一个碳-碳叁键的直链或支链烃基。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
术语“芳基”是指含有至少一个芳环的芳香烃环系统。所述芳环可以任选地稠合或以其它方式连接到其它芳香烃环或非芳香烃环。芳基的实例包括例如苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘和联苯。芳基的优选实例包括苯基、萘基和蒽基。更优选的芳基是苯基和萘基。最优选的是苯基。本发明的芳基可以被本文提供的各种基团取代。因此，存在于芳环系统中并可被取代的任何碳原子可进一步与多个环取代基结合，例如卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、c1-c8烷基、c1-c8烷氧基、单和二(c1-c8烷基)氨基、c3-c10环烷基、(c3-c10环烷基)烷基、(c3-c10环烷基)烷氧基、c2-c9杂环烷基、c1-c8烯基、c1-c8炔基、卤代(c1-c8)烷基、卤代(c1-c8)烷氧基、氧代基团、氨基(c1-c8)烷基、单-和二(c1-c8烷基)氨基(c1-c8)烷基、c1-c8酰基、c1-c8酰氧基、c1-c8磺酰基、c1-c8硫基、c1-c8磺酰氨基、c1-c8氨基磺酰基。
“芳基烷基”包括共价连接到烷基的芳基，其任一个独立地为任选取代的。优选地，芳烷基是芳基(c1-c6)烷基，包括，但不限于，苄基、苯乙基和萘基甲基。
本文所用术语“羧基”是指-co2h基团。
术语“环烷基”是指单环或双环环烷基环系。单环环系是含有3至8个碳原子的环烃基，其中这些基团可以是饱和的或不饱和的，但不是芳香的。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。更优选的是c3-c6环烷基。在一些实施方案中，环烷基是完全饱和的。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。双环环烷基环系统是桥连单环或稠合双环。桥连单环包含单环环烷基环，其中该单环的两个非相邻碳原子通过一至三个额外的碳原子的亚烷基桥连接(即，-(ch2)w-形式的桥连基团，其中w为1、2或3)。双环系统的代表性实例包括，但不限于，双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷。稠合的双环环烷基环体系包含与苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环基或单环杂芳基稠合的单环环烷基环。桥连或稠合的双环环烷基通过单环环烷基环中包含的任何碳原子连接到母体分子部分。
术语“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴和碘。
术语“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素原子取代的烷氧基，其中各卤素独立地为f、cl、br或i。优选的卤素是f和cl。优选的卤代烷氧基含有1-6个碳，更优选1-4个碳和还更优选1-2个碳。“卤代烷氧基”包括全卤代烷氧基，例如ocf3或ocf2cf3。优选的卤代烷氧基是三氟甲氧基、二氟甲氧基和氟甲氧基。
术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的烷基，其中各卤素独立地为f、cl、br或i。优选的卤素是f和cl。优选的卤代烷基含有1-6个碳，更优选1-4个碳和还更优选1-2个碳。“卤代烷基”包括全卤代烷基，例如cf3、chf2、ch3f或cf2cf3。优选的卤代烷基是三氟甲基、二氟甲基和氟甲基。
本文所用术语“杂环基”、“杂环”和“杂环烷基”是指单环杂环或双环杂环。单环杂环是含有至少一个独立地选自o、n和s的杂原子的3、4、5、6或7元环，其中所述环是饱和或不饱和的，但不是芳香的。3或4元环含有1个选自o、n和s的杂原子。5元环可以含有0或1个双键和1、2或3个选自o、n和s的杂原子。6或7元环含有0、1或2个双键和1、2或3个选自o、n和s的杂原子。单环杂环通过单环杂环中含有的任何碳原子或任何氮原子连接到母体分子部分。