本发明属医药化学领域，涉及一种制备3,7-二羟基-2,5,8,8-四甲基壬酸的方法，该化合物可用于制备具有抗肿瘤活性的药物及药物候选物。
背景技术：
现有技术公开了3,7-二羟基-2,5,8,8-四甲基壬酸(以下简称为dtena)是海洋抗肿瘤环酯肽apratoxina及其类似物的重要组成片段，对发挥活性有着重要的影响(参见文献：(a)张伟等，有机化学，2014，34，475；(b)tarsis,e.m.etal.tetrahedron2015，71，5029；(c)doi,t.chem.pharm.bull.2014，62，735；(d)luesch,h.etal.j.am.chem.soc.2001，123，5418；(e)luesch,h.etal.bioorg.med.chem.2002，10，1973)。实践中，由于dtena结构复杂，因此其制备难度较大。目前已有文献报道了几种制备方法(参见文献：(a)chen,j.etal.proc.natl.acad.sci.u.s.a.2004，101，12067；(b)chen,j.etal.j.am.chem.soc.2003，125，8734；(c)doi,t.etal.org.lett.2006，8，531；(d)ma,d.etal.chem.eur.j.2006,12,7615；(e)xu,z.etal.tetrahedron:asymmetry2004,15,355；(f)gilles,a.etal.c.r.chim.2011,14,437)，但所述制备路线均较长且操作繁琐，整体收率偏低。
鉴于此，本申请的发明人拟提供一种新的制备3,7-二羟基-2,5,8,8-四甲基壬酸的方法。
技术实现要素：
本发明的目的是为弥补现有技术的不足，提供一种全新的制备3,7-二羟基-2,5,8,8-四甲基壬酸的方法，该方法制备步骤少，整体收率高。
具体的，本发明的一制备3,7-二羟基-2,5,8,8-四甲基壬酸的方法，其包括：
以香茅醛为起始原料，经引入叔丁基、将醇氧化为酮后立体选择性的还原得到光学纯的醇，再经卤代烷的消除得烯烃，然后以臭氧将烯烃转化为醛；引入α,β-不饱和酯键，还原后得烯丙醇衍生物；再经过sharpless不对称环氧化和环氧开环反应，得2,5,8,8-四甲基-1,3,7-壬三醇；最后将伯羟基氧化成羧基，得到3,7-二羟基-2,5,8,8-四甲基壬酸。
本发明中，所用的起始原料香茅醛是左旋体、右旋体，或二者的混合物。
本发明中，叔丁基的引入以叔丁基锂或叔丁基氯化镁加以实现。
本发明中，将醇氧化为酮时使用n-卤代琥珀酰亚胺、二卤海因、液溴、次卤酸盐中的一种或其组合。
本发明中，于将酮立体选择性的还原得到光学纯的醇，所用还原剂为联萘酚修饰的氢化铝、手性硼烷或其组合。
本发明中，将卤代烃消除为烯烃，所用试剂为有机或无机碱，所用溶剂为水、醚、醇、脂肪烃、芳香烃类，或其混合物。
本发明中，将烯烃断裂为醛所用试剂为臭氧，所用溶剂为卤代烃、醚、脂肪烃、芳香烃，或其混合物。
本发明中，引入α,β-不饱和酯键时，借助horner-wadsworth-emmons反应、wittig反应或它们的改良反应。
本发明中，还原α,β-不饱和酯键时使用四氢锂铝、硼氢化钠、二异丁基氢化铝，或它们的组合。
本发明中，所述的sharpless不对称环氧化反应所用催化剂由摩尔比为1:0.5～1:2的烷氧基钛(iv)与酒石酸酯混合物组成；催化剂的摩尔用量为底物的1％～30％；氧化剂为叔丁基过氧化氢或枯基过氧化氧或三苯甲基过氧化氢，其与底物的摩尔用量比为1:1～5:5；所用溶剂为甲苯或二氯甲烷；反应温度为-40～10摄氏度；反应时间为0.5～70小时。
本发明中，完成环氧开环所用试剂为甲基锂或二甲基铜锂，或其组合。
本发明的制备方法的优点有：
原料廉价易得，制备步骤少，整体收率高，本发明为制备3,7-二羟基-2,5,8,8-四甲基壬酸提供了有效的制备方法。
为了便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明的制备方法进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入本发明的范围内。另外，本发明引用了公开文献，这些文献是为了更清楚地描述本发明，它们的全文内容均纳入本文进行参考，就好像它们的全文已经在本文中重复叙述过一样。
具体实施方式
实施例1
本发明的3,7-二羟基-2,5,8,8-四甲基壬酸的制备方法，通过(2s,3s,5s,7s)-3,7-二羟基-2,5,8,8-四甲基壬酸的制备进行具体说明，其包括以下步骤：
1、在香茅醛骨架中引入叔丁基：
将5.0g(-)-香茅醛(式中化合物i)溶于100ml无水四氢呋喃中，降温至-78℃，滴加叔丁基锂(30.0ml，39mmol，规格为1.3mol/l的四氢呋喃溶液)，-78℃搅拌2h。加入10ml饱和氯化铵水溶液淬灭反应，减压浓缩，浓缩液用乙酸乙酯稀释，饱和食盐水溶液洗涤数次，无水硫酸镁干燥。减压浓缩，硅胶柱层析得6.5g化合物ii，收率94.6％。化合物ii的波谱学数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.13–5.09(m,1h,-c＝ch),3.30(d,j＝10.4hz，1h,-choh),2.09–1.86(m,2h,-ch2-ch＝c),1.68(s,3h,-ch＝c-c2h6),1.61(s,3h,-ch＝c-c2h6),1.55-1.00(m,5h),0.97-0.86(m,12h,-c-c3h9and-ch-ch3)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ131.1,124.9,77.4,39.3,38.8,38.4,35.7,34.9,29.7,29.2,25.7,25.3,21.0,18.8,17.7.
