具有VEGFR‑2和B‑raf双重抑制作用的喹喔啉酮双芳基脲及其衍生物、制备方法及其应用与流程

技术特征：

1.具有VEGFR-2/B-Raf双重抑制活性的喹喔啉酮双芳基脲及其衍生物，其药学上可接受的盐，溶剂合物、其前药、其中间体、其代谢物或者是含有这种化合物作为活性物质的药物组合物，其结构通式如式(I)所示：

其中，

R₁各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、C1-8烯基、C1-8炔基、杂烷基、C3-12环烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、含取代基的氨基、C3-12环烷基、C1-8脂族酰氧基、4至7元含氮原子的杂环基、5或6元含氮原子芳族杂环基；

所述的含取代基的氨基中的取代基任选自一个或多个如下基团：卤素、硝基、芳基、杂芳基、羟基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂烷氧基、氨基、C1-8直链或支链氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C1-8烷基芳基氨基、杂烷基氨基、巯基、C1-8烷基巯基、芳基巯基、杂芳基巯基、杂烷基巯基、C1-8烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-8烷亚砜基、芳基亚砜基、杂芳基亚砜基、氰基、C1-8烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、C1-8烷氧基或C1-8卤代烷基；

R₂为药学上可以接受的无机酸或有机酸；

Y是O或者S；

R为CH₃或CH₂WR₃R₄；

Q是NH或O＝CNH；

W是氮，硫或氧。

R₃和R₄相同或者不同，各自独立地是氢、含取代基的C1-12烷基、C1-12脂肪链烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、羟基、C1-12脂肪链烷胺基、芳基胺基、芳基烷胺基、杂芳基胺基、杂芳基烷胺基、C1-12脂肪链烷肼基、芳基肼基、芳基烷肼基、杂芳基肼基或杂芳基烷肼基；

所述含取代基的C1-12烷基中取代基任选自一个或多个如下基团：羟基、卤素、硝基、氰基、胍基、羧基、卤C1-12烷基，C1-12烷氧基，C1-12烷基，C1-12环烷基，芳基，杂芳基，芳基C1-12烷基。

Ar是芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基，杂芳基C1-9烷基，芳基C2-6烯基，杂芳基C2-6烯基，芳基C2-6炔基，杂芳基C2-6炔基，任选被一个或多个如下基团取代：卤素、硝基、羟基、氰基，卤C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-8烷氧羰基或芳基C1-8烷氧羰基。

2.如权利要求1所述的具有VEGFR-2/B-Raf双重抑制活性的喹喔啉酮双芳基脲及其衍生物，其药学上可接受的盐，溶剂合物、其前药、其中间体、其代谢物或者是含有这种化合物作为活性物质的药物组合物，其特征在于，R₂选自盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、重硫酸、磷酸、二磷酸、醋酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、富马酸、2-羟基-1,2,3-丙三酸、乳酸、酒石酸、鞣酸、枸橼酸、三氟乙酸、苹果酸、琥珀酸、水杨酸、延胡索酸、葡萄糖酸、糖二酸、苯甲酸、苯乙酸、阿魏酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、环己基亚磺酸、苯磺酸、扁桃酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、马来酸、咖啡酸、没食子酸或巴莫酸。

3.如权利要求1所述的具有VEGFR-2/B-Raf双重抑制活性的喹喔啉酮双芳基脲及其衍生物，其药学上可接受的盐，溶剂合物、其前药、其中间体、其代谢物或者是含有这种化合物作为活性物质的药物组合物，其特征在于，所述Ar的芳基基团包含3-12个碳原子并且在每种情况中都可以与苯稠合，选自环丙烯基、环戊二烯基、苯基、脱品基、环辛二烯基、茚基、萘基、薁基、联苯基、芴基、蒽基；

所述Ar的杂芳基基团包含3-16个环原子并且可以在环中含有一个或多个相同或不同的代替碳原子的杂原子，为氧、氮或硫，并且可以是单环、双环或者三环，此外在每种情况下可以与苯稠合；选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等，及其苯并衍生物，例如喹啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、中氮茚基、嘌呤基等，及其苯并衍生物；或喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2,3-二氮杂萘基、喹唑啉基、噁唑啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、呫吨基、oxepinyl。