单环杂环的代表性实例包括但不限于，氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丙烷基、二氮杂环庚烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,3-二硫杂环戊烷基、1,3-二硫杂环己烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑啉基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1,1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、硫代吡喃基和三硫杂环己烷基。双环杂环是与苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环或单环杂芳基稠合的单环杂环。双环杂环通过包含在双环体系的单环杂环部分内的任何碳原子或任何氮原子与母体分子部分连接。双环杂环基的代表性实例包括但不限于2,3-二氢苯并呋喃-2-基、2,3-二氢苯并呋喃-3-基、二氢吲哚-1-基、二氢吲哚-2-基、二氢吲哚-3-基、2,3-二氢苯并噻吩-2-基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢-1h-吲哚基和八氢苯并呋喃基。杂环基任选被一个或两个独立地是氧代或硫代的基团取代。
本文所用的术语“杂芳基”是指含有至少一个杂芳环的单环杂芳基或双环体系。单环杂芳基可以是5或6元环。5元环由两个双键和一、二、三或四个氮原子和任选的一个氧或硫原子组成。6元环由三个双键和一、二、三或四个氮原子组成。5或6元杂芳基通过杂芳基中含有的任何碳原子或任何氮原子与母体分子部分连接。单环杂芳基的代表性实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。双环杂芳基由与苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环基或单环杂芳基稠合的单环杂芳基组成。双环杂芳基的稠合环烷基或杂环基部分任选地被一个或两个独立地是氧代或硫代的基团取代。当双环杂芳基含有稠合环烷基、环烯基或杂环基环时，该双环杂芳基通过双环环系的单环杂芳基部分中所含的任何碳或氮原子与母体分子部分连接。当双环杂芳基是与苯并环稠合的单环杂芳基时，则该双环杂芳基通过双环体系中的任何碳原子或氮原子与母体分子部分连接。双环杂芳基的代表性实例包括，但不限于，苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二唑基、苯并氧硫杂二唑基(benzoxathiadiazolyl)、苯并噻唑基、噌啉基、5,6-二氢喹啉-2-基、5,6-二氢异喹啉-1-基、呋喃并吡啶基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、萘啶基、喹啉基、嘌呤基、5,6,7,8-四氢喹啉-2-基、5,6,7,8-四氢喹啉-3-基、5,6,7,8-四氢喹啉-4-基、5,6,7,8-四氢异喹啉-1-基、噻吩并吡啶基、4,5,6,7-四氢苯并[c][1,2,5]噁二唑基和6,7-二氢苯并[c][1,2,5]噁二唑-4(5h)-酮基。杂芳基的优选实例包括噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、三唑基、吡咯基、吲哚基、吡唑基和苯并吡唑基。
本文所用的术语“饱和”是指所参考的化学结构不含任何碳-碳多键。例如，本文定义的饱和环烷基包括环己基、环丙基等。
本文所用术语“取代的”是指指定部分的氢原子被指定取代基的基团替换，条件是取代产生稳定或化学上可行的化合物。当术语“可取代的”用于指定的原子时，是指与该原子相连的是氢原子，其可被适当的取代基的基团替换。
如本文所用，短语“一个或多个”取代基是指基于可用的键合位点的数目，等于一个到最多数量的可能的取代基的取代基数，条件是满足稳定性和化学可行性的上述条件。除非另有说明，否则任选取代的基团可以在基团的每个可取代位置具有取代基，并且取代基可以相同或不同。如本文所用，术语“独立选择的”是指相同或不同的值可以从单个化合物中的多个给定变量实例中进行选择。
本文所用术语“硫代”意指＝s基团。
本文所用的术语“不饱和”是指参考的化学结构含有至少一个碳-碳多键，但不是芳香的。例如，本文定义的不饱和环烷基包括环己烯基、环戊烯基、环己二烯基等。
