本发明涉及一种作为医药/农药重要中间体的含卤素吡唑甲腈衍生物的合成方法。
背景技术：
吡唑酰胺类杀菌剂是新型的SDHI类杀菌剂，这类杀菌剂的作用机制主要是抑制病原菌琥珀酸脱氢酶活性，从而干扰其呼吸作用，其作用特异，药效强、作用持久、增产效果显着，用于各种栽培植物如棉花、蔬菜、大麦、玉米、水稻、大豆、小麦以及大量种子中的真菌防治。1-烷基-3-卤代甲基-1H-吡唑-4-甲腈是用于合成该类农园艺用吡唑酰胺类杀菌剂的重要中间体，因此是一类非常有用的制备中间体。
以氨基丙烯腈为原料合成1-烷基-3-卤代甲基-1H-吡唑-4-甲腈的报导较少。US2010016612公开了用3-(二烷基氨基)丙烯腈与三氟或二氟乙酸、氯化试剂(光气或草酰氯)在氮气氛围下进行反应得到化合物2-((二烷基氨基)亚甲基)-4,4,4-三氟-3-羰基丁腈或2-((二烷基氨基)亚甲基)-4,4-二氟-3-羰基丁腈后，再与甲基肼进行环合反应得到相应化合物1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲腈或1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲腈。该法中，以光气或草酰氯为氯化试剂来合成2-((二烷基氨基)亚甲基)-4,4,4-三氟-3-羰基丁腈或2-((二烷基氨基)亚甲基)-4,4-二氟-3-羰基丁腈化合物，需要经过低极性溶剂洗涤后，得到的固体颜色为淡褐色，确认到着色，着色原因物质不明确，并且该步收率不高，仅为83％。采用甲基肼进行环合反应合成吡唑环，会有将近10％的副产物1-甲基-5-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲腈或1-甲基-5-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲腈生成，虽然通过减压精馏或加水洗涤的方法能够提纯得到纯度为99％的目标化合物，但是收率仅分别为63％和71％。
窦倩倩等人报导了，在氮气氛围下，以3-(二甲氨基)丙烯腈为原料，三乙胺为缚酸剂，选用三氟乙酰氯代替剧毒气体光气作为酰化剂，合成得到化合物2-((二甲基氨基)亚甲基)-4,4,4-三氟-3-羰基丁腈后，再与甲基肼进行环合反应得到相应化合物1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲腈。该法中，化合物2-((二甲基氨基)亚甲基)-4,4,4-三氟-3-羰基丁腈的颜色较深，经过重结晶后得到的固体颜色还较深，为黄褐色，且收率较低，仅为78.6％。与甲基肼进行环合反应，得到的化合物的纯度和收率都不高，纯度为93.6％，收率为74.3％(1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑甲酸的合成[J].高等化学工程学报,2012,26(3):470–474)。
所以，现有的用3-(二烷基氨基)丙烯腈合成1-烷基-3-卤代甲基-1H-吡唑-4-甲腈的工艺主要存在的问题是：产物着色深；纯度低；产率低；工艺条件苛刻，工业放大生产难度大；成本高。
技术实现要素：
本发明的目的是为解决现有技术的缺陷，提供一种着色少、纯度高、产率高、低成本、易操作的合成1-烷基-3-卤代甲基-1H-吡唑-4-甲腈的方法。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种含卤素吡唑甲腈衍生物的合成方法，式(1)所示的二烷基丙烯腈与式(2)所示的羧酸在卤化剂和有机碱的存在下进行酰基化反应，得到式(3)所示的2-酰基-1-氨基丙烯腈，再与式(4)所示的取代肼在碱性条件下进行环化反应，得到式(5)所示的吡唑甲腈衍生物；
其中，R1、R2、R3分别独立地为C1～10烷基或C1-10卤代烷基，R4为C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C1-4烷氧基取代的C1-10烷基、C1-4卤代烷氧基取代的C1-10烷基、C1-4烷硫基取代的C1-10烷基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基或芳基。
得到式(3)所示的2-酰基-1-氨基丙烯腈后，可以将该化合物后处理并提纯后进行下一步环化反应，也可以将酰基化反应后的反应液在不进行后处理的情况下直接进行环化反应。
