Raf激酶抑制剂及其制备方法和用途的制作方法

专利名称：Raf激酶抑制剂及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类双芳基脲类化合物、它们的制备方法、含有这 些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为Raf激酶抑制剂的用途。
背景技术：
肿瘤Ras/Raf/MAPK/ERK信号转导通路中Raf激酶抑制剂，已被确认为治疗癌症等过度增殖性疾病的一个倍受关注的新靶点，近来研究的重点集中在寻找强效的Raf激酶抑制剂。临床数据显示信号转导通路中抑制剂类药物与传统化疗药物相比，毒性较低，有专家预计此类药物在未来二十年后将成为癌症治疗的标准治疗药物而广泛应用于临床。目前Onyx Pharmaceuticals (Emeryville, CA, USA) 与Bayer (Leverkusen, Germany)公司合作研发的Raf-l抑制剂Sorafenib(BAY 43-9006)已被批准上市。Sorafenib是一种双芳基脲类化合物，能强效抑制Raf-l激酶从而阻断Ras/Raf/MAPK/ERK信号转导通路，临床数据显示Sorafenib对肾癌、前列腺癌，直肠癌，小细胞和非小细胞肺癌等肿瘤疾病都具有较好的治疗作用。此外包括Sorafenib在内的双芳基脲类化合物常常具有肿瘤信号转导通路中其他激酶的抑制活性，这些激酶包括血管内皮生长因子受体2/3 (VEGFR-2、 VEGFR-3)、血小板衍生生长因子受体e (PDGFR-e)、 KIT、 FLT-3、 RET。使得此类药物不仅可以抑制肿瘤细胞增生，还可以阻止肿瘤新生血管的生成。这进一步增强了这类化合物抑制肿瘤的临床效果和研究价值。发明内容本发明研究了包括Sorafenib在内的大量双芳及脲内化合物，利用同源模建Raf-1激酶 蛋白、Docking、 COMFA/COMSIA，构建药效团模型等计算机辅助药物设计手段初步搭建了双 芳基脲类化合物的构效关系模型和药物虚拟筛选模型，在此基础上设计了一系列全新结构 的化合物。计算机计算结果表明所设计的化合物与先导化合物有相似的作用机理，可能保 留Sorafenib对耙的作用。活性水平近似或超过Sorafenib。通过这些工作，期望得到选择 性强，药效好，毒副作用小的先导化合物。本发明的化合物通式如下其中R1、 R2、 RS或W各自独立地表示氢、羟基、硝基、氨基、甲基、三氟甲基、氟、氯、 溴、碘或腈基；R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R1G、 RH或R^各自独立地表示氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、 甲氧基或乙氧基；R13或R"表示氢或羟基；1115表示、^N 或^^R16 ,其中R"的定义同R1， A表示甲氧基、乙氧基或C广C6烷基取代的氨基； X表示NH、 O或S。优选的化合物是R5、 R8、 R9、 R10、 R11、 R12、 !^或R"表示氢。还优选的是RS和R"其中一个代表氢，另一个代表氢、羟基、硝基、氨基、甲基、三氟 甲基、氟、氯、溴、碘或腈基；W和W其中一个代表氢，另一个代表氢、羟基、硝基、氨基、 甲基、三氟甲基、氟、氯、溴、碘或腈基。还优选的化合物是A表示氨基、甲氨基或环己氨基。根据本发明，药学上可接受的盐包括通式I化合物与下列酸形成的酸加成盐，盐酸、氢 溴酸、硫酸、磷黢、甲磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或苯磺酸。