本领域技术人员显而易见的是，本公开的一些化合物可以以互变异构形式存在，所有这些化合物的互变异构形式均在本公开的范围内。除非另外说明，否则本文描述的结构也旨在包括该结构的所有立体化学形式；即，每个不对称中心的r和s构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体和非对映体混合物在本发明的范围内。r和s立体化学异构体以及其所有混合物都包括在本发明的范围内。
“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合与人类和动物的组织接触而不具有过度毒性、刺激性、过敏反应或者其他问题或并发症的化合物、材料、组合物和/或剂型，其与合理的利益/风险比相称，或者美国食品和药物管理局另有批准可接受用于人或家畜。
“药学上可接受的盐”是指酸和碱加成盐。
“治疗有效量”是指当给药至受试者时，足以实现对本文所述疾病或病症治疗的化合物的量。构成“治疗有效量”的化合物的量将根据化合物、病症及其严重程度以及待治疗的受试者的年龄而变化，但可由本领域一般技术人员常规确定。
“调节”或“调整”是指治疗、预防、抑制、增强或诱导功能、病症或障碍。例如，认为本发明化合物可以通过刺激除去人动脉粥样硬化病变中的胆固醇来调节动脉粥样硬化。
本文所用的“治疗”包括治疗受试者(优选人类)中本文所述的疾病或病症，并且包括：
i.抑制疾病或病症，即阻止其发展；
ii.缓解疾病或病症，即导致该障碍消退；
iii.减缓疾病的进展；和/或
iv.抑制、缓解、改善或减缓该疾病或病症的一种或多种症状的进展
“受试者”是指患有或有可能患有本文所述的一种或多种疾病或病症的温血动物，例如哺乳动物，优选人类或人类小孩。
“ec50”是指在由引起剂量依赖性应答的具体测试化合物诱导、引发或增强的特定应答的最大表达的50％时所述具体测试化合物的剂量、浓度或量。
“ic50”是指在测量这种应答的测定中达到最大抑制反应的50％的具体测试化合物的量、浓度或剂量。
本申请中提及的所有文献和参考文献(包括专利)全部引用本文作为参考。
实施例
制备方法
本发明化合物可以通过使用已知的化学反应和步骤来制备。合成本公开化合物的代表性方法如下。应当理解，预期的目标化合物所需的取代基的性质通常决定了优选的合成方法。这些方法的所有可变基团如果没有在下面具体定义，则如通用描述中所述。
一般操作
本领域技术人员将认识到，如以下实施例所示，起始原料和反应条件可以变化，反应顺序可以改变，以及可采用附加步骤来产生本公开内容所包含的化合物。提供用于合成所公开化合物的普遍已知的化学合成反应式和条件的许多通用参考文献是可获得的(参见例如，smithandmarch，march'sadvancedorganicchemistry：reactions，mechanisms，andstructure，fifthedition，wiley-interscience，2001；或vogel，atextbookofpracticalorganicchemistry，includingqualitativeorganicanalysis，fourthedition，newyork：longman，1978)。
起始原料可以从商业来源获得，或者通过本领域技术人员已知的现有文献方法制备。反应在适用于所用试剂和材料且适用于进行转化的溶剂中进行。有机合成领域技术人员将理解，分子上存在的官能团应与所提出的转化一致。这有时需要作出判断来修改合成步骤的顺序，或者为了获得本发明所需的化合物而选择一种特定的方法。
在一些情况下，一些反应性官能团的保护可能是实现上述一些变换所必需的。通常，对于有机合成领域的技术人员来说，对这些保护基团的需要以及连接和除去这些基团所需的条件将是显而易见的。为受过培训的从业者描述许多替代品的权威性文献是j.f.wmcomie，“protectivegroupsinorganicchemistry”，plenumpress，londonandnewyork1973，twgreeneandpgmwuts，“protectivegroupsinorganicsynthesis”，第三版，wiley，newyork1999，“thepeptides”；第3卷(编辑：e.gross和j.meienhofer)，academicpress，londonandnewyork1981，“methodenderorganischenchemie”，houben-weyl，4.sup.thedition，15/l，georgthiemeverlag，stuttgart1974，inh.-d.jakubke和h.jescheit，“aminosauren，peptide，proteine”，verlagchemie，weinheim，deerfieldbeach和basel1982，和/或jochenlehmann，“chemiederkohlenhydrate：monosaccharideandderivate”，georgthiemeverlag，stuttgart1974。可以使用本领域已知的方法在方便的后续阶段除去保护基团。