2、将醇氧化为酮
将化合物ii(5.0g，23.5mmol)溶于90ml甲醇中，加入二溴海因(13.5g，47mmol)并在室温搅拌12h。加入饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，将反应液减压浓缩至30ml后加50ml水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用10％硫代硫酸钠水溶液洗3次，饱和碳酸氢钠和饱和食盐水各洗1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析得6.2g淡黄色粘稠液体iii，收率82.0％。化合物iii的波谱学数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.96–3.89(m,1h,-chbr),3.22(s,3h,-och3),2.40(dd,j＝6.7,1.3hz,2h,-coch2-),2.14–2.05(m,1h,-chch3),1.94(dddd,j＝12.2,7.6,5.5,2.6hz,1h,-chbrch2),1.75–1.66(m,1h,-chbrch2),1.57–1.45(m,1h,-ch(ch3)ch2-),1.40–1.34(m,1h,-ch(ch3)ch2-),1.32(s,3h,-cch3),1.28(s,3h,-cch3),1.13(s,9h,-tbu),0.90–0.87(m,3h,-chch3)；esi-ms:343.1,345.1[m+na]+
在本步骤中，还可以使用n-卤代琥珀酰亚胺、二氯海因、液溴、次卤酸盐中的一种或其组合来代替二溴海因；
3、将酮还原为光学纯的仲醇
将(r)-cbs(1.3g，4.7mmol)溶于30ml干燥甲苯中，加入bh3-me2s(1.7ml，28.0mmol)，室温搅拌30min后加入化合物iii(3.0g，9.3mmol)，反应体系移入预热至40℃的油浴中继续搅拌8h。薄层色谱显示反应完全，降至室温，滴加甲醇淬灭，减压浓缩除去大部分溶剂后，加入50ml水和50ml乙酸乙酯，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取(50ml×2)，合并有机相，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。硅胶柱层析得3.0g无色透明液体iv，收率100％。化合物iv的波谱学数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.05–3.92(m,1h，-chbr),3.37–3.31(m,1h,-choh),3.24(s,3h-ome),2.06–1.89(m,1h),1.80–1.65(m,3h),1.64–1.53(m,1h),1.50–1.37(m,2h),1.35(s,3h),1.31(s,3h),0.99–0.88(m,12h)；esi-ms:345.1,347.1[m+na]+
4、卤代烃消除
将化合物iv(3.0g，9.3mmol)溶于25ml1,4-二氧六环中，加入氢氧化钾(1.6g，27.9mmol)，于125℃油浴中回流8h，薄层色谱显示反应完全，减压浓缩除去大部分溶剂，100ml乙酸乙酯稀释，1m盐酸洗涤至近中性，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩后硅胶柱层析得到2.2g无色透明液体v，收率98％。化合物v的波谱学数据：[α]d25＝-38.4(c1.0,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ5.52(ddd,j＝15.7,7.3,6.4hz,1h),5.40(d,j＝15.8hz,1h),3.29(dd,j＝10.2,4.2hz,1h),3.13(s,3h),2.22–2.17(m,1h),1.88–1.81(m,1h),1.79–1.71(m,1h),1.43–1.36(m,2h),1.23(s,6h),0.93(d,j＝6.7hz,3h),0.87(s,9h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ136.66,128.20,77.37,76.86,74.67,50.06,38.24,38.07,34.79,29.92,25.75,25.45,20.80；esi-ms:265.3[m+na]+；
5、仲醇转化成苯甲酸酯
将化合物v(2.2g,9.1mmol)溶于20ml干燥二氯甲烷中，依次加入吡啶(2.2ml,27.2mmol)和苯甲酰氯(1.6ml,13.6mmol)，室温搅拌过夜。减压浓缩除去大部分溶剂后，加入200ml乙酸乙酯和100ml，依次用1m盐酸、1m氢氧化钾和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩后硅胶柱层析，得3.0g化合物vi，为无色透明液体，收率95.4％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.07–8.05(m,2h),7.56(t,j＝7.4hz,1h),7.45(t,j＝7.6hz,2h),5.52–5.34(m,2h),5.15–5.06(m,1h),3.12and3.10(boths,total3h,-och3),2.09–1.86(m,2h),1.75(t,j＝12.4hz,1h),1.54(d,j＝4.3hz,1h),1.38–1.27(m,2h),1.25and1.23(boths,total3h),1.20(s,3h),0.96(s,9h),0.87(d,j＝5.9hz,3h)；esi-ms:369.1[m+na]+；
