一种PLGA复合微球材料的制备方法与流程

本发明涉及聚合物微球的制备工艺，特别是一种plga复合微球材料的制备方法。
背景技术：
：plga(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)是一种可降解的功能高分子有机化合物，具有良好的生物相容性、无毒、良好的成囊和成膜性能，被视为优良的医用材料，受到广泛研究，包括药物递送、抗体制备、一瞄佐剂等。目前，fda已经批准了多种基于plga微球的药物制剂进入临床，如luprondeport等。2009年，我国sfda也批准了2种可注射性的微球药物制剂上市。plga微球的粒径是决定plga微球性能的关键因素之一，粒径不同，其用途与生物学效应差异显著。粒径大小与均匀性的控制直接影响到plga微球应用的有效性和可重复性。因此，如何改进制备工艺，以制备大小可控、粒径均匀的plga微球一直以来是本领域研究的重点之一。目前关于plga微球的制备方法包括：搅拌乳化法，超声乳化法，喷雾干燥法，膜乳化法。以上方法均涉及油水乳化，由于油相与水相难以互溶，油相与水相很容易分层且油水界面、水相、油相三相分布的plga-m液滴往往很不均匀，达不到想要的效果。中国专利文献cn105232474a公布了一种简易的制备粒径均匀polga微球的方法，将plga的二氯甲烷溶液形成的油相与聚乙烯醇水相直接混合，通过搅拌乳化，制备plga微球，这种方法，搅拌时由于乳化过程中液体受力的不均，对油相和水相的混合度不可控，形成的微球不够均匀。中国专利文献cn105233282公开了一种多功能纳米药物组合物及其制备方法，将油相和水相通过超声混合，该种方法不能够将油相和水相完全混溶不完全，造成的微球颗粒太大。其他如喷雾干燥法和膜乳化法成本均太高。技术实现要素：为解决以上问题，本发明设计了一种方法，制备大小均匀一致的plga-m复合微球，本发明是采用如下技术方案实现的:一种plga-m复合微球的制备方法，步骤包括，步骤一，取plga粉末与特定制剂m纳米颗粒，混合，并加入二氯甲烷中，制得plga-m二氯甲烷溶液，取聚乙烯醇溶解于水中，制得聚乙烯醇水溶液；步骤二，将步骤一制得的plga-m二氯甲烷溶液与聚乙烯醇水溶液以不同的速率混合制得plga-m乳液，然后静置，得到plga-m复合液滴；步骤三，在步骤二得到的plga-m复合液滴中加入聚乙烯醇的水溶液，静置，之后低温干燥，得到plga-m复合微球。在本技术方案中，步骤二采用了微流体法将油相和水相以不同的速率注射混合，利用聚乙烯醇水相对plga-m二氯甲烷油相的剪切力，使得油滴在溶液中均匀分布，制备出的二氯甲烷-聚乙烯醇-水的乳液和plga-m复合液滴均匀一致；且不同的速率，可以使聚乙烯醇水相对plga-m二氯甲烷油相的剪切作用也不同，很好的控制了油滴的颗粒大小；步骤三中采用低温干燥的方式，使得plga-m在溶液中与水形成冰状，可以很好的固定plga-m的微球粒状，保证plga-m复合微球不会聚集，因此制得的plga-m复合微球大小均匀一致，如用于药物，大小均匀的plga复合微球能控制plga在人体内的降解速率，进而药物在人体内的吸收，优于现有技术的方法。优选地，所述plga-m复合微球中的m为mgo或mg。plga由于其可降解，成膜性好，无毒的特地，作为医药载体，可应用于前述多种药物的制备。优选地，步骤一中，plga-m二氯甲烷溶液中plga-m的浓度是8％～10％。优选地，步骤一中，聚乙烯醇水溶液中的聚乙烯醇的浓度为3％～5％。优选地，步骤二中，采用微流注射泵将plga-m二氯甲烷溶液与聚乙烯醇水溶液混合，具体过程为，将步骤一制得的plga-m二氯甲烷溶液注入到微流注射泵的内相通道，将步骤一制得聚乙烯醇水溶液注入到微流注射泵的外相通道，内相通道的plga-m二氯甲烷溶液与聚乙烯醇水溶液以不同速率混合制得plga-m乳液。优选地，所述内相通道的直径为25～50μm，所述外相通道的直径为100～2000μm。优选地，所述内相通道中plga-m二氯甲烷溶液的注射速率为500～800μl/h，所述外相通道中聚乙烯醇水溶液的注射速率为1500～2000μl/h。优选地，步骤三中，聚乙烯醇水溶液中聚乙烯醇的浓度为0.1％～0.2％。优选地，步骤三中，静置时间为12～24小时。优选地，低温干燥的时间为48～72h。优选地，步骤三中，制得的plga-m复合微球直径为100～200μm。优选地，步骤三中，得到的plga-m复合微球的直径为100～150μm。附图说明图1为实施例1plga包埋氧化镁颗粒的复合液滴图2为实施例1plga包埋氧化镁颗粒的复合微球图3为实施例2plga包埋氧化镁颗粒的复合微球具体实施方式为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。