本发明涉及一种抗血栓药物的制备方法，尤其是一种直接凝血因子xa抑制剂的制备方法，属于药物化学技术领域。
背景技术：
随着生活节奏的加快，人们生活压力的增大，血栓病正慢慢成为威胁人类健康的重要疾病，在高收入人群中，血栓病己经成为导致其血液循环紊乱的常见原因之一，同时在临床上也较为常见，尤其在患有心脑血管疾病的血栓病患者中，其发病率、致残率以及死亡率都很高。目前抗血栓药物共分为3大类：抗血小板凝集药物、溶栓药物和抗凝药物。抗血小板聚集药物主要通过抑制血小板粘附、释放、聚集功能和血小板活化起到抗血栓效应；溶栓药物又称为纤维蛋白溶解药，可激活纤溶酶而起到溶栓作用，用于急性心肌梗死、急性缺血性脑血栓形成、急性肺血栓栓塞症；抗凝药物主要包括肝素、维生素k抑制剂、直接凝血酶抑制剂和直接凝血因子xa抑制剂等。
目前新型口服抗凝药物包括新研发上市的口服xa因子和iia直接抑制剂，前者包括阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等，后者有达比加群。这两类药物都是针对单个有活性的凝血因子，抗凝作用不依赖于抗凝血酶，口服起效快，相对于华法林半衰期较短，具有良好的剂效关系，与食物和药物之间很少相互作用，口服使用无需监测常规凝血指标，可以减少或者尽量避免因用药不当造成的药物疗效下降或者出血不良事件，且剂量个体差异小只需固定剂量。
随着心血管疾病发病率的增加，人们对抗凝血药的需求不断增大，凝血因子xa抑制剂将成为抗凝药的发展趋势。本发明提供一种具有化合物4结构的直接凝血因子xa抑制剂的制备方法。
在现有制备该化合物的工艺当中，会出现固化风险，从而影响化合物的合成，造成资源浪费，不利于工业生产；同时在制备过程中，还会产生如下所示的杂质(1)，该杂质顽固不容易去除，严重影响化合物的纯度。
技术实现要素：
本发明解决的技术问题是提供一种大大改善反应固化风险和降低主要api杂质的直接凝血因子xa抑制剂的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明提出的技术方案是：一种化合物4或其盐或其水合物的制备方法，如以下反应所示，
其特征在于：
(1)化合物1在盐酸乙醇中脱除boc保护得到化合物2；
(2)化合物c在极性溶剂中，有碱与缩合剂存在之条件下缩合生成化合物3；
(3)化合物3在反应(2)的条件下，与化合物2反应生成化合物4。
优选地，所述缩合剂为cdi，所述极性溶剂为二氯甲烷；所述碱为三乙胺。
更优选地，所述化合物1按照以下方法制备，
其特征在于：化合物a在非质子性溶剂中，有碱存在之条件下，与化合物b反应生成化合物1。
进一步优选地，所述非质子性溶剂为极性非质子性溶剂；所述极性非质子性溶剂为n，n-二甲基甲酰胺；所述碱为有机碱；所述有机碱为乙酸钠。
本发明的有益效果：
1、现有技术在合成本发明化合物的过程中使用hobt与edci为缩合剂，使化合物2与化合物c缩合，产生了大量顽固杂质(1)，本发明使用cdi作为缩合剂，大大降低了该杂质的生成，有利于工业化生产。
表1工艺方式对反应杂质的影响
上表的结果表明，使用edci/hobt作为缩合剂时，反应中顽固杂质(1)的量较多，导致产品纯度降低；当使用cdi作为缩合剂时，可有效降低杂质(1)的产生，并提高收率。
2、现有技术在合成本发明化合物1时，使用三乙胺作碱时，发烟现象明显；使用乙腈作为溶剂时，存在较大的固化风险。本发明使用乙酸钠做碱，n，n-二甲基甲酰胺做溶剂，使得反应发烟现象明显减弱，固化现象消失，收率和纯度提高，同时操作简便，利于工业化生产。
