本发明涉及一种非诺贝特药物中间体4-氯-4-羟基二苯酮的合成方法。
背景技术：
非诺贝特在体内经酯酶的作用迅速代谢成非诺贝特酸而起降血脂作用，具有明显的降低血清胆固醇，甘油三酯和升高高密度脂蛋白的作用。具有明显降低血浆TG和TC的作用，药效较氯贝特强，显效也快，口服24小时即可见效，通常服用1个月血脂明显下降。适用于治疗高甘油三酯血症和高胆固醇血症，疗效优于氯贝特，且副作用少。有增强香豆素类抗凝剂疗效的作用，同时使用可使凝血酶原时间延长，故合用时应减少口服抗凝药剂量，以后再按检查结果调整用量。本品与胆汁酸结合树脂，如考来烯胺等合用，则至少应在服用这些药物之前1小时或4－6小时之后再服用非诺贝特。因胆汁酸结合药物还可结合同时服用的其它药物，进而影响其它药的吸收。4-氯-4-羟基二苯酮作为非诺贝特药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种非诺贝特药物中间体4-氯-4-羟基二苯酮的合成方法，包括如下步骤：
(i)在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入甲胺溶液500ml,苯甲醚0.34—3.36mol,氯化亚铜0.36—0.37mol,控制搅拌速度160—190rpm,控制溶液温度35--40℃，滴加对氯苯甲酰胺(3)0.35mol,加完后升高溶液温度至45--50℃，维持搅拌速度反应7—8h,降低溶液温度至30--35℃，将反应液倒入至亚硫酸氢钠溶液中，维持溶液温度在3--5℃，分出有机层，水层用甲胺溶液提取6—8次，合并有机层后，蒸出甲胺，得中间体(4)，加入己烷300ml,升高溶液温度至80—85℃脱水，降低溶液温度至60℃，加入氯化亚铜0.6mol,回流反应2—3h,蒸出己烷，降低溶液温度至5--9℃，加入碳酸氢钾溶液200ml,控制搅拌速度200—260rpm,过滤，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，得4-氯-4-羟基二苯酮。
其中，步骤(i)所述的甲胺溶液质量分数为80—85％，步骤(i)所述的亚硫酸氢钠溶液质量分数为30—35％，步骤(i)所述的己烷质量分数为90—95％，步骤(i)所述的碳酸氢钾溶液质量分数为60—65％，步骤(i)所述的盐溶液为硫酸钾、溴化钠中的任意一种，步骤(i)所述的脱水剂为固体氢氧化钠、硫酸钙中的任意一种。
整个反应过程可用如下反应式表示：
本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
一种非诺贝特药物中间体4-氯-4-羟基二苯酮的合成方法
实例1：
在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为80％甲胺溶液500ml,苯甲醚0.34mol,氯化亚铜0.36mol,控制搅拌速度160rpm,控制溶液温度35℃，滴加对氯苯甲酰胺(3)0.35mol,加完后升高溶液温度至45℃，维持搅拌速度反应7h,降低溶液温度至30℃，将反应液倒入至质量分数为30％亚硫酸氢钠溶液中，维持溶液温度在3℃，分出有机层，水层用甲胺溶液提取6次，合并有机层后，蒸出甲胺，得中间体(4)，加入质量分数为90％己烷300ml,升高溶液温度至80℃脱水，降低溶液温度至60℃，加入氯化亚铜0.6mol,回流反应2h,蒸出己烷，降低溶液温度至5℃，加入质量分数为60％碳酸氢钾溶液200ml,控制搅拌速度200rpm,过滤，硫酸钾溶液洗涤，固体氢氧化钠脱水，得4-氯-4-羟基二苯酮68.50g,收率84％。
实例2：
在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为82％甲胺溶液500ml,苯甲醚0.35mol,氯化亚铜0.365mol,控制搅拌速度180rpm,控制溶液温度37℃，滴加对氯苯甲酰胺(3)0.35mol,加完后升高溶液温度至47℃，维持搅拌速度反应7h,降低溶液温度至32，将反应液倒入至质量分数为32％亚硫酸氢钠溶液中，维持溶液温度在4℃，分出有机层，水层用甲胺溶液提取7次，合并有机层后，蒸出甲胺，得中间体(4)，加入质量分数为92％己烷300ml,升高溶液温度至83℃脱水，降低溶液温度至60℃，加入氯化亚铜0.6mol,回流反应2h,蒸出己烷，降低溶液温度至7℃，加入质量分数为62％碳酸氢钾溶液200ml,控制搅拌速度230rpm,过滤，溴化钠溶液洗涤，硫酸钙脱水，得4-氯-4-羟基二苯酮70.95g,收率87％。
实例3：
在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为85％甲胺溶液500ml,苯甲醚3.36mol,氯化亚铜0.37mol,控制搅拌速度190rpm,控制溶液温度40℃，滴加对氯苯甲酰胺(3)0.35mol,加完后升高溶液温度至50℃，维持搅拌速度反应8h,降低溶液温度至35℃，将反应液倒入至质量分数为35％亚硫酸氢钠溶液中，维持溶液温度在5℃，分出有机层，水层用甲胺溶液提取8次，合并有机层后，蒸出甲胺，得中间体(4)，加入质量分数为95％己烷300ml,升高溶液温度至85℃脱水，降低溶液温度至60℃，加入氯化亚铜0.6mol,回流反应3h,蒸出己烷，降低溶液温度至9℃，加入质量分数为65％碳酸氢钾溶液200ml,控制搅拌速度260rpm,过滤，硫酸钾溶液洗涤，固体氢氧化钠脱水，得4-氯-4-羟基二苯酮74.21g,收率91％。