上述通式的化合物及其药学上可接受的盐可以是 4一 (4— (4— (2—苯并噻唑基)苯基)脲基苯氧基)—N—甲基—2—吡啶甲酰胺； 4一 (4一 (4一 (2—苯并咪唑基)苯基)脲基苯氧基)一N—甲基一2—吡啶甲酰胺； 4一 (4— (4一 (2—苯并噁唑基)苯基)脲基苯氧基)一N_甲基一2—吡啶甲酰胺； 4一 (4— (3—三氟甲基一4— (2—苯并噻唑基)苯基)脲基苯氧基)一N—甲基一2—吡啶甲酰胺; 4— (4— (3—三氣甲基一4一 (2—苯并咪唑基)苯基)脲基苯氧基)一N—甲基一2—吡啶甲酰胺;4- (4—(3—三氟甲基—4—(2—苯并噁唑基)苯基)脲基苯氧基)—N—甲基—2 —吡啶甲酰胺;5— (4一 (4一 (2—苯并噻唑基)苯基)脲基苯氧基)一N—甲基一2—氨基苯甲酰胺5_ (4— (4— (2—苯并咪唑基)苯基)脲基苯氧基)一N—甲基一2—氨基苯甲酰胺；5— (4_ (4一 (2—苯并噁唑基)苯基)脲基苯氧基)一N—甲基一2—氨基苯甲酰胺；5—(4—(3 —三氟甲基—4—(2 —苯并噻唑基)苯基)脲基苯氧基)—N—甲基—2 —氨基苯甲酰胺；5— (4_ (3 —三氟甲基一4一 (2 —苯并咪唑基)苯基)脲基苯氧基)一N—甲基一2 —氨基苯甲酰 胺；5— (4一 (3 —三氟甲基一4一 (2—苯并噁唑基)苯基)脲基苯氧基)一N—甲基一2—氨基苯甲酰 胺；4_ (4_ (4一 (2—苯并噻唑基)苯基)脲基苯氧基)一N—甲基一2—吡啶甲酰胺甲磺酸盐； 4一 (4— (4— (2—苯并咪唑基)苯基)脲基苯氧基)一N—甲基一2—吡啶甲酰胺甲磺酸盐； 4—(4—(4-(2—苯并噁唑基)苯基)脲基苯氧基)—N—甲基—2—吡啶甲酰胺甲磺酸盐； 4—(4—(3—三氟甲基—4—(2 —苯并噻唑基)苯基)脲基苯氧基)一N—甲基一2 —吡啶甲酰胺 甲磺酸盐；4一 (4一 (3 —三氟甲基一4一 (2 —苯并咪唑基)苯基)脲基苯氧基)_N_甲基一2 —吡啶甲酰胺 甲磺酸盐；4— (4—(3 —三氟甲基—4—(2 —苯并噁唑基)苯基)脲基苯氧基)—N—甲基—2 —吡啶甲酰胺 甲磺酸盐；5_ (4— (4— (2—苯并噻唑基)苯基)脲基苯氧基)一N—甲基一2—氨基苯甲酰胺甲磺酸盐； 5_ (4— (4一 (2—苯并咪唑基)苯基)脲基苯氧基)一N—甲基一2—氨基苯甲酰胺甲磺酸盐；5— (4一 (4一 (2—苯并噁唑基)苯基)脲基苯氧基)一N—甲基一2—氨基苯甲酰胺甲磺酸盐； 5—(4—(3 —三氟甲基—4—(2 —苯并噻唑基)苯基)脲基苯氧基)—N—甲基—2—氨基苯甲酰 胺甲磺酸盐；5—(4_(3—三氟甲基一4—(2 —苯并咪唑基)苯基)脲基苯氧基)—N—甲基—2 —氨基苯甲酰 胺甲磺酸盐；5—(4—(3 —三氟甲基—4—(2 —苯并噁唑基)苯基)脲基苯氧基)—N—甲基—2 —氨基苯甲酰 胺甲磺酸盐；4一 (4_ (4_ (2—苯并噻唑基)苯基)脲基苯氧基)一N—甲基一2—吡啶甲酰胺盐酸盐；4-(4—(4—(2—苯并咪唑基)苯基)脲基苯氧基)-N-甲基—2 —吡啶甲酰胺盐酸盐；4_ (4—(4—(2—苯并噁唑基)苯基)脲基苯氧基)—N—甲基—2 —吡啶甲酰胺盐酸盐；4一 (4— (3 —三氣甲基一4— (2 —苯并噻唑基)苯基)脲基苯氧基)一N—甲基—2 —吡啶甲酰胺盐酸盐；4— (4— (3—三氟甲基一4一 (2 —苯并咪唑基)苯基)脲基苯氧基)一N—甲基一2 —吡啶甲酰胺 盐酸盐；4— (4一(3 —三氟甲基—4一(2 —苯并噁唑基)苯基)脲基苯氧基)一N—甲基一2 —吡啶甲酰胺 盐酸盐；5— (4一 (4— (2 —苯并噻唑基)苯基)脲基苯氧基)一N—甲基一2—氨基苯甲酰胺盐酸盐； 5—(4—(4—(2—苯并咪唑基)苯基)脲基苯氧基)—N—甲基-2—氨基苯甲酰胺盐酸盐； 5_ (4一 (4一 (2—苯并噁唑基)苯基)脲基苯氧基)一N—甲基—2—氨基苯甲酰胺盐酸盐；5_ (4— (3—三氟甲基一4一 (2—苯并噻唑基)苯基)脲基苯氧基)_N_甲基一2—氨基苯甲酰 胺盐酸盐；5— (4一 (3—三氟甲基一4一 (2—苯并咪唑基)苯基)脲基苯氧基)一N—甲基一2 —氨基苯甲酰 胺盐酸盐；5—(4—(3 —三氟甲基—4一(2 —苯并噁唑基)苯基)脲基苯氧基)—N—甲基—2 —氨基苯甲酰 胺盐酸盐。本发明的部分化合物制备方法如下<formula>formula see original document page 7</formula>本发明部分化合物制备方法可以是:14本发明化合物都可以用上述或类似上述的制备方法制备得到，根据取代基的不同和取代 基位置的不同选用相应的原料即可。药理测试结果表明，本发明化合物具有Raf激酶抑制活性，可用于预防或治疗与Raf激 酶抑制剂有关的临床疾病，这些疾病可以是黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性、白血病、非小 细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增 生异常综合症、食管癌、胃肠道癌或间皮瘤等。
