本发明涉及一种1-(2-羟基乙基)哌嗪的合成方法，属于药物合成技术领域。
背景技术：
达沙替尼是由百时美施贵宝公司研发的一种口服酪氨酸激酶抑制剂，其适应症为甲磺酸伊马替尼耐药或不能耐受的慢性骨髓性白血病所有病期的成人患者。同时，FDA也经正常程序批准达沙替尼治疗对其他疗法耐药或不能耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者。达沙替尼在产品问世当年即取得了良好的销售业绩。
1-(2-羟基乙基)哌嗪是合成达沙替尼的一种重要的中间体，如CN102838594A、CN102838594A、CN103298806 A等文献给出的合成路线均采用1-(2-羟基乙基)哌嗪作为原料或中间体。
目前常用的1-(2-羟基乙基)哌嗪的合成方法为CN103298806 A中公开的方法。该方法是通过1-BOC-哌嗪(哌嗪-1-甲酸叔丁酯)和2-溴乙醇反应，然后再脱去BOC保护得1-(2-羟基乙基)哌嗪。化学反应方程式如下所示。
上述合成方法中，1-BOC-哌嗪的价格比较昂贵，反应收率低(第一步反应收率仅65％)，而且在反应过程中脱去的BOC(1-甲酸叔丁酯)对环境造成了较大的污染，给产品的工业化生产带来了较大的环保压力。
技术实现要素：
本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种1-(2-羟基乙基)哌嗪的合成方法。该方法采用2-吗啉酮和2-氯乙醇为起始原料，经缩合反应后，再和氨气反应生成1-(2-羟基乙基)哌嗪。该方法的原料简单易得，反应收率高，后处理简单，易于工业化生产。
本发明的技术方案是：一种1-(2-羟基乙基)哌嗪的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
a.由2-吗啉酮(化合物Ⅰ)和2-氯乙醇(化合物Ⅱ)反应，生成2-酮基-4-(2-羟基乙基)-吗啉(化合物Ⅲ)；
b.2-酮基-4-(2-羟基乙基)-吗啉和氨气反应生成1-(2-羟基乙基)哌嗪(化合物Ⅳ)。
具体反应方程式如下所示：
上述合成反应，具体包括以下步骤：
a.向反应容器中加入溶剂甲醇、2-吗啉酮、缚酸剂和2-氯乙醇，加热回流反应3～5小时；反应完成后降至室温，滤除不溶性固体，滤液转入高压反应釜中；
b.高压反应釜先用氮气置换(常压状态)；然后控制温度30～50℃、压力0.1～0.3Mpa下，滤液与高压反应釜中通入的氨气(通过氨气的通入调节反应釜压力0.1～0.3Mpa)进行反应，直至反应完全；
c.反应完成后降至室温，反应液经盐洗、活性炭脱色、减压浓缩蒸除溶剂后得到1-(2-羟基乙基)哌嗪。
优选的，所述步骤a的缚酸剂为碳酸钾、碳酸氢钠、吡啶或三乙胺，优选碳酸钾。
优选的，所述步骤a中，2-吗啉酮和2-氯乙醇的摩尔比1：1.0～1.1。
优选的，所述步骤a中，2-吗啉酮和缚酸剂碳酸钾的摩尔比为1：1.2～1.5。
优选的，所述步骤b控制温度40℃，压力0.2Mpa。
优选的，所述步骤b具体为：高压反应釜先用氮气置换(常压状态)；然后控温40℃下持续向釜中通入氨气使釜内压力维持在0.2Mpa；随着反应的进行，需要通入的氨气逐渐减少，直至不通氨气釜内压力也能维持在0.2Mpa时(即反应基本完成)，停止通氨气；继续控制温度40℃、压力0.2Mpa下反应1.5～3.0小时，使反应完全。
本发明的有益效果是：相比现有的方法，
(1)本发明采用2-吗啉酮、2-氯乙醇、氨气等为原料，原料简单易得，降低了生产成本；
(2)本发明采用“一锅煮”的方法，不仅减少了溶剂消耗，同时也更环保，更适应工业化生产；反应过程中没有BOC副产物产生，环境友好；
(3)本发明反应收率高(≥85.0％)、产物纯度高(≥99.0％)，后处理简单，非常适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的进一步说明，但是本发明并不局限于此。
实施例1：
a.向1000ml反应瓶中加入甲醇500ml、2-吗啉酮60g、碳酸钾106g、2-氯乙醇50.2g，开启搅拌加热回流反应4小时；反应完成后，降至室温，滤除不溶性固体，将滤液转入1000ml高压反应釜中进行下步反应；
b.高压反应釜先用氮气置换(常压状态)；然后控温40℃下持续向釜中通入氨气使釜内压力维持在0.2Mpa；随着反应的进行，需要通入的氨气逐渐减少，直至不通氨气釜内压力也能维持在0.2Mpa时(即反应基本完成)，停止通氨气；继续控制温度40℃、压力0.2Mpa下反应2小时，使反应完全；
c.反应完毕后降至室温，然后将反应液转入1000ml反应瓶中，用300ml饱和盐水洗涤，分出有机层后，加入3g活性炭控温40℃搅拌30分钟进行脱色，滤除活性炭，控温40℃以下减压浓缩，蒸除溶剂甲醇，得到无水液体67.2g，收率86.9％，纯度99.5％。
实施例2：
a.向1000ml反应瓶中加入甲醇500ml、2-吗啉酮60g、碳酸钾120g、2-氯乙醇50.5g，开启搅拌加热回流反应3.5小时；反应完成后，降至室温，滤除不溶性固体，将滤液转入1000ml高压反应釜中进行下步反应；
b.高压反应釜先用氮气置换(常压状态)；然后控温40℃下持续向釜中通入氨气使釜内压力维持在0.2Mpa；随着反应的进行，需要通入的氨气逐渐减少，直至不通氨气釜内压力也能维持在0.2Mpa时(即反应基本完成)，停止通氨气；继续控制温度40℃、压力0.2Mpa下反应2.5小时，使反应完全；
c.反应完毕后降至室温，然后将反应液转入1000ml反应瓶中，用300ml饱和盐水洗涤，分出有机层后，加入3g活性炭控温40℃搅拌30分钟进行脱色，滤除活性炭，控温40℃以下减压浓缩，蒸除溶剂甲醇，得到无水液体68.0g，收率88.0％，纯度99.3％。
实施例3：
a.向1000ml反应瓶中加入甲醇500ml、2-吗啉酮60g、碳酸钾100g、2-氯乙醇50.0g，开启搅拌加热回流反应4.5小时；反应完成后，降至室温，滤除不溶性固体，将滤液转入1000ml高压反应釜中进行下步反应；
b.高压反应釜先用氮气置换(常压状态)；然后控温40℃下持续向釜中通入氨气使釜内压力维持在0.2Mpa；随着反应的进行，需要通入的氨气逐渐减少，直至不通氨气釜内压力也能维持在0.2Mpa时(即反应基本完成)，停止通氨气；继续控制温度40℃、压力0.2Mpa下反应2.5小时，使反应完全；
c.反应完毕后降至室温，然后将反应液转入1000ml反应瓶中，用300ml饱和盐水洗涤，分出有机层后，加入3g活性炭控温40℃搅拌30分钟进行脱色，滤除活性炭，控温40℃以下减压浓缩，蒸除溶剂甲醇，得到无水液体67.0g，收率86.6％，纯度99.6％。