本发明人等发现，在制造2-((二甲基氨基)亚甲基)-4,4,4-三氟-3-羰基丁腈时，用三光气代替剧毒气体光气或草酰氯，不仅反应比较温和，温度不会急剧上升，而且反应液颜色为淡黄色，明显降低产物的着色，而且收率和纯度都有一定提高。该步反应会生成三乙胺盐酸盐，通过实验发现，该盐酸盐的存在会对下一步环化反应造成影响，异构体1-烷基-5-卤代甲基-1H-吡唑-4-甲腈的含量会增加；如果通过水洗等纯化手段将三乙胺盐酸盐从酰基化反应得到的反应液中除去，能够减少异构体的比例。但是，纯化过程不但增加了操作工序，而且还会使该步产率降低。而后我们发现酰基化反应结束后不进行后处理，仅在反应液中加入金属氢氧化物等无机碱，直接进行环化反应，能以高收率得到异构体含量少的1-烷基-3-卤代甲基-1H-吡唑-4-甲腈。
在本说明书中，有时将1,3-二取代吡唑-4-甲腈称为1,3-异构体，将1,5-二取代吡唑-4-甲腈称为1,5-异构体，但这些表达方式并不意味着特定的吡唑化合物。另外，在本说明书中，烷基是指包括直链状、支链状和环状的烷基。提及烷基或芳基是，各自也可以具有取代基。
阶段一：2-酰基-3-氨基丙烯腈的合成(酰基化反应)，通式(3)所示的2-酰基-1-氨基丙烯腈可以通过通式(1)所示的二烷基丙烯腈与通式(2)所示的羧酸进行酰基化反应来合成。
通式(1)～(3)中的R1、R2、R3分别独立地表示烷基。此处，作为烷基，优选碳数1～10的烷基、更优选碳数1～4的烷基。各氢原子也可以被卤素原子取代。作为卤素，可例举出氟、氯、溴、碘，优选氟或氯。作为烷基，具体而言，可例举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环己基、环戊基、以及它们的任意氢原子被卤素原子取代而成的基团。
在一种方案中，R1或R2分别独立地为C1～4烷基或C3-6环烷基，R3为C1-4卤代烷基。
作为R3，优选碳数1～4的卤代烷基、更优选碳数1～4的氟烷基、氯烷基或氯氟烷基。具体而言，可例举出三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、五氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、1,1,2,2-四氟乙基、三氯甲基、二氯甲基、一氯甲基、五氯乙基、2,2,2-三氯乙基、2,2-二氯乙基、1,1,2,2-四氯乙基、氯二氟甲基、二氯氟甲基等。在它们当中，进一步优选三氟甲基、二氟甲基、二氯甲基等。
-NR1R2作为离去基团，因此R1、R2没有特别限定，可以是非卤素取代的基团，在前述烷基当中，优选甲基或乙基，特别优选R1、R2均为甲基。
酰基化反应在非水溶性溶剂中进行。作为该溶剂，可例举出脂肪族或芳香族的烃。例举可例示出石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷、以及被卤代的烃。例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷等。优选使用甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷或环己烷，更优选甲苯或二甲苯。这些溶剂可以混合使用。
酰基化反应通常在碱的存在下进行。碱可列举出叔胺、吡啶或吡啶衍生物等。作为吡啶或吡啶衍生物等碱，可列举出吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶或4-甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶等，优选吡啶。作为叔胺，可列举出三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、三正丁胺等对称叔胺；N-甲基二正丁基胺、N-甲基二异丁基胺、N-甲基二叔丁基胺等非对称叔胺等，优选三乙胺。
酰基化反应温度为-20℃～50℃，优选为-10℃～45℃，进一步优选为0℃～40℃。反应时间取决于反应温度、反应试剂的比例，通常为10min～10h左右，一边追踪反应一边以底物的减少或消失作为基准来确定。
酰基化反应中，二烷基氨基丙烯腈︰卤代羧酸︰卤化剂：有机碱为1︰0.5～3︰0.1～3︰1～6，优选为1︰0.5～1.5︰0.1～1︰1～3，更优选为1︰0.9～1.1︰0.3～0.6︰1.8～2.3。卤代剂是固光或双光气。