表2反应用碱及溶剂对反应的影响
由上表数据可知，使用乙酸钠作碱时发烟现象明显降低；使用n，n-二甲基甲酰胺为溶剂时，固化现象消失；同时使用乙酸钠和n，n-二甲基甲酰胺，不仅发烟和固化现象得到明显改善，而且纯度和收率有明显提高，实验操作简便，利于工业化大生产。
具体实施方式
实施例1
操作步骤：
将279.40g化合物c和1.4l二氯甲烷i加入釜1中，搅拌后加入120.42g三乙胺；向釜1中加入212.42gcdi，升温至25±5℃搅拌反应；向釜2中加入500.00g化合物1和5l二氯甲烷，搅拌均匀后加入514.67g甲磺酸；釜2升温至25±5℃搅拌反应；釜1反应7小时，釜2反应2小时；将釜2用三乙胺中和，将釜2中溶液加入釜1中，放热不明显；25±5℃搅拌反应20小时；向体系中加入7l水，搅拌1小时，静置分液；将有机相用无水硫酸镁干燥后抽滤，将滤液50℃减压浓缩至无馏分；残余物中加入11l乙醇，回流打浆1小时；降温后抽滤，滤饼鼓风干燥得化合物4，471.6g，收率80.4％，纯度99.7％。[hplc法：色谱柱：岛津intertsuntainc18(150*4.6mm，5um)；柱温25℃，流速1.0ml/min，乙腈为流动相a，0.010mol/l磷酸二氢钠为流动相b；稀释剂：乙醇/水＝1/1；样品浓度1.0mg/ml；进样量10ul；检测波长205nm]。
实施例2
将22.0g化合物c和220ml二氯甲烷加入反应瓶中搅拌，加入9.5g三乙胺，25±5℃搅拌10分钟。加入16.7gcdi，继续于25±5℃度搅拌7小时，该体系为体系1。将39.4g化合物1和800ml二氯甲烷加入另一反应瓶中，滴加40.5g甲磺酸，10±5℃搅拌5小时，该体系为体系2。向体系2中滴加42.7g三乙胺。滴加完毕后，将体系2滴入体系1中，保温25±5℃搅拌24小时。向体系中加入1l水，搅拌15分钟分液。有机相用无水硫酸镁干燥，50℃减压浓缩至无馏分，残余物加入1l乙醇中，回流搅拌1小时。降温后过滤，滤饼干燥得到化合物4，38.2g，收率82.7％，纯度99.5％。[hplc法：色谱柱：岛津intertsuntainc18(150*4.6mm，5um)；柱温25℃，流速1.0ml/min，乙腈为流动相a，0.010mol/l磷酸二氢钠为流动相b；稀释剂：乙醇/水＝1/1；样品浓度1.0mg/ml；进样量10ul；检测波长205nm]。
实施例3
将22.0g化合物c和220ml二氯甲烷加入反应瓶中搅拌，加入9.5g三乙胺搅拌10分钟。加入21.5gedci和15.1ghobt搅拌，该体系为体系1。将39.4g化合物1和800ml二氯甲烷加入另一反应瓶中，滴加40.5g甲磺酸，10±5℃搅拌5小时，该体系为体系2。向体系2中滴加42.7g三乙胺。滴加完毕后，将体系2滴入体系1中，保温搅拌24小时。向体系中加入1l水，搅拌15分钟分液。有机相用无水硫酸镁干燥，50℃减压浓缩至无馏分，残余物加入1l乙醇中，回流搅拌1小时。降温后过滤，滤饼干燥得到化合物4，28.5g，收率61.7％，纯度92.5％。[hplc法：色谱柱：岛津intertsuntainc18(150*4.6mm，5um)；柱温25℃，流速1.0ml/min，乙腈为流动相a，0.010mol/l磷酸二氢钠为流动相b；稀释剂：乙腈/水＝1/1；样品浓度1.0mg/ml；进样量10ul；检测波长225nm]。
实施例4
操作步骤：