本发明的实施例的所采用仪器药品来源如表1和表2：表1本发明的实施例的所采用仪器来源表2本发明的实施例的所采用药品来源名称生产厂家规格mgowako粒径50nmplga聚合物aldrich50:50，mw＝7000-1700,酯终止聚乙烯醇aldrichpva，醇解度87-89％，mw＝13000-23000二氯甲烷分析级实施例1、本实施例为制备包埋mgo的plga复合微球即plga-mgo的过程，具体步骤为：一，将直径为45nm的mgo颗粒和plga聚合物粉末按质量比为1：0.25的配比，混合并溶解于二氯甲烷中，制备8％的plga-mgo二氯甲烷溶液，并置于超声振荡器中震荡20分钟，作为制备复合微球的油相；将聚乙烯醇溶解于50℃的去离子水中，制备得到3％的聚乙烯醇溶液，作为制备复合微球的水相。二，利用微流注射泵将8％的plga-mgo二氯甲烷溶液注入微流体的内相通道，内相通道的直径设置为50μm，注射速率为800μl/h，利用微流注射泵将3％的聚乙烯醇溶液加入微流体的外相通道，外相通道的直径为150μm，外相的注射速率为2000μl/h；并开启微流泵的内相和外相，使得内相的油相和外相的水相混合，利用水相对油相的剪切作用，制得尺寸均一的包埋mgo纳米颗粒的plga复合乳液，置于通风橱内，静置，将二氯甲烷挥发掉，得到plga-mgo复合液滴。三，将聚乙烯醇溶解于50℃的水，制备得到0.1％的聚乙烯醇溶液，将步骤二制备的plga-mgo复合液滴加入到该0.1％的聚乙烯醇溶液中，并置于通风橱内静置24小时，然后将含有plga-mgo的聚乙烯醇溶液利用冷冻干燥机干燥，干燥温度为-80℃，干燥时间为72h，得到产物plga-mgo复合微球。经观察，plga包覆mgo形成的plga-mgo复合微球的尺寸均一，直径约为100μm。实施例2、本实施例方法同实施例1，具体为：一，将直径为50nm的mgo颗粒和plga聚合物粉末按质量比为1:0.2的配比，溶解于二氯甲烷，制备10％的plga-mgo二氯甲烷溶液，并置于超声振荡器中震荡20分钟，作为制备复合微球的油相；将聚乙烯醇溶解于50℃的去离子水中，制备得到5％的聚乙烯醇溶液，作为制备复合微球的水相。二，利用微流注射泵将10％的plga-mgo二氯甲烷溶液加入微流体的内相通道，内相通道的直径设置为50μm，内相注射速率为500μl/h；利用微流注射泵将5％的聚乙烯醇溶液加入微流体的外相通道，外相通道的直径为200μm，外相的注射速率为2000μl/h；并开启微流体的内相和外相，使得内相的油相和外相的水相混合，利用水相对油相的剪切作用，制得尺寸均一的包埋mgo纳米颗粒的plga复合乳液，置于通风橱内，静置，得到plga-mgo复合液滴。三，将聚乙烯醇溶解于50℃，制备得到0.3％的聚乙烯醇溶液，将步骤二制备的plga-mgo复合液滴加入到该0.3％的聚乙烯醇溶液中，并置于通风橱内静置24小时，然后将含有plga-mgo的聚乙烯醇溶液利用冷冻干燥机干燥72h，得到产物plga-mgo复合微球。经观察，plga包覆mgo形成的plga-mgo复合微球的尺寸均一，直径约为100μm。实施例3、本实施例方法同实施例1，具体为：一，将直径为50nm的mgo颗粒和plga聚合物粉末按质量比为1:0.4的配比，溶解于二氯甲烷，制备8％的plga-mgo二氯甲烷溶液，并置于超声振荡器中震荡20分钟，作为制备复合微球的油相；将聚乙烯醇溶解于50℃的去离子水中，制备得到3％的聚乙烯醇溶液，作为制备复合微球的水相。二，利用微流注射泵将8％的plga-mgo二氯甲烷溶液注入微流体的内相通道，内相通道的直径设置为25μm，注射速率为800μl/h，利用微流注射泵将3％的聚乙烯醇溶液加入微流体的外相通道，外相通道的直径为100μm，外相的注射速率为1500μl/h；并开启微流体的内相和外相，使得内相的油相和外相的水相混合，利用水相对油相的剪切作用，制得尺寸均一的包埋mgo纳米颗粒的plga复合乳液，置于通风橱内，静置，得到plga-mgo复合液滴。三，将聚乙烯醇溶解于50℃，制备得到0.1％的聚乙烯醇溶液，将步骤二制备的plga-mgo复合液滴加入到该0.1％的聚乙烯醇溶液中，并置于通风橱内静置12小时，然后将含有plga-mgo的聚乙烯醇溶液利用冷冻干燥机干燥48h，得到产物plga-mgo复合微球。经观察，plga包覆mgo形成的plga-mgo复合微球的尺寸均一，直径约为150μm。本发明中，plga可以包覆氧化镁制作微球，也可以当作其他药物载体，如镁等其他药物。以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本
技术领域：
的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求的保护范围为准。当前第1页12