具体实施方式
实施例l2—(4—氨基苯基)苯并噻唑(3—a)将邻氨基苯酼酚6.63g (53.0mmo1)和对氨基苯甲酸6.85g (50.0mmo1) ， 80ml多聚磷酸(PPA)加入250ml三颈瓶中，机械搅拌下220 'C反应4h，反应液冷却至室温，投入400ml10 XNaOH的冰水中，析出固体，过滤，用水洗两次2X10ml，四氢呋喃重结晶，得灰白色固体(3 —a) 10.28g (45.5ramo1)，收率91.0%， mpl46—148。C。实施例22—(4一氨基苯基)苯并咪唑(3—b)以邻苯二胺和对氨基苯甲酸(摩尔比1.05:1)为原料，类似化合物(1—a)的方法，得 灰白色固体(3—b, 84.8%), mp205—206。C。实施例32—(4一氨基苯基)苯并噁唑(3—c)以邻氨基苯,和对氨基苯甲酸(摩尔比1.05:1)为原料，类似化合物(l一a)的方法， 得淡黄色固体(3—c， 92.8%)，即170—172°C。实施例4N—甲基一2-硝基一5氯苯甲酰胺(6—a)将5-氯-2-确基-苯甲酸10g (49. 6隨1)加入訓ml三颈瓶中，加入S0C12 20ml， DMF0. 5 ml，回流5小时，减压蒸去S0Cl2，再加入干燥二氧六环50ml， 0 5'C通入甲胺气体，至混 合物pH为碱性。倾入水中，待产物析出后抽滤，烘干，用乙酸乙酯重结晶。得到黄色固体 8.73g (6—a ，船.6画1),收率82.2%，即135—137°C。实施例5N—甲基一2-硝基一5— (4—氨基苯氧基)苯甲酰胺(7 — a)将对氨基B^9.60g (88. lmraol)，干燥DMF (用分子筛干燥)150ml，叔丁醇钾(10.29g，91.7mmol)加入250ml三颈瓶中，室温搅拌2h。氮气保护下，再加入化合物(6—a) 19.09g(89.0陽1),无水碳酸钾10.3g (74.6画1)，加热到80。C，反应6小时，冷却至室温，倒入1000ml饱和食盐水中。用乙酸乙酯1000mlX3萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤，减压蒸去溶剂，乙酸乙酯一石油醚(V:V4:2)重结晶，得到黄色固体21. 97g(7—a， 76.6mol)，收率86.9%， mpl42—143'C。 MS [M—H] 286.2。.'HNMR (DMS(X， 300 MHz):《2. 74 (d, /=4. 8 Hz' 3H, —MHCH3); 5. 85 (br s， 2H， -NH2); 6. 42, 6. 67 (AA'BB' ， quartet, / = 8. 4Hz, 4H, aromatic); 7.42 (dd, /=2.5, 5.5Hz, 1H, aromatic); 7.67 (d, /=2.5Hz，1H, aromatic); 8.33(d， /=5.5Hz， 1H， aromatic); 8.73 (br d, 1H, -NHCH3).实施例65— (4一 (4一 (4一 (2 —苯并噻哇)苯基)脲基)苯氧基)一N—甲基一2 —硝基苯甲酰胺(8—a)将2—(4一氨基苯基)苯并噻唑1.44g (6.39mmo1)与0^1210ml在氮气保护下加入50ml三 颈瓶中，溶解后，滴加CDI (1.10g， 6.78mmo1)的(％(:12 (10ml)溶液，常温下反应16h后， 滴加7—a (1.73g, 6.04画1)的,2 (10ml)溶液，继续搅拌18h，有白色沉淀生成。抽滤， 滤饼用CH2Cl2洗涤2X4ml。真空干燥，得产物。用四氢呋喃重结晶。得到淡黄色固体2.96g (8 一a， 5.49隨1),收率91.0%，即242—243。C， MS [M+H]540. 2。 'HNMR (DMS0-" 300 MHz):《2.72 (d' /=4.8Hz' 3H， _NHCH3); 7.12 (m, 2H, aromatic); 7.16 (s, 1H， aromatic); 7. 