制备各种4-(4-氧代-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-1-基)苯甲酰胺的合成方法描述于wo2008/130879a2和wo2006/091963。
通过以下实施例进一步说明本发明的方法，这些实施例不应被解释为将本发明限制在具体操作的范围或精神以及该具体操作中。应当理解，预期的目标化合物所需的取代基的性质通常决定了优选的合成方法。
实施例1：
在氮气下，将2,4,6-三氟苄腈(1.57g，10mmol)在异丙醇(10ml)中的搅拌的冰冷溶液/混悬液通过滴加水合肼(1.02ml，21mmol)处理并温热至45℃持续45min，然后冷却至室温。将该混悬液过滤并将固体ex-001a(未测定量)用异丙醇漂洗。将滤液在50℃真空浓缩并将残余固体在水和乙酸乙酯(各20ml)之间分配。分离各层并将水层用乙酸乙酯(20ml)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(10ml)洗涤，干燥(mgso4)和真空浓缩。从乙酸乙酯/庚烷中重结晶(2份)，得到纯的(通过tlc)ex-001b(0.45g)，其为白色固体。浓缩母液得到001b:001a的5:2混合物(0.32g)，其可使用2:1庚烷/etoac，然后使用1:1庚烷/etoac进行色谱分离。可用的001b的总量＝0.68g(40％)。tlc：1:1乙酸乙酯/庚烷；rf001a＝0.50；rf001b＝0.25。
实施例2：
在氮气下,将2,4,6-三氟苄腈(47.13g，300mmol)在异丙醇(300ml)中的搅拌的冰冷溶液/混悬液通过滴加水合肼(30.6ml，630mmol)处理并温热至45℃持续45min，然后冷却至室温。将该混悬液过滤并将所述固体用冷却的(15℃)异丙醇漂洗数次(保留固体002a)。将滤液真空浓缩并将残余物在乙酸乙酯(400ml)和水(250ml)之间分配。分离有机层并将水层用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。将合并的有机溶液用盐水(200ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤和真空浓缩，得到高度富集ex-002b的白色固体。将其从乙酸乙酯/庚烷中重结晶(2份)，然后将母液真空浓缩并将残余固体溶于异丙醇中，搅拌数分钟，过滤(保留固体002a)和将滤液真空浓缩并将残余固体(高度富集ex-002b)从乙酸乙酯/庚烷中重结晶(2份)。此时，母液含有3-氨基-4,6-二氟吲唑副产物和极少的所需产物，其由于质量过低因此弃去。002a的产量为28.38g(56％)，为细白针状物；002b的产量为20.27g(40％)，其为白色粉末；nmr确定纯度为95％(其余＝002a)。ex-002a：1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ8.17(s，1h)，6.75(dd，1h)，6.54(td，1h)，4.47(s，1h)；ex-002b：1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ8.51(brs，1h)，6.51(brs，2h)，4.54(s，1h)。
实施例3：
将双甲酮(28.04g，200mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(7.33g，60mmol)溶于二氯甲烷(200ml)中并用n,n-二异丙基乙胺(25.85g，200mmol)处理。滴加乙酸酐(20.04ml，212mmol)并将该混合物搅拌20h和真空浓缩。将该残余物在庚烷(300ml)和1nhcl(200ml)之间分配并将酸层用庚烷(100ml)萃取。将合并的有机溶液用水和盐水(各100ml)洗涤，然后用darco炭和mgso4处理并搅拌1h。将该混合物通过celitetm过滤，并将该固体用庚烷漂洗并将滤液真空浓缩，得到33.38g(92％)的ex-003a，其为橙色结晶固体。1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ2.61(s，3h)，2.54(s，2h)，2.36(s，2h)，1.08(s，6h)。