酰基化反应可以将二烷基氨基丙烯腈、卤代羧酸和有机碱溶于溶剂中，一边保持反应温度一边滴加卤化剂，也可以将卤化剂和卤代羧酸的溶液滴入二烷基氨基丙烯腈和有机碱的溶剂中。碱也可以伴随反应的经过连续或逐次添加。
由此得到反应液中含有2-酰基-3-氨基丙烯腈和有机碱盐。该反应液可以不进行进一步的纯化，直接进行下步环化反应，但是有机碱盐的存在会促进1,5-异构体的生成。也可以用水将形成的有机碱盐洗去，但是由于2-酰基-3-氨基丙烯腈在水中有一定的溶解度，因此利用水清洗会降低收率。
阶段二：吡唑甲腈衍生物的合成(环化反应)，上述通式(3)所示的2-酰基-3-氨基丙烯腈与通式(4)所示的肼类在碱的存在下进行环化反应，能够合成通式(5)所示的吡唑甲腈衍生物。
式中R1、R2、R3的定义如上所述。式中的R4表示烷基或芳基，它们也可以具有取代基。优选的是，R4为碳数1～10的直链状、支链状或环状的烷基或者烷氧基烷基或芳基，烷基和烷氧基的任意数量的氢原子也可以被卤素原子取代，烷氧基的氧原子也可以被硫原子取代。卤素为氟、氯或溴。
在一种方案中，R4为C1～4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基或苯基。
具体而言，R4可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、环丙基或苯基等，优选甲基、乙基、异丙基或叔丁基，更优选甲基。
通式(4)所示的肼类，具体而言，优选甲基肼、乙基肼等取代肼。肼类可以是无水或有水的肼类，优选有水肼类，较易取得且易处理。
环化反应在碱的存在下进行。碱为水溶性的无机碱。作为无机碱更优选碱土金属或碱金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，特别优选碱金属的氢氧化物。可列举出氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸氢钠等。优选氢氧化钠、氢氧化钾。更优选氢氧化钠。所使用的碱并不特别要求高纯度品，优选通常的工业用化学品、试剂等通用级的碱。
环化反应中的碱的添加量相对于1mol 2-酰基-3-氨基丙烯腈，通常为0.05～2mol，优选为0.1～1mol，更优选为0.1～0.5mol。添加量少于0.05mol时，脱色效果差，多于2mol时，原料或产物水解，目标产物的收率会降低。取代肼的用量相当于每摩尔2-酰基-3-氨基丙烯腈为0.5～2mol，优选为0.8～1.2mol。
环化反应优选在溶剂的存在下进行。作为溶剂，可列举出水或脂肪族、脂环式或芳香族的烃，例如石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷等；被卤代的烃，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷等；醚类，例如二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二恶烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、苯基醚等；醇类，例如丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、环己酮等；腈类，例如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈等；酰胺类，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮等；亚砜类，例如二甲基亚砜等；或者砜类，例如环丁砜等。优选烃和卤代烃，更优选芳香族烃。具体而言，优选甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷或环己烷，更优选甲苯或二甲苯。另外，优选使用与阶段一2-酰基-3-氨基丙烯腈合成相同的溶剂。将阶段一2-酰基-3-氨基丙烯腈合成中的反应物不经分离或纯化用于阶段二环化反应，特别优先选择相同的溶剂。溶剂也可以两种或两种以上溶剂混合使用。
环化反应优选在低温度下进行，在-80℃～30℃下进行，优选-20℃～20℃。反应温度越低选择性就越高，但是温度越低冷却成本就越高，因此低于-80℃的低温是不优选的。另外超过30℃时，发生副反应且选择率降低，故也不优选。反应时间根据温度等条件而不同，为10min～10h。