53(m， 2H， aromatic); 8.04， 8. 07 (AA》B'， quartet, /=8. 4Hz, 4H, aromatic); 8.10(m, 5H, aromatic); 8.31 (s, 1H, aromatic) ; 8.52 (br d， 1H， -NHCH3); 9.57 (s, 1H， -NHC0-); 9.74 (s, 1H, -NHC0-).实施例75—(4—(4—(4—(2—苯并咪唑基)苯基)脲基)苯氧基)—N—甲基—2—硝基苯甲酰胺(8—b) 类似化合物(8—a)的方法，得淡黄色固体(8—b， 92.8%), mp202—204。C。MS [M-H]521.2。 52.72 (d, /=4.8Hz, 3H, -NHCH3); 7.11 (m, 2H， aromatic); 7.16 (s， 1H, aromatic); 7. 53(m, 2H, aromatic); 7.61， 7. 63 (AAW , quartet, /=8. 4Hz, 4H, aromatic); 8.10 (m, 5H, aromatic); 8.31 (s， 1H， aromatic) ; 8.77 (br d, 1H, _NHCH3); 8.90 (s, 1H， -NHC0-); 9.21 (s, 1H' -NHC0-)， 12.73 (br， 1H， -NH-)。实施例85—(4—(4—(4—(2—苯并噁唑基)苯基)脲基)苯氧基)—N—甲基—2-硝基苯甲酰胺(8_c) 类似化合物(8—a)的方法，得淡黄色固体(8—c， 91.3%， mP213_114°C 。 MS [M-H]522.2。52.74 (d， /=4.8 Hz, 3H， -N线)；7.16 (m， 2H， aromatic); 7. 19(s, 1H, aromatic); 7. 60(m, 2H， aromatic); 7.67， 7. 69 (AA玍B', quartet, /=8.4Hz， 4H， aromatic); 8.14(m， 5H， aromatic); 8.35 (s， 1H， aromatic) ; 8.58 (br d' 1H, -NHCH3); 8.94 (s, 1H， -NHCO-)； 9.25 (s， 1H, -NHC0-)。实施例9 105—(4—((4—(2—苯并噻唑基)苯基)脲基)苯氧基)—N—甲基—2 —氨基苯甲酰胺(9一a)将5— (4一 (4一 (4一 (2—苯并噻唑)苯基)脲基)苯氧基)一N—甲基一2 —硝基苯甲酰胺(8 _a) 3g (5.57mmo1)，铁粉lg (18.87mmo1)氯化铵lg (18.69醒o1)加入50ml三颈瓶，加 入30ml乙醇，回流六小时。冷却，过滤，减压蒸干溶剂，所得固体用乙醇重结晶，得淡黄色 固体2. 52g (9-a, 4.96画1),收率89. 2%mp339-341°C MS [M+Na]532. 2。《2. 74 (d, /=4. 8 Hz, 3H, _NHCH3); 5.86 (br， 1H， -NH2) ; 7. 16(m， 3H, aromatic); 7.42 (d' /=2. 5Hz， 1H, aromatic); 7. 63(m， 4H, aromatic); 7.94 (d, /= 2. 5 Hz, 1H， aromatic); 8. 12(d， /= 5.5 Hz' 1H, aromatic); 8.34 (m， 5H' aromatic); 8.46 (br d， 1H' —NHCH3); 8.90 (s, 1H, -NHC0-); 9.21 (s， 1H， -NHC0-)。实施例105— (4— (4— (4— (2—苯并咪唑基)苯基)脲基)苯氧基)—N—甲基_2—氨基苯甲酰胺(9—b) 类似化合物(9一a)的方法，得淡黄色固体(9一b， 87. 8%) ， mp253-254°C。 MS [M-H]491. 2。 < 2. 74(d, /=4.8Hz, 3H, -N线)；5.86 (br, 1H， -NH2) ; 7. 