实施例4：
在氮气下，将ex-003a(2.37g，13mmol)和ex-002b(2.20g，13mmol)在乙醇(20ml)中的搅拌混合物用冰醋酸(1.2ml)处理并加热回流20h，然后在冰浴上冷却。将该混合物固化并将其用足够的乙腈稀释使能够搅拌，然后过滤并将该滤饼用乙腈洗涤并放到一边。将滤液真空浓缩并将残余物用乙醚研磨和与上述滤饼合并并干燥，得到3.885g(95％)的ex-004a(2,6-二氟-4-(3,6,6-三甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-1-基)苄腈)，其为浅米色固体。1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.34(d，2h)，2.90(s，2h)，2.53(s，3h)，2.433(s，2h)，1.15(s，6h)。
实施例5：
在氮气下，将ex-004a(315mg，1.0mmol)在1:1thf/meoh(6ml)中的冰冷的搅拌溶液用硼氢化钠(114mg，3mmol)处理并搅拌45min，然后使其温热至室温并再搅拌30min。加入水(3ml)并将该混合物真空浓缩以除去thf和甲醇，并用更多的水(15ml)稀释。将该混悬液搅拌数分钟，过滤，并将固体用水漂洗，收集并真空干燥，得到ex-005a(2,6-二氟-4-(4-羟基-3,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-1-基)苄腈)(311mg)，其为白色粉末。将其溶于无水dcm(4ml)中并在氮气氛下在冰浴中冷却并用三乙胺(0.28ml)处理。将该搅拌混合物通过滴加甲磺酰氯(0.085ml)处理，温热至室温并搅拌30min。通过tlc(10％etoac/dcm)显示反应仍不完全，因此加入额外的三乙胺(0.14ml)和甲磺酰氯(0.04ml)并将该溶液加热回流30min。此时仅剩下少量的005a，因此将该混合物真空浓缩并将残余物在乙酸乙酯(15ml)和水(10ml)之间分配。将有机层放在一边并将水相用乙酸乙酯(10ml)萃取。将合并的有机溶液干燥(mgso4)并真空浓缩，并将残余固体溶于4:1dcm/庚烷中，装载到硅胶柱(约150cc)上并用4:1dcm/庚烷洗脱，得到236mg(79％，经两步)的ex-005b(2,6-二氟-4-(3,6,6-三甲基-6,7-二氢-1h-吲唑-1-基)苄腈)，其为白色固体。
实施例6：
将反式-(1s,2s)-2-氨基环戊醇盐酸盐(358mg，2.6mmol)在甲醇(5ml)中的搅拌溶液用dowex550a-oh树脂(4g，现用甲醇洗涤)处理，搅拌数分钟，过滤并在50ml圆底烧瓶中将滤液真空浓缩成粘稠油状游离碱。加入ex-005b(0.599g，2.0mmol)，然后加入dmso(1ml)和hunig碱(0.4ml)并将该混合物在90℃氮气下搅拌30min。加入水(30ml)并将该混悬液搅拌数分钟和过滤，并将该胶状固体用水漂洗，收集并真空干燥过夜。将中间体ex-006a(2-氟-6-((1s,2s)-2-羟基环戊基氨基)-4-(3,6,6-三甲基-6,7-二氢-1h-吲唑-1-基)苄腈)溶于dmso(4ml)和乙醇(4ml)中，用1nnaoh(2ml)处理，然后滴加30％过氧化氢(0.31ml，3mmol)并在室温搅拌30min。加入水(50ml)，将该混合物搅拌数分钟，然后过滤并将该固体用水漂洗和风干过夜。将其溶于二氯甲烷中并加至硅胶柱(约70cc)并用2:1dcm/etoac洗脱，然后用1:1dcm/etoac洗脱，得到763mg(96％，经2步)的ex-006b(2-氟-6-((1s,2s)-2-羟基环戊基氨基)-4-(3,6,6-三甲基-6,7-二氢-1h-吲唑-1-基)苯甲酰胺)，其为白色泡沫。1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ8.74(brs，1h)，6.66(d，1h)，6.60(d，1h)，6.43(dd，1h)，6.16(d，1h)，5.55(br，1h)，5.38(d，1h)，4.07(m，1h)，3.62(brs，1h)，2.77(s，2h)，2.30(br，1h)，2.23(s，4h)，1.94(m，1h)，1.73(m，2h)，1.59(m，1h)，1.51(m，1h)，1.03(s，6h)。