4.如权利要求1所述的具有VEGFR-2/B-Raf双重抑制活性的喹喔啉酮双芳基脲及其衍生物，其药学上可接受的盐，溶剂合物、其前药、其中间体、其代谢物或者是含有这种化合物作为活性物质的药物组合物，其特征在于，其结构通式为式(I)所示的具有VEGFR-2/B-Raf双重抑制活性的双芳基脲及其衍生物，选自以下化合物：

5.如权利要求1所述的VEGFR-2/B-Raf双重抑制活性的喹喔啉酮双芳基脲及其衍生物，其药学上可接受的盐，溶剂合物、其前药、其中间体、其代谢物或者是含有这种化合物作为活性物质的药物组合物，其特征在于，选自以下化合物：

1-(4-氯苯)-3-(4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基脲(化合物I-27)；

1-(4-((3-(溴甲基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基-3-(4-氯苯基)脲(化合物I-35)；

1-(4-((3-(溴甲基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基-3-(4-三氟甲基苯基)脲(化合物I-36)；

1-(4-((3-(溴甲基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲(化合物I-37)；

1-(4-((3-(溴甲基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基-3-(3,4-二氯苯基)脲(化合物I-38)；

1-(4-((3-(溴甲基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基-3-(3-氯4-三氟甲基苯基)脲(化合物I-39)；

1-(4-((3-(溴甲基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基-3-(3-氯苯基)脲(化合物I-40)；

1-(4-氯苯基)-3-(4-((2-氧基-3-(苯氧甲基)喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)脲(化合物I-8)；

1-(3-氯苯基)-3-(4-((2-氧基-3-(苯氧甲基)喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)脲(化合物I-15)；

1-(4-((2-氧基-3-(苯氧甲基)喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲(化合物I-1)；

1-(4-((2-氧基-3-(苯氧甲基)喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲(化合物I-10)；

1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((2-氧基-3-(苯氧甲基)喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)脲(化合物I-21)；

1-(4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲(化合物I-26)；

1-(4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲(化合物I-28)；

1-(3,4-二氯苯基)-3-(4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)脲(化合物I-29)；

1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-yl)甲基)苯基)脲(化合物I-30)；

1-(3-氯苯基)-3-(4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)脲(化合物I-31)；

1-(4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)-3-(对甲苯基)脲(化合物I-33)；

1-(4-氯苯基)-3-(4-((3-(((2-(二乙胺基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)脲(化合物I-60)；

1-(4-氯苯基)-3-(4-((3-((乙胺基)甲基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)脲(化合物I-56)；

1-(4-氯苯基)-3-(4-((3-((环己胺基)甲基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)脲(化合物I-59)；

1-(3,4-二氯苯基)-3-(4-((3-((乙胺基)甲基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)脲(化合物I-11)；

1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((3-((乙胺基)甲基)-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)脲(化合物I-13)；

1-(4-氯苯基)-3-(4-((2-氧-3-((苯胺基)甲基)喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯基)脲(化合物I-58)；

4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)-N-((4-(三氟甲基)苯基)硫代氨基甲酰)苯甲酰胺(化合物I-41)；

N-((4-氯苯基)硫代氨基甲酰)-4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺(化合物I-42)；

4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)-N-((4-(三氟甲氧基)苯基)硫代氨基甲酰)苯甲酰胺(化合物I-43)；

N-((3,4-二氯苯基)硫代氨基甲酰)-4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺(化合物I-44)；

N-((3-氯-4-(三氟甲基)苯基)硫代氨基甲酰)-4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺(化合物I-45)；或

N-((3-氯苯基)硫代氨基甲酰)-4-((3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺(化合物I-51)。

6.权利要求1所述具有VEGFR-2/B-Raf双重抑制活性的喹喔啉酮双芳基脲衍生物，其药学上可接受的盐，溶剂合物、其前药、其中间体、其代谢物或者是含有这种化合物作为活性物质的药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：

当Y是O；Q是NH，W是N时，以取代苯胺为原料，与丙酮酸乙酯发生缩合反应生成取代的3-甲基喹喔啉酮母环化合物，再与4-溴甲基苯乙酸甲酯发生亲核取代反应，生成喹喔啉酮1-位取代的化合物，在氢氧化钾作用下水解得到相应的羧酸，该羧酸化合物在叠氮磷酸二苯酯、三乙胺作用下生成异氰酸酯化合物，该异氰酸酯化合物再与R₁取代的苯胺缩合成双芳基脲中间体。在过氧化苯甲酰存在下，用N-溴代琥珀酰亚胺继续进行溴代反应，可以以较高的产率得到一溴代产物。该溴代产物与各类取代的伯胺或仲胺在碳酸钾作用下发生亲核取代反应，生成N-取代化合物；最后与各种有机或无机酸的乙酸乙酯饱和溶液(1～2摩尔)成盐得到目标化合物；