环化反应中，对将反应所涉及的底物和辅料倒入反应体系中的顺序没有限定。具体而言，优选的是，向投入到反应器的任一中组合物中缓慢地通过例如滴加或者利用计量泵的注入等方法导入另一种组合物。在上述优选的实施方式中，将由酰基化反应得到的反应器内容物、无机碱和取代肼混合即可，优选将包含酰基化反应得到的反应器内容物和碱的组合物、无机碱和取代肼的组合物混合。优选的是，一边观察反应器内容物的温度的是否上升、成分的变化，一边在不超过前述反应温度上限范围内缓慢进行添加。另外，优选对反应器内容物进行搅拌。
吡唑化合物的纯化可以按照通常的纯化方法进行。例如，可以用水清洗反应器内容物，通过蒸馏从有机相中去除溶剂。反应器内容物的成份根据酰基化工序与幻化工序之间的纯化方法、或酰基化工序、环化工序中是否使用溶剂等而不同，将反应器内容物分离为有机层和水层这两层时，有机层中包含吡唑化合物，此外有时包含酰基化工序中使用的有机碱和有机溶剂等。另一方面，水层中包含脱离出的二甲胺等仲胺，此外有时还包含氯化钾、氯化钠、无机氢氧化物、肼类等。可以对有机层进行闪蒸从而取得吡唑化合物，蒸馏去除的包含碱的溶剂可以再次用于酰基化工序。另外，也可以在用水清洗有机层而去除有机碱之后蒸馏去除溶剂从而取得吡唑化合物。利用这些方法纯化得到的吡唑化合物还可以进一步通过加热或减压使其干燥。
1,3-异构体中所含的1,5-异构体可以通过使用溶剂进行重结晶来去除。也可以预先使1,3-异构体和1,5-异构体进行水解转化成相应的羧酸，然后进行重结晶。另外，也可以使用吸附柱等进一步进行纯化。
包含1,5-异构体的1,3-异构体可以通过溶解于有机溶剂并用盐酸洗涤来去除极性物质或特定的杂质。作为有机溶剂，优选水溶性低的有机溶剂，可例示出苯、甲苯、二甲苯、乙苯、二异丙基醚、二氯甲烷、二氯乙烷。优选甲苯、二甲苯。环化反应后的反应器内容物中包含有机溶剂时，优选保持该状态、或者进行水洗去除仲胺等。接触温度为0-80℃，但不进行加热或冷却等而在常温下进行即可。对处理溶液/盐酸的体积比没有特别限定，但优选9/1～1/1。处理时间取决于极性物质或特定杂质等的含量、盐酸浓度、处理溶液/盐酸的体积比、混合状态，通常为30min～3h。接触方法可以应用通常的搅拌槽、静态混合器、泵循环等任意方法，优选利用搅拌槽混合后进行静置、分离的方法。处理后的有机液与盐酸分离后。蒸馏去除溶剂，即可回收吡唑。
本发明的有益效果：
根据本发明的方法，能够高收率的合成着色少的2-酰基-1-氨基丙烯腈，以及高收率高选择性的合成着色少的1,3-二取代吡唑-4-甲腈，产物中的1,5-二取代吡唑-4-甲腈异构体含量明显降低。特别是，在本发明合成方法的优选实施方式中，以二烷基丙烯腈为起始原料，与固光在有机碱的存在下进行酰基化反应，不经过任何后处理，仅在反应液中添加无机碱进行下一步环化反应，就能高收率的合成出1,5-异构体含量少的1,3-二取代吡唑-4-甲腈。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体描述，以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制。
比较例1
酰基化反应：用三氟乙酸和碳酰氯合成化合物2
将26.82g(0.279mol)化合物N,N-二甲氨基丙烯腈(1)、62.2g(0.615mol)的三乙胺和95.2g甲苯加至1000ml的四口烧瓶中，在5℃下滴加31.85g(0.279mol)的三氟乙酸，30min滴毕；再在5℃下持续搅拌30min后，将含有41.40g(0.4185mol)碳酰氯的120g甲苯溶液缓慢滴入上述反应液中，滴毕后温度保持在5℃以下搅拌反应2h，HPLC监测反应完全。然后，加入水66g进行分液后，用饱和碳酸钠水溶液洗涤，干燥，减压脱除溶剂，在残渣中加入二异丙醚，搅拌，抽滤，得到43.42g淡褐色固体，HPLC含量98.1％，收率为81.00％。
脱溶前的甲苯层与JIS色样进行比较，结果红色度强的代赭色是最接近的。
实施例1
酰基化反应：用三氟乙酸和固光合成化合物2
除了将28.44g(0.0958mol)固光的120g的甲苯溶液来代替41.40g(0.4185mol)碳酰氯的120ml甲苯溶液之外，进行与比较例1同样的投料反应过程，反应结束后加入水66g进行分液后，用饱和碳酸钠水溶液洗涤，干燥，减压脱除溶剂，得到49.38g亮黄色固体，HPLC含量99.2％，收率为92.12％。