实施例7：
在氮气下，将ex-006b(398mg，1.0mmol)在乙酸乙酯(10ml)中的搅拌溶液在50ml1-颈圆底烧瓶中用10％pd/c处理并抽真空并通过气球填充氢气多次，然后在氢气下搅拌7h。将氢气抽真空并替换成氮气并将该溶液通过
实施例8：
将ex-005b(245mg，0.82mmol)和反式-4-羟基环己胺(236mg，2.0mmol)合并并溶于4:1etoh:dmso(4ml)中并加热至70℃持续1h。tlc显示部分反应，使温度升至80℃持续1小时。tlc显示起始原料，所以将乙醇蒸发掉并将该反应混合物在110℃加热1小时。tlc和lc/ms显示完全反应。将该混合物冷却一点并用25％的氢氧化钠溶液(50μl)处理，然后滴加30％过氧化氢溶液(50μl)。tlc显示部分反应，因此加入更多的碱和过氧化物(50μlea.)并将该混合物用乙醇(1ml)稀释并加热至70℃持续1小时。tlc显示完全反应。将该反应混合物在水和乙酸乙酯-dcm混合物之间分配并将有机层除去并浓缩。将该残余物溶于热dce(3ml)中，将其装载到柱上并进行色谱分离(biotage12mm，30-100％乙酸乙酯的己烷溶液，持续16cv)。将级分2中形成的大量晶体过滤，得到ex-008(2-氟-6-((1r,4r)-4-羟基环己基氨基)-4-(3,6,6-三甲基-6,7-二氢-1h-吲唑-1-基)苯甲酰胺)(100mg，29％)，其为白色蓬松的结晶固体。
实施例9：
将ex-008(237mg，0.57mmol)溶于乙醇(10ml)中，用10％pd/c(湿重，60mg)处理并置于气球中的氢气氛下。2h后，tlc显示在大约相同的rf处的斑点。lc/ms显示出完全反应为新产物(保留时间稍长)，其具有很少或没有起始原料。将该反应混合物置于缓慢的氮气流下，持续整个周末。将干燥的反应混合物再溶于乙醇/乙酸乙酯中并通过硅藻土过滤，然后浓缩，得到白色固体。将该固体溶于热dce(2或3ml)中，然后加至柱上并进行色谱分离(biotage12mm，0-50％，然后50-100％乙酸乙酯的己烷溶液，持续16cv)。将活性级分6-12合并，得到白色结晶固体ex-009(2-氟-6-((1r,4r)-4-羟基环己基氨基)-4-(3,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-1-基)苯甲酰胺)(208mg)。
实施例10：
将ex-005b(150mg75mgea.，0.50mmol)和环己胺(124mg，1.25mmol)合并于dmso(1ml)中并用热枪轻轻加热以溶解所有物质。样品tlc显示完全反应。将该混合物用乙醇(4ml)稀释并用25％氢氧化钠溶液(50μl)处理，然后滴加30％过氧化氢溶液(50μl)。tlc显示部分反应，因此加入更多的碱和过氧化物(50μlea.)并将该混合物搅拌1小时。tlc显示完全反应。将所述混合物搅拌整个周末，然后用水(5ml)稀释，浓缩以除去乙醇并用dce(2x2ml)萃取。将该dce级分装载到柱上并进行色谱分离(biotage12mm，10-50％乙酸乙酯的己烷溶液，持续16cv)。合并级分3和4并浓缩，得到白色结晶固体(150mg)。将该固体用己烷研磨并将晶体过滤出，得到ex-010(2-(环己基氨基)-6-氟-4-(3,6,6-三甲基-6,7-二氢-1h-吲唑-1-基)苯甲酰胺)(124mg，62％)，其为白色结晶固体。
实施例11：
将ex-010(75mg，189umol)溶于乙醇(5ml)和乙酸乙酯(2ml)中，用10％pd/c(湿重，10mg)处理并置于氢气氛下，并剧烈搅拌2天。一等份的lc/ms显示完全反应。用氮气代替该气氛并将该混合物加热一点以保证溶解，然后通过硅藻土过滤以除去催化剂。将该溶液浓缩成固体，然后用己烷研磨。将该产物过滤出，得到ex-011(2-(环己基氨基)-6-氟-4-(3,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-1-基)苯甲酰胺)(67mg，88％)，其为白色固体。