取代苯胺、丙酮酸乙酯、4-溴甲基苯乙酸甲酯、氢氧化钾、叠氮磷酸二苯酯、三乙胺、R₁取代的苯胺、过氧化苯甲酰、N-溴代琥珀酰亚胺、取代的伯胺或仲胺、碳酸钾、有机或无机酸的摩尔比为1：(1～2)：(1～1.5)：(1.2～2)：(1.05～1.5)：(1.05～1.5)：(1～1.5)：(0.002～0.005)：(1.05～1.5)：(1～1.5)：(2.0～3.0)：(1～2)；

当Y＝O；Q是NH，W＝O(或S)时，以取代苯胺为原料，与丙酮酸乙酯发生缩合反应生成取代的3-甲基喹喔啉酮母环化合物，再与4-溴甲基苯乙酸甲酯发生亲核取代反应，生成喹喔啉酮1-位取代的化合物，在氢氧化钾作用下水解得到相应的羧酸，该羧酸化合物在叠氮磷酸二苯酯、三乙胺作用下生成异氰酸酯化合物，该异氰酸酯化合物再与R₁取代的苯胺缩合成双芳基脲中间体。在过氧化苯甲酰存在下，用N-溴代琥珀酰亚胺继续进行溴代反应，可以以较高的产率得到一溴代产物。该溴代产物与各类取代的含羟基和巯基的化合物在氢氧化钠、苄基三乙基氯化铵的作用下生成O-(或S-)取代的化合物，最后可以与各种有机或无机酸的乙酸乙酯饱和溶液成盐得到目标化合物；

取代苯胺、丙酮酸乙酯、4-溴甲基苯乙酸甲酯、氢氧化钾、叠氮磷酸二苯酯、三乙胺、R₁取代的苯胺、过氧化苯甲酰、N-溴代琥珀酰亚胺、取代的含羟基和巯基的化合物、氢氧化钠、苄基三乙基氯化铵、有机或无机酸的摩尔比为1：(1～2)：(1～1.5)：(1.2～2)：(1.05～1.5)：(1.05～1.5)：(1～1.5)：(0.002～0.005)：(1.05～1.5)：(1～1.5)：(1.5～2.0)：(0.1～0.15)：(1～2)；

当Y＝S；Q是O＝CNH，W＝N时，以取代苯胺为原料，与丙酮酸乙酯发生缩合反应生成取代的3-甲基喹喔啉酮母环化合物，再与4-溴甲基苯乙酸甲酯发生亲核取代反应，生成喹喔啉酮1-位取代的化合物，该化合物在氢氧化钾的作用下水解得到相应的羧酸，该羧酸在氯化亚砜溶剂中反应生成酰氯化合物后直接加入硫氰酸钾，发生亲核取代反应生成酰基异硫酸氰酯中间体。该中间体不经分离，直接加入溶解在同种溶剂中的含R₁取代基的苯胺，生成酰基异硫酸氰酯双芳基衍生物，在过氧化苯甲酰存在下，用N-溴代琥珀酰亚胺对酰基异硫酸氰酯双芳基衍生物进行溴代反应，可以得到一溴代产物，该一溴代产物与各类取代的伯胺或仲胺在碳酸钾作用下发生亲核取代反应，生成N-取代的酰基异硫酸氰酯双芳基化合物，最后上述中间体和终产物均可以与各种有机或无机酸的乙酸乙酯饱和溶液成盐得到目标化合物；

取代苯胺、丙酮酸乙酯、4-溴甲基苯乙酸甲酯、氢氧化钾、硫氰酸钾、R₁取代的苯胺、过氧化苯甲酰、N-溴代琥珀酰亚胺、取代的伯胺或仲胺、碳酸钾、有机或无机酸的摩尔比为1：(1～2)：(1～1.5)：(1.2～2)：(1.1～1.5)：(1.0～1.1)：(0.002～0.005)：(1.05～1.5)：(1～1.5)：(2.0～3.0)：(1～2)；