6、臭氧氧化断裂碳-碳双键
将化合物vi(3.0g,8.7mmol)溶于200ml二氯甲烷，降至-78℃，往反应液中通入臭氧至溶液变成蓝色，关闭臭氧发生器，利用氧气排出多余臭氧后，加入5ml二甲硫醚，室温搅拌过夜。无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析得2.3g化合物vii，为无色透明液体，收率96％。化合物vii的波谱学数据:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.69–9.67(m,1h),8.09(t,j＝6.84hz,2h),7.58(t,j＝7.32hz,1h),7.46(t,j＝7.2hz,2h),5.13–5.04(m,1h),2.35–2.31(m,1h),2.22–2.15(m,1h),1.75–1.57(m,2h),1.48–1.42(m,1h),1.00–0.92(m,12h)；esi-ms:299.1[m+na]+；hrms(esi–tof)calcdfor[c17h24o3+na]+299.1618,found299.1609；
7、碳链延长制备α,β-不饱和酯
在45ml干燥的n,n-二甲基甲酰胺中依次加入氢化钠(432.9mg,10.8mmol)和磷酰基乙酸三乙酯(2.1ml,10.8mmol)，室温搅拌30min，加入溶于5mln,n-二甲基甲酰胺的化合物vii(2.3g,8.3mmol)室温搅拌2h后饱和氯化铵淬灭，加入100ml水，乙酸乙酯萃取(50ml×3)。合并有机相，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析得化合物viii2.8g，为无色透明液体，收率97％。化合物viii的波谱学数据:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.07(d,j＝7.7hz,1h),7.57(t,j＝7.2hz,1h),7.46(t,j＝7.6hz,1h),7.05–6.96(m,1h),5.87–5.77(m,1h),5.10(d,j＝10.1hz,1h),2.53–2.49(m,1h),2.18–1.98(m,2h),1.73–1.50(m,2h),1.39–1.18(m,2h),1.01–0.88(m,15h).
8、制备烯丙醇衍生物
将化合物viii(1.7g,4.9mmol)溶于25ml干燥甲苯，-78℃滴加二异丁基氢化铝(24.6ml,24.6mmol,1mintoluene)，继续搅拌4h。1m盐酸淬灭，室温搅拌片刻，加入1m盐酸至固体全部溶解，乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析得0.7g化合物ix，为无色透明液体，收率71.2％。化合物ix的波谱学数据:1hnmr(400mhz,dmso):δ5.57–5.44(m,2h),4.60–4.57(m,1h),4.24(d,j＝6.4hz,1h),3.87(t,j＝4.5hz,2h),2.14–2.11(m,1h),1.80–1.66(m,2h),1.32–1.18(m,2h),0.82–0.76(m,12h)；esi-ms:223.2[m+na]+；
9、sharpless不对称环氧化
将
10、环氧环开环
将氰化亚酮(0.13g,1.45mmol)混悬于5ml干燥乙醚，-78℃缓慢滴加甲基锂(2.2ml,2.4mmol,1.3m)，搅拌2h。滴加溶于2ml干燥乙醚的化合物x(0.22g,1.0mmol)，-78℃继续搅拌1.5h；加入饱和三氯化铁溶液淬灭反应，分液，乙醚萃取(10ml×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗，减压浓缩。残渣溶于10ml二氯甲烷，加入高碘酸钠(100mg)，室温搅拌30min。加入20ml水，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取(20ml×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析，得0.17g无色透明液体，产率72％。化合物xi的质谱数据为：esi-ms:233.2[m+h]+,255.2[m+na]+；未经进一步结构表征，直接投入下一步反应；
11、将伯醇氧化成羧酸
上步所得化合物xi0.17g溶于10ml二氯甲烷中，加入tempo16mg和baib350mg，常温搅拌18h，tlc检测反应完全后，加入8ml饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，剧烈搅拌20min，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。有机层减压浓缩后溶于5ml叔丁醇和2ml2-甲基-2-丁烯的混合溶液中，0℃下滴加亚氯酸钠(260mg)和二水合磷酸二氢钠(230mg)的3ml水溶液，常温搅拌1h，加水稀释后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后柱层析，得化合物xii144mg，产率80％。化合物xii的波谱学数据：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ3.70(m,1h),3.67(m,1h),2.33(m,1h),1.59(m,2h),1.33(m,3h),1.20(d,j＝7.1hz,3h),0.98(d,j＝6.6hz,3h),0.89(s,9h)；esi-ms:247.2[m+h]+。