实施例12-17：
基本上根据本文所述的合成方法和/或通过使用本领域描述的方法制备下表1中所示的实施例12-17。参见例如wo2008/130879a2和wo2006/091963a1。
表1
实施例18
基本上根据本文所述的合成方法，实施例1-11，本领域中描述的方法和/或wo2008/130879a2和wo2006/091963中描述的方法制备实施例18-268。
表1a
实施例19
细胞增殖测定
可以从国立癌症研究所dctp肿瘤储存库(frederick，md)或atcc(rockville，md)获得一组癌细胞系。细胞培养物在37℃、5％co2气氛下，在补充有10％胎牛血清和20mmhepes缓冲液的最终ph7.2的hyclonerpmi1640培养基(logan，ut)中维持。培养物保持在亚汇合(sub-confluent)密度。人脐静脉内皮细胞(huvec)购自cambrex(walkersville，md)的分公司clonetics。在37℃，5％co2气氛下，使用补充有20mmhepes的最终ph7.2的cloneticsegm-2培养基，由冷藏保存的母液建立培养物。
对于增殖测定，取决于细胞系，将细胞用合适的培养基以每孔1,000-2,500个细胞接种到96孔板中，并培养过夜。第二天，将测试化合物、dmso溶液(阴性对照)或放线菌素d(阳性对照)加入合适的孔中，作为在磷酸盐缓冲盐水中制备的10x浓缩储备液。然后根据细胞系将细胞板再培养2-5天以允许发生增殖。为了测量细胞密度，将50μl在磷酸盐缓冲盐溶液中以1:5稀释的wst-1溶液(rocheappliedscience，in)加入到每个孔中，并将细胞再培养1-5小时，这还是取决于细胞系。使用tecangeniospro读数器(rtp，nc)测定每孔在450nm的光密度。通过将在测试化合物存在下的细胞生长与用dmso载体(对照，100％生长)处理的细胞和用放线菌素d(10μm，0％生长)处理的细胞相比较，来确定细胞生长的百分比。
在wst-1测定后立即从细胞系中移出培养基，并将板储存在-80℃。使用这些测定板，按照制造商的说明，使用来自r&dsystems(eugene，or)的cyquantdna测定试剂盒测定每个孔中的dna的相对量。将每种化合物处理的结果与dmso载体对照(100％)和10μm放线菌素d处理的细胞(0％)进行比较。
本发明的几种化合物的测试结果列于下表2a和2b中。
表2a
表2b
实施例20
hsp90客户蛋白和客户蛋白依赖的信号通路
将多个人肿瘤细胞系的细胞接种在packardviewplate-96中，培养过夜，然后用测试化合物处理24小时。处理后，使用标准方法固定细胞单层，并用针对指定hsp90客户蛋白的抗体处理。使用荧光异硫氰酸酯(fitc)共轭的抗小鼠抗体和四甲基罗丹明异硫氰酸酯(tritc)共轭的抗兔抗体检测一抗。根据制造商的说明，染色脱氧核糖核酸，并使用cellomicsarray扫描4.5的区室分析算法获得图像。将载剂对照和处理的孔的平均强度与测试化合物处理的细胞进行比较以确定50％有效浓度(ec50)值。该方法用p-akt水平的免疫检测的替代方法进行扩增。p-akt的luminex检测用于直接测定客户蛋白效应、akt以及信号级联的能力，如s6激酶的磷酸化所示。
本发明的几种化合物的测试结果列于下表3中。
表3
实施例21
测定hsp-90的亲和力
(热休克蛋白90)
如下测定测试化合物对hsp-90的亲和力：从各种器官组织(例如：脾、肝和肺)获得的蛋白质混合物可逆地结合到嘌呤亲和柱上以捕获嘌呤结合蛋白，特别是hsp-90。将嘌呤亲和柱洗涤数次，然后用20μm、100μm和500μm的测试化合物洗脱。相对于使用二甲基亚砜的对照洗脱液，式i化合物以剂量依赖性方式洗脱hp-90。通过1维sds聚丙烯酰胺凝胶电泳测定式i化合物的洗脱曲线。凝胶用荧光染料如syproruby(高灵敏度荧光蛋白染色，其可以容易地检测到小于1fmol的总蛋白，即对于40kda蛋白质小于0.04ng)或硝酸银染色。使用标准平板凝胶成像仪对凝胶进行成像，并通过光密度计估计蛋白质的量。测定在各浓度下从柱中洗脱的hsp-90蛋白的百分比，并由这些估计量计算ic50值。本发明化合物是hsp-90(热休克蛋白90)的抑制剂。
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