当Y＝S；Q是O＝CNH，W＝O(或S)时，以取代苯胺为原料，与丙酮酸乙酯发生缩合反应生成取代的3-甲基喹喔啉酮母环化合物，再与4-溴甲基苯乙酸甲酯发生亲核取代反应，生成喹喔啉酮1-位取代的化合物，该化合物在氢氧化钾的作用下水解得到相应的羧酸，该羧酸在氯化亚砜溶剂中反应生成酰氯化合物后直接加入硫氰酸钾，发生亲核取代反应生成酰基异硫酸氰酯中间体，该中间体不经分离，直接加入溶解在同种溶剂中的含R₁取代基的苯胺，生成酰基异硫酸氰酯双芳基衍生物，在过氧化苯甲酰存在下，用N-溴代琥珀酰亚胺对酰基异硫酸氰酯双芳基衍生物进行溴代反应，可以得到一溴代产物，该溴代产物与各类取代的含羟基和巯基的化合物在氢氧化钠、苄基三乙基氯化铵的作用下生成O-(或S-)取代的酰基异硫酸氰酯双芳基化合物，最后上述中间体和终产物均可以与各种有机或无机酸的乙酸乙酯饱和溶液成盐得到目标化合物；

取代苯胺、丙酮酸乙酯、4-溴甲基苯乙酸甲酯、氢氧化钾、硫氰酸钾、R₁取代的苯胺、过氧化苯甲酰、N-溴代琥珀酰亚胺、取代的含羟基和巯基的化合物、氢氧化钠、苄基三乙基氯化铵、有机或无机酸的摩尔比为1：(1～2)：(1～1.5)：(1.2～2)：(1.1～1.5)：(1.0～1.1)：(0.002～0.005)：(1.05～1.5)：(1～1.5)：(1.5～2.0)：(0.1～0.15)：(1～2)。

7.权利要求1～4任一项所述的具有VEGFR-2/B-Raf双重抑制活性的喹喔啉酮双芳基脲及其衍生物，其药学上可接受的盐，溶剂合物、其前药、其中间体、其代谢物或者是含有这种化合物作为活性物质的药物组合物，在制备用于预防或治疗与VEGFR-2和(或)B-Raf异常表达相关疾病的药物的应用；所述的与VEGFR-2和(或)B-Raf异常表达相关的疾病包括：关节炎；眼病；缺血性视网膜静脉闭塞、早产儿视网膜病、老年黄斑病变；动脉硬化、月经过多、子宫内膜异位症、单纯疱疹病毒的感染、动脉粥样硬化斑块破裂导致的冠状动脉血栓形成、各类实体肿瘤的生长、肿瘤转移、血管瘤、主动脉瘤、血管纤维瘤、肿瘤的多药耐药；肾病；纤维化病如肝硬化、肾小球膜细胞增生性疾病和动脉硬化；银屑病；牙周病；角膜溃疡；蛋白尿；节育、营养不良性大疱性表皮松懈、创伤性关节损伤后的退化性软骨缺失、基质金属蛋白酶活性介导的骨质疏松；颌骨关节病或神经系统的脱髓鞘。

8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的与VEGFR-2和(或)B-Raf活性异常表达相关的疾病为乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫颈癌、肝癌或白血病。

9.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1～5中任一项所述的具有VEGFR-2和(或)B-Raf抑制活性的喹喔啉酮双芳基脲及其衍生物，其药学上可接受的盐，溶剂合物、其前药、其中间体、其代谢物或者是含有这种化合物作为活性物质的药物组合物作为有效成分。

10.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1～5中任一项所述的具有VEGFR-2和(或)B-Raf抑制活性的喹喔啉酮双芳基脲及其衍生物，与其他抗肿瘤药物进行联合用药，以及一种或多种药学上可接受的有机或无机惰性载体材料和/或赋形剂的药物组合物。

11.如权利要求9或10所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物为含有一种或多种药学上可接受的有机或无机惰性载体材料和/或赋形剂的药物组合物。

12.如权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物为配制成纳米颗粒或用叶酸、叶酸衍生物、多胺、长链脂肪酸、透明质酸、血清白蛋白、胆固醇、多聚体微泡、囊泡通过共价键连接的靶向载药体系。

13.如权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物可制成口服制剂和胃肠内外给药制剂。

14.如权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物可以做成片剂、丸剂、胶囊或注射剂。