将600.0g化合物a，4.2ln，n-二甲基甲酰胺加入到反应瓶中，搅拌均匀；升温至40-70℃，加入466.1g化合物b和655.5g乙酸钠；升温至90-110℃搅拌2-3小时；降温后加入10l水搅拌，加入naoh调至碱性；滤布抽滤，滤饼用水打浆；干燥得白色固体化合物583.9g，收率约78.0％，纯度98.9％；[hplc法：色谱柱：岛津intertsuntainc18(150*4.6mm，5um)；柱温25℃，流速1.0ml/min，乙腈为流动相a，0.010mol/l磷酸二氢钠为流动相b；稀释剂：乙腈/水＝1/1；样品浓度1.0mg/ml；进样量10ul；检测波长225nm]。
实施例5
操作步骤：
将20.0g化合物a，150ml乙腈加入到反应瓶中，搅拌均匀；升温至40-70℃，加入15.5g化合物b和21.9g乙酸钠，略有固化；升温至90-110℃搅拌2-3小时；降温后加入330ml水搅拌，加入naoh调至碱性；滤布抽滤，滤饼用水打浆；干燥得白色固体化合物16.1g，收率约64.8％，纯度86.5％；[hplc法：色谱柱：岛津intertsuntainc18(150*4.6mm，5um)；柱温25℃，流速1.0ml/min，乙腈为流动相a，0.010mol/l磷酸二氢钠为流动相b；稀释剂：乙腈/水＝1/1；样品浓度1.0mg/ml；进样量10ul；检测波长225nm]。
实施例6
操作步骤：
将20.00g化合物a，150mln，n-二甲基甲酰胺加入到反应瓶中，搅拌升温至40-70℃，加入15.5g化合物b和16.9g三乙胺；升温至90-110℃搅拌2-3小时；降温后加入330ml水搅拌，加入naoh调至碱性；滤布抽滤，滤饼用水打浆；干燥得白色固体化合物17.5g，收率约70.2％，纯度93.3％；[hplc法：色谱柱：岛津intertsuntainc18(150*4.6mm，5um)；柱温25℃，流速1.0ml/min，乙腈为流动相a，0.010mol/l磷酸二氢钠为流动相b；稀释剂：乙腈/水＝1/1；样品浓度1.0mg/ml；进样量10ul；检测波长225nm]。
实施例7
操作步骤：
将20.00g化合物a，150ml乙腈加入到反应瓶中，搅拌升温至40-70℃，加入15.5g化合物b和16.9g三乙胺，略有固化；升温至90-110℃搅拌2-3小时；降温后加入330ml水搅拌，加入naoh调至碱性；滤布抽滤，滤饼用水打浆；干燥得白色固体化合物15.1g，收率约60.8％，纯度81.7％；[hplc法：色谱柱：岛津intertsuntainc18(150*4.6mm，5um)；柱温25℃，流速1.0ml/min，乙腈为流动相a，0.010mol/l磷酸二氢钠为流动相b；稀释剂：乙腈/水＝1/1；样品浓度1.0mg/ml；进样量10ul；检测波长225nm]。
实施例8
操作步骤：
将20.00g化合物a，150mln，n-二甲基甲酰胺加入到反应瓶中，搅拌升温至40-70℃，加入15.5g化合物b和20.4gdiea；升温至90-110℃搅拌2-3小时；降温后加入330ml水搅拌，加入naoh调至碱性；滤布抽滤，滤饼用水打浆；干燥得白色固体化合物18.1g，收率约72.6％，纯度80.1％；[hplc法：色谱柱：岛津intertsuntainc18(150*4.6mm，5um)；柱温25℃，流速1.0ml/min，乙腈为流动相a，0.010mol/l磷酸二氢钠为流动相b；稀释剂：乙腈/水＝1/1；样品浓度1.0mg/ml；进样量10ul；检测波长225nm]。
本发明的不局限于上述实施例所述的具体技术方案，凡采用等同替换形成的技术方案均为本发明要求的保护范围。