脱溶前的甲苯层与JIS色样进行比较，结果红色度弱的淡黄色是最接近的。
比较例1和实施例1的结果示于表1
表1
如表1所示，用固光代替碳酰氯能够高收率的合成着色少的2-酰基-3-氨基丙烯腈。
比较例2
环化反应：由化合物2转化为化合物3
将13.0g(67.7mmol)的2-((二甲氨基)亚甲基)-4,4,4-三氟-3-羰基丁腈(实施例1得到的产品)和25ml的甲苯加入至100ml的四口烧瓶中，在-10℃下，边搅拌边滴加7.8g(67.7mmol)的40％甲基肼水溶液，有放热现象，5min滴加完毕。在-10℃下继续搅拌2h后，升至室温后分层，收集甲苯层，水层用10ml甲苯萃取，合并甲苯层，甲苯层用5ml 15％盐酸洗涤，将pH值调制中性，分层，收集甲苯层，脱溶得11.00g深桔红色晶体，收率92.81％，1,3-异构体︰1,5-异构体(HPLC分析，λ＝224nm)＝91.40︰8.60。
脱溶前的甲苯层与JIS色样进行比较，结果红色度强的郁金色是最接近的。
实施例2
环化反应：由化合物2转化为化合物3
除了在2-((二甲氨基)亚甲基)-4,4,4-三氟-3-羰基丁腈(实施例1得到的产品)和25ml甲苯溶液中加入1.3g(0.033mol)的氢氧化钠之外，进行与比较例2同样的实验，脱溶得11.15g鹅黄色晶体，收率94.02％，1,3-异构体︰1,5-异构体(HPLC分析，λ＝224nm)＝99.5︰0.5。
脱溶前的甲苯层与JIS色样进行比较，结果红色度弱的郁金色是最接近的。
比较例2和实施例2的结果示于表2
表2
1,3‐异构体：3‐三氟甲基‐1‐甲基‐1H‐吡唑-4-甲腈，1,5‐异构体：5‐三氟甲基‐1‐甲基‐1H‐吡唑-4-甲腈。
如表2所示，2-酰基-3-氨基丙烯腈与肼类在碱的存在下进行环化反应，能够高收率高选择性的合成着色少的1,3-二取代吡唑-4-甲腈。
比较例3
先重复实施例1的操作，只是不进行任何后处理，然后将含有三乙胺盐酸盐的2-((二甲氨基)亚甲基)-4,4,4-三氟-3-羰基丁腈的甲苯反应液降至-15℃，在不超过-10℃下，边搅拌边滴入32.13g(0.279mol)的40％甲基肼水溶液，有放热现象，30min滴加完毕。在-10℃下继续搅拌2h后，滴加80g水，升至室温后分层，收集甲苯层，水层用20ml甲苯萃取，合并甲苯层，甲苯层用10ml 15％的盐酸洗涤，将pH值调制中性，分层，收集甲苯层，脱溶得45.48g棕红色粗吡唑，粗品收率93.10％，总吡唑(1,3-异构体和1,5-异构体合并的吡唑化合物)纯度为98.8面积％，1,3-异构体︰1,5-异构体(HPLC分析，λ＝224nm)＝31.46︰68.54。对于由化合物1合成吡唑，总吡唑产率为91.98％，1,3-异构体产率为28.93％。
实施例3
除了在含有三乙胺盐酸盐的2-((二甲氨基)亚甲基)-4,4,4-三氟-3-羰基丁腈的甲苯反应液中加入11.16g(0.279mol)的氢氧化钠之外，与比较例3进行同样的实验。其结果，得到45.34g亮黄色的粗吡唑，粗品收率92.81％，总吡唑纯度为99.5面积％，1,3-异构体︰1,5-异构体(HPLC分析，λ＝224nm)＝99.1︰0.9。对于由化合物1合成吡唑，总吡唑产率为92.34％，1,3-异构体产率为91.51％。
实施例4
除了在含有三乙胺盐酸盐的2-((二甲氨基)亚甲基)-4,4,4-三氟-3-羰基丁腈的甲苯反应液中加入15.65g(0.279mol)的氢氧化钾之外，与比较例3进行同样的实验。其结果，得到44.46g亮黄色的粗吡唑，粗品收率91.01％，总吡唑纯度为96.81面积％，1,3-异构体︰1,5-异构体(HPLC分析，λ＝224nm)＝99.3︰0.7。对于由化合物1合成吡唑，
总吡唑产率为88.10％，1,3-异构体产率为87.49％。
将实施例1、比较例2、实施例2、比较例3、实施例3和实施例4的结果示于表3。
表3
如表2所示，通过不从酰基化反应得到的反应液中水洗去除盐而添加无机碱来进行环化反应，能够高收率高选择性的得到1,3-二取代吡唑-4-甲腈。
如上所述，根据本发明，能够高收率的合成着色少的2-酰基-1-氨基丙烯腈衍生物，以及高收率高选择性的合成着色少的1,3-二取代吡唑-4-甲腈，能够将1,5-二取代吡唑-4-甲腈的含量控制到0.4％。因此本发明可以作为医药/农药有用中间体吡唑衍生物产业化的方法。