14(m， 3H' aromatic); 7.38 (d， /=2.5 Hz, 1H, aromatic); 7.64(m, 4H, aromatic); 8.12 (d， / = 2.5 Hz, 1H, aromatic); 8.25(d， /=5.5 Hz, 1H, aromatic); 8.36 (m, 5H, aromatic); 8.77 (br d, 1H, -NHCH3); 8.90 (s， 1H， -NHC0-); 9.21 (s, 1H, -NHC0-) ， 12.81 (br， 1H， -NH-)。实施例115—(4—(4—(4—(2—苯并噁唑基)苯基)脲基)苯氧基)-N—甲基—2—氨基苯甲酰胺(9 —c) 类似化合物(9—a)的方法，得淡黄色固体(9—c， 88. 9%) ， mP243-245°C。 MS [M-H]492. 2。 52.74 (d' /=4.8Hz, 3H, -N线);5.83 (br, 1H， -NH2) ; 7. 14(m， 3H, aromatic); 7.36 (d, /= 2.5 Hz, 1H, aromatic); 7.64(m, 4H, aromatic); 8.12 (d, / = 2.5 Hz, 1H， aromatic); 8.23(d, /=5. 5 Hz, 1H， aromatic); 8.37 (m， 5H， aromatic); 8.77 (br d, 1H, -NHCH3); 8.90 (s， 1H, -NHC0-); 9,21 (s, 1H, -NHC0-) ， 12.81 (br， 1H， -NH-)。实施例12N—甲基一4一氯一2 —吡啶甲酰胺(12—a)将4-氯吡啶一2—甲酸10g (63. 5mmo1)加入100ml三颈瓶中，加入S0Cl2 20ml， DMF0. 5ml，回流5小时，减压蒸去S0Cl2，再加入干燥二氧六环50ml， 0 5'C通入甲胺气体，至混合物pH为碱性。倾入水中，待产物析出后抽滤，烘干，用乙酸乙酯重结晶。得到白色固体8.99g(12—a ， 52. 7惑1),收率83. 0%， mp37—40°C。 MS [M+H]17L 2。 'HNMR (DMS0-o6, 300MHz): 52. 81 (s, 3H, —NHCH3) ; 7. 74 (dd， / = 2. 2, 5. 1 Hz, 1H， aromatic) ; 8. 00 (d' / = 2. 2, 1H， aromatic); 8.61 (d, / =5. 1 Hz, 1H' aromatic); 8.85 (br d， 1H， —NHCH3).实施例134_ (4—氨基苯氣基)一N—甲基一2 —吡啶甲酰胺(13—a)将对氨基酚9.60g (88.1,1)，干燥DMF (用分子筛干燥)150ml，叔丁醇钾(10.29g, 91.7mmol)加入250ml三颈瓶中，室温搅拌2h。氮气保护下，再加入化合物(12—a) 15.20g (89.0mmo1)，无水碳酸钾10. 30g (74. 6 mmol )，加热到80'C，反应6小时，冷却至室温，倒 入1000ml饱和食盐水中。用乙酸乙酯1000mlX3萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤， 减压蒸去溶剂，乙酸乙酯一石油醚(V:V4:2)重结晶，得到黄色固体18. 60g(13—a，76. 6mo1)， 收率86.9%， mpl42—143。C。 MS [M+H] 244.2。'《2. 77 (d， > 4. 8 Hz' 3H, -NHCH3) ; 5.17 (br s, 2H, -NH2); 6.64， 6.86 (AA'BB。 quartet, /=8.4Hz, 4H， aromatic); 7.06 (dd， / = 2.5, 5.5Hz, 1H, aromatic); 7.33 (d, /=2.5Hz， 1H, aromatic); 8.44(d， /=5.5Hz， 1H, aromatic); 8.73 (br d, 1H, -NHCH3).实施例144—(4—(4—(2—苯并噻唑基)苯基)脲基苯氧基)—N—甲基_2 —吡啶甲酰胺(14-a)将2—(4—氛基苯基)苯并噻唑1.44g (6.39mrao1)与(^2(:1210ml在氮气保护下加入50ml三 颈瓶中，溶解后，滴加CDI (1.10g， 6.78mmo1) WCH2C12 (10ml)溶液，常温下反应16h后， 滴加13—a (1.47g， 6.04隨1)的,12 "0ml)溶液，继续搅拌18h，有白色沉淀生成。抽 滤，滤饼用CH2Cl2洗涤2X4ml。真空干燥，得产物。用四氢呋喃重结晶。得到淡黄色固体2. 96g (14—a， 5.36,1)，收率88. 7%， mp272—274。C， MS [M+H]496. 2。 'HNMR (DMS0-人，300 MHz):《2.85 (d, /=4.8Hz, 3H, -NHCH3); 7. 16(m, 3H， aromatic); 7.37 (d, /=2.5 Hz, 1H， aromatic); 7.62(m， 4H， aromatic); 8. 12 (d' /= 2. 5 Hz, 1H, aromatic); 8.23(d, /= 5.5 Hz, 1H, aromatic); 8.42 (m, 5H, aromatic); 8.77 (br d, 1H， _NHCH3); 8.90 (s， 1H, -NHC0-); 9.21 (s, 1H， -NHC0-) 实施例154_ (4一 (4— (2—苯并咪唑基)苯基)脲基苯氧基)_N—甲基一2—吡啶甲酰胺 (14-b)类似化合物(14_a)的方法，得淡黄色固体(14 一b ， 86. 4%) , mp214-215°C 。 MS [M-H] 477.2。 'HNMR (DMSO-</6, 300 MHz):《2. 74 (d' /=4.8Hz, 3H, -NHCH3); 7. 21(m， 3H, aromatic); 7.42 (d' /=2.5 Hz, 1H， aromatic); 7.70(m, 4H, aromatic); 8.09 (d， / = 2.5 Hz, 1H, aromatic); 8. 23(d， /= 5. 5 Hz, 1H， aromatic); 8.63 (m， 5H， aromatic); 8.77 (br d， 1H， -NHCH3); 8.90 (s, 1H, -NHC0-); 9.21 (s, 1H, -NHC0-); 12.70 (br， 1H， -NH-)。实施例164—(4-(4—(2 —苯并噁唑基)苯基)脲基苯氧基)—N—甲基—2 —吡啶甲酰胺(14-c)类似化合物(14—a)的方法，得淡黄色固体(14一c， 87.5%)， mp226-228。C。 MS [M_H]478.2。 'HNMR (DMSO-c/e, 300 MHz):《2.74 (d, /=4.8Hz, 3H， _NHCH3); 7.23(m, 3H， aromatic); 7.44 (d, /=2.5Hz， 1H' aromatic); 7.70(m， 4H, aromatic); 8.10 (d， /=2.5Hz, 1H， aromatic); 8. 25(d， /= 5. 5 Hz, 1H, aromatic); 8.64 (m, 5H, aromatic); 8.75 (br d, 1H， -NHCH3); 8.90 (s， 1H, —NHC0-); 9.21 (s, 1H, —NHCO-)。
权利要求
1. 通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐id="icf0001" file="A2007100205040002C1.gif" wi="94" he="52" top= "36" left = "55" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R1、R2、R3或R4各自独立地表示氢、羟基、硝基、氨基、甲基、三氟甲基、氟、氯、溴、碘或腈基；R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11或R12各自独立地表示氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；R13或R14表示氢或羟基；R15表示id="icf0002" file="A2007100205040002C2.gif" wi="25" he="17" top= "139" left = "42" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>或id="icf0003" file="A2007100205040002C3.gif" wi="28" he="19" top= "138" left = "78" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R16的定义同R1，A表示甲氧基、乙氧基或C1～C6烷基取代的氨基；X表示NH、O或S。
2、 权利要求l的化合物，其中R5、 R8、 R9、 R10、 R11、 R12、尺13或1114表示氢。
3、 权利要求l的化合物，其中RS和W其中一个代表氢，另一个代表氢、羟基、硝基、氨基、 甲基、三氟甲基、氟、氯、溴、碘或腈基；W和W其中一个代表氢，另一个代表氢、羟 基、硝基、氨基、甲基、三氟甲基、氟、氯、溴、碘或腈基。
4、 权利要求l的化合物，其中A是氨基、甲氨基或环己氨基。
5、 权利要求l的化合物，其结构为4一 (4_ (4— (2—苯并噻唑基)苯基)脲基苯氧基)一N—甲基一2 —吡啶甲酰胺； 4—(4—(4—(2 —苯并咪唑基)苯基)脲基苯氧基)—N—甲基—2 —吡啶甲酰胺； 4— (4一 (4— (2—苯并噁唑基)苯基)脲基苯氧基)一N—甲基一2—吡啶甲酰胺； 4—(4_(3 —三氟甲基—4—(2 —苯并噻唑基)苯基)脲基苯氧基)—N—甲基—2 —吡啶甲 酰胺；4—(4一(3 —三氟甲基—4—(2 —苯并咪唑基)苯基)脲基苯氧基)—N—甲基—2 —吡啶甲4一 (4一 (3 —三氟甲基一4一 (2 —苯并噁唑基)苯基)脲基苯氧基)一N—甲基一2 —吡啶甲 酰胺；5— (4一 (4— (2 —苯并噻唑基)苯基)脲基苯氧基)一N—甲基一2 —氨基苯甲酰胺； 5— (4一 (4— (2 —苯并咪唑基)苯基)脲基苯氧基)一N—甲基一2 —氨基苯甲酰胺； 5— (4一 (4一 (2—苯并噁唑基)苯基)脲基苯氧基)一N—甲基一2—氨基苯甲酰胺； 5— (4一 (3—三氟甲基一4一 (2 —苯并噻唑基)苯基)脲基苯氧基)一N—甲基一2 —氨基苯 甲酰胺；5— (4— (3 —三氟甲基一4— (2 —苯并咪唑基)苯基)脲基苯氧基)一N—甲基一2 —氨基苯 甲酰胺；5—(4—(3—三氟甲基—4-(2 —苯并噁唑基)苯基)脲基苯氧基)—N—甲基—2—氨基苯 甲酰胺。
6、 权利要求1的化合物，其中药学上可接受的盐包括通式(I)化合物与下列酸形成的酸加 成盐盐酸、氮溴酸、硫酸、拧檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或苯 磺酸。
7、 一种药物组合物，其中含有通式(I)化合物和药学上可接受的载体。
8、 通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与Raf激酶抑制剂有关 的临床疾病的药物中的用途。
9、 权利要求6的用途，其中Raf激酶抑制剂有关的临床疾病是黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性、 白血病、非小細胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、 乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌或间皮瘤。
全文摘要
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类双芳基脲类化合物(I)，R¹～R¹⁵的定义见说明书。本发明还公开了通式(I)化合物的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为Raf激酶抑制剂的用途。
文档编号C07D413/12GK101260106SQ20071002050
公开日2008年9月10日 申请日期2007年3月6日 优先权日2007年3月6日
发明者张陆勇, 扬 彭, 宇 焦, 涛 陆, 陈亚东